CS247073B2 - Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins - Google Patents

Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins Download PDF

Info

Publication number
CS247073B2
CS247073B2 CS835509A CS550983A CS247073B2 CS 247073 B2 CS247073 B2 CS 247073B2 CS 835509 A CS835509 A CS 835509A CS 550983 A CS550983 A CS 550983A CS 247073 B2 CS247073 B2 CS 247073B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
dimethoxy
benzyl
Prior art date
Application number
CS835509A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Campbell
John D Hardstone
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS247073B2 publication Critical patent/CS247073B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4-amino-6,7-dimethoxychinolinu, které jsou použitelné jako regulátory kardiovaskulárního systému, a zejména k léčbě hypertense.
V souhlase s tím vynález popisuje způsob výroby 2-substituóvaných 4-amino-6,7-dimethoxychinolinů obecného vzorce I v němž
Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo dusík obsahující aromatickou heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující zbytky vzorců
ve kterém
R znamená dialkylamnoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoskupinu, 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylovou skupinu
nebo zbytek vzorce r~\
nebo
Y představuje zbytek —COR1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, styrylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-chinolylov.ou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-chromanylovou skupinu či benzo-l,4-dioxan-2-ylovou skupinu, nebo
Y představje zbytek —CONHR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkenylmethylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo
Y představuje zbytek —COOR3, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkenylmethylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo 4-fluorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Alkylové a alkenylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Výhodné alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky upotřebitelné anionty, jako hydrochloridy, hydrobromídy, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty a p-toluensulfonáty.
Jako příklady zbytků ve významu symbolu R1 se uvádějí zbytky
fenylová skupina, p-fluorfenylová skupina, methylová skupina, cyklopentylová skupina, styrylová skupina, 2-naftylová skupina a 2-chinolylová skupina.
Jako příklady zbytků ve významu symbolu R2 se uvádějí fenylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, benzylová skupina, n-propylová skupina a allylová skupina.
Jako příklady zbytků ve významu symbolů R3 se uvádějí ethylová skupina, skupina —СН2СН(СНз]2, p-fluorfenylová skupina, benzylová skupina a skupina —CH2—C(CH3j=CH2.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného vzorce I vyrábějí cyklizací sloučeniny obecného· vzorce II
ve kterém
S β
R má shora uvedený význam.
Tuto cyklizaci je možno uskutečnit za použití Lewisovy kyseliny, například chloridu zinečnatého, nebo báze, například lithiumdiisopropylamidu. Výhodným činidlem v případě, že R znamená shora zmíněnou N-benzylpiperazinoskupinu, je chlorid zinečnatý. Reakce s chloridem zinečnatým se obvykle provádí záhřevem reakčních složek, s výhodou k varu pod zpětným chladičem, ve vhodném organickém rozpouštědle, například v dimethylacetamidu, po dobu zhruba do 4 hodin. Reakce s lithiumdiisopropylamidem se obvykle provádí při nízké teplotě (například při teplotě —70 °C) ve vhodném organickém rozpouštědle, například v tetra hydrofuranu, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. V některých případech, při použití lithiumdiisopropylamidu, může být nutné reakční směs k dokončení reakce zahřát. Výsledný produkt lze izolovat a vyčistit běžným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit běžným způsobem, jak je ilustrováno v níže uvedených přípravách. Typické metody popisují následující reakční schémata.
(a) Sloučeniny, v nichž R má shora uvedený význam s výjimkou nesubstituované piperazinylové skupiny (Y=H), lze připravit následující postupem:
> sloučenina II
R—COCH3/POCI3
(b) Ty sloučeniny, v nichž R znamená nesubstituovanou piperazinylovou skupinu, je možno připravit postupem podle následujícího schématu:
CH3O
CH3O
CN ~NN_^~O^CF3/PO^1,3 var pod zpětným chladičem v chloroformu
CH3O /~y N í.
CH3O
CH3O
CH3O
N-COOCF3 —----->
NaOH/CH^OH/
У teplota místnosti
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R představuje zbytek
247D73 /—\ ~N_jlH lze rovněž připravit debenzylací odpovídajícího 4-benzylpiperazln-l-ylového derivátu, který se získá cyklizačním postupem podle vynálezu. Tuto debenzylaci lze uskutečnit běžným způsobem, například vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru.
Některé sloučeniny podle vynálezu je možno běžným způsobem převést na jiné sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravit obvyklým způsobem, například reakcí volné báze s příslušnou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle a shromážděním vysrážené soli filtrací nebo odpařením reakční směsi. Je-li to nutné, lze produkt vyčistit překrystalováním.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují centrum asymetrie, zahrnuje vynález jak nerozštěpené formy, tak formy rozštěpené. Štěpení k získání opticky aktivních isomerů je možno provádět obvyklým . způsobem.
Antihypertensivní účinnost sloučenin obecného vzorce I dokládá jejich schopnost snižovat krevní tlak bdících spontánně hypertensivních krys a bdících renálně hypertensivních psů, a to při orálním podání v dá v- S kách do 5 mg/kg. **
Test pro stanovení antihypertensivní účinnosti se provádí následujícím způsobem.
K testu se používají skupiny vždy pěti spontánně hypertensivních samců krys (0kamoto) se systolickým krevním tlakem vyšším než 26,7 kPa ' (v porovnání se 17,3 kPa u normálních krys). Krevní tlak se měří za pomoci nafukovací manžety na ocasu .zvířat a převáděče s proměnnou kapacitancí k detekci pulsu při systollckém tlaku. Na dobu 20 až 30 minut před měřením krevního tlaku se k usnadnění přesné detekce pulsu zvířata umístí do boxů vyhřívaných na 33 stupňů C. Po kontrolním odečtu krevního tlaku a srdeční frekvence se zvířatům orálně podá testovaná látka v dávce 3 mg/kg a za 1,5 až 4 hodiny po podání se znovu změří krevní tlak.
Zjištěné výsledky se vyjadřují jako maximální zaznamenaný pokles krevního tlaku v procentech, vztaženo na průměrný krevní tlak pěti krys před podáním testované látky.
Zjištěné výsledky jsou shrnuty do následující tabulky.
Jako standardní srovnávací látky se používají preparáty „prazosin“ vzorce
a „doxazosin“ vzorce
NH£ popsané v amerických patentových spisech č. 3 511 836 a 4 188 390.
Tabulka
sloučenina z příkladu č. pokles krevního tlaku v %
17 13
7 32
8 19
9 4
10 25
11 netesovánno
12 9
13 9
14 10
15 13
16 16
18 25
19 8
20 23
21 17
22 10
32 19
23 15
24 10
25 22
26 11
27 7
28 19
29 21
30 23
31 15
1 24
2 6
3 12
4 14
5 10
6 42
37 28
33 21
34 15
35 13
36 9
doxazosin 18
prazosin 24
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli lze aplikovat jako takové, obvykle se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících škrob nebo laktózu jako plnidla, nebo ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících chuťové přísady nebo/a barviva. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárně, intravenosně nebo subkutánně. К parenterální aplikaci se tyto látky nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další přísady, například příslušné množství soli nebo glukosy к isotonické úpravě roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou к léčbě hypertense v humánní medicíně.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno к léčbě hypertense v humánní medicíně aplikovat buď orálně nebo parenterálně. Orálně se tyto látky podávají průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) v dávkách mezi 1 a 50 mg/den, kterážto dávka se podává jednorázově nebo až ve třech dílčích dávkách. Intravenosní dávkování se pohybuje od 1/5 do 1/lOdenní orální dávky. Tak pro průměrného dospělého pacienta se bude individuální orální dávka v tabletě nebo kapsli pohybovat zhruba v rozmezí od 1 do 25 mg účinné látky. Je ovšem třeba mít na zřeteli, že se nutně vyskytnou odchylky od tohoto dávkování, závisející na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na příslušném způsobu podání, jak je v daném oboru známo.
Vynález tedy dále popisuje způsob léčby pacientů trpících hypertensí, který spočívá v tom, že se takovémuto pacientovi aplikuje antihypertensivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
lithiurtidiisopropylamid
Příklad 1
K roztoku lithiumdilsopropylamidu (připraven z 6,44 ml 1,4 M n-butyllithia v hexanu a 1,44 ml diisopropylaminu) v 5 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —70 °C za míchání přidá 2,5 g N-[l-(4-fenylpiperazin-1-ylethyliden) ] -2-kyan-4,5-dimethoxyanilmu ve 35 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě —70 °C a pak se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Výsledná směs se vylije do 100 ml vody s ledem, extrahuje se třikrát vždy 200 ml chloroformu, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení Bíranem sod· ným se odpaří ve · vakuu. Zbytek se vyjme směsí chloroformu a methanolu a po reakci s etherickým chlorovodíkem se produkt překrystaluje z methanolu. Získá se 0,82 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (4-fenylpiperazin-1-yl) chinolin-dihydrochlorid-hemihydrátu o teplotě tání 288—290 °C.
Analýza:
pro C21H24N4Ó2.2 HC1.0,5 H2O
56,9 % C, 6,0 % H, 12,7 % N.
Příklady 2 až 4
Za použití vždy příslušně substituovaného ethylidenového derivátu obecného vzorce II se připraví následující sloučeniny. Postupuje se stejným obecným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že v příkladu 3 se reakce ukončí záhřevem na parní lázni. V příkladech 2 až 4 se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií.
Vyráběné sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
vypočteno:
56,5 % C, 6,1 % H, 12,6 % N;
analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C Η N příklad R číslo izolovaná forma, teplota tání (°C)
2 HC1, 58,9 6,9 13,1
-0 272—275 (59,3 6,9 13,0)
3 CH3 HC1.1/2 H2O 53,8 6,3 14,6
/ 285—288 (53,3 6,5 14,4)
—N .
\ .
CH3
4 2 HC1.1/2 H2O 47,8 6,0 15,1
260 (47,5 6,4 14,8]
1 i
- N_NH
Příklad 5
Směs 13,5 g N-[l-(4-benzylpiperazin-l-yl)ethyliden]-2-kyan-4,5-dimethoxyanilinu a 4,86 g chloridu zinečnatého se v 90 ml dimethylacetanilidu 2,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, přičemž po 0,5 a 1,5 hodině se vždy přidá další chlorid zinečnatý v množství 0,5, resp. 0,2 g. Výsledná , směs se ochladí a rozmíchá se nejprve se 700 ml vody a pak dvakrát vždy se 100 ml etheru, přičemž kapalina nad usazeninou se vždy odloží. K dehtovitému zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methylenchloridu, a směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a všechny organické extrakty se promyjí vodou. Organická fáze se po vysušení síranem sodným odpaří ve vakuu a hnědý zbytek o hmotnosti zhruba 13 g se vyčistí chromatografií na 250 g silikagelu za použití směsí chloroformu a methanolu v poměru od 100 : 0 do 88 : 12 jako elučního činidla. Vzorek čistého produktu (6,95 g) se vyjme ethanolem, přidá se etherický chlorovodík a směs se odpaří ve vakuu. Odparek poskytne po překrystalo vání z methanolu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (4-benzylpiper azin-l-yl) chinolin-dihydrochlorid-seskvihydrát o teplatě tání 260 až 263 °C.
Analýza:
pro C22.H22TN4O2.2 HC.1,5 H2O vypočteno:
55,2 % C, 6,5 % H, 11,7 % N;
nalezeno:
54,9 % C, 5,9 % H, 11,5 % N.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se za použití odpovídajícího 1- (6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenového derivátu připraví 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4ttetrahydroisochinol-2tyl)chmolin o teplotě tání 226 až 227 °C. Surový reakční zbytek se v daném případě krystaluje z isopropanolu.
‘16
Analýza:
pro C22H25N3O4 vypočteno:
66,8 °/o C, 6,4 % H, 10,6 % N;
n a 1 n ·
66,0 «/o C, 6,3 % H, 10,9 % N.
Příklady 7 až 37
Analogickým postupem jako v příkladu 1 nebo příkladu 5 se vždy z příslušné výchozí látky připraví postupem podle následujícího reakčního schématu odpovídající výsledné produkty
příklad Y číslo izolovaná forma a teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) С H Ň
hydrochlorid-1/4 hydrát, 270 hydrochlorid-1/2 hydrát,
301
56,7 5,5 13,5 (56,7 5,6 13,2)
60,2 5,7 12,7 (60,3 6,0 12,8)
HC1.1,5 H2O, 52,1 6,5 14,1
215—220 (51,8 6,7 14,2)
HC1, 59,8 7,0 13,5
292 (59,9 6,9 13,3)
HC1.0,5 H2O, 240—241
HC1.0,5 H2O, >300
HC1.1,5 H2O, 238—239
61,8 6,0 12,0 (62,1 6,1 12,1)
64,3 5,8 11,6 (64,0 5,0 11,5)
59,3 5,4 13,9 (59,2 5,8 13,8)
izolovaná forma a teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno] C Η N
HC1.0,5 H2O, 300-301
57,2 5,4 11,6
(57,3 5,4 11,6)
HC1, 58,5 5,7 12,3
274 (59,1 5,4 12,5)
HC1. HzO, 59,6 5,9 11,2
251—252 (59,7 6,2 11,1]·
II
HC1. H2O,
201
56,7 5,411,0 (57,1 5,811,1)
NHC6H5 2 HC1, 55,1' 5,7 14,7
235 (55,0 5,7 14,6)
c II
0 —CONHCH2CH2CH3 HC1.1,5. H2O, 54,0 6,8 16,7
200 (rozklad) (54,5 7,0 16,7)
—COŇHCH2C6H5 HC1, 59,8 6,1 14,9
269—270 (60,3 6,2 15,3)
—CONHCH2CH=CH2 H2O, 58,3 6,7 17,8
178—181 (rozklad) (58,6 7,0 18,0)
HC1.0,5 H2O, 55,6 6,5 16,4
-CONHCH? 220—223 (55,7 6,8 16,4)
HC1.2 H2O, 55,6 5,5 14,2
271 (55,3 5,9 14,7)
HC1. CH3OH,
282—283
51,7 6,117,8 (52,0 6,2 :1:73))
příklad číslo
Y izolovaná forma a teplota tání (°C) C analýza (%) nalezeno (vypočteno) Η N
HC1.2 HzO, 51,7 5,8 17,2
OCH2CH2 267—269 (52,2 6,5 1731
2 HC . 1,5 H2O, 45,2 5,1 18,5
OCH, 0CH3 266—268 (rozklad) (515,5 5,7 18,6)
N НСндсн„ 2 Hd . 1,5 HzO, 57,8 6,2 22,5
Ni l'-1 N—< NHCHgH 247—258 (57,7 6,6 22,8)
H2O, 54,3
262—266 (rozklad) (54,5
5,2
5,5
19,9
20,1)
HC1, 59,2
255—257 (rozklad) (58,7
5,2 15,8
5,2 15,8)
HC1.3 H2O, 50,3
255—252 (rozklad) (50,6
5,5
6,3
15,8
15,5)
ct
0,5 H2O, 255—257
55,2 5,5 20,2 (55,7 5,á 20,5)
N (CH3J2
Η~( <2>
HC1.2 H2O
260—263
58,é 5,8 18,9 (58,7 6,5 18,9)
Y příklad číslo izolovaná forma a teplota tání (°C) analýza (%) nalezeno (vypočteno) H
CHs / —COOCHžC
CHa —COOCH2CH3
-COOCH2CH(CHs)2
HCl. H2O, 54,8 6,2 12,7
244—245 (rozklad) (54,5 6,6 12,7)
HCl. 0,5 H2O, 53,5 6,3 13,8
278—279 (53,3 6,5 13,8)
HC1, 56,9 5,2 12,1
285 (57,1 5,2 12,1)
HCl. 1,5 H2O, 57,2 5,8 12,0
204—206 (rozklad) (56,8 6,2 11,5)
HCl. 1,5 H2O, 52,8 6,9 12,2
254—256 (53,2 7,1 12,4)
P ř
6,2 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-benzylpiperazin-l-yl)chinolinu ve 300 ml ethanolu se spolu s 5% pládlem na uhlí jako katalyzátorem 20 hodin míchá při teplotě 50 3C ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,35 MPa. Výsledná směs se ochladí, přidá se k ní 100 ml chloroformu a roztok se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Pevný materiál se promyje čtyřikrát vždy 100 ml směsi stejných dílů chloroformu a methanolu a spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi chloroform a 10% roztok uhličitanu sodného, organická vrst va se oddělí, vodná fáze se nasytí chloridem sodným a dále se exthahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu· Získá se 2,42 g 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-l-yljchinolinu, který je podle spektroskopie totožný s produktem připraveným v příkladu 4.
Přípravu některých výchozích materiálů obecného vzorce II ilustrují následující přípravy.
Příprava 1 “’°Ж CH3O (CH^NCOCH^POCtj
CN
CH3O >
CH^O
K roztoku 2,8 ml dimethylacetamidu v. 10 ml chloroformu se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,0 ml oxychloridu fosforečného. Směs se 6 minut míchá, pak se k ní přidá 1,78 g 2-kyan-4,5-dimethoxyanilinu a výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reační směs _ se ochladí, vylije se na led, extrahuje se chloroformem a organická fáze se odloží. Vodná vrstva se zalkalizuje pevným hydroxidem sodným a extrahuje se chlorooformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Vzorek hnědého olejovitého zbytku o hmotnosti 2 g poskytne po krystalizaci z diisopropyletheru N,N-dimethyl-N‘- (2-kyan-4,5-dimethoxyfenyljacetamidin o teplotě tání 94 až 96 °C.
Analýza:
pro C13H17N3O2 vypočteno:
63,1 % C, 6,9 % H, 1'7,0 % N;
na^ono:
63,3 % C, 6,9 % H, 17,2 % N.
Stejným obecným postupem jako v přípravě 1 se z příslušných acetylderivátů obecného vzorce R—COCH3 připraví následjící sloučeniny. V přípravě 2 se surový produkt vyčistí sloupcovou chromatografií. Produkty odpovídají obecnému vzorci
analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C Η N izolovaná forma, teplota tání (°C) příprava číslo sumární vzorec
-<x
\._y \_y ς surový produkt charakterizováno spektroskopií volná báze
108—109
C21H24N4O2
69,2 6,7 (69,2 6,6
Ν pCOCF3 volná báze
136—138
C17H19N4O3F3 52,9 (53,1
4,9
5,0
14,7
14,6)
ΝάΟΗ -----> CH3OH
CW3O CHý
N NH \—/
Roztok 29,5 g N-[l-(4-trifluoracétylpiperazin-l-yl) ethyliden ] -2-kyan-4,5-dimethoxyanilinu ve 400 ml methanolu a 100 ml 2N hydroxidu sodného se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 350 ml choloroformu, roztok promyje vodou a po· vysušení síranem se 23 g se sodným se odpaří ve vakuu. Získá surového N- [ 1- (piperazin-l-yl) ethyliden ] -2-kyan-4,5-dimethoxyamlinu, který se používá bez dalšího čištění.
Příprava 7
CH3O
CHjO
CM3O
CH3o ní směs se odpaří ve vakuu a surový zbytek tvořený 27,95 g ethyl-N-(2-kyan-4,5-dimethoxyfenyljacetimidátu se přímo používá k další reakci.
Směs 20 g 2-kyan-4,5-dimethoxyanilinu, 200 mg odpovídající soli s kyselinou chlorovodíkovou a 40 ml triethyl-orthoacetátu se 1 hodinu míchá při 150 °C, přičemž vznikající ethanol se odostraňuje destilací. ReakčPříprava 8
hnQ/ch2cShS —>
----->
CH°
CH.,0
26,9 g surového produktu z předcházející přípravy se spolu s 21 g N-benzylpiperazinu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny 2 hodiny míchá při teplotě 150 °C za mírně sníženého tlaku· Po ochlazení se zbytek vyjme methylenchloridem a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vrstva se 5N hydroxidem sodným upraví na pH 4, extrahuje se dvakrát vždy 200 ml methylenchloridu a spojené extrakty se odloží. Vodná fáze se zalkalizuje na pH 9, extrahuje se třikrát vždy 200 ml methylenchloridu, spojené extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití směsí methylenchloridu a methanolu v poměru od 100 : 0 do 98 : 2 jako elučního činidla. Vzorek produktu o hmotnosti 11,68 g se vyjme směsí ethylacetátu a methanolu a

Claims (2)

1. Způsob výroby 2-substituovaných 4-amino-6,7-dimethoxychinolinů obecného vzorce I k roztoku se přidá etherický chlorovodík. Pevný materiál se promyje etherem a , vysuší sé. Získá se N-[l-(4-benzylpiperazin-l-yl) ethylid en ] -2-ky an-4,5-dimethoxy anilin -dihydrochlorid-hydrát o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analýza:
pro C22H226N1O2 .2 HC1. H2O vypočteno:
56,3 % C, 6,4 % H, 11,9 % N;
γίλΙρ'ΖΡΤΊΑ·
56,6 % ' C, 6,7 % H, 11,9 % N.
Výchozí látky pro práci postupem podle příkladů 7 až 37 se připraví analogickým způsobem jako v přípravě 8.
VYNALEZU my uhlíku, piperidinoskupinu, 6,7-dimetho· xy-l,2,3,4--etrahydroIsochrnol-2-ylovou sku · pinu nebo zbytek vzorce
-N N-Y \_7 ve kterém
R znamená dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atov. němž
Y představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo dusík obsaA
247D73 bující aromatickou heterocyklickou skupinu * vybranou ze skupiny zahrnující zbytky vzorců
OCHj XNHCH2CH3
OCH^ skupinu, fenylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-chinolylovou skupinu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, 4-f luorf enylovou skupinu, 2-chromanylovou skupinu či benzo-l,4-dioxan-2-ylovou skupinu, nebo Y představuje zbytek — CONHR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, alkenylmethylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo cykloalkylmehylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nebo
Y představuje zbytek —COOR3, kde R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, .alkenylmethylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části nebo 4-fluorfenylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nebo
Y představuje zbytek —COR1, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, styrylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, cyklopentylovou
CN3O ACH3O ve kterém
R má shora uvedený význam, nechá reagovat s chloridem zinečnatým nebo lithiumdiisopropylamidem a na vzniklou sloučeninu se popřípadě působí vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí, načež se výsledný produkt izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylovou skupinu.
CS835509A 1982-07-24 1983-07-22 Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins CS247073B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221457 1982-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS247073B2 true CS247073B2 (en) 1986-11-13

Family

ID=10531886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835509A CS247073B2 (en) 1982-07-24 1983-07-22 Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4656174A (cs)
EP (1) EP0100200B1 (cs)
JP (1) JPS5933264A (cs)
KR (1) KR880001315B1 (cs)
AU (1) AU548036B2 (cs)
CA (1) CA1255670A (cs)
CS (1) CS247073B2 (cs)
DD (1) DD211555A5 (cs)
DE (1) DE3371336D1 (cs)
DK (1) DK166821B1 (cs)
ES (1) ES8504131A1 (cs)
FI (1) FI78296C (cs)
GR (1) GR79603B (cs)
HK (1) HK32289A (cs)
HU (1) HU190907B (cs)
IE (1) IE55798B1 (cs)
IL (1) IL69311A (cs)
NO (1) NO171594C (cs)
NZ (1) NZ204996A (cs)
PH (1) PH19424A (cs)
PL (1) PL139498B1 (cs)
PT (1) PT77082B (cs)
SG (1) SG6489G (cs)
SU (2) SU1251801A3 (cs)
YU (1) YU42628B (cs)
ZA (1) ZA835355B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
GB8719378D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Pfizer Ltd Antiarrythmic agents
US4882337A (en) * 1988-08-12 1989-11-21 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
TW304945B (cs) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
HUP9901478A3 (en) 1996-05-10 1999-11-29 Icos Corp Bothell Carboline derivatives, their use, production thereof and medicaments containing the same
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CN1443170A (zh) * 2000-07-20 2003-09-17 神经原公司 辣椒素受体配体
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
KR100420663B1 (ko) * 2001-01-09 2004-03-02 주식회사 켐온 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
AU2002352878B2 (en) * 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
EP1937252B1 (en) * 2005-09-19 2017-10-25 Neuronascent, Inc. Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
AU2013211455B2 (en) * 2005-09-19 2017-12-07 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
CN101588803B (zh) * 2006-12-06 2013-03-20 康乃尔研究基金会有限公司 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
CN102573794B (zh) 2009-08-19 2017-03-15 康奈尔大学 供生理注射用的半胱氨酸
WO2013192345A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB890533A (en) * 1959-11-09 1962-03-07 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to heterocyclic quaternary ammonium salts
CH414637A (de) * 1962-08-31 1966-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US3542785A (en) * 1967-05-15 1970-11-24 Ciba Geigy Corp 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3629418A (en) * 1969-02-14 1971-12-21 Miles Lab Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
JPS54125688A (en) * 1978-02-27 1979-09-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel quinazoline derivative*its manufacture and antihypertensive drug
JPS5480372A (en) * 1977-12-12 1979-06-27 Toray Ind Inc Production of fishing rod made of carbon fiber-reinforced resin
JPS54122283A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
JPS54128582A (en) * 1978-03-30 1979-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK337383D0 (da) 1983-07-22
FI78296C (fi) 1989-07-10
FI78296B (fi) 1989-03-31
PT77082A (en) 1983-08-01
EP0100200B1 (en) 1987-05-06
KR840005428A (ko) 1984-11-12
US4656174A (en) 1987-04-07
NZ204996A (en) 1986-05-09
HU190907B (en) 1986-12-28
AU548036B2 (en) 1985-11-21
ES524320A0 (es) 1985-04-16
SG6489G (en) 1989-06-09
ES8504131A1 (es) 1985-04-16
FI832658A0 (fi) 1983-07-21
PL243131A1 (en) 1984-12-17
PT77082B (en) 1986-04-11
YU157283A (en) 1986-02-28
EP0100200A1 (en) 1984-02-08
NO171594C (no) 1993-04-07
IE55798B1 (en) 1991-01-16
KR880001315B1 (ko) 1988-07-23
DD211555A5 (de) 1984-07-18
JPH0219112B2 (cs) 1990-04-27
PH19424A (en) 1986-04-15
ZA835355B (en) 1984-05-30
IE831730L (en) 1984-01-24
GR79603B (cs) 1984-10-31
SU1251801A3 (ru) 1986-08-15
PL139498B1 (en) 1987-01-31
HK32289A (en) 1989-04-28
IL69311A0 (en) 1983-11-30
US4686228A (en) 1987-08-11
DK166821B1 (da) 1993-07-19
US4758568A (en) 1988-07-19
JPS5933264A (ja) 1984-02-23
FI832658A (fi) 1984-01-25
CA1255670A (en) 1989-06-13
DE3371336D1 (en) 1987-06-11
AU1722283A (en) 1984-01-26
IL69311A (en) 1987-01-30
NO171594B (no) 1992-12-28
DK337383A (da) 1984-01-25
SU1340589A3 (ru) 1987-09-23
NO832688L (no) 1984-01-25
YU42628B (en) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
US5654309A (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
EP0385237A2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JPH05508660A (ja) ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
IE65125B1 (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
KR20100031610A (ko) 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린
JPS59216877A (ja) 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
US3470185A (en) 2-(piperazino)methyl-2,3-dihydro-benzofurans
KR850000126B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
US5114944A (en) 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects
GB2162843A (en) Piperazine derivatives
IE49469B1 (en) Substituted quinazolines
JPH01151581A (ja) ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体