CS236681B2

CS236681B2 - Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid

Info

Publication number: CS236681B2
Application number: CS826610A
Authority: CS
Inventors: Wayne BARTH
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1982-09-14
Publication date: 1985-05-15
Also published as: AU532401B2; PT75548B; PH19442A; ZA826687B; ATE14585T1; IL66776A; EP0074783A1; KR840001581A; FI823165L; DK407882A; IE822232L; PL139272B1; PL238200A1; EP0074783B1; US4356174A; ES8308566A1; HU186575B; NO823093L; JPS6153354B2; NZ201895A

Description

Vývoj, /y-laktamových antibiotik, tj. penicilinů a cefalosporinů, majících zlepšenou účinnost, zejména proti gramnegativním organismůs a organismůs rezistentním na βlaktamová antibiotika, se ubírá několika různými cestami. Jedna z těchto cest je zaměřena na chemické modifikace substituentů na základním penamovém nebo cefamovém jádře, zejména aminoskupinu v poloze 6, resp. 7 těchto jader. Druhá z cest se zabývá modifikacemi základního /3-laktamového jádra těchto antibiotik. V poslední do. bě je zaměřena pozornost na fyzikální a chemické kombinace β-laktamových antibiotik . s inhibitory já-laktamasy·; tj. s látkami inhíbujícími jS-laktamasy a zabraňujícími tak odbourání těchto antibiotik působením β-laktamas, které má za následek ztrátu antibakteriální aktivity.

Několik 6/5-substituovaných penicllanových kyselin a jejich esterů, v nichž substituentem v 6/3-poloze je fluor, chlor, jod, alkoxyskupina nebo alkylmerakptoskupina, a S-oxidů těchto sloučenin, je popsána v belgickém patentovém spisu č. 882 027 uděleném 3. září 1980. 1,1-dioxidy penicilanové kyseliny a jejích esterů, snadno· hydrolyzovatelné in vivo a užitečné jako antibakte. riáiní činidla a inhibitory 0-laktamasy, jsou popsány v americkém patentovém spisu č.

234 579 vydaném 18. listopadu 1980, a β-laktamasu inhibující 1,1-dioxidy 2j3-acetoxymethylpenicilanové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolyzovatelných in vivo, jakož i meziprodukty pro výrobu těchto látek, jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 256 733, vydaném 17. března 1981.

Byly již popsány různé 2(S-methylenpenamderiváty· včetně halogenidů [Kukolja a spol., J. Am. Chem. Soc., 97, 3192 (1975); Kamiya a spol., Tetrahedron Lett., 3001 (1973)], alkoxyderivátů, sulfidů, azidoderivátů a substituovaných aminoderivátů (americký patentový spis č. 3 954 732). Cooper v

J. Am. Chem. Soc., 94, 1018 (1972) popsal syntézu 1/S-oxidu 2^-hydroxymethylpenicilinu. Spry v J. Org. Chem., 44 3084 (1979) popsal syntézu 2,3-hydroxymethylpenicilinu a 2$-chloracetoxymethylpenicilinu. V každé z těchto prací byly příslušné sloučeniny zkoumány v prvé řadě jako meziprodukty. O 2/S-hydroxymethylpenicilinu a jeho l-oxidu uvádí Spry (viz výše uvedenou citaci), že jsou biologicky méně aktivní než základní penicilín.

Bis-estery alkandiolů s peniciliny a 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny, které jsou v důsledku své tendence hydrolyzovat in vivo za vzniku jak penicilinu, tak inhibitoru /j-laktamasy užitečné jako antibakteriální »

činidla proti bakteriím produkujícím β-laktamasu, jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 244 951, vydaném 13. ledna 1981 a v britské přihlášce vynálezu číslo. 2 044 255A, zveřejněné 15. října 1980. Dále jsou popsány bis-estery alkandiolů s 6-acylamidopenicilanovou kyselinou a 1,1-dioxidem 2/3-acetoxymethyl-2a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylovou kyselinou, účinné jako antibakteriální činidla. Belgický patentový spis č. 885 389, zveřejněný 25. března 1981, popisuje bis-estery alkandiolů s peniciliny a 1,1-dioxidem 20-acetoxymethyl-2a-methyl- (5R )-penam-3ta-karboxylové kyseliny, použitelné ke stejným účelům. Některé antibakteriálně účinné 2-substituované penamderiváty, kde substituenty v poloze 2 jsou vodík, acylová skupina, nitrilová kde substituentem v poloze 6 je acylaminoskupina, tritylaminoskupina nebo aminoskupina, jsou popsány v britském patentovém spisu č. 1 541 832, zveřejněném 7. března 1979. Z amerického patentového spisu č. 4 241 050, vydaného 23. prosince 1980, jsou známy l,l-dioxid-3-karboxylové kyseliny a jeho estery, popřípadě obsahující methylovou skupinu v poloze 2, účinné jako inhibitory ,5-laktamasy.

Nyní byly nalezeny nové látky inhibující (3-laktamasu, odpovídající obecnému vzorci C

ve kterém

Z znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ω-hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylmethoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, dlalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, ω-acetylamidoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo methylovou skupinu a

R7 představuje benzylovou skupinu nebo

4-nitrobenzylovou skupinu, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu odpovídajících sloučenin obecného vzorce C, v nichž

R7 znamená atom vodíku, esterovaný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, vybraný ze skupiny zahrnující 3-ftalidylovou,

4-krotonolaktonylovou a y-butyrolakton-4-ylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

I-b{2)

R3 O

I II

-C-C—C-Rs

I

Rt [I-b(2)j kde

Из a Rj nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a

Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dále skupinu obecného vzorce I-b(3)

Ro O „C—o—C-R6

I

Ri [l-b(3j] kde

R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a

Re představuje zbytek obecného vzorce

v němž

X znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a

Y znamená azidoskupinu nebo aminoskupinu, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch sloučenin, v nichž R7 znamená atom vodíku, s bázemi a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch sloučenin, v· nichž Y znamená aminoskupinu.

Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi“ se míní soli vytvořené s anorganickými a organickými bázemi, jako je amoniak, organické aminy, kvartérní hydroxidy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, -nbutylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako diethylamin, morfoliň, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako třiethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin, N,N-dibenzylethylendiamin a 1,5-diazabicyklo[ 4,3-0 jno.n-5-en, kvartérní hydroxidy, jako n-tetrabutylamoniumhydroxid, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličítan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhým řetězcem s alkalickými ko vy, jako natrium-2-ethylhexanoát, a které jsou v dávkách, «v «nichž se sloučeniny obecného vzorce C používají, netoxické.

Výrazem „farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami“ se míní soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina glykolová a kyselina mandlová.

Výrazem „esterotvomý zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo“ se míní netoxické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáni savce rychle štěpí za uvolnění odpovídající volné kyseliny (tj. sloučeniny obecného vzorce C, v němž R7 znamená atom vodíku). Jako typické příklady takovýchto snadno hydrolyzoivateiných esterotvorných zbytků, které je možno použít ve významu symbolu Rz, lze uvést zbytek 3-ftalidylový, 4-krotonolaktonylový a y-butyrolakton-4-ylový, bis-esterové seskupení alkan-l,l-diolů, kde jedna hydroxylové skupina tohoto diolu je esterífíkována karboxyskupinou sloučeniny obecného vzorce C a druhá hydroxylové skupina je esterifikována alkanovou kyselinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyl-chlorformiátem se 2 až 6 atomy uhlíku nebo 6-acylaminopenicilanovou kyselinou. Jako reprezentativní příklady takovýchto bisesterů ve významu symbolu R7 se uvádějí alkanoyloxymethylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, l-methyl-l-(alkanoyloxy) ethylová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, l-methyl-l-(alkoxykarbonyloxy) ethylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, 6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicilanoyloxymethylová skupina a 6-(2-amino.-2-[4-hydroxy f enyl 1 acetamido) penicilanoyloxymethylová skupina. Výhodnými snadno hydrolyzovatenými esterotvornými zbytky jsou pivaloyloxymethylová skupina, l-(ethoxykarbonylo.y) ethylová skupina, 6-(2-amino-2-fenylacetamidojpenicilanoyloxymethylová skupina a ftalidylová skupina.

Vzhledem к jejich vyšší aktivitě oproti ostatním sloučeninám obecného vzorce C, popsaným výše, se dává přednost těm látkám obecného «vzorce C, v němž R7 znamená atom vodíku, sodíku či draslíku, nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo. Výhodnými látkami jsou ty sloučeniny obecného vzorce C, ve kterém R7 znamená atom vodíku, sodíku nebo draslíku, a Z představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zejména pak ty sloučeniny, v nichž Z znamená methoxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce C podle vynálezu se v tomto textu označují jako deriváty (5R)-penamu. Výrazem ,,(5R)penam“ se označuje strukturní vzorec

Η 1

Při grafickém znázorňování derivátů se má za to, že bicyklický kruhový systém prakticky leží v rovině papíru. Přerušovanou čarou se označují ty vazby skupin na kruhový systém, které se nacházejí pod rovinou papíru, přičemž o těchto skupinách se hovoří, že mají α-konfiguraci. Naopak zesílenou čarou se označují ty vazby skupin na kruhový systém, které se nacházejí nad rovinou papíru, kterážto konfigurace se pak oznsčuje jako «S-kcnfigurace.

Sloučeniny obecného vzorce C se účelně vyrábějí sledem reakcí znázorněným následujícím zkráceným reakčním schématem I.

Zkrácené reakční schéma I

>

O

Tento sled reakcí začíná oxidací 2/3-hydroxymethyl-2a-methyl- (5R) -penam-3a-karboxylové kyseliny, jejíž karboxylová skupina je chráněna obvyklou chránící skupinou karboxylové funkce penicilinů, jejíž charakter nehraje ' rozhodující úlohu. Takováto chránicí skupina karboxylové funkce musí vyhovovat pouze následujícím požadavkům:

Ji) musí být stálá během oxidace výchozí látky a (ii) musí být odstranitelná ze sloučeniny obecného vzorce C za použití podmínek, při nichž β-laktamové seskupení zůstane· prakticky nedotčeno.

Jako typické příklady použitelných skupin lze uvést tetrahydropyranylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituované benzylové skupiny (například 4-nitrobe.nzylovou skupinu J, benzhydrylovou skupinu, 2,2,2--richlorethylovou skupinu, terc.butylovou skupinu a fenacylovou skupinu. V tomto ohledu je možno odkázat na následující publikace americký patentový spis č. 3 632 850· a 3 197 466, britský patentový spis č. 1 041 985, Woodwnrd a spol., Journal of the Američan Chemical Society, 88, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971), Sheehan a spol., Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964) a „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology“, ed. Η. E. Flynn, Academie Press, lne., 1972.

Odštěpení zmíněné chránicí skupiny karboxylové funkce ze· sloučenin obecného vzorce C, za vzniku odpovídajících sloučenin, v nichž R7 znamená vodík, se provádí za použití metod vhodných pro· tu kterou použitou chránicí skupinu. Takovéto metody a reakční podmínky při jejich použití jsou odborníkům dobře známé. Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny benzylová a 4-nitrobe.nzylová, které se snadno odštěpují katalytickou hydrogenolýzou.

Obecný postup pro provádění katalytické hydrogenolýzy benzylové a 4-nitrobenzylové chránicí skupiny spočívá v tom, že se roztok sloučeniny, která má být zbavena chránicí skupiny, uvádí do· styku s vodíkem nebo se směsí vodíku s inertním ředidlem, jako je dusík nebo· argon, v přítomnosti katalytického množství paládia na uhlí jako· katalyzátoru. Rozpouštědly vhodnými pro· tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako methanol, ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, estery o nízké· molekulové hmotnosti, jako ethylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se volí takové podmínky, za nichž je výchozí látka rozpustná. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotě místností za tlaku zhruba od 0,05 do 0,5 MPa. Katalyzátor je obvykle přítomen v množství zhruba od 10 °/o hmotnostních, vztaženo· na výchozí materiál, do látky, i když je možno· používat i větší množství katalyzátoru. Reakce obvykle trvá asi 1 hodinu, načež se vzniklá sloučenina obec ného vzorce C, v němž R7 znamená atom vodíku, izoluje jednoduchým odfiltrováním katalyzátoru s následujícím odpařením filtrátu ve vakuu.

Oxidace se provádí působením manganistanu kovu, s výhodou manganistanu sodného nebo draselného. '

Zmíněná reakce se obvykle -provádí tak, že se na výchozí 2/3hydroxymethylpenamderivát působí zhruba 2,0 až 10 molekvivalenty manganistanu, s výhodou zhruba 5 až 6 molekvivalenty manganistanu, ve vhodném rozpouštědlovém systému, tj. v · takovém systému, který nepříznivě nereaguje ani s výchozím materiálem ani s produktem. Obvykle se jako rozpouštědlo používá voda. Je-li to· žádoucí, lze přidávat rozpouštědlo mísitelné s vodou, které nereaguje s manganistanem, jako tetrahydrofuran nebo teplotě v rozmezí zhruba od —20 ^CC do 50° Celsia, s výhodou při teplotě místnosti. Při této teplotě je reakce normálně prakticky ukončena během 40 až 50 hodin. I když ' reakci je možno uskutečnit za neutrálních, bazických nebo kyselých podmínek, pracuje se s výhodou za kyselých podmínek (.pH cca 3). Produkt se · izoluje tak, že se· reakční směs vnese do směsi vody a ethylacetátu, výsledná směs se ochladí a přidává se k ní při pH 2,5 hydrogensiřičitan sodný k redukci nadbytku manganistanu a oxidu · manganičitého vzniklého· jako vedlejší produkt. Výsledný produkt se izoluje okyselením směsi na pH 1 až 2 a extrakcí směsi ethylacetátem. Takto získaný produkt se vyčistí rozpuštěním v ethylacetátu a úpravou pH · na 8,5. Vodná fáze se oddělí, znovu se extrahuje ethylacetátem a po okyselení se pak extrahuje· ethylacetátem ještě jednou.. Z tohoto posledního extraktu se odpařením izoluje žádaný produkt.

Shora popsanou oxidací se převede výchozí chráněná 2ý^?-hydrr^>^5^nn^tt^'^l-^:^ía-methyl-(5Rj-penam-3a-karboxylová kyselina na

1,1-ci^id odpovídající chráněné 2.(3-karboxy-ax-methyl- (5R J penam-3a-karboxylové kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce C, v němž zbytek COZ znamená karboxylovou skupinu a R7 představuje chránicí skupinu karboxylové funkce, například benzylovou skupinu.

Takto vzniklá ' ' 2/J-karboxylové kyselina se převede na chlorid kyseliny [COZ = COC1 (chlorkarbonyl) ], a to· reakcí s příslušným halogenačním· činidlem, jako s chloridem kyseliny šťavelové, thionyíchloridem, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným. Tato· reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako· v· chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu či methylenchloridu při nízké teplotě, například při teplotě zhruba od —10 do +20 °C, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako· terciárního aminu. Pokud se karboxylová kyselina předem převede na sůl kovu (například sůl draselnou nebo sodnou), není nutno při následující přeměně

И i 6 ό ú ' i9 na chlorid kyseliny, používat další akceptor kyseliny. Typickými použitelnými terciárními aminy jsou trialkylaminy, jako diisopropylethylamin a triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin a N-ethylpiperidin. Po -počáteční reakci s halogenačním činidlem- se reakční směs к zajištění úplného proběhnutí reakce obecně zahřívá na teplotu zhruba 30 až 60 °C, a to po dobu asi 1 hodiny.

Takto vzniklý chlorid kyseliny je možno, je-li to žádoucí, izolovat odpařením rozpouštědla a extrakcí chloridu kyseliny ze zbytku. Chlorid kyseliny není ovšem nutno izolovat, protože к následující reakci je možnou použít surový chlorid kyseliny, tj. reakční směs obsahující tento chlorid kyseliny, jako· takový.

Chlorid kyseliny slouží jako vhodný výchozí materiál pro přípravu sloučenin obecného vzorce C, kde Z představuje esterovou skupinu. Estery se získají reakcí chloridu kyseliny s příslušným -alkoholem (HOZ) v inertním rozpouštědle, jako v některém z rozpouštědel uvedených výše, a v přítomnosti ekvivalentního množství akceptoru kyseliny, jako některé z terciárních aminových bází uvedených výše, při teplotě zhruba od —10 ^CC do 25 ^CC. Estery se izolují roztřepáním. reakčního produktu, ať už po odpaření, nebo bez odpaření inertního rozpouštědla, mezi ethylacetát a vodu (pH 3 až 8). Estery přecházejí do ethylacetátové fáze a z ní se izolují standardními postupy, například promyiím vodou, vysušením a. odpařením rozpouštědla.

Alternativně je možno estery připravit přímo z 2id-karboxylové kyseliny. Vhodná metoda spočívá v reakci příslušné 2₁ ^/l karboxylové kyseliny (R7 znamená chránící skupinu) ve formě soli s příslušným alkylačním činidlem, jako s alkyljodidem (například methyljcdidem) nebo alkylsulfátem v přítomnosti terciárního aminu, jejichž reprezentativní příklady jsou uvedeny výše. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, v některém z rozpouštědel jmenovaných výše, při teplotě místnosti. Produkt se izoluje výše popsaným způsobem doplněným promytím ethylacetátového extraktu zředěnou anorganickou bází před následujícím promytím vodou, vysušením a odpařením rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce C, kde R7 představuje běžnou chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu, například skupinu benzylovou nebo 4-nitrobenzylovou, se zbavují těchto chránících skupin shora popsaným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce C, v němž R7 znamená atom vodíku, se převádějí na estery snadno hydrolyzovatelné in vivo esterifikací, přičemž se používají specifické esterifikační metody závisející na zvoleném esterotvorném zbytku.

V případě, že snadno· hydrolyzovatelný esterotvorný zbytek je vybrán ze skupiny zahrnující 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, y-butyrolakton-4-y.lovou skupinu a zbytky obecných vzorců I-b(2) a I-b(3), kde R3, R4 a R? rtiají shora uvedený význam, lze takovéto sloučeniny připravit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce C, kde R7 znamená atom vodíku, nebo její kationické soli definované níže, 3-ftalidylhalogenidem, 4-krotonolaktonylhalogenidem, ^-butyrolakton-4-ylhalogenidem nebo sloučeninou obecného vzorce

Rs O

I II

Q--C—O—C—Rs

I

R4 nebo

R3 O

I

Q— C-O—C—Rs

I

R4 v nichž

Q znamená atom halogenu a

R3, Rd, Rs a Re mají shora uvedený význam.

Výrazem ,,halogenid“ nebn „halogen“ se míní deriváty, resp. atomy chloru, bromu a jodu. Reakce se účelně provádí tak, že se sul sloučeniny obecného vzorce C, v níž R7 znamená vodík, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v N,N-dimethylformamidu, а к roztoku se přidá cca 1 molekvivalsnt halogenidu. Jakmile reakce v podstatě úplně proběhne, izoluje se produkt standardními technikami. Často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody a pak extrakce produktu organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, z něhož se pak odpařením izoluje žádaný predukt. Obvykle používanými solemi výchozí látky jscu soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, a soli s terciárními aminy, jako soli s triethylaminem, ethyldiisopropylaminem, N-ethylpiperidinem,

N.N-dimethylanilinem, a N-methylm.oríolinem, jakož i sůl tetrabutylamoniová. Reakce se -provádí při teplotě v· rozmezí zhruba od 0 °C do 100 ^CC, obvykle při teplotě okolo 25 ^CC. Délka reakční doby, potřebná к ukončení reakce, závisí na řadě faktorů, jako je koncentrace reakčních složek a jejich reaktivita. Pokud jde o halogenderiváty·, tak jodid reaguje rychleji než bromid, který opět reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu je někdy výhodné přidat к reakční směsi jodid alkalického kovu v množství až do 1 molakvivalentu, což vede к urychlení reakce. Se zřetelem na všechny shora uvedené faktory se obvykle používají reakční doby pohybující se zhruba od 1 do 24 hodin.

Alternativně se shora zmíněné estery, zejména pak ty bis-estery, v nichž Rs před11 stavuje acylaminopenicilanátový zbytek, připravují reakcí halogenmethylesteru, například chlormethyl- nebo jodmethylesteru sloučeniny obecného vzorce C se solí příslušného· acylaminopenicilinu s alkalickým kovem (sodíkem nebo draslíkem). Namísto výše zmíněných, halogenmethylesterů je možno použít i jiné estery, jako alkylsulfonyl. oxymethylestery, aryl( fenyl, tolyl jsulfonyloxymethylestery a 1-chlorethylestery. Používají se v podstatě stejné reakční podmínky jako, jsou podmínky popsané výše.

‘ Sloučeniny obecného vzorce C, v němž R7 znamená vodík, jsou kyselé a tvoří soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravit standardními technikami, jako smísením kyselé a bazické komponenty, obvykle ve stechiometrickém poměru, ve vodném, nevodném nebo· částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Vzniklé soli se izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. K přípravě solí se používají bazická činidla jak organického, tak anorganického· charakteru. Sem náležejí amoniak, organické .aminy, alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako· reprezentativní příklady takovýchto· bází lze uvést primární aminy, jako· n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako· diethylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako· triethylamin, N-etnylpíperidin, N-methylmorfolin a l,5-díazabicyklo[ 4,3,0] non-5-en, hydroxidy, jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a natriumihydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuliličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin majících dlouhý řetězec s alkalickými kovy, jako je natrium-Z-ethylhexanoát.

Sloučeniny obecného vzorce C, ve kterém R7 znamená atom. vodíku, jsou účinnými inhibitory mikrobiálních «-laktamas a zvyšují antibakteriální účinnost β-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů] proti četným mikroorganismům produkujícím. βlaktamasu, a to jak in vitro, tak in vivo. Sloučeniny obecného vzorce C, ve kterém R7 znamená esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, jsou účinnými шП1Ь1- • tory mikrobiálních /-laktamas a zvyšují in vivo· antibakteriální účinnost /-laktaInovýcn antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti • četným mikroorganismům produkujícím β-laktamasu. To, do jaké míry sloučeniny obecného vzorce C, ve kterém R7 znamená atom· vodíku, zvyšují účinnost (-laktamovél ho antibiotika in vitro, je možno vyhodnotit pokusy, při nichž se měří hodnoty miinimál • 9 ní inhibiční koncentrace jednak příslušného antibiotika samotného a jednak samotf sloučeniny obecného vzorce C. Tyto· minimální inhibiční koncentrace se pak porovnávají s minimální inhibiční koncentrací naměřenou při použití kombinace daného antibiotika a sloučeniny obecného· vzorce C. Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno očekávat na základě účinností individuálních komponent, považuje se to za zvýšení účinnosti. Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací příslušných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v „Manual of Clinical Microbiol-ogy“, ed. Lenette, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce C a jejich soli zvyšují antibakteriální účinnost /Макtamových antibiotik in vivo, tzn., že snižují množství antibiotika, které je třeba použít k ochraně myši proti jinak smrtelnému inokulu bakterie produkující (3-laktamasu.

Vzhledem ke své schopnosti zvyšovat účinnost e-laktamového antibiotika рго-ti bakteriím produkujícím /Maktamasu jsou sloučeniny obecného· vzorce C a jejich soli cenné pro· souběžné podávání s y--aktamovými antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí v humánní medicíně. Při léčbě bakteriální infekce je možno zmíněnou sloučeninu obecného vzorce C smísit s ydaktamovým antibiotikem a tak obě tato činidla podat souobecného vzorce C aplikovat jako separátní činidlo během· léčby pacienta /--aktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného· vzorce C před zahájením · léčby β-laktamovým antibiotikem.

Při použití sloučeniny obecného vzorce C nebo její soli к zvyšování účinnosti (Maktamového antibiotika v humánní medicíně je možno tuto látku podávat samotnou nebo ji lze mísit s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Zmíněnou látku nebo prostředek ji obsahující lze aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. Používaný nosič nebo ředidlo· se volí na základě zamýšleného způsobu aplikace. Tak například, pokud se počítá s orální aplikací, je možno sloučeninu obecného vzorce C podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, trachejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí apcd., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. V případě tablet pro· orální podání je možno jako obvykle používané nosiče jmenovat například laktosu, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. Při výrobě tablet se obvykle používají různé látky způsobující rozpad tablet, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. Při výrobě kapslí k orálnímu podání se jako ředidla používají účelně laktóza a polyethylenglykoly,

13* například polyethylenglykoly mající molekulovou hmotnost od 2000· do· 4000. K přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka rqísí s emulgátory a suspendačními činidly. Je-li to· žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a chuťové přísady. K parenterálnímu podání, subkutánní a intravenózní aplikaci, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně upravuje ·π tlumí. V případě prostředků k intravenóznímu podání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl isotonický. Farmaceutické prostředky· s obsahem sloučenin podle vynálezu normálně obsahují zhruba od 20 do 95 % hmtnostních sloučeniny obecného vzorce C.

Při použití sloučeniny obecného vzorce C v kombinaci s p-laktamovým antibiotikem je možno tuto kombinaci podávat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo· intraperitoneálně. I když konečné rozhodnutí o dávkování používaném u člověka je věcí ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek penamderivátu podle vynálezu a β-laktamového antibiotika normálně v rozmezí zhruba od 1: 3 do· 3 :1. kombinaci s p-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti a denní dávka při parenterál-ním podání se pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do· 400 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto hodnoty jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí používat dávek m.imo výše zmíněná rozmezí.

Typickými p-laktamovými antibiotiky, s nimiž je možno společně podávat sloučeninyobecného vzorce C nebo· jejich soli či estery snadno hydrolyzovatelné in vivo, jsou komerční peniciliny a cefalosporiny. Jako reprezentativní příklady těchto látek se uvádějí:

6-(2-fenylacetamido) penicilanová kyselina,

6- (D-2-amino-2-fenylacetamido) penicilanová kyselina,

6- (D-2-am.ino-2- ( 4-hy dr oxyfe-nyl J acetamido j penicilanová kyselina,

6-(2-^arboxy-2-^i^(^]^^^]^l^ceitamido) penicilanová kyselina,

6- (2-karboxy-2-[ 3--tileny i J acetamido - penicilanová kyselina,

6DD-2-[4-lthyipipeгdzm-2,0-dion-lfkarboxamido]f2ffenyl·acetamΊdo )penicilanová kyselina, acet-xymethyl-6f (D-2-amino-2--е nylacetpmiilcopenicilanát, pivaloyloxymethyl-6f (2-fenllacetami0- ] penicilanát, pivaloyloxymethylf6f(Df2faminOf2f[4f

-1у0гоху! enyl] -cetamid-) penicilanát,

1- (ethoxykarbonyl-xy) ethyl-6- (D-Z-amino-2- [ 4-hydro.xyf enyl ] acetamido·) penicilanát,

3-ftalidyl-6-( 2-fenylacetamido) penicilanát, 3-f talidy^- (D-2-aminOf2ff enylacetamido) penicilanát,

7- (D---amino-2-[ 4-kydoo.-ylany у] ·8€^ημ111ο) deacetoxycefal-sp-ranová kyselina,

- (-2 - [ Z-amino^-thiazolyl ] - 2- [ methoxyimino ] acetamido jcefalosp-ranová kyselina, '

7- [D-k-amino-k-fenylaπetamiclo)doeπetoxycefal-sporan-vá kyselina, .

7π-methoxyf7f (2-[ 2-thienyl 1 acetamido )f3-karbπm.oy]oxym.ethylf3fdeacetoxyf methylcefalosporancvá kyselina,

7- (D-2-ammcot^tanylaπcttlmdo - ceealo-poran-vá kyselina,

7DD’24e-ltУ]pieipardzm-2,0-0ionfl--ra-Xkлamid- ] -2- [ 4fhydroxyf enyl ] acetamid- j -3- ([ lfmethylf5fte·trazoly 1 ] thi-methyl - f3-deπcetoxynl·ethylcctalospoгanová kyselina π farmaceuticky upotřebitelné soli těchtlátek.

Je pochopitelné, že některé z výše uvedených p-laktamových derivátů jsou účinné jak při orálním, tak parenteráln^ím podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze při podání parenterálním. P-kud se tedy sloučenina obecného vzorce C nebo její sůl či ester snadno hydr-lyzovntelný in vivo má použít současně (tj. ve směsi) s p-laktamovým antibiotikem, které je účinné pouze při parenterální aplikaci, je třeba použít kombinovaný prostředek vhodný k parenterálnímu podání. Pokud se sloučenina obecného vzorce C nebo její sůl či ester má použít současně (ve směsi) s /Maktamiovým antibotikem, které je účinné jak při (Orálním, tak i parenterálním podání, je možno tuto směs účinných látek upravovat buď na prostředky k orálnímu podání, neb- na prostředky k podání parenterálnímu. Mimoto je možno orálně aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce C nebo její sůl či ester a současně parenterálně aplikovat /3-aktnmové antibiotikum. Je pochopitelně r-vněž m-žné aplikovat prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce C nebo její sůl či ester parenterálně a souběžně orálně aplikovat p-laktamové antibiotikum.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však r-zsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V případě uvedených příkladů nebyl- vynakládáno žádné úsilí k optimalizaci reakčních podmínek nebo k izolování maximálního množství produktu dané reakce. Infračervená spektra (IC spektra) byla měřena za použití tabletek s bromidem draselným (KBr-technikn) a absorpční pásy, potřebné k určení sloučeniny, se udávají ve vln-čtech (cm-1). Nukleární magnetická resonanční spektra (NMR spektra) byla měřena při 60 MHz v roztoku v deuter-chloroformu (CDC13) nebo perdeuterodimethilsulf oxidu (DMSO-de) a po15 lohy signálů se vyjadřují v pipm oproti tetramethylsilanu. Tvary signálů se popisují zkratkami s následujícími významy;

s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.

Příklad 1

1,1-dioxid benzyl-2>-karooyy-2-'-inethyl-(•5R)-penam-3a-karboxylátu

K roztoku 5,82 g benzyl-2d-hydrooymethyl-2aa-methyl-(5R)-penam-3aykarbo:<ylátu ve směsi 300 ml acetonu a 60 ml vody, ochlazenému na 0 až 5 °C, se po částech přidá 17,96' g práškového manganistanu draselného. Vždy po přidání každé dávky manganistanu se pH směsi upraví přidáním 25% kyseliny fosforečné na 3,0. Po skončeném přidávání manganistanu se směs 0,5 hodiny míchá při teplotě 0 až 5 cc, načež se chladicí lázeň odstraní. Hodnota pH se periodicky upravuje k udržení hodnoty 3,0.

Reakční směs se míchá ještě dalších 50 hodin, pak se vnese do směsi 800 ml vody a 300 ml ethylacetátu, výsledná směs se ochladí na 15 °C a. přidává se k ní 10% roztok hydrogernsiřičitanu sodného při pH 2,5, až . se rozpustí hnědá sraženina ooidu manganičitého·. 2 N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na 1,6, ethylacetátová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením roztoku za sníženého tlaku (vodní vývěva) se získá pryskyřičnatý pevný odparek.

Tento· pryskyřičnatý .pevný materiál se vyjme 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody, a pH se 5% vodným hydroxidem sodným upraví na hodnotu 8,5. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje 25 ml ethylacetátu. Vodná fáze se pak 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,6 a extrahuje se 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se promyje dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g pevné sloučeniny uvedené v názvu.

Po . překrystalování produktu ze směsi ethylacetátu a etheru se získá analytický vzorek tající za rozkladu při 122 až 124 °C.

Analýza pro C15H15NO7S:

vypočteno·:

50,98 % C, 4,28 % H, 3,96 % N, nalezeno:

50,82 % ,C, 4,35 % H, 3,99 % N.

•f

NMR (CDC13 + DMSO-ds, hodnoty δ ):

1,58 (3H, s),

3,48 (2H, m),·

4.84 (1H, dd, J = 2,4 Hz), ' '

5.22 (2H, s),.

5.46 ,(1H, s),

7.33 (5H, s).·'

Příklad 2

1.1- dioxid benzyl-2/S-chlcrkarboinyl-2a-methyl- (5R) -penam-3o-karboxylátu

K roztoku 1,25 g 1,1-dioxidu benzy-^-karboxy-2a-methyl- (5R )penam-3αIkarboxylátu ve 12 ml chloroformu se při teplotě 0 °C v dusíové atmosféře za míchání přidá 0,37 ml chloridu kyseliny šťavelové. Okamžitě poté se v jediné dávce přidá 0,68 ml diisoipropylethylaminu. Výsledná hnědá pěnící směs .se zahřeje na vodní lázni na teplotu 50 °C a 30 minut se míchá. Takto vzniklý surový chlorid kyseliny se používá bez dalšího čištění.

NMR (CDCh, hodnoty . δ):

1.70 (3H, s),

3,57 (2H, m),

4.73 (1H, dd, J = 2. 4 Hz),

5.23 (2Ή, AB_q, J = 12),

5.47 (1H, s),

7.34 (5H, s).

Příklad 3

1.1- ddoxid benzyl-2/i ·nlethoxy_lkarbonylI I2x-methyl-(5R)psinam-3x-kaιrrooylátu

Metoda A

K .rozteku 24 mg 1,1-dioxidu benzyl-2J -karroxy-2α-methylI (5R) pena-m^a-karboxylátu a 0,3 ml methyljodidu v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu . se při teplotě místnosti přidá 0,117 ml diisopropy-lethylaminu, výsledná směs se 90 minut míchá, pak se k ní přidá 15 ml ethylacetátu a 30 ml vody, a pH se přidáním 2 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 3,0. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 25 ml vody o pH 8,5, pak 20 ml roztoku chloridu sodného· .a vysuší se síranem sodným. Ethylacetátová vrstva se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který se vyjme 10 ml chloroformu a chloroform se odpaří vs vakuu. K zajištění odstranění veškerého ethylacetátu se tento· postup opakuje ještě jednou. Olejovitý odparek zkrystaluje stáním a poskytne 20 mg produktu, který se vyčistí chromatografii na tenké vrstvě silikxgelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako rozpouštědlového systému. Produkt má Rf = 0,25.

3 6 6 81 ♦

NMR (CDC13, hodnoty d):

1,52 (3H, s),

3.50 (2H, in),

3,86 (3H, s),

4.63 (IH, m),

5.22 (2H, s),

5,54 (IH, ^;s),

7,37 (5H, s).

Metoda В

К 0,1 mmolu 1,1-dioxidu benzyl-2(3-chlorkarbonyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-karboxylátu (produkt z .příkladu 2) se za chlazení v ledu pod dusíkem přidá 10 kapek pyridinu a 8 kapek methanolu, směs se 90 minut míchá, pak se roztřepe mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody, a pH se upraví •na hodnotu 3,0. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se 10 ml vody o pH 3,0 a pak 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a ethylacetát se odpaří ve vakuu. Získá se 35 mg 'sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum tohoto produktu je identické se spektrem produktu připraveného podle metody A.

Příklad 4

1,1-dioxid 2/3-methoxykarbonyl-2a-methyl.

- (5R) penam-3x-karboxylové kyseliny

Roztok 44 mg 1,1-dioxidu benzyl-2(3-methoxykarbonyl-2a-methyl- (5R) penam-За-karboxylá.tu <ve směsi 20 ml methanolu a 5 ml vody se v přítomnosti 200 mg 10% paládia na uhlí při teplotě místnosti 20 minut hydrogenolyzuje v Paarově aparatuře za tlaku vodíku 0,352 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se vodným methanolem, z filtrátu se ve vakuu odpaří methanol a vodný zbytek se při pH 1,6 extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na sklovitý zbytek. Z deuterochloroformu pomalu vykrystaluje žádaný produkt.

NMR (CDC13, hodnoty d):

1,75 (3H, s),

3,53 (2H, m),

3,90 (3H, s),

4,68 (IH, m),

5,49 (IH, s).

Příklad 5

1,1-dioxid benzyl-2(3-ethoxykarbonyl-2a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylátu

К 0,283 mmolu 1,1-dioxidu benzyl-2(Ž-chlorkarbonyl-2a-methyl- (5R) penam-3«-karboxylátu (přepraven postupem podle příkladu za použití dichlormethanu jako rozpouštědla namísto chloroformu) ve 3 ml me- thylenchloridu se v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C přidá 0,091 ml pyridinu a 0,065 mililitru ethanolu. Směs se půl hodiny míchá, pak se ohřeje na teplotu místnosti a methylenchlorid se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 15 ml ethylacetátu a 15 ml vody o pH 3,0. Ethylacetátová fáze se oddělí, postupně se promyje 15 ml vody o pH 3,0, 10 ml vody, jejíž pH nebylo nijak upraveno, pak 15 ml vody· o pH 8,5 a 15 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se ethylacetát odipaří ve vakuu, čímž se zíšká 106 mg produktu ve formě oleje.

NMR (CDC13, hodnoty d):

1,26 (3M, t, J = 7 Hz),

1,54 (3H, s),

3.49 (2H, m),

4,31 (2M, q, J = 7),

4,58 (IH, m),

5,17 (2H, ABq),

5,48 (IH, s),

7,30 (5H, s).

Příklad 6

1,1-dioxid 2/3-ethoxykarbonyl-2a-methyl-(5R ).penam-3a-karboxylové kyseliny

Směs 160 mg 1,1-dioxidu benzyl-2|S-ethoxykarbonyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-karboxylátu, 25 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody·, a 300· mg 5% paládia na uhličitanu vápenatém se při teplotě místnosti 15 minut hydrogenolyzuje v Paarově apratuře za tlaku vodíku 0,337 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 15 ml tetrahydrofuranu smíšeného se 6 ml vody a z filtrátu se ve vakuu odpaří tetrahydrofuran. К vodnému zbytku o pH 7,8 se přidá 20 ml etheru, směs se důkladně promíchá a fáze se oddělí. Vodná fáze se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1,6 a extrahuje se 30 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu na čirý amorfní zbytek. Tento zbytek se vyjme 5 ml ethylacetátu a roztok se odpaří ve vakuu. Tento postup se opakuje ještě jednou. К odstranění posledních stop ethylacetátu se přidá 5 ml chloroformu a směs se odpaří ve vakuu. Přidání a odpaření chloroformu se pak opakuje ještě jednou. Získá se 100 mg sloučeniny· uvedené v názvu, ve formě čiré amorfní hmoty (sklo).

NMR (CDC13, hodnoty d):

1.33 (3H, t, J = 7 Hz),

1,74 (3H, s),

3.50 (2H, m),

4.34 (2M, q, J = 7 Hz),

4,65 (IH, s),

5,48 (IH, s).

Příklad 7

1,1-dioxid benzyl-2/S- (2-acetamidoethoxykar bonyl-2«-methy 1- (5R) penam-3a-karboxylát

K 0 ^CC chladnému roztoku 0,95 mmolu 1,1-dioxidu . benzyl-20-ch.lorkarb')nyl-2a-methyl-(5R).penam-3a-karboxylátu v chloroformu (produkt z příkladu 2) se za chlazení v lázni o teplotě 0 ^eC pod dusíkem přidá za rychlého míchání roztok 309 mg 2-ace.tamidoethanolu a 0,348 ml diisopropylethylaminu ve 2 ml methylenchloridu. Po pětiminutovém intenzívním míchání při teplotě 0' °C se chladicí lázeň odstraní, směs se míchá ještě dalších S0 minut, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 30 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Fáze se oddělí, ethylacetátová fáze se postupně promyje 20 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové (pH 2,5), 10 ml vody, 20' ml zředěného vodného^; roztoku hydroxidu sodného' (pH 8,0), 10 m.l vody a 20 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Vysušený extrakt se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá 5 ml chloroformu a pak se chloroform odpaří ve vakuu. Tento' postup se opakuje ještě dvakrát. Získá se 213 mg produktu ve formě tmavého oleje.

Tento produkt se čistí chromatografií na jako' elučního čnidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 73 mg žádaného produktu ve formě oleje.

NMR (CDC13, hodnoty δ):

1,53 (3H, s),

1,94 (3H, s),

3,51 (4H, m),

4,31 (2H, m),

4,65 (IH, m),

5,19 (2H, s), 5,50 (IH, s),

6,2 (IH, široký s), 7,30 (5H, 's).

Příklad 8

1,1-dioxid 2/3(2--cetamidoetho\'ykarbonyl)-2a-methyl- (5R }penam-3a-karboxylové kyseliny mg 1,1-dioxidu benzyl-2/3·-2-acetamidoethoxykarbonyl) -2a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylátu ve směsi 20 ml .tetrahydrofuranu a 5 ml vody se při teplotě místnosti 20 minut hydrogenolyzuje v Paarově aparatuře za tlaku vodíku 0,352 MPa, v přítomnosti 150 mg 10% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se směsí 20 ml tetrahydrofuranu a 10' ml vody, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a ze směsi se ve vakuu odpaří většina tetrahydrofuranu. K zbylému vodnému roztoku se přidá 20 ml ethylacettu a hodnota pH se upraví na 8,0. Fáze se smísí a pak se oddělí, k vodné fázi se přidá 20 ml čerstvého ethylacetátu a pH se upraví na hodnotu 1,6. Po dů kladnéí promíchání se ethylacetátová . fáze oddělí, promyje se 10 ml roztoku chloridu sodného a . vysuší se síranem sodným. Ethylacetátová fáze se odpaří ve vakuu a k zbytku se přidá 5 ml chloroformu. Odpařením. chloroformu ve vakuu se získá 15 mg sloučeniny uvedené v názvu- ve formě sklovitého' materiálu, který stáním zkrystaluje.

NMR (perdeuteroaceton, hodnoty δ]:

1,74 (3H, s),

1,90 (3H, s),

3,58 (4H, m),

4.32 (2H, t, J = 5,6 Hz),

4,68 (2H, široký signál),

4.97 (IH, dd, J = 2, 4),

5,47 (IH, s).

Příklad 9

1.1- dioxid benzyl-23- (2-hydroxyethoxy. karbonyl )-2«-methyl- (5R )penam-3a-karboxylátu

K roztoku 1,1 ml ethylenglykolu a 0,3 ml pyridinu ve 3 ml methylenchloridu se za intenzivního míchání při teplotě O°C v dusíkové atmosféře přidá roztok 0,53 mmolu

1.1- dioxidu benzyl-2(3chlorkarbonyl-2(a-methyl-(5R)p^e^nam-3(a-karboxylátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se k ní 20 ml ethylacetátu a 10 mi vody, přidáním 2 N kyseliny fosforečné se pH upraví na hodnotu 2,5 a výsledná směs se důkladně promíchá. Fáze se oddělí a ethylacetátová fáze se znovu promyje 10 ml vody o' pH 2,5, načež se oddělí, promyje se čtyřikrát vždy 10 ml vody a pak 15 ml roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 0,192 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

NMR (CDC13, hodnoty δ):

1,53 (3H, s),

2,94 (IH, široký s),

3.50 (2H, m),

3,76 (2H, m),

4.33 (2H, m),

4,66 (IH, m),

5,21 (2H, s),

5,52 (IH, s),

7,35 (5H, s).

Příklad 10

1.1- dioxid 2/3--2--^ droxy-e thoxy karbonyl )-2a-methyl- (5R)penom(3a-karboxyiové kyseliny

192 mg 1,1-dioxidu benzyl-23-(2-hydroxyethoKykarbonyl) -2.a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylátu se ve 30 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody v přítomnosti 300' mg paládia -na uhlí 20 minut hydrogenuje při teplotě místnosti v Paarově aparatuře za tlaU -L ku vodíku 0,337 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se směsí 30 ml ethylacetátu a 10 ml vody, filtrát se spojí s promývacím roztokem, ochladí se v ledu, hodnota pH se upraví na 1,6, fáze se nejprve promíchají a pak se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 30 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 20 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě sklovité látky.

NMR (perdeuteroaceton, hodnoty <5):

1.79 (3H, s),

3,36 (IH, dd, J = 2, 17 Hz),

3,77 (IH, dd, J = 4, 17 Hz),

3.80 (2H, t, J = 5),

4,35 (2H, t, J = 5),

4,98 (IH, dd, J = 2, 4 Hz),

5,46 (IH, s),

6,93 (2H, široký signál).

Příklad 11

1,1-dioxid benzyl-2/3-(2-methoxykarbonylmethoxyikarbonyl) -2a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylátu

К roztoku 0,53 mmolu 1,1-dioxidu benzyl-2,ó-chlorkarbonyl-2a-methyl- (5R) penam-3akarboxylátu v deuterochloroformu (produkt z příkladu 2) se při teplotě 0°C v dusíkové atmosféře přidá roztok 0,3 ml pyridinu a 0,391 ml methylesteru kyseliny glykolové v 1 ml methylenchloridu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu

9. Získá se 256 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

NMR ( CDC13, hodnoty 8):

1,63 (3H, s),

3,49 (2H, m),

3,73 (3H, s),

4,70 (3'H, m),

5,21 (2H, s),

5,53 (IH, s),

7,32 (5H, s).

Příklad 12

1,1-dioxid 2/3-(2-methoxykarbonylmethoxykarbonyl )-2a-methyl- (5R ] penam-3a-karboxylové kyseliny

Postupem podle příkladu 10, ale za použití směsi acetonu a vody (5:1) namísto směsi tetrahydrofuranu a vody jako rozpouštědla, a za použití 400 mg l^rO°/o paládia na uhlí se 256 mg 1,1-dioxidu benzyl-20(2-methO'Xykarbonylmethoxykarbonylť-2a-methyl- (5R )penam-3a-karboxylátu převede na 130 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (CDC13, hodnoty <5):

1,82 (3H, s),

3,55 (2H, m),

3,80 (3H, s),

4,84 (3H, m),

5,50 (IH, s).

Příklad 13

1,1-dioxid chlormethyl-ž^-methoxykarbonyl-2a-methyl-(5R )penam-3a-karboxylátu

К směsi 9,52 g 1,1-dioxidu 2/3-methoxykarbonyl-2a-methyl-( 5R )penam-3a-karboxylové kyseliny, 75 ml methylenchloridu a 25 ml vody se za míchání přidává 40% vodný tetrabutylamoniumhydroxid až do pH 6,0. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším methylenchloridem. Spojené methylenchloridové roztoky se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá tetrabutylamonlová sůl 2/3-methoxykarbonyl-2ia-methyl- (5R) penam-3akarboxylové kyseliny ve formě oleje.

Tetrabutylamoniová sůl se spolu s 50 ml chlorjodmethanu cca 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se reakční směs zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejnýdh dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá ester uvedený v názvu ve formě vlskózního oleje.

P ř í к 1 a d 14 '

1,1-dioxid 6‘- (2-azido-2-fenylacetamido) penicilanoyloxymethyl-2/3-methoxykarbonyl-2a-methyl- (5R )penam-3a-karboxylátu

К roztoku 1,4 g draselné soli 6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanové kyseliny ve 20 ml dimethylsulfoxidu se za míchání přidá nejprve 1,02 g 1,1-dioxidu chlormethyl-2_<emethO'Xykarbonyl-2a-methyl- (5R) penam-За-ikarboxylátu a pak několik mg jodidu sodného. Směs se přes noc míchá při cca 25 °C, načež se vylije do 140 ml vody s ledem. Hodnota pH se zvýší na 8,5 a směs se extralhuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surové sloučenina uvedená v názvu. Produkt je možno vyčistit chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního čnidla.

Příklad 15

1,1-dioxid 6‘-( 2-amino-2-fenylacetarmdo )penicilainoyloxymethyl-2/3-meth'Oxykarbonyl-2>a-methyl- (5R) penam-3a-karboxylátu

Směs 4,6 g 1,1-dioxidu 6‘-(2-azido-2-fenylacetamido)penicilanoyloxymethyl-2(3-methoxykarbonyl-2a-methyl- (5R ]penam-3a-karboxylátu, 4,6 g 10% paládia na uhlí, 30 ml dichlormethanu a 30 ml isopropanolu se 1 hodinu třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku cca 0,352 MPa. Přidá se dalších 1,0 g 10% paládia na uhlí a v třepání ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,352 MPa se pokračuje ještě 30 minut. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Triturací zbytku s etherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 16

1,1-dioxid 6‘- (2-amino-2- [ 4-hydroxyfenyl 1. acetamido)penicilanoyloxymethyl-2/3-methoxykarbonyl-2a-methyl- (5R jpenam-3a-karboxylátu

Směs 1,3 g 1,1-dioxidu 6‘-(2-benzyloxykar bony lamoino-2- [ 4-hydroxy-fenyl] acetamido)penicilanoyloxymethyl-2/3-methoxykarbonyl-2iamethyl-(5R)ipenam-3a-karboxylátu, 0.7 g 1,1-dioxidu 6‘-(2-benzyloxykarbonylamino-2-[4-beinzyloxykarbO‘nylffenyl ] acetamido jpenicilanoyloxymethyl-2/3-me,thoxykarbonyl-2amethyI-(5R)penam-3«-karboxylátu, 30 ml dichlormethanu, 30 ml isopropanolu a 2,0 g 10% paládia na uhlí se 45 minut třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku cca 0,352 MPa, načež se přidá dalších 2,0 g 10% paládia na uhlí a směs se třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku cca 0,352 MPa ještě 45 minut. Přídavek dalších 2,0 g 10% paládia na uhlí a následující 45minutová hydrogenace se opakuje ještě třikrát. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu. Zbytek se trituruje s etherem.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 1,1-dioxidů esterů 2/3-substituované 2a-methyl- (5R jpenam-3«-karboxylové kyseliny obecného· vzorce C ve kterém

R7 znamená chránící benzylovou nebo 4-nitrobenzylovou skupinu, nebo zbytek esteru snadno hydrolyzovatelného in vivo a

Z představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ω-hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylmethoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo ω-acetamidoalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 2 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce A ve kterém

R7 má shora uvedený význam, nechá v inertním rozpouštědle reagovat s halogenačním činidlem v přítomnosti akcéptoru kyseliny, načež se takto vzniklý halogenid kyseliny podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce

ZOH .

ve kterém

Z má shora uvedený význam, v přítomnosti akceptoru kyseliny v inertním rozpouštědle, načež se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R7 katalytickou hydrogenolýzou a vzniklá karboxylová kyselina se esterifikací převede na ester snadno hydrolyzovatelný in vivo.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce C, ve kterém Z znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R7 má shora uvedený význam.