CS231214B1 - Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea - Google Patents

Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea Download PDF

Info

Publication number
CS231214B1
CS231214B1 CS821734A CS173482A CS231214B1 CS 231214 B1 CS231214 B1 CS 231214B1 CS 821734 A CS821734 A CS 821734A CS 173482 A CS173482 A CS 173482A CS 231214 B1 CS231214 B1 CS 231214B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alpha
formula
ergolinyl
group
substituted
Prior art date
Application number
CS821734A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Antonin Cerny
Jiri Krepelka
Miroslav Seda
Karel Rezabek
Original Assignee
Antonin Cerny
Jiri Krepelka
Miroslav Seda
Karel Rezabek
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antonin Cerny, Jiri Krepelka, Miroslav Seda, Karel Rezabek filed Critical Antonin Cerny
Priority to CS821734A priority Critical patent/CS231214B1/en
Priority to DK84683A priority patent/DK84683A/en
Priority to GB08305735A priority patent/GB2116548B/en
Priority to AT0072783A priority patent/AT383349B/en
Priority to NL8300829A priority patent/NL8300829A/en
Priority to IT19935/83A priority patent/IT1161209B/en
Priority to FI830754A priority patent/FI830754L/en
Priority to AU12167/83A priority patent/AU555961B2/en
Priority to SE8301257A priority patent/SE452321B/en
Priority to BE0/210287A priority patent/BE896122A/en
Priority to CA000423264A priority patent/CA1203531A/en
Priority to DE3308719A priority patent/DE3308719A1/en
Priority to FR8304005A priority patent/FR2523131B1/en
Priority to CH1351/83A priority patent/CH652125A5/en
Priority to JP58039349A priority patent/JPS58180484A/en
Publication of CS231214B1 publication Critical patent/CS231214B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1-Substituted N-(8 alpha -ergolinyl)- N',N'-diethylureas of general formula (I> <IMAGE> (wherein R<1> represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and R<2> represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group, an allyl group or a group of general formula -(CH2)nCOOR<3>, where R<3> represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms and n is integer from 1 to 4) and their salts exhibit dopaminergic action on the respective receptors, significant inhibiting effect on prolactin and growth hormone secretion and a stimulating effect on the secretion of gonadotrophins.

Description

, 1-substitoované N-(8alfe-ergoOinyl)-N*,N*-dietylmočoviny obecného vzorce I1-substituted N- (8alpha-ergoinyl) -N *, N * -diethylureas of formula I

ve kterém r1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a owherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl and o

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 aiomy uhlíku, benzylovou skupinu, allylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)cCCOR3, ve ktorém r3 značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a n je celé číslo 1 až 4, a způsoby jejich výroby alkylací v poloze nesubsiituovarých močovin obecného vzorce II. Sloučeniny obecného vzorce I inhibiční účinek na sekreci prolakiinu a růstového hormonu a stimulační účinek na sekreci gonadotropinů.R represents alkyl having 1 to 4 aiomy atoms, benzyl, allyl or a group of formula - (CH2) c CC O R 3, wherein R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1-2 carbon atoms and n is an integer of 1 to 4, and processes for their preparation by alkylation at the position of unsubstituted ureas of formula II. Compounds of formula I inhibit prolakiin and growth hormone secretion and gonadotropin secretion.

23'21423'214

Vynález se týká l-substiuuováných N-(8elfe-ergolinyl)-N',N '-dietylmočovin obecného vzorce IThe present invention relates to 1-substituted N- (8-alpha-ergolinyl) -N ', N' -diethylureas of formula I

(I), ve kterém(I) in which

značí nižší ilkylovou skupinu sindicates a lower alkyl group with

1Ž 4 itomy uhlíku i1-4 carbon atoms i

značí nižší ilkylovou skupinu skupinu nebo skupinu obecného nebo ilkylovou skupinu s 1 iž s 1 iž 4 itomy uhlíku, benzylovou skupinu, illyrlovou vzorce -(C^Hg)n°^OR3, ve kterém r3 značí itom vodíku 2 itomn uhlíku i n je celé ‘ čísLo 1 iž 4, i způsobů jejich výroby.denotes lower ilkylovou group or a group of or ilkylovou group having 1 iz 1 Iz 4 i th atoms, benzyl, illyrlovou formula - (C ^ H, g) n ° ^ OR3 in which R3 represents i th H 2 present in plurality atoms in the integers from 1 to 4, as well as processes for their production.

Jí známo, že v poloze 1 nesubstituoviné 8-alfi-irgllinyl-Ν',Ν'-dieet lmočoviny, to je sloučeniny níži uvedeného obecného vzorce II, nipříklid N-(D6-metyt-θ-a1fa-irglУirnl)-N',N(-iietylmočlvin1 (československé iutorské osvědčení čís. 152 153) i její ó-opopinamlog, vykazují u živočichů silný inhibiční účinek ni sekreci pnliktinů i růstového horaonu i stimuliční účinek ni sekreci gmadotropinů· Auuoři vynálezu nyní nalezli, že i l-substiu^c^v^iné deriváty těchto mmoovin obecného vzorce I jsou siliými inhibitory sekrece pnliktinu u pokusných zvířit.It is known that at the 1-position, the unsubstituted 8-alpha-γ-γ-vinyl-Ν ', Ν'-urea diethyl ether, i.e. the compounds of formula II, below, N (-ethyl ethyl urine1) and its δ-opopinamlog, both exhibit a strong inhibitory effect on animals for both secretion and growth hormone and a stimulating effect on the secretion of gmadotropins · The inventors have now found that i-substance Other derivatives of these ureas of formula (I) are potent inhibitors of the secretion of fungal secretion in experimental animals.

1-alfaglrgntУmylmlδintny obecného vzorce I obsahuuí v molekule tři isymeirické uhlíky v polohách 5, 8 i 10, jejich prostorové uspořádání Je stejné jřko u kyseliny D-9,10-dihydrolsolysirglvé-(I: vodík ni má polohu biti (konfigurace ni tomto uhlíku je 5R), zbytek močoviny ne je v poloze iLfi (konfigurace ni tomto uhlíku je 8S) o vodík ne je v poloze iLfi (konfigurace ni tomto uhlíku je 10R).The 1-alpha-aminomethylmintins of the formula I contain three isomeric carbons in the 5, 8 and 10 positions, their spatial arrangement is the same as in the case of D-9,10-dihydrolsolysulfonic acid. 5R), the urea residue is not in the iLfi position (the ni-configuration of this carbon is 8S) and the hydrogen is not in the iLfi position (the ni-configuration of this carbon is 10R).

Podle vynálezu se l-subs^ťL^^t^v^iné 8-1Lfa-ergoinyylmočlvinn obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se v poyoze 1 nesubstituoviná 8-1lfe-irglliqnL-N*,N'·(diitylmočovini obecného vzorce IIAccording to the invention L-Subs-tl ^^ t ^ v ^ other 8-1Lfa-ergoinyylmočlvinn of formula I can be prepared in such a way that in one poyoze nesubstituoviná 8-1lfe irglliqnL--N ', N' · (diitylmočovini formula II

(II), ve kterém r1 má shori uvedený význim, uvede do reikce s ilkylačním činideem obecného vzorce III(II), in which r 1 is as defined above, is reacted with an ilkylating agent of formula III

R2 - X (III^ ve kterém r2 ,má ' význim uvedený u obecného vzorce I i X značí itom halogenu nebo.zbytek esterově váziné iLifitceké nebo irOmEitické suL-íonové kyseliny, nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.R2 - X (III) wherein R2 is as defined for formula (I) and X is either halogen or an ester-linked lipid or non-sulfonic sulfonic acid residue, or an ester-linked sulfuric acid residue.

sloučeniny obecného vzorce II . Lze připravit známými, způsoby (odkazy na pitentovou Literaturu viz výše).compounds of formula II. It can be prepared by known methods (references to pitent literature see above).

23'21423'214

Alkylace sloučenin obecného vzorce II se podle vynálezu provádí působením 1 až 5 molekvivelentů alkylačního činidla obecného vzorce III ns roztok sloučeniny obecného vzorce II v inertním rozpouštědle, v přítomnooti báze k vázání uvolňované kyseliny, při teplotě v rozmezí od -40 do +50 °C.According to the invention, the alkylation of the compounds of the formula II is carried out by treatment with 1-5 moles of the alkylating agent of the formula III with a solution of the compound of the formula II in an inert solvent in the presence of an acid liberating base at -40 to +50 ° C.

Jako alkylačního činidla obecného vzorce III lze používat elkyl/halogenidů, výhodně alkyljodidů nebo alkylbromidů, allylboomidu, benzylbromidu nebo kyselin omega-bromalkenových a jejich esterů, nebo alkylesterů kyseliny sírové, jako dimetylsulfátu nebo dietylsulfátu, nebo esterů alifaicklých nebo aromatických sulf onových kyselin, například alVyl-metansulflnátů nebo alkyl-p-tllutnsulflnátů♦As the alkylating agent of the formula III, alkyl / halides, preferably alkyl iodides or alkyl bromides, allyl boomide, benzyl bromide or omega-bromoalkenic acids and their esters, or alkyl esters of sulfuric acid such as dimethyl or diethyl sulfate or esters of aliphatic or aromatic sulfonic acids, e.g. -methanesulphonates or alkyl-p-toluenesulphonates ♦

Jako inertního rozpouštědla lze používat polárních apatických rlzpouštědel·, jako dimetylfomamidu, dimeeylsulflxidu, hexarneeyytriamidu fosforečné nebo acetonu, nebo kapalného amoniaku. ·As an inert solvent, polar apathic solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, phosphorous hexamide or acetone, or liquid ammonia can be used. ·

Jako báze к vázání uvolňoval kyseliny lze používat silrýeh baží, například amidu sodného nebo draselného, diisopropylamidu lihhného, meeylátu sodného nebo hydroxidu sodného nebo draselného. Z^v^i^jětě výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v elkylaci sloučenin obecného vzorce II tlkylhαlogtiidy v prostředí kapalného amoniaku v přítomno ti amidu sodného nebo amidu draselného, připravených in situ v uvedeném prostředí. Vzniklé sloučeniny obecného vzorce 1 se dají z reakční izolovat běžnými separačními a izolačními metodami, například odpařením rozpouštědla a chroma'^graflí a/nebo V^sIo^zicí získaných surových produktů.As bases for the liberation of acids, a strong base may be used, for example sodium or potassium amide, alcohol diisopropylamide, sodium methylate or sodium or potassium hydroxide. A particularly preferred process for the preparation of the compounds of formula (I) is to alkylate the compounds of formula (II) with alkylhalothiides in liquid ammonia in the presence of sodium amide or potassium amide prepared in situ in said medium. The resulting compounds of formula (1) can be isolated from the reaction by conventional separation and isolation methods, for example, by evaporation of the solvent and the chromatography and / or isolation of the crude products obtained.

1-sulstiUuovαié N-(8-alfα-ergoliiyl)-N*,N * -dielyleočlviiy obecného vzorce I jsou bezbar^ krystalické'látky bázického charakteru, které dávají se silnými anorganickými e organickými kyselinami adiční soli. Pro terapeutické účely jsou vhodné ve vodě rozpustné soli s farmaceuticky vhodnými., netoxickými kyselinami, jako například. s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, eet8nsulfonюvou, etansulfonovou, meleiilvou, jablečnou, vinnou, citrónovou a podobnými. Uvedené soli se dají připravit působením minimálně 1 molekvivaltitu kyseliny* na *1 molekvivvlent* sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v metanolu, etanolu, acetonu, vodě nebo ' v jejich smmsích.The N- (8-alpha-ergolinyl) -N *, N * -dielylocycles of the formula (I) are colorless crystalline compounds of basic nature which give addition salts with strong inorganic and organic acids. For therapeutic purposes, water-soluble salts with pharmaceutically acceptable, non-toxic acids, such as, for example, are suitable. with hydrochloric acid, sulfuric acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, mellilic acid, malic, tartaric, citric and the like. Said salts can be prepared by treating at least 1 mol equivalency of the acid * with 1 mol equivalent * of a compound of formula I in a suitable inert solvent, preferably methanol, ethanol, acetone, water or mixtures thereof.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými inhibitory sekrece prolaktinu a růstového hormonu a stimulátory sekrece gonadotropinů u živočichů. Lze jich proto používat v humánní a veterinární terapii ke snižování hladin pnlaktinu a růstového hormonu, například při léčení h^í^^e^i^i^í^lal^lLinemí, akroeegθαie a parkinsonismu, nebo ke zvyšování hladin gonadotropinů, například při vyvolávání ' říje u savců a k vyvolání snůšky vajec u ptáků.The compounds of formula I are important inhibitors of prolactin and growth hormone secretion and gonadotropin secretion stimulators in animals. They can therefore be used in human and veterinary therapy to lower levels of pnlactin and growth hormone, for example in the treatment of human, acroeegotics and parkinsonism, or to increase gonadotropin levels, e.g. rut in mammals and to induce egg clumping in birds.

Způsob výroby 1-substiuuováných 8-αlfe-ergoiilyleočliii obecného vzorce I je blíže objasněn v následnících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomeezuí. Teploty tání sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teploty, ve °C. Hodnoty specifických rotací se ' vztahuj na látky prosté krystalového rozpouutědla.The process for the preparation of 1-substituted 8-alpha-ergolilyloleas of the general formula (I) is explained in more detail in the following examples, which, however, do not limit the scope of the invention. The melting points of the compounds are determined on the Kofler block and are given, as with other temperature data, in ° C. Specific rotation values refer to crystalline solvent-free substances.

Příklad 1Example 1

N-CD-1 ,6-dimetyl-8-elfa-ergoliryl)--N'N '-dietylmočovinaN-CD-1,6-dimethyl-8-alpha-ergoliryl) - N'N'-diethylurea

K . roztoku 0,34 g (1 mmol) N-(D~6-metylt8-aifa-eego'linyl)-N‘ ,Nz-dietylmočovint ve 20 nl bezvodého acetonu se přidá 0,225 g (4 mmol) práškového hydroxidu draselného, soěs se míchá 10 linut při 23 až 26 °C e pak se přikape, při stejné teplotě, 0,284 g (2 ornol) oetyljodidu. Reakční srněs se oíchá 2 hodiny při teplotě oiítnoosi, pak se přidají další 0,284 g (2 omol) leet/ljodidu a srněs se oíchá ještě 3 hodiny. Anorganický podíl se odfiltruje, z filtrátu se oddetSilujt rozpouštědlo ze sníženého tlaku, odparek se vyjoe do solsi chlorofoou s vodou, organický poddl se vysuší bezvodýo síraneo sodnýo a rozpouštědlo se oddítSilujt za sníženého tlaku. Surový produkt (0,4 g) se . Čistí sloupcovou chj^O^atoggrai.í na silikaotlu, za pooŽž.lLí solsi chloroforou s etanoleo (95:5) k eluci látek, a spojené Jednotné frakce se po odpaření rozpouštědel překkyssalizujíK. a solution of 0.34 g (1 mmol) of N- (D-6-metylt8- and IF and -eego'linyl) -N ', N -dietylmočovint from 20 nl of dry acetone was added 0.225 g (4 mmol) of powdered potassium hydroxide The mixture is stirred for 10 minutes at 23 DEG-26 DEG C. and then 0.284 g (2 ornol) of ethyl iodide is added dropwise at the same temperature. The reaction flask is stirred for 2 hours at ambient temperature, then a further 0.284 g (2 moles) of leet / iodide is added and the flask is stirred for a further 3 hours. The inorganic fraction was filtered off, the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, the residue was taken up in brine with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulphate and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product (0.4 g) was added. Purified by column chromatography on silica gel, eluting with 95: 5 chloroform-ethanol to elute the materials, and the combined unitary fractions were recrystallized after evaporation of the solvents.

2 z acetonu. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina (I. K = R = oetyl) ve foroě bezbarvých krystalků o t. t. '36 až 138 °C; specifická otáčívost [n] ~ +24,4 °C (c = 0,2, pyridin).2 from acetone. The title compound (I. K = R = oetyl) is obtained in the form of colorless crystals of m.p. specific rotation [α] D +24.4 ° C (c = 0.2, pyridine).

Příklad '2Example 2

N-(D-1 -letyl-66n-ppooyt~8-lfiaetgGlinyl)-N' ,N '-dietyloočovinaN- (D-1-ethyl-66n-ppooyl-8-1H-ethynyl) -N ', N'-diethylourea

K roztoku 62,4 og (2,715 omol) sodíku asi vs 100 ol kapalného aooniaku se za oícháni přidá asi 10 og dusičnanu želez-itého a . po odparvení roztoku se ke vzniklé suspenzi aoidu sodného přidá 500 og (1,357 rnmoo) N'(D-6proo.pt '-ddetyluaočoviny. Po jejío rozpuštění (asi ze 30 linut) se přikape 385 og (2,7'5 omol) oeeyl.odidu a reakční soěs se míchá 1 hodinu při. teplotě varu aoonieaku. Pak se aooniak odpaM, odparek se vyj^oe do chlorofooau s vodou, chloroifonvý podíl se prooyje vodou, vysuší bezvodýl síraneo sodnýo a rozpouštědlo se oddítS01ujt za sníženého tlaku. Surový produkt (0,55 g) poskytne po překrys-tal izován.í z acetonu v nadpisu uvedenou 'sloučeninu (I, R = oeiyl, R' - propyl) ve ťeroě b-zbarvých krystalků o t. t. 1 '7 až 119 °C; [v] 20 = +^<6,3 °C (c = 0^, pyridin).To a solution of 62.4 g (2.715 omol) of sodium vs about 100 µl of liquid aoonacic is added about 10 g of ferric nitrate a with stirring. After evaporation of the solution, 500 [mu] g (1.357 mmol) of N ' (D-6-propyl) -deaurea are added to the resulting sodium azide suspension. After dissolution (about 30 linutes), 385 [mu] g (2.7 [mu] mol) oyl is added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour at boiling point and the reaction mixture was evaporated, the residue was taken up in chloroform with water, washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and the solvent was removed under reduced pressure. (0.55 g), after recrystallization from acetone, the title compound (I, R = oyl, R ' -propyl) affords the title compound as a b-color crystal of m.p. in] 2 0 = + ^ <6, 3 ° (c = 0 ^, pyridine).

P ř í k 1 a d .3Example 1 and d .3

Stejný! způsobJako v příkladu 2, ' ale za pouužtí ek\^^vi^^ool^ir^L(cli rnnooství N-(D-6-totl-8“alfa-troolinyl)~ nebo N ((D66-цUyl~'8·εlfl-troo 1.1ny1)-N',N'-dietyloočovin líšto M-ODS-ppooyltB-alffaergolinyl )-N 'H'-dettyornočoviny se připraví :Same! Method as in Example 2 but using the equivalent of N- (D-6-totyl-8-alpha-troolinyl) - or N ((D66-cycloyl) -). · Εlfl-troo 1.1ny1) -N ', N'-diethylo-urea (M-ODS-ppooylt-B-alfaergolinyl) -N' H'-dettylurea prepared by:

N^-11«^l-6-6-yOy8-вlfit-tgoOinl)”tί',N,-dtttylíOČovin□7 t. t. 103 až 105 °C, Í^Jd20 ~ +20,4 °C (c = 0,2 pyridin^-11 N ^ «^ L-6-6-yOy8-вlfit-tgoOinl)" tί, N, -dtttylíOČovin □ 7 mp 103-105 ° C I ^ Jd ~ 20 +20 4 ° (c = 0 , 2 pyridine

N(lD1^-otíi;yl:·-·6^butyl“8-alfa-·ergolinyl)N^,,N'íítttзOmočovin^r¢ t, t. 75 až 77 °C, [“] D° = UO9 °C (c = 0,2, pyridin).N (1D-4-yl) : - - (6-butyl-8-alpha-ergolinyl) N -, -, -, - urea, mp 75-77 ° C, [°] D ° = UO9 ° C (c = 0.2, pyridine).

Přiklad 4Example 4

St^eíjJý^o způsobeo Jako v příkladu 2, ale za pouuití ekvioooárních rnnooství etyljodidu nebo propyl.brooidu oísto oeeyljodidu, se připraví:The process as in Example 2, but using the equivalents of ethyl iodide or propylbrooid instead of oleyl iodide, was prepared:

N_((D11etyt-66ppoopt·l8-aafε-erooOioyl)~Nz,N,--dietylιnoČovíoa a N-(]D1166díppopyl-8-θlia-troolioyl)-N' ,N '-dietyloočovina.N - ((D11-ethyl-66ppooptyl-8α-α-ε-erooloyl) - N z , N , - diethylenea and N - (D1166-dipropyl-8-β-triololoyl) -N ', N'-diethylourea.

2312Ц2312Ц

Příklad 5Example 5

Stejným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití ekvimolárního množství N-(D-6-mety1-8-8lfa-ergoliny1)-N ' ,N '-dietylmočoviny místo N-(D-6-propyl~8-alfB-ergolinyl)-N ' ,N '-dietylmočoviny, o ekvimolárních množství alkylbromidů, allylbromidu, benzylbromidu nebo ety1-bromacetátu se připraví následující sloučeniny:In the same manner as in Example 2, but using an equimolar amount of N- (D-6-methyl-8-8-alpha-ergolinyl) -N ', N'-diethyl urea instead of N- (D-6-propyl-8-alpha-4-ergolinyl) ) -N ', N' -diethylurea, with equimolar amounts of alkyl bromides, allyl bromide, benzyl bromide or ethyl bromoacetate, the following compounds are prepared:

N-(D«1-etyl-6-metyl-8~alfa-ergoliny1)-N',N '-dietylmočovina;N- (D-1-ethyl-6-methyl-8-alpha-ergolinyl) -N ', N'-diethylurea;

N- (D-l ~propyl-6~niet,yl-8-alfa-ergolinyl)~N ' '-dietylmočovine ;N- (D-1-propyl-6-methyl-8-alpha-ergolinyl) -N'-diethylurea;

N- (D-1 -butyl-6~metyl-8-alfa-ergolinyl) -M' ?N '-“dietylmočovinaíN- (D-1-butyl-6-methyl-8-alpha-ergolinyl) -M- ? N '-' diethylurea

N-(P-1 -allyl-6-metyl~8-alfa-ergoliriyl)~N' ,M' -dietj-lmočovina;N- (β-1-allyl-6-methyl-8-alpha-ergoliriyl) -N ', N' -diethyl-urea;

N-(D- 1 -benzyl-ó-metyl-B-clfa-ergolinyD-N ' '-dietyImočovina; aN- (D-1-benzyl-6-methyl-B-1α-ergolinyl-N-N-diethyl urea; and

N-(D~1 -etoxykOrbonylmetyl-u-metyl-S-alfa-ergolixxyl )-N * ?N '-dietyImočovlna,N- (D-1-ethoxycarbonylmethyl-u-methyl-S-alpha-ergolixxyl) -N ? N '-dietyImočovlna,

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (7)

i. 1-substituované N- (B-alfa-ergolinyl )-N' ?H '-diety ImoČoviny obecného vzorce I (I), ve kterémi. 1-substituted N- (β-alpha-ergolinyl) -N '; The urea diets of formula I (I) wherein: R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR @ 1 denotes C1 -C4 alkyl and R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, tenz.ylovou skupinu, allylovou skupinu η ·>R ^ denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a tenzyl group, an allyl group η ·> nabo skupinu obecného vzorce - (CII^) COORX _ ve kterém RJ značí atom vodíku nebe alkylovou skupinu s 1 až 2 stojný uhlíku a n je celé číslo 1 až.4.use or a group of formula - (CH ^) COOR _ X wherein R J is hydrogen sky alkyl having 1-2 stance atoms and n is an integer of 1 až.4. 2e 1MD-! ,6-dintetyl-8-alfa’-ergolinyl)-N ' ,N’-dietylmoČovina.2 e 1MD-! (6-dintethyl-8-alpha'-ergolinyl) -N ', N'-diethylurea. 3e N-C.D-l-metyl-6-etyl-8~alfa-ergolinyl)-N',N'-diety lmoČovina.3e N- (D-1-methyl-6-ethyl-8-alpha-ergolinyl) -N ', N'-diethylamine. 4 o N-4B--1 ~íaetyl~ú“propyl-8-alfa~ergolirÁyl)-»N/ ,M ‘-dietylmočovina.4 on the N-4B - ~ 1 ~ U íaetyl "propyl-8-alpha-ergolirÁyl) -> N / M '-dietylmočovina. )t M-íD-l-metyl-6-butyl-8-81fa-ergolinyl)-N',N'-dietyXmoČovina,) M t-id-l-methyl-6-butyl-8-81fa-ergolinyl) -N ', N'-dietyXmoČovina, 6. Způsob výroby 1-substituovaných 8-alťe-ergolinylmočovin obecného vzorce I, ve kterém 1 2 li a R mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se v poloze 1 nesubstituovaná6. A process for the preparation of 1-substituted 8-alpha-ergolinylureas of the general formula I, in which 1 &lt; 1 &gt; 1 and R are as defined above, characterized in that they are unsubstituted 8-a.lfa-ergolinyl-H *,N'-dietylmočovina obecného vzorce II (II), ve kterém8-.alpha.-ergolinyl-H *, N'-diethylurea of the formula II (II) in which: R^ má shora uvedený význam, uvede do reakce s alkylačním činidlem obecného·vzorce IIIR1 is as defined above, reacted with an alkylating agent of formula III R2 - X (III), ve kterém 'R 2 - X (III) wherein ' R má shora uvedený význam а X značí · atom halogenu nebo zbytek esterové vázané alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny nebo zbytek esterově vázané kyseliny sírové.R is as defined above and X represents a halogen atom or an ester-linked aliphatic or aromatic sulfonic acid residue or an ester-linked sulfuric acid residue. iand 7. Způsob podle bodu 6 vyznaaující se tím, Že se. reakce provádí v kapalném amoniaku v přítomnosti 1 ež 5 molekvivalentů amidu alkalického kovu, výhodně amidu · sodného nebo amidu draselného.7. The method of item 6, characterized in that it is:. the reaction is carried out in liquid ammonia in the presence of 1 to 5 mol equivalents of an alkali metal amide, preferably sodium amide or potassium amide. 8. Způsob podle bodu 6, vyznoaující se tím, že se reakce provádí v acetonu v přítomnosti 1 až 5 то^^^а^о^ hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.8. The process according to claim 6, wherein the reaction is carried out in acetone in the presence of 1 to 5 alkali metal hydroxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
CS821734A 1982-03-12 1982-03-12 Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea CS231214B1 (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS821734A CS231214B1 (en) 1982-03-12 1982-03-12 Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea
DK84683A DK84683A (en) 1982-03-12 1983-02-24 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIMETHYLURINE INGREDIENTS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
GB08305735A GB2116548B (en) 1982-03-12 1983-03-02 Ergolinylureas
AT0072783A AT383349B (en) 1982-03-12 1983-03-02 METHOD FOR PRODUCING NEW 1-SUBSTITUTED N- (8 ALPHA -ERGOLINYL) -N'-N'DI | THYL UREAS
NL8300829A NL8300829A (en) 1982-03-12 1983-03-07 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREA AND METHOD OF PREPARATION THEREOF.
IT19935/83A IT1161209B (en) 1982-03-12 1983-03-07 N- / 8ALFA-ERGOLINI / -N ', N'-DIETILURE AND REPLACED IN POSITION 1 AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF THE SAME
FI830754A FI830754L (en) 1982-03-12 1983-03-07 PROCEDURE FOR FRAMSTATING AV 1-SUBSTITUTES N- (8-ERGOLINYL-N ', N'-DIETHYL CARBAMIDER)
AU12167/83A AU555961B2 (en) 1982-03-12 1983-03-08 1-substituted n-(8alpha-ergolinyl)-n:,n:-diethylureas
SE8301257A SE452321B (en) 1982-03-12 1983-03-08 1-SUBSTITUTED N- (8ALFA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYL CARBAMIDS AND SET TO MAKE THEM
BE0/210287A BE896122A (en) 1982-03-12 1983-03-10 N- (8ALPHA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREES SUBSTITUTED IN POSITION 1 AND THEIR PREPARATION METHODS
CA000423264A CA1203531A (en) 1982-03-12 1983-03-10 1-substituted n-(8 alfa-ergolinyl)-n',n' diethyl- ureas and processes for producing thereof
DE3308719A DE3308719A1 (en) 1982-03-12 1983-03-11 1-SUBSTITUTED N- (8 (ALPHA) -ERGOLINYL) -N'.N'-DIETHYL UREAS, THEIR PRODUCTION AND PHARMACOLOGICAL USE
FR8304005A FR2523131B1 (en) 1982-03-12 1983-03-11 N- (8A-ERGOLINYL) -N ', N'-DIETHYLUREES SUBSTITUTED IN 1 AND PROCESS FOR OBTAINING THESE COMPOUNDS
CH1351/83A CH652125A5 (en) 1982-03-12 1983-03-11 1-SUBSTITUTED N- (8ALPHA-ERGOLINYL) -N ', N'-DIAETHYL UREAS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
JP58039349A JPS58180484A (en) 1982-03-12 1983-03-11 1-substituted n-/8 alpha-ergolinyl/-n',n'- diethylurea and manufacture

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS821734A CS231214B1 (en) 1982-03-12 1982-03-12 Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS231214B1 true CS231214B1 (en) 1984-10-15

Family

ID=5352449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821734A CS231214B1 (en) 1982-03-12 1982-03-12 Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS58180484A (en)
AT (1) AT383349B (en)
AU (1) AU555961B2 (en)
BE (1) BE896122A (en)
CA (1) CA1203531A (en)
CH (1) CH652125A5 (en)
CS (1) CS231214B1 (en)
DE (1) DE3308719A1 (en)
DK (1) DK84683A (en)
FI (1) FI830754L (en)
FR (1) FR2523131B1 (en)
GB (1) GB2116548B (en)
IT (1) IT1161209B (en)
NL (1) NL8300829A (en)
SE (1) SE452321B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3309493A1 (en) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen NEW ERGOLIN DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT
EP0208417A3 (en) * 1985-06-12 1989-09-06 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu Use of 1-(8-alpha-ergolinyl)-3,3-diethyl urea derivatives in the treatment of endometritis
DE3522894A1 (en) * 1985-06-24 1987-01-02 Schering Ag USE OF TERGURID AS GERIATRIC
FR2584720B1 (en) * 1985-07-11 1987-10-02 Rhone Poulenc Sante PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-METHYL DERIVATIVES OF ERGOLINE
DE3620293A1 (en) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1 AND / OR 2 SUBSTITUTED ERGOL DERIVATIVES
DE3623503A1 (en) * 1986-07-09 1988-01-21 Schering Ag 1-ARYL-ERGOLINYL-UREA DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE USE OF THESE COMPOUNDS AS A MEDICINAL PRODUCT
DE10212564B4 (en) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl ergot alkaloid derivatives and their use for the prophylaxis and treatment of migraine
JP2014501710A (en) * 2010-11-11 2014-01-23 ジノクサ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Use of lisuride, terguride, and their derivatives for the prevention and / or treatment of fibrous degeneration
US9676776B2 (en) 2015-01-20 2017-06-13 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
AU2018275873A1 (en) 2017-06-01 2019-12-19 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH344731A (en) * 1956-05-18 1960-02-29 Sandoz Ag Process for the production of new derivatives of the lysergic acid series alkylated on the indole nitrogen
AT231082B (en) * 1960-10-12 1964-01-10 Sandoz Ag Process for the production of new urea derivatives
EP0021206B1 (en) * 1979-06-13 1983-06-22 Schering Aktiengesellschaft (ergolin-yl)-n', n'-diethyl urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
SE8301257D0 (en) 1983-03-08
JPS58180484A (en) 1983-10-21
CA1203531A (en) 1986-04-22
GB8305735D0 (en) 1983-04-07
IT1161209B (en) 1987-03-18
DE3308719A1 (en) 1983-09-22
FR2523131B1 (en) 1987-08-28
CH652125A5 (en) 1985-10-31
IT8319935A0 (en) 1983-03-07
AU1216783A (en) 1983-09-15
FI830754L (en) 1983-09-13
NL8300829A (en) 1983-10-03
GB2116548A (en) 1983-09-28
AU555961B2 (en) 1986-10-16
FR2523131A1 (en) 1983-09-16
SE452321B (en) 1987-11-23
AT383349B (en) 1987-06-25
DK84683D0 (en) 1983-02-24
SE8301257L (en) 1983-09-13
GB2116548B (en) 1985-03-20
FI830754A0 (en) 1983-03-07
DK84683A (en) 1983-09-13
BE896122A (en) 1983-07-01
ATA72783A (en) 1986-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1333234A3 (en) Method of producing the derivatives of n-phenylbenzamide or salts thereof
CS231214B1 (en) Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea
US1939025A (en) Aromatic amino-sulpho chlorides, substituted in the amino-group
DK161646B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERGOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
PL134179B1 (en) Process for preparing 8-alpha-derivatives of ergoline from 8-beta-derivatives of ergoline by means of isomerization
Bátori et al. Regioselectivity in methylation and phenylation of the zwitterionic pyrido [2, 1‐f]‐as‐triazinium‐1‐and 3‐olates and thiolates
US4579686A (en) Process for the preparation of easy-flowing (flowable) oxytetracyclin hydrochloride
US3515745A (en) Synthesis of arylamino methylenemalonates
US2447214A (en) Hoocxchoxxchoxxcooh
HU187471B (en) Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
FI81799B (en) 9- ELLER 11-SUBSTITUERADE APOVINKAMINSYRADERIVAT OCH FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING DAERAV.
US4355166A (en) Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids
US2719849A (en) beta-(1, 2, 4-triazolyl-3)-alanine and its salts and the preparation thereof
JPS595595B2 (en) Method for producing 15-hydroxyimino-E-homoebrunane derivative
US1898258A (en) Process for the production of phenyl-aminoalkyl-carbinols, which are substituted in the phenyl nucleus
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
DE2150267C3 (en) Process for the production of peptides
CA1154770A (en) Process for the preparation of 2-methylene- quinoxaline-1,4-dioxide derivatives
JPS59152346A (en) Preparation of optically active 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid
KR890002425B1 (en) Process for synthesis of 1-(hydroxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-2-1,2,4-triazoline)-5-one derivative
US3824251A (en) Complex compound of a substituted 3-amino-3-pyrazolin-5-one and methods of producing and further reacting the same
FI56379C (en) FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 6-AZA-3H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONER OCH DERAS SALTER
KR810001130B1 (en) Process for preparing 4-piperidone derivatives
EP0101633A1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
DE2733440A1 (en) BENZ SQUARE CLAMP ON CD SQUARE CLIP ON INDOLYL DERIVATIVES, THEIR USE AND MANUFACTURING