CS232331B1 - Processing of tricyclic antidepressive agent - Google Patents

Description

Autor vynálezu (54) Způsob přípravy tricyklických antidepresivAuthor of the Invention (54) A process for the preparation of tricyclic antidepressants

Vynález řeší nový způsob přípravy některých antidepresiv vzorce I na základě isolace příslušných karbinolů, které jsou jejich prekursory, ve formě'těžko rozpustných hydrochloridů. Tyto hydrochloridy je možno získat ve velmi čisté formě.The invention provides a novel process for the preparation of certain antidepressants of the formula I by isolating the corresponding carbinols, which are their precursors, in the form of sparingly soluble hydrochlorides. These hydrochlorides can be obtained in very pure form.

Uvedeného účelu se dosáhne, když se přísluSné tricyklické bazické karbinoly vzniklé reekcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu s příslušnou ketonickou komponentou isolují ve formě málo rozpustných edičních solí s kyselinou chlorovodíkovou z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané ediční soli se podrobí dehydrataci za přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku kyseliny chlorovodíkové.This is achieved when the corresponding tricyclic basic carbinols formed by reacting dimethylaminopropylmagnesium halide with the corresponding ketone component are isolated in the form of sparingly soluble hydrochloric acid addition salts from the aqueous phase or from a mixture of water with organic solvents and the resulting salts are dehydrated in the presence of organic solvents. and / or water with the addition of hydrochloric acid.

Reakci vyjadřuje vztsh:The reaction is expressed by vztsh:

+/+ /

HO CH₂CH₂CH₂NHHO CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH

Cl ch₃ Cl ch ₃

CHj chch₂ch₂nhCHj chch ₂ ch ₂ nh

Cl (I), (I),Cl (I), (I)

Vynález se týká způsobu přípravy trlcyklických antidepresív obecného vzorce 1The present invention relates to a process for the preparation of tricyclic antidepressants of the formula I

CHCH₂CH₂NH Cl ch₃ ve kterém R₁ - CHg - CH₂~ nebo - CH,,- S ¹ Tyto látky jsou významnými léčivy skupiny psychofarmak a používají se v lékařské praxi jako antidepresiva pod názvy chlorid amitriptylinia a chlorid dosulepinia (čs. pat. 96 387, Hoffsommer R. D. a kol., J. Org. Chem. 27, 4 134 /1962/, RajSner Jí., Protiva Μ., Čs. farmacie 11, 404 /1962/ apod.).CHCH ₂ CH ₂ NH Cl ch ₃ in which R ₁ - CHg - CH ₂ - or - CH ¹ - S ¹ These substances are important drugs of the psychopharmaceutical group and are used in medical practice as antidepressants under the names amitriptylinium chloride and dosulepinium chloride 96 387, Hoffsommer RD et al., J. Org. Chem. 27, 4 134 (1962), RajSner J, Protiva, Czechoslovak Pharm. 11, 404 (1962) and the like).

Pro syntézu uvedených látek ve farmaceutické čistotě je zvláště důležité, aby k syntéze potřebné příslušné tricyklické basické karbinoly obecného vzorce IIFor the synthesis of said compounds in pharmaceutical purity, it is of particular importance that the appropriate tricyclic basic carbinols of the formula II are required

ho ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂ (II), kde R₁ = - CHg - CHg- nebo - CHg- S -, byly izolovány rovněž ve vysoké čistotě.CH ₂ CH ₂ CH ₂ n (CH ₃ ) ₂ (II), where R ₁ = -CHg-CHg- or -CHg-S-, were also isolated in high purity.

Obecnou metodou přípravy karbinolů obecného vzorce II je reakce tricyklického ketonu obecného vzorce IIIA general method for preparing carbinols of formula II is to react a tricyclic ketone of formula III

(III), kde R, = - CH₂ - CHg- nebo - CHg- S -, s dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidein obecného vzorce IV (CH₃)₂- N - CH₂- CH₂- CH₂- Mg - Hal (IV), kde Hal značí atom chloru nebo bromu nebo jodu.(III), wherein R 1 = -CH ₂ -CH ₂ - or -CH ₂ -S-, with dimethylaminopropylmagnesium halideideine of formula IV (CH ₃ ) ₂ -N-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -MG-Hal (IV), wherein Hal represents a chlorine or bromine or iodine atom.

Po skončené reakci se organohořečnatý adukt rozloží vodou nebo vodným roztokem chloridu amonného a uvolněný trioyklický karbinol se isoluje ve formě báze obecného vzorce II z vodného prostředí nebo ze směsi organických rozpouštědel (RajSner Μ., Protiva M., Čs. farmacie 11, 404 /1962/, čs. autor, osvědčení č. 187 595). Takto isolovaný trioyklický bazický karbinol se podrobí dehydrataci většinou v organických rozpouštědlech za přítomnosti anorganických kyselin, která jsou v reakční směsi přítomna v nadbytku.After completion of the reaction, the organomagnesium adduct is decomposed with water or an aqueous solution of ammonium chloride and the liberated trioyclic carbinol is isolated as the base of formula II from an aqueous medium or from a mixture of organic solvents (RajSner, Protiva M., Czechoslovak Pharm. /, Czech author, certificate no. 187 595). The thus isolated trioyclic basic carbinol is dehydrated mostly in organic solvents in the presence of inorganic acids which are present in the reaction mixture in excess.

Obecnou nevýhodou těchto postupů je, že připravené tricyklické bazické karbinoly obsahují balastní látky doprovázející výchozí trioyklický keton, mohou obsahovat nezreagované výchozí komponenty a pokud se isolují z organických rozpouštědel, pak i v matečných louzích je obsaženo větší či menší množství rozpuštěného karbinolu, který se musí dalšími operacemi získávat.The general disadvantage of these processes is that the prepared tricyclic basic carbinols contain ballasts accompanying the starting trioyclic ketone, may contain unreacted starting components, and if isolated from organic solvents, the mother liquors contain more or less dissolved carbinol, which must be further operations.

Pro ekonomickou přípravu léčiv.je třeba, aby se trioyklický bazický karbinol získával jako chemické individuum, bez doprovodných balastních látek. Ve většině případů se musí karbinol krystalovat, krystalizace často nebývají dostatečně účinné, jsou ztrátové, takže celková ekonomická bilance procesu je poměrně nízká a pracnost vysoká.For the economic preparation of the medicaments, the trioyclic basic carbinol needs to be obtained as a chemical individual without accompanying ballast substances. In most cases, carbinol has to be crystallized, crystallizations are often not efficient enough, are loss making, so the overall economic balance of the process is relatively low and labor intensive.

Pokrok v tomto směru přináší postup dle ěs. autorského osvědčení č. 206 021, dle kterého je možno isolovat, některé tricyklické bazické karbinoly ve vysoké čistotě ve formě edičních solí s organickými kyselinami z nevodného prostředí organických rozpouštědel, které jsou v tomto prostředí dostatečně stabilní a ani za vyšších teplot nedehydratují.Progress in this respect is brought about by the ES procedure. No. 206,021, according to which it is possible to isolate, certain tricyclic basic carbinols in high purity in the form of organic salts of non-aqueous organic solvents which are sufficiently stable and do not dehydrate even at higher temperatures.

Obecně se uvádí, že tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce II při pracování v prostředí silných anorganických kyselin jsou nestálé a rychle dehydratují. Překvapivě však bylo zjištěno, že je možno tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce IX, vzniklé reakcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu s ketonickou komponentou obecného vzorce III, isolovat ve formě málo rozpustných edičních solí s kyselinou chlorovodíkovou obecného vzorce VIn general, the tricyclic basic carbinols of formula (II) are unstable and dehydrate rapidly when working in a strong inorganic acid environment. Surprisingly, however, it has been found that tricyclic basic carbinols of formula IX formed by reaction of dimethylaminopropylmagnesium halide with a ketone component of formula III can be isolated in the form of sparingly soluble hydrochloride acid addition salts of formula V

Cl (V), z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané adiční soli podrobit dehydrataci ze přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku 0,02 sž 1,00 mol kyseliny chlorovodíkové vztaženo na 1,0 mol nasazené adiční soli při teplotě 40 až 120 °C.Cl (V), from the aqueous phase or from a mixture of water with organic solvents and the addition salts thus obtained, are dehydrated from the presence of organic solvents and / or water with the addition of 0.02 to 1.00 mol of hydrochloric acid based on 1.0 mol of added addition salt at 40 to 120 ° C.

Adiční soli obecného vzorce V jsou bílé, krystalické látky a mají v reakčním sledu vysokou čisticí účinnost. Je možno je isolovat přímo z reakční směsi po rozkladu organohořečnatého aduktu okyselením a odsátím nebo z fáze vodně kyselé po oddělení fáze organické pouhým ochlazením na teplotu 0 až 5 °C nebo kombinací obou ř.působů, přičemž balastní látky nebézického charakteru zůstávájí'přítomny v organické vrstvě, ostatní látky pak v matečných louzích. Uvedené adiční soli je možno i krystalovat z vodného prostředí. Nejvýhodnější . je převést adiační sůl obecného vzorce V dehydratací v přítomnosti katalytického množství kyseliny chlorovodíkové ne tricyklické antidepresivum obecného vzorce X ze přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody.The addition salts of the formula V are white, crystalline substances and have a high purification efficiency in the reaction sequence. They can be isolated directly from the reaction mixture after decomposition of the organomagnesium adduct by acidification and aspiration, or from the aqueous acidic phase after separation of the organic phase by simply cooling to 0 to 5 ° C or a combination of both. layer, other substances in the mother liquors. Said addition salts may also be crystallized from an aqueous medium. Most advantageous. is to convert an addition salt of formula V by dehydration in the presence of a catalytic amount of hydrochloric acid to a non-tricyclic antidepressant of formula X from the presence of organic solvents and / or water.

Příklady provedení ilustrují, nikterak však neomezují předmět vynálezu.The examples illustrate but do not limit the scope of the invention.

Příklad,Example,

Směs 5,1 g práškovitého hořčíku (0,210 mol), 60,0 ml toluenu a 0,2 g jodu se zahřívá ,5 minut na 55 °C. Pak se přileje směs 1,0 ml ethylbromidu v ,5 ml etheru a suspense se zahřívá 15 minut do ztráty hnědého zbarvení na 55 až 60 °C. K vzniklé šedobílé suspensi se přikape během 45 minut při 60 až 80 °C směs 22,55 g (0,185 mol) dimethylaminopropylchloridu v 60,0 ml toluenu a reakční směs se za míchání zahřívá delších 5 hodin na 60 až 62 °C. Po této době se suspense ochladí ne 20 °C a přileje se najednou roztok 25,6 g dibenzosuberonu (0,123 mol) ve 100,0 ml toluenu. Směs se samovolně zahřeje na 60 až 65 °C a při této teplotě se míchá 2 hodiny.A mixture of 5.1 g of powdered magnesium (0.210 mol), 60.0 ml of toluene and 0.2 g of iodine was heated at 55 ° C for 5 minutes. A mixture of 1.0 ml of ethyl bromide in 1.5 ml of ether is then added and the suspension is heated to 55-60 ° C for 15 minutes until the brown color is lost. A mixture of 22.55 g (0.185 mol) of dimethylaminopropyl chloride in 60.0 ml of toluene was added dropwise at 60-80 ° C over a period of 45 minutes at 60-80 ° C, and the reaction mixture was heated at 60-62 ° C for an additional 5 hours with stirring. After this time, the suspension was cooled to 20 ° C and a solution of 25.6 g of dibenzosuberone (0.123 mol) in 100.0 ml of toluene was poured in one portion. The mixture was spontaneously heated to 60-65 ° C and stirred at this temperature for 2 hours.

Pak se ochladí na 25 °C a rozloží roztokem 37,O- g chloridu amonného ve 150,0 ml vody jednohodinovým zahříváním na 60 °C. Po ukončení zahřívání se oddělí vodná fáze a k toluenové fázi se při 10 až 15 °C zvolna přikope směs-13,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové v 60,0 ml acetonu. Vzniklá bílá suspense produktu se ochladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje acetonem.It is then cooled to 25 DEG C. and quenched with a solution of 37.0 g of ammonium chloride in 150.0 ml of water by heating at 60 DEG C. for one hour. After heating, the aqueous phase is separated and a mixture of 13.0 ml of 36% hydrochloric acid in 60.0 ml of acetone is slowly added dropwise to the toluene phase at 10-15 ° C. The resulting white product suspension was cooled to 0 ° C, and the product was filtered off with suction and washed with acetone.

Po vysušení se získá 37,8 g bílého hydroehloridu 5-(3-dimethylaminopropyl)-,0,11-dihydrodlbenzo/a,d/-5-cykloheptadienolu, tj. 92,6 % th. o t.t. 228,0 až 229,0 °C nekor. na sklíčku. Chromatografieky jednotný produkt se podrobí dehydrataci jednohodinovým zahříváním 65,0 ml isopropanolu na 76 až 80 °C za přídavku 1,5 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu do vykrystalování suspense, ta se naředí 85,0 ml acetonu, vychladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje 20,0 ml studeného acetonu.After drying, 37.8 g of white 5- (3-dimethylaminopropyl) -1,11-dihydrodibenzo [a, d] -5-cycloheptadienol hydrochloride, i.e. 92.6% of th, are obtained. o m.p. 228.0-229.0 ° C. on a slide. The chromatographically uniform product was subjected to dehydration for one hour by heating 65.0 ml of isopropanol to 76-80 ° C with the addition of 1.5 ml of 36% hydrochloric acid. The reaction mixture is then concentrated in vacuo until the suspension crystallizes, diluted with 85.0 ml of acetone, cooled to 0 ° C, filtered off with suction and washed with 20.0 ml of cold acetone.

Po vysušení se získá 28,9 g chloridu andtriptylinie, tj. 80,8 % th. o t.t. 196,0 ež 197,0 °C. Produkt vyhovuje farmaceutickým požadavkům. Zpracováním matečných louhů se získá dalších 3,6' g produktu, takže celkový výtěžek vzroste na 90,9 % th.After drying, 28.9 g of andtriptylinium chloride is obtained, i.e. 80.8% th. o m.p. 196.0 to 197.0 ° C. The product meets pharmaceutical requirements. Working up the mother liquors yielded an additional 3.6 g of product so that the overall yield increased to 90.9% th.

Příklad 2Example 2

Směs 5,1 g préškovitého hořčíku (0,210 mol), 50,0 ml toluenu a 0,2 g jodu se zahřívá 15 minut na 60 °C. K suspensi se přilije 1,0 ml ethylňromidu v 15,0 ml etheru a v zahřívání na 60 °C se pokračuje dalších ,5 minut do ztráty hnědého zbarvení. K šedobílé suspensi se pak přikape během 45 minut při 60 až 80 °C roztok 22,55 g dimethylaminopropylchloridu (0,185 ipol) v 60,0 ml toluenu a směs se za míchání zahřívá na 60 až 65 °C dalších 5 hodin.A mixture of 5.1 g of magnesium oxide (0.210 mol), 50.0 ml of toluene and 0.2 g of iodine was heated at 60 ° C for 15 minutes. 1.0 ml of ethyl bromide in 15.0 ml of ether was added to the suspension and heating at 60 ° C was continued for a further 5 minutes until the brown color was lost. A solution of 22.55 g of dimethylaminopropyl chloride (0.185 ipol) in 60.0 ml of toluene was then added dropwise to the off-white suspension over a period of 45 minutes at 60-80 ° C and the mixture was heated at 60-65 ° C for another 5 hours with stirring.

Po této době se suspense ochladí na 25 °C, přileje se k ní 110,0 ml toluenu a přidá 27,8 g 6,1i-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-lO-onu (0,123 mol). Směs.se samovolně zahřeje na 50 až 60 °C a při této teplotě se míchá 1,5 hodiny. Pak se ochladí na 20 °C a rozloží roztokem 37,0 g chloridu amonného ve 150,0 ml vody jednohodinovým zahříváním na 70 až 75 °C.After this time, the suspension was cooled to 25 ° C, 110.0 mL of toluene was added, and 27.8 g of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-10-one (0.123 mol) was added. The mixture was self-heated to 50-60 ° C and stirred at this temperature for 1.5 hours. It is then cooled to 20 DEG C. and quenched with a solution of 37.0 g of ammonium chloride in 150.0 ml of water for 1 hour at 70 DEG-75 DEG.

Po ukončení zahřívání se reakční směs zfiltruje s 1,0 g karborafinu, oddělí se vodné fáze, toluenová fáze se vytřepe 75,0 ml vody a přileje se k ní směs 13,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové v 80,0 ml vody tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Po cca 15 minutách počne krystalovat produkt, suspense ve směsi toluen.voda se vychladí na 0 °C a produkt ee odsaje a promyje 100,0 ml studené vody. Po vysušení se získá 40,4 g bílého hydrochloridu 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,1,-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu, tj. 93,95 % th. o t.t.After completion of the heating, the reaction mixture is filtered with 1.0 g of carborafine, the aqueous phases are separated, the toluene phase is shaken with 75.0 ml of water and a mixture of 13.0 ml of 36% hydrochloric acid in 80.0 ml of water is added. so that the temperature does not exceed 30 ° C. After about 15 minutes the product begins to crystallize, the suspension in toluene / water is cooled to 0 ° C and the product is filtered off with suction and washed with 100.0 ml of cold water. After drying, 40.4 g of white 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,1'-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ol hydrochloride, i.e. 93.95% th, is obtained. o m.p.

204,0 až 208,0 °C nekor. na sklíčku. Chromatogreficky jednotný produkt se dehydratuje dvouhodinovým varem ve směsi 100,0 ml octanu ethylnatého a 35,0 ml ethanolu za přídavku 2,0 ml 36%ní kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se pak přefiltruje s 0,5 g karborafinu, filtrát ae zahustí ke krystalisaci, vzniklé suspense se neředí 90,0 ml acetonu, vychladí na 0 °C, produkt se odsaje a promyje 25,0 ml vychlazeného acetonu.204.0 to 208.0 ° C uncor. on a slide. The chromatographically uniform product is dehydrated by boiling for 2 hours in a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 35 ml of ethanol with the addition of 2.0 ml of 36% hydrochloric acid. The reaction mixture is then filtered with 0.5 g of carboraffin, the filtrate and concentrated to crystallize, the resulting suspension is diluted with 90.0 ml of acetone, cooled to 0 ° C, the product is filtered off with suction and washed with 25.0 ml of cold acetone.

Po vysušení se získá 32,1 g chloridu dosulepinia, tj. 83,8 % th. o t.t. 221,0 až 224,0 °C, který vyhovuje farmaceutickým požadavkům. Zpracováním matečných louhů vznikne dalších 3,15 g produktu, takže celkový výtěžek vzroste-na 92,0 % th.After drying, 32.1 g of dosulepinium chloride is obtained, i.e. 83.8% of th. o m.p. 221.0-224.0 ° C, which meets pharmaceutical requirements. Working up the mother liquors yielded an additional 3.15 g of product so that the overall yield increased to 92.0% th.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (1)

Způsob přípravy tricyklických antidepresiv obecného vzorce IA process for the preparation of tricyclic antidepressants of the formula I CHCH₂CH₂NH Cl ch₃ ve kterém R, = - CH,,- CHg- nebo - CHg- Svyznačený tím, že příslušné tricyklické bazické karbinoly obecného vzorce IICHCH ₂ CH ₂ NH Cl ch ₃ wherein R 1 = -CH 3 -CHg- or -CHg- characterized by the corresponding tricyclic basic carbinols of formula II HO ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂ ve kterém R, = - CHg- CHg- nebo - CHg- S -, vzniklé reakcí dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu obecného vzorce IV (CH₃)₂- N - CHg- CH₂- CHg- Mg - Hal (I), (II), (IV), :32331 ve kterém Hel šnečí etom chloru nebo bromu nebo jodu s ketonickou komponentou obecného vzorce III (III),HO ch ₂ ch ₂ ch ₂ n (ch ₃ ) ₂ wherein R 1 = - CH ₈ - CH ₈ - or - CH ₈ - S - formed by the reaction of a dimethylaminopropylmagnesium halide of formula IV (CH ₃ ) ₂ - N - CH ₈ - CH ₂ - CH 8 - Mg-Hal (I), (II), (IV),: 32331 in which Hel is snailing a chlorine or bromine or iodine ethom with a ketone component of formula III (III), Ve kterém R, = - CHg- CH^- nebo - CHg- S -, se isolují ve formě málo rozpustných adičnýeh solí s kyselinou chlorovodíkovou obecného vzorce V _ r„In which R 1 = -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -S-, they are isolated in the form of sparingly soluble hydrochloric acid addition salts of the general formula (V). C«3C «3 HO CH₂CH₂CH₂NH Ci ve kterém R^ = - OH?- CHg- nebo - OH,,- S-, z fáze vodné nebo ze směsi vody s organickými rozpouštědly a takto získané ediční soli se podrobí dehydrataci za přítomnosti organických rozpouštědel a/nebo vody za přídavku 0,02 až 1,00 mol kyseliny chlorovodíkové vztaženo na 1,00 mol nasazené adiční soli, při teplotě 40 až 120 °C.HO CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH C 1 in which R 2 = -OH ₂ -CH ₂ - or -OH 3 -S-, from the aqueous phase or from a mixture of water and organic solvents and the resulting salts are dehydrated in the presence of organic % of solvents and / or water with the addition of 0.02 to 1.00 mol of hydrochloric acid based on 1.00 mol of the addition salt used, at a temperature of 40 to 120 ° C.