CS216937B2 - Method of making the derivatives of 7 beta-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-carboxyle acid - Google Patents

Description

A methylenovou skupinu nebo aminoskupinu, hydroxyskupinou, sulfoskupinoiu, oxoskuipinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,

Rs vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthíoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioiskupinu nebo fenylthioskupinu a

R? vodík nebo karbo-xylovou skupinu esterifiikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhaloigenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, allkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový neibo stannylový zbytek, alkanoyl·oxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v ailkanoylOvé části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, l-alikoxykaribonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomeithytový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftailidylový · · zbytek, alkoxymethyioVý · zbytek s 1 až 4 atomy · uhlíku ' · v · álkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylOvý zbytek se 3· až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je· substituována · dvěma · alkylovými zbytky s · 1 až 4 atomy · uhlíku nebo alkylenovou skupinou· s 2 ažx · 8 · · atomy · uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se · solitvornými skupinami.

Karbamoylovanou , hydroxyiminoskuipinou ve zbytku A je skupina parciálního · · vzorce = N—0—C( =0)— NHRá ve které

Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se· 7 až· 10· ··atomy · · uhlíku ' nebo- arylovou· skupinu se 6· až 10. atomy uhlíku.

Alkylovou skupinou Rt je zejména alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako· methylová, ethylová, propylová, · butylová, · pentylová nebo hexylová skupina. Tyto· skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Rozvětvenými alkylovými skupinami jsou například isopropylová, isobutylová, sek. butylová, terctbutylová,· isopentylová · nebo· neopentylová skupina.

Cykloalkylovou skupinou R4 je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cyikkoheptylová skupina.

Arylalkylová skupina R4 má 7 až ID atomů uhlíku · a· je představována například benzylovouy- fenylethylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou · skupinou.

Arylová skupina R4 má 6 až · 10 · atomů uhlíku · a je· jí · například·· fenylová nebo· ·naftylová skupina.

Zbytek- · Ri· znamená výhodně · ethylovou,· npropylevou, · isopropylovou, · butylovou, cyklohexyloivou · a zejména methylovou· skupinu.

Skupinou Rs,· · která je- nahraditelná methoxyiskupinou,· je například· ethyl-, propyl-, butyl- · nebo zejména methylthioskupiha · nebo také fenyl- · nebo· p-tolylthioskupina.

Zbytek Rž· esterifikující karboxylovou skupinu je výhodně· snadno odštěpiteiný za. šetrných · podmínek, včetně· fyziologických. Takovými · zbytky Rz jsou například alkylový zbytek s 1 až· · 4 · atomy uhlíku, zejména terc.butylový zbytek,. · adiamamtylový zbytek,· fenylmethylový · zbytek, · ·v němž· je· fenyl · představován · · výhodně jedním nebo dvěma, · popřípadě* · například· terc.butylem, methoxyskupino.u,, hydroxy skupinou, halogenem, například chlorem¹,,· nebo/a· nitroskupinou, mononeb® · · · fe nýtovými · zbyt ky,. i.jakon-popři · pádě, ·· například, jako shora zmírněným · · způsobem substituovaný · · benzyl, například · 4-nitr.obenzyl 'nebo· 4-methoxybenzyify · · nebo· · například · · jakou shora zmíněným zp-ůsobem^ substituovaný difenylmethyl,· - například benzhyduyl · · nebo · di-( 4-methoxyfenyl jmethyl nebo' · 2!-hatogenailkyl 8· 1 až 4' atomy uhlíku, například 2í,2',2-trichkioet]hyl, zejména benzoylmethyl, v němž benzoylová skupina, · znamená výhodně· popřípadě, například· halogenem, jako- bromem, substituovanou benzoylovou skupinu, například fenacyl, nebo · polyhalogenfenyl, ja^k^o· pentachlorfenyl. Rž · znamená dále silylovou,· zejména· organickou · · silylovou · skupinu nebo . · Odpovídající stannylovou skupinu. V těchto skupinách obsahuje· atom · křemíku, popřípadě· atom cínu výhodně · jako substituenty alkylovoui skupinu s· 1 až · 4 · atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, dále· alkoxyskupinu s '1 až 4 atomy uhlíku, například' me-thoxyskupinu, nebo/a halogen, například chlor. Vhodnými sily lovými, · popřípadě · · stannytavýmí chránícími skupinami jsou především trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, zejména · ·ΐΓ^βΛγίΒίΙγΙ, dále · ·dimethyl-terc.Уп1у1зПу1, alkoxyalkylhalogensilylová skupina s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a. alkylové části, například methoxymethylchlorsilyl, nebo· dialkylhalogensilýl· s· 1 až 4 atomy ' uhlíku v alkylech, například dimethylchlorsilyl, nebo · _ · odpovídajícím způsobem substituované · · stannylové skupiny, například tri-n-butyrstannyl·.

Výhodnými chránícími zbytky Rž jsou zejména terč.butyl, popřípadě¹, například jak uvedeno, substituovaný benzyl, například 4-nitrobenzyl a difenylmethyl.

Zbytek Rž odštěpitelný za fyziologických podmínek propůjčuje vlastním účinným karboixylovým kyselinám zlepšenou absorpci při arální aplikaci nebo/a prodlouženou účinnost. · · Četné takovéto · esterové skupiny · .jsou známé v oblasti · penicilinů-. · a cefalosporinů. · Uvést lze · · například skupiny —C( = 0J-0-R2, kde

Rž znamená methylovou skupinu substituovanou acytovou skupinou, · acyioxyskupínou^, acylthioskupmuu,. · ·acylaminoskupiínou ' naho etherifikovanou hydroxyskupinou a popřípadě: dalším· organickým· zbytkem, přičemž methylová skupina může být vázána' s· karbonylem acylové skupiny také pře®· můstek •obsahující,· ·atomy. · uhlíku';, · nebo i ·znamená 2-amihoaUfatylovou skupinu. V takovýchto skupinách představuje acyl zbytek· organické karboxylové ' kyseliny asi 'až s 1'8 atomy uhlíku ,a je představován například popřípadě· substituovanou alkanoylovou skupinou, cykloalkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, u heterocyklýíkτrbonyloVnu skupinou, například také· heterOcyklylka^ιrbonylovnu skupinou karboxylové kyseliny · . vzorce I, nebo bioteoicky . 'aktivní. · penam-3- · · nebo · cefern-4-karbnxylУvé · kyseliny·,. · .neboacylovýmižbytkpm · po^iioesbe.ff.u···'kyseliny uhličité... · Ethe^riík-ov-ahouu hydrbxyskupinou v · methylové· -skupině je · hyPrn^xyskuρ^t^nα^ettleei^i^i^ϋ^G^ιvaná utilovo216937 dikovým zbytkem, zejména nižším· alkylOTýrn zbytkem. Organický zbytek substitující popřípadě navíc methylovou skupinou obsahuje až 7 atomů uhlíku a je jím zejména nižší alkyl·,, jako methyl, nebo- aryl, jako· fenyl. Uvedené atomy uhlíku můstku obsahují 1 až 3, zejména 2 atomy uhlíku, takže· je přítomen lakton, zejména y-la-kton. Alifatylová ’skupina v uvedené 2-amlnoalifiatylové skupině může být alifatické nebo cykloalifatické povahy a může být nasycená nebo nenasycená. 2-Aminoskupina je výhodně substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo alkylenovou skupinou, která popřípadě· .obsahuje oxaskupinu. V takovýchto fyziologicky štěpitelných esterových skupinách —0( = 0J—O-R2 znamená

Rž například nižší •alkanoyloxymethyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, například acetyloxymethylovou .nebo pivaloyloxymethyovou skupinu, amino(nižší Jalkanoyloxymethyloviou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, zejméná a-amino(nižší· Jalkanoytoxymethylovoiu skupinu s .1 až 4· atomy uhlíku v alkanoylové části, například glycytoxymethylovou, L-valyloxymethylovou, L-leucyloixymethylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu s 1. až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo 1-(nižší]alkoxykarbonyloxyethylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například 1-ethyloxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoylthiomethylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkarioytové části, například acetylthiOmethylovou nebo· · plvkloylthio^ιmethylovou · skupinu, nižší alka.noylaminomethylovou skupinu s · 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ve které může· být nižší alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituován halogenem, jako chlorem, například acetylaminomethylovou skupinu nebo· 2,2-dichtoracetylaminomieithylovou· skupinu, benzoylaminomethylovou skupinu, nebo jakožto· příklad pro Rž obsahující lakton ftalidylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-aminoalkylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-ami.noethylovou skupinu, kde aminoskupina je substituování·' dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, jako je například 2-dimethylaminoethyl, ·2-diethylaminoethyl nebo· 2-(l-morfolino)ethyl nebo 2-aminOicyk.loalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, například 2-dimethylaminocyklohexyl. Zvláště nutno zdůraznit acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, l-ethy.ioxykarbonyiαxyethyl a ftalidyl.

Solemi jsou zejména soli slOučenin vzorce

I s volnou karboxylovou skupinou, především soli s kovy nebo· amoniové nebo· amonné soli, jako· soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i amonné soli s amoniakem nebo· amoniové soli s vhodnými organickými aminy, přičemž v úvahu pro· tvorbu solí přicházejí především alifatické, cykloalifatické, cykloalifatickoalifatické nebo aralifatické primární, sekundární nebo· terciární mono-, di nebo polyaminy, jakož i heterocyklické báze, jako jsou nižší alkylaminy, například triethylamin, hydroxy(nižší Jalky laminy, například Zr-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyetthylamin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin, bazické alifatické estery karboxyloxých kyselin, například 2-dlethylaminoethylester 4-amino»be.nzoiové kyseliny, nižší alkylenaminy, například cykloalkylaminy, například · dicyklohexylamin, nebo· benzylaminy, například N,N‘-dibenzylethylendiamin, dále báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo· chinolin. Sloučeniny vzorce I s bazickou skupinou mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo· s vhodným organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s trifluoroctovOu kyselinou, jakož i s aminokyselinami, jako¹ s argininem a lysinem. Sloučeniny vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a volnou aminoskupinou se· mohou vyskytovat také · ve formě· vnitřních solí, tj. ve formě· obsahující obojetný iont.

Střed asymetrie popřípadě přítomný ve zbytku A, tj. když A znamená hydroxymethylenovou, aminomethylovou nebo' sulfomethylenovou skupinu, je přítomen v R,S- nebo výhodně v R-konfiguraoi. Popřípadě karbamoylovaná hydroxyinmo- a methoxyiminomethylenová skupina A se vyskytuje výhodně v syn-fotmě (Z-fornťa).

Sloučeniny vzorce I, v němž kar^boxylová skupina· je esterifikována popřípadě· ve· fyziologicky štěpitelné formě a funkční skupiny ve· zbytku A jsou přítomny v nechráněné· formě; a jejich farmaceuticky použitelné, netoxické sol· jsou cenné, antibioticky účinné látky, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika. · Tak například jsou in· vítro účinné proti· grampositvním. a gramnegativním bakteriím, jako je Staphylαααccus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcuss pneumoniae,· Neisseria gonorrhoeae a Neisseria· meningitidis, v minimálních koncentracích asi od 0,005 · do 1 /4g/ml a proti gramnegativním· bakteriím, jako; je Esoherichia coli, · Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescenš, Enterobacter sp., Próteus sp. indol + a indol—, Phoudomonas aeruginosa a· Haemophilus influenzae, včetně proti kmenům* produkujícím· (-laktamázu, v ninⁱináiních koncentracích <0,011 až 8 ^g/ml. In vivo, při subkutániní aplikaci myši, jsou účinné například proti enterobakteriím, jakož i proti ostatním gramnegativním a grampozitivním mikroorganismům v minimálních dávkách EDso <0,1 mg až 100 mg/kg. Nové sloučeniny se mohou tudíž odpovídajícím způsobem používat napři7 klad ve formě antibioticky účinných přípravků, k léčení infekcí způsobovaných grampozitivními nebo zejména gramnegativními původci infekcí, zejména infekcí, které jsou způsobovány enterobakteriemi, jako· Escherichia coli, Klebsiella a Protneš (indol + a indol— ].

Sloučeniny vzorce I, v · němž jsou funkční skupiny chráněny, se používají jako výchozí látky pro výrobu antibioticky účinných sloučenin vzorce I.

Vynález se· týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená methylenovou, amínomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfomethylenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou nebo· methoxyiminomethylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu a R2 vodík nebo· zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek, a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Zvláště nutno zdůraznit sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená hydroxyimínomethylenovou, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou nebo methoxyimínomethylenovou skupinu, Rs vodík nebo methoxyskupinu a R2 vodík nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou nebo ftalidylovou skupinu,· a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Vynález se týká zejména sloučenin vzorce· I popsaných v příkladech, jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i tam popsaných výchozích látek a meziproduktů.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o¹ sobě známými způsoby.

Tak se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučeniny obecného· vzorce 1°,

v němž

R1 znamená acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, mono-, ·' di- nebo trifenylmethylovou skupinu nebo· organickou silylovou nebo stannylovou skupinu, a·

A, R2 a R3 mají významy uvedené pod vzorcem I, odštěpí skupina: Ri a nahradí· se· vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině · vzorce I převede zbytek R2 nebo A na¹ jiný zbytek R2 nebo A, nebo/a· získaná sloučenina· vzorce· I se· popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Chránící skupinou aminoskupiny Ri je především acylová skupina Ac, mono-, di- nebo trifenylmethylová skupina' nebo silylová skupina nebo stannylová skupina.

Acylovou skupinou Ac je· acylbvý zbytek organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku, zejména popřípadě, například halogenem nebo arylem, substituované alifatické karboxylové kyseliny nebo popřípadě, například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou, substituované aromatické karboxylové kyseliny, nebo poloesteru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová,· acetylOvá, propionylová skupina, halogen (nižší· j alkanoylová skupina, jako· · 2i-ha.logenacetylová skupina, zejména 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2-^<^i^(^^^ilor- nebo

2.,2,ι2-trichloracetylová, fenylacetylová skupina, fenoxyacetylová, thienylacetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlor-, 4-mé:thoxynebo 4ii-:ntrobenzciylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, zejména terc.(nižší) alkoxykarbonylová · skupina, například terc.butyloxykarbonylová skupina, polycykloalkoxykarbonylová skupina, například adamantyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, ve které aryl je· představován jedním· nebo dvěma, popřípadě, například nižším· alkylem, zejména· terc.nižším alkylem· například terc.butylem, nižší alkoxyskupinou, jako meťhoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, mono- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jak^!oⁱ je· popřípadě substituovaný benzyloxykarbonyl, například ·4-nitrobenzyCoxykarbOnyl nebo substituovaný difenylmethoKykarbonyl, například benzhydroxykarbonyl nebo· di-(4-methcxyfenyljmetoxxykarbonyl, nebo 2-halogenjnižší) alУoχ·yУarbonyl, například 2,2,2-ťrtchlorethoxyУarbon.yl, 2-chlorethoxyУarbonyl, 2_!-l^i^o-mi^'thoxykarbonyl nebo· 2-jodethoxykarbonyl, nebo» acylmethoxykarbonyl, ze> jména aroylmethoxykarbonyl, v němž aroylová skupina je představována výhodně, popři-

p.adě například halogenem, jato bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například· fenacyloxykarbonyl.

Silylovou nebo stannylovou skupinou Ri je především organická silylová, popřípadě stannylová skupina, ve které je atom křemíku, popřípadě atom· cínu substituován výhodně nižší alkylovou skupinou, zejména methylovou skupinou, dále nižší alkoxyskupinou, například methoxyskuipinou nebo/a halogenem, například chlorem. Odpovídajícími· silylovými nebo stannyloivými skupinami jsou především trifnižší) alkylsilylová skupina, zejména· trimethylsilylová skupina, dále dimethylteo^c^.butyls^i^lylova skupina, (nižší)alkoxy( nižší lalkylhalogensilylová skupina, například methoxychlorsilylova skupina, nebo di( nižší) alky lhalogensilylova skupina, například dimιiOhylchlorsilylova skupina, nebo odpovídajícím způsobem· substituovaná stannylova skupina, například tri-n-butylstannylová skupina.

Výhodnými krycími skupinami aminoskupiny R> jsou acylové zbytky 2-halogenoctové kyseliny, zejména 2-chloracetyl, jakož i poloesterů uhličité kyseliny, zejména terc.fnižšíjaikoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonyl, popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaná benzyloxykarbonylová nebo· difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-hatogen(nižší jalkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2.2,ž-trkicklre^ttioc^^^l^.arbonyl, jakož i tritylová skupina.

Stejné chránící skupiny aminoskupiny mohou být přítomny v chráněné aminoskupině nacházející se ve zbytku A.

Aminoskupina může být chráněna · také v protonové formě. Jako anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako halogenovodíkových kyselin, například iont chloridový nebo· bromidový, nebo sulfonylových kyselin, jako· p-toluensulfonové kyseliny.

Odštěpení chránící skupiny aminoskupiny Ri ze sloučeniny vzorce 1° se provádí, popřípadě selektivně, o sobě známou, vždy podle druhu chránící skupiny různou metodou, například solvolýzou nebo· redukcí. Ž-Haílogen(nižší) alkoxykarbonylová skupina (popřípadě po přeměně 2-brom (nižj^íí) alkoixykarbonylové skupiny na 2-jod· (nižší jalkoxykarbonylovou skupinu), acylmethoxyk-arbonylová skupina nebo· 4-nitroben^zyloxykai^t^o^n^^^^o^vá skupina Ri se může odštěpit a nahradit vodíkem, například působením vhodného chemického redukčního činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmothoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit a nahradit vodíkem také působením nukleofilního, výhodně solítvorného činidla, jako> thiofenoxidu sodného, a 4-nitrobenzylO'xykarbonylovou skupinu lze odštěpit a· nahradit . vodíkem také působením , dithioničitanu alkalického· kovu, například dithioničitanu sodného, difonylmethoxykarbonylovou skupinu, terč, (nižší jalkoxykarbonylovou skupinu ne bo polycykloalkoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit a nahradit vodíkem působením mravenčí nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit a nahradit vodíkem, například hydrogenolýzou působením vodíku v· přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako· paládiového katalyzátoru, trialkylmothylovou skupinu je· mož^no odštěpit a nahradit vodíkem působením vodné minerální kyseliny a organickou silylovou nebo stannylovou skupinou Ri je· možno odštěpit a nahradit vodíkem, např. hydrolýzou nebo alkoholýzou. Ž-Halogenacetylovou skupinu, jako 2i-chloracetylovou skupinu Ri lze odštěpit za vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thioidu, jako thioxidu alkalického· kovu thiomočoviny a následující solvolýzou, jako· alkoholýzou nebo hydrolýzou.

Tyto soivolyzační nebo redukční reakce se provádějí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla zúčastňujícího· se reakce nebo také inertního rozpouštědla za chlazení nebo zahřívání, například při teplotách asi od —20 asi do· 100 ^C.

Dodatečné operace:

Získanou sloučeninu vzorce I lze přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I, přičemž se zbytky Rž nebo A převedou v rámci významu definovaného shora na jiné zbytky R2 nebo A. To se· týká především odštěpení krycích skupin R2 a krycích skupin ve zbytku A, avšak také dodatečné· obměny zbytku A.

V získaných sloučeninách vzorce I, ve kterých jsou funkční skupiny chráněny, je možno· tyto skupiny, například chráněné karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo/a sulfoskupiny, o· sobě známým způsobem, jako solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, ·zejména hyd^опо^20ц nebo chemickou redukcí, popřípadě současně nebo postupně uvolnit.

Tak lze například terc.(niž^íí)alkoxykarbo^nýlovou skupinu, polycykloalkoxykarbonylovou skupinu nebo difonylmothoxykarbonylovou skupinu působením vhodného· kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jak-o· fenolu nebo- anisolu, převést na volnou karboxylovou skupinu. Popřípadě substituovanou benzyloxykarbo•nytovou skupinu lze· například hydrogenolýzou působením· vodíku v přítomnosti hydrog0'načního katalyzátoru, jako paláďového katalyzátoru, uvolnit. Dále lze určitým způsobem substituované benzyloxykarbonylo^vé skupiny, jako 4-mtrobonzylo·xykarb'Onylovou skupinu, převést na· volnou karboxylovou skupinu také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického· kovu, například dithioičítanu sodného, nebo pů216937 sobením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako soli chromniaté, například chloridu, chromnatého, obvykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které· společně s· kovem umožňuje· výrobu nascentního vodíku, jako kyseliny, především · octové kyseliny, jakož i · mravenčí' kyseliny, nebo alkoholu,, přičemž se výhodně přidává voda. Působením redukčně účinného kovu nebo- soli kovu, jak popsáno shora, lze také 2-h-aloge-n (nižší Jalkoxykairbionýlovou skupinu [popřípadě po přeměně 2-brom(nižší Jalkoxy kar bony lově · skupiny na 2-jod(nižší Jalkoxykarbonylovou ·skupinu] neboacylmethoxyikarbonytovou skupinu přeměnit na: volnou kair boxy lovou skupinu, přičemž se aroyimethoxykairbonylová .skupina popřípadě štěpí působením, nukleofiilního, výhodně solitvorného· činidla, jako thiof einoxidu sodného nebo jodidu sodného. Polyhalogenaryloxykarbonylová skupina, jako pentachloirfenyloxykiairbonylová skupina, se za mírných bazických podmínek, jako působením zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo· organických bází v přítomnosti vody, zmýdelňuje na volnou · karboxylovou skupinu.

Karboxylové skupina chráněná například silylací nebo· stannylací se může uvolnit· obvyklým způsobem, například působením vody nebo alkoholu. .

Chráněná ,ami!n(otaupinia se· uvolňuje o* sobě · známým způsobem, a vždy podle druhu krycí skupiny různě, například solvolýzou nebo redukcí. 2-Ha.logen (nižší Jalkoxykarbonylaminoskupina [popřípadě po· přeměně 2-bnom (nižší Jalkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší Jalkoxykarbonylovou skupinu ], 'c^a^y^l'i^í^ⁱHtoxxkart^c^r^y^lí^i^ii^<^í^l^i^]plna nebo· 4-nitrobenzyloxykarbonylaminnoskupina se může například působením· vhodného chemického redukčního Cin^j^dlaa, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmeth^o^i^^^J^'airboii^^^j^l^imínoskiu^lna také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného, a á-niti^robenzyloιxykarbonylam^!inoskupina také působením dithionlčitanu sodného, difenylmethoxykarbotnylaminoskupíina, terč. (nižší] alkoxkkarbonylammoskupina nebo pxíycykIoalkox.ykarbrol.ylaminoskuplna působením- například mravenčí· nebo trifluoroctové· kyseliny popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina například hydrogenolýzou působením· vodíku, v· přítomnosti hydrxgenačního^; katalyzátoru, jako paládiového· katalyzátoru, triarylmethklová skupina například působením vodné minerální kyseliny, a aminoskupina chráněná organickou silylovou nebo stannylovou skupinou například hydrolýzou nebo alkoholýzou. 2í-HalxgeιnIace^!tylovou · skupinou, jako· 2-chlorace.tylo'vou skupinou, chráněná rminoskuplinr se může uvolnit ze vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze· .nebo působením thioxidu,. jako thioxidu alkalického kovu th^i^e^močoviny a · následující solvolýzou, ja^^l^o* alkoho^lýzou nebo hydrolýzou.

Hydroxysiklupina chráněná acylovou, «Hýlovou nebo í^t^^^nnylovou skupinou nebo popřípadě -substituovanou· α-f einyl (nižší ] · alkylovou skupinou se uvolňuje jako odpovídajícím způsobem chráněná aminxskuplna. Hydroxyskupinr chráněná 2-oxa- nebo· 2-thtaalífatickým nebo· -cykloialifatickým uhlovodíkovým zbytkem! se uvolňuje acidolýzou.

Chráněné sulfoskupina se uvolňuje analogicky jako· chráněná karboxylová skupina.

Chrániči skupiny se mohou volit tak, aby se mohly odštěpit všechny současně, například acidoI.kti.ckk, jako působením· trifluoroctové nebo mravenčí kyseliny, nebo redukčně, jako· působením zinku a ledové kyseliny octové, nebo· působením vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí ja^k^^o katalyzátoru.

Volbou vhodných reakčních podmínek se mohou krycí skupiny odštěpovat také selektivně. Tak například lze dif·enylmethoιxykrrbonylovou skupinu převést působením trifluoroctové kyseliny při teplotě O⁹C na volnou karboxylovou skupinu, zatímco současně přítomná terc.butoxkkaгbonklaminoskupina se· může· převést na· volnou aminoiskupinu působením stejného činidla teprve při vyšší teplotě, například při teplotě místnosti a popřípadě také· za delší reakční dobu.

Popsané štěpící reakce se jinak provádějí o sobě známých podmínek, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, v . uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Převedení volné karboxylové skupiny v získané sloučenině vzorce · I na esterifikovanou karboxylovou skupinu, která je štěpitelná za fyziologických podmínek, se· provádí o sobě známými esterifikačními metodami, například tím, že se sloučenina vzorce I, v němž ostatní funkční · skupiny, jako· amino-,. hydroxy- nebo si^ll^f^i^l^.upiny, jsou popřípadě přítomny v · chráněné formě, nebo pokud jde· o karboxylovou skupinu, která má být esterifikována, reaktivní funkční · derivát této · kyseliny, nebo · jejich sůl uvádí v reakci s · příslušným alkoholem, nebo s jeho reaktivním funkčním derivátem, například s halogenidem,· jako chloridem, a tím se esterifikuje.

V ··· získané sloučenině vzorce I je možno hydrxxyme'thylenovou skupinu A oxidovat na oxometl^^^^^^eínovou skupinu. Oxidace· se může· provádět popřípadě za ochrany volné aminoskupiny··a kar^b^oxylové skupiny, o· sobě známým způsobem, tj. způsobem známým pr^t> oxidaci hydroxyskupin na ·oxxSkupl·ny. Jako oódační· činidla přicházejí v úvahu oxidačně účinné kysličníky, jako kysličníky manganu, chromu, dusíku nebo síry, jako· kysličník manganičitý, kysličník chromový, například Joinesovo· činidlo nebo kysličník chromový v přítomnosti ·octxvé kyseliny, kyseliny sírové nebo pyridinu, kysličník dusičítý, dimethylsulfoxid popřípadě v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo kyslíku, a peroxidy, jato peroxid vodíku, kyseliny obsahující kys216937 lík, jako manganistá, chromová nebo· chlorná kyselina nebo· jejich soli, jako manganistan draselný, dvojchro-man sodný nebo draselný nebo chlornan draselný. Hydroxymethylenová skupina se může převést na oxomethyle-novou skupinu také Oppeinaueirovou oxidací, tj. působením soli stericky bráněného alkoholu, jiako terc.butoxidu hlinitého nebo draselného, isopropoxidu nebo fenoxidu hlinitého nebo draselného v přítomnosti ketonu, jako acetonu, cykloihexanonu nebo fluo-renonu. Další možnost převedení hydroxymethylenové sikupiiny na oxomethylenovou skupinu spočívá v dehydrogenací, například Raney-niklem.

Oxidace se vždy podle oxidačního činidla provádí ve vodě nebo v rozpouštědle, které popřípadě obsahuje vodu, při teplotách asi od 0°C a;si do-100 °C.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená oxoímethylenovou skupinu, lze tuto skupinu, popřípadě za ochrany funkčních skupin, působením hydr-oxylaminu, Ochráněného nebo O-karbamoylovaného hydroxylaminu nebo O-methylhydroxylaminu, převést na hydroxylmiin-omiethylenovou skupinu-, ve které je hydroxyskupiima přítomna v popřípadě chráněné nebo karbamoylované formě, popřípadě na methoxyimincNmethylenovou skupinu.

Reakce ox-omethylenové skupiny s hydroxylaminovým derivátem se provádí obvyklýmzpůsobem, například tím, že se obě reakční složky nechají reagovat v rozpouštědle, jako je voda, nebo v or-ganrckéto rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při mírně zvýšené nebo snížené teplotě, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako v atmosféře dusíku. Hydroxylaim-inderivát je možno, také in šitu, uvolnit z některé z jeho solí, například z hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, působeními anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako teirc.aminu, například tri [nižší j alkylaminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, nebo- heterocykliické terciární báze, jako pyridinu.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená methylenovou skupinu, lze tutomethylenovou skupinu převést na hydroxyimin-oskupinu, například analogicky, jako· je to popsáno v belgickém patentovém spisu č. 855 953, nitrosací, přičemž se hydroxyskupina poté, popřípadě o sobě známým způsobem chrání, karbamoyluje nebo se methylácí může převést na methoxyskupinu. Dále lze methylenovou skupinu A sulfonovat na sulfoímethylen-ovou skupinu, například působením komplexu kysličníku sírového a dioxanu, například analogicky podle DOS 2 638 0i28.

Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět o so-bě známým způsobem. Tak je možno sloučeniny vzorce I s kyselými skupinami převést na soli působením sloučenin kovů, jako· so-li kovů vhodných karboxylových kyselin, například sodně s-oli tf-ethylkapronb14 vé kyseliny, nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo působením amoniaku nebo vhodného· organického aminu, přičemž se používá výhodně -stechiometrickélho množství nebo p-ouze maléh-o nadbytku solitvorného činidla. Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo s vhodným ionto,měničem (amexem). Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například působením slabých bází nebo působením kapalných iontoměničů.

Tyto postupy zahrnují také takové formy provedení, při nichž se používá jako výchozích látek sloučenin, které byly získány Jako meziprodukty, a provedou s-e chybějící stupně postupu s těmito sloučeninami, nebo se po-stup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit in šitu, popřípadě za reakčních podmínek.

Výchozí látky vzorce 1° lze vyrobit například tak, že se

a) 7^aminoskupina ve sloučenině obecného- vzorce II,

(II) v němž 'aminoskupina je popřípadě substituována skupinou dovolující acylaci a

R2 a Rs mají význam uvedený pod vzorcem I, acyluje působením acylačního činidla zavádějícího- a-cylový zbytek karboxylové kyseliny obecného vzorce III,

A-COOH (III) v němž

Ri a A mají význam uvedený pod vzorcem

1° a v němž popřípadě přítomné funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce IV,

?3 . x- CH2CO-A~ C ONH—4-- 0>-γ

COOR2

(IV) v němž

X znamená halogen,

Rž, Rs a A mají významy uvedené pod vzorcem. 1°, a v němž jsou . funkční skupiny popřípadě chráněny, nebo· sůl této sloučeniny, kondenzuje s thiomočovinou obecného vzorce

Ri—NH—CS—NHž v němž

Ri má význam uvedený pod vzorcem I, nebo se solí této sloučeniny, nebo se

h) za účelem· výroby sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž

Rs znamená methoxyskupinu, nahradí ve sloučenině obecného vzorce 1°, ^hn^JLa-conh4^-^\

COOR_Z (1°) v němž

R3 znamená vodík nebo, skupinu, která je nahraditelná methoxyskupinou,

Ri, Rž a A mají významy uvedené pod vzorcem 1° shora, a v němž jsou přítomny všechny funkční skupiny v chráněné formě, zbytek R3 v poloze 7 methoxyskupinou, nebo se

i] za účelem výroby sloučeniny vzorce 1°, v němž A znamená karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou skupinu nebo mtetthoxyiminomethylenovou skupinu a v němž Ri, Rž a Rs mají významy uvedené pod vzorcem I, ve sloučenině ¹ obecného vzorce 1°,

v němž

Ri, Rž a R3 mají významy uvedené· . pod vzorcem 1° shora karbamoyluje, popřípadě methyluje hydroxylminoskupina, nebo se

k] za účelem· výroby sloučeniny vzorce Γ, v němž Rž znamená zbytek esterifikující karboxylovou skupinu a Ri, A a R3 mají významy uvedené pod vzorcem 1°, · převede ve sloučenině obecného vzorce I, v němž Rž znamená vodík, a· Ri, A a Rs mají významy uvedené pod vzorcem 1° shora, volná karboxylová skupina v poloze 4 cefemovéího kru hu nebo její reaktivní funkční derivát, půso¹bením esterifikačního činidla na esterifikovanou karboxylovou · skupinu, nebo se

1) za účelem výroby sloučeniny vzorce 1°, v němž Rž znamená vodík a Ri, A a· R3 mají významy uvedené pod vzorcem 1°, ve sloučenině obecného· vzorce 1°, v němž Rž znamená zbytek esterifikující karboxylovou skupinu a· Ri, A a· Rs mají význam· uvedený pod vzorcem 1°, odštěpí tento zbytek Rz a nahradí · se vodíkem' nebo kationtem;,

Postup a)

Popřípadě přítomnými, aminoskupinu substitujícími a její acylaci dovolujícími zbytky ve výchozí látce vzorce II jsou například organické silyiové nebo stannylové skupiny, dále také ylidenové skupiny, které společně s 'aminoskupinou tvoří S-chiffovu bázi. Uvedené organické silyiové nebo· stannylové skupiny jsou, například stejné jako ty, které s ^karboxyskupinou na cefemovém kruhu umožňují tvorbu chráněné karboxylové skupiny. Při sily láci nebo staninylaci karboxyskupiny ve výchozí látce vzorce II se může· při použití nadbytku silylačního nebo stannylačního činidla rovněž silylovat nebo· stann у l o vat a mř nos к u p i na.

Uvedenými ylidenovými skupinami jsou především, -arylmethylenové skupiny, ve kterých je arylem zejména karbocýklický, především mio-nocyklický arylový zbytek, například popřípadě jako nitroskupinou nebo hydroxyskupinou substituovaný fenylový zbytek. Takovými arylmethylenovými skupinami jso-u například benzyliden, 2-hydroxybenzyliden nebo 4-nitrobenzyliden, dále popřípadě například karboxyskupinou substituovaný oxacykloalkyliden, například karboxy-2-oxacyklohexy lidem.

Acyilačními činidly zavádějícími acylový zbytek karboxylové kyseliny vzorce III jsou například samotná karboxylová kyselina nebo její reaktivní funkční deriváty.

Jestliže se jako· acylačního činidla používá volné kyseliny vzorce III, ve které Jsou všechny funkční skupiny kromě reagující karboxylové skupiny chráněny, používá se obvykle vhodných kondenzačních činidel, jako· karbodiimidů, například

N,N‘-dlethyl-, N,N‘-dipropyl-, Ν,Ν,-diisopropyl-, N,N‘-dicyiklohexyd- nebo N-ethyl-N‘-3-dimethylam'imopropylkarbodiimidu, vhodných karbonylových sloučenin, například karbonyldiimidazolu nebo isoxazolinových solí, například

N-ethyl-5-fenylisoxazolmium-3‘-sulf'onátu a N-terc.butyl-5-methylisoxazoliniuimperchlorátu, nebo а с у 1 ami n oder i v á t u, například

2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu.

Kondenzační reakce se provádí výhodně v bezvodém reakčním prostředí, výhodně v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, například methylenchloridu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě, nebo pokud je to nutné, za chlaze ní nebo· zahřívání nebo/a v atmosféře inert •ního. plynu.

Reaktivním, tj., amid tvořícím, popřípadě ester tvořícím funkčním derivátem kyseliny vzorce III, v němž jsou všechny funkční skupiny kromě reagujícího zbytku kyseliny chráněny, popřípadě mohou být chráněny, je především anhydrid takové kyseliny, včetně »a výhodně smíšený anhydrid, avšak také vnitřní anhydrid, tj. odpovídající keton. Smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako s halogenovodíkovými kyselinami, tj. odpovídající halogenidy kyseliny, například chloridy nebo bromidy kyseliny, dále s azidovodíkovou kyselinou, tj. odpovídající azidy kyseliny, s kyselinami obsahujícími fosfor, například s folsforečnou nebo fosforitou kyselinou, nebo s kyselinou obsahující síru, například se sírvou kyselinou nebo s kyanovodíkovou kyselinou. Dalšími smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami, 'ako s popřípadě, například halogenem, jako fluorem nebo· chlorem, substituovanými nižšími alkankarboxylovými kyselinami, například s pivalovou nebo trichloroctovou kyselinou, nebo s poloos tory, zejména s nižšími alkylpoiloestery kyseliny uhličité, jaiko s ethyl- nebo isobutylpoloesterem kyseliny uhličité, nebo s organickými, zejména alifatickými nebo· aromatickými sulfcnovými kyselinami, například s p-toduensulfonovou kyselinou. Od kyseliny vzorce III, znamená-li A hydroxymethylenovou skupinu, je možno používat také smíšený vnitřní anhydrid s poloesterem kyseliny uhličité a-hydroxyskupiny.

Dalšími reaktivními deriváty kyseliny vzorce III Jsou aktivované estery, jako estery -s vinylovanými alkoholy (tj. s enoily), jako vinylovanými nižšími alkenoly, nebo arylestery, jako 4-nitrofenyl- nebo 2,4-dmitrofemylestery, heteroaromatické estery, jako benztriazol-, například 1-benztriazolestery, benztriazol-, například l-benztriazolestery, nebo· diacyliminoestery, jako suk cíny liminonebo ftalyliminoestery.

Acylace s derivátem kyseliny, jako s anhydrideim, zejména s halogenidem kyseliny, se provádí výhodně v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například organické báze, jako organického aminu, například terciárního aminu, jako tri (nižší) alkylamlnu, například trimetfaylaminu, triethylaminu nebo ethyldiisopr opy lamímu, nebo N,N-di (nižší j-alky lamímu, například N,N-dimethylanilinu, nebo cyklického terciárního aminu, jako N-(nižší Jalkylovaného morfolinu, jako* N-miethylmorf olinu, nebo báze pyridinového typu, jako například pyridinu, anorganické báze, například hydroxidu, uhličitanu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu, uhličitanu nebo- hydrogenuhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo oxiranu, například nižšího 1,2-alkylenoxidu, jako ethylenoxidu nebo propylenoxidu.

Shora, uvedené асу láce se provádějí výhodně v inertním, výhodně v bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jako ve formamidu, například dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormiethanu nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, v iesteru, například v ethylacetátu, inebo v nitrilu, například v aicetonitrilu, nebo; v jejich směsích, při teplotě místnosti, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například asi při —4O°C až asi 100% výhodně při —10 °C až + 4O°C, nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

V kyselině vzorce III nebo v jejím kyselinovém derivátu, které jsou určeny к acylaci, může být chráněná aminOskupina přítomna také v iontové formě, tj. výchozí látka vzorce III se může používat ve formě adiční soli s kyselinou, výhodně se silnou anorganickou kyselinou, jako; s halogenovodíkovou kyselinou, například s chlorovodíkovou kyselinou, nebo se sírovou kyselinou.

Dále je možno derivát kyseliny, pokud jeto žádoucí, tvořit in šitu. Tak se získá například smíšený anhydrid reakcí kyseliny vzorce III s příslušně chráněnými funkčními skupinami, nebo její vhodné soli, jako soli amonné, například s organickým aminem, jako s 4-methylmorfolineim, nebo- soli kovu, riapříklad soli alkalického kovu, s vhodným derivátem kyseliny, jako s příslušným halogenidem kyseliny popřípadě substituované nižší alkankarboixylové kyseliny, například s trichloracetylchloridem, nebo s poloesterem polohalogenidu kyseliny uhličité, například s ethyleš-terem nebo isobutylestereni kyseliny chlormiravenčí, a takto- získaný smíšený anhydrid se používá bez izolace.

Ve výchozí látce vzorce IV je zbytkem X jakožto halogenem zejména chlor, avšak také brom, jod nebo fluor. ThiOmočovina se používá ve volné formě nebo ve formě soli, zejména ve formě thioxidu alkalického kovu, jako· lithia, sodíku nebo draslíku, nebo také ve formě thioxidu amoniumderivátu, v ekvivalentním množství nebo v až šestinásobném nadbytku. Sloučenina vzorce IV, která obsahuje kyselé skupiny, například když Rž znamená vodík a když A znamená sulfo mlethylenovou skupinu, se může rovněž používat ve formě soli, například ve formě soli s alkalickým kovem nebo ve formě amoniové soli, například ve formě lithné, -sodné, draselné, tri (nižší [alkyl-, jako trimeíhyl- nebotriethylamoniové soli.

Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v organickém·, nereaktivním rozpouštědle nebo v jejich směsích. Jako organická rozpouštědla jsou vhodné alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropanol, ketony, jako -aceton, ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, nitrily, jako acetoniitri.1, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo- tetraichlormethan, estery, jako ethylacetát, nebo ami dy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid apod. Reakce se může, používá-li se volných sloučenin, provádět v přítomnosti báze. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů,₍ jako uhličitan sodný nebo draselný, nebo organické terciární dusíkaté báze, jako tri (nižší )alkylaminy, například trimethylamin, triet-hylamm, ethyldiisopropylamin, pyridin apod. Reakční teplota se pohybuje kolem teploty místnosti, může však být vyšší nebo nižší, výhodně mezi —10 °C až + l-0O°C, zejména mezi 0· až 40 °C.

Reakce se může provádět také stupňovitě, tím, že se nejdříve tvoří meziprodukt s otevřeným kruhem parciálního vzorce

Ri—NH—C( = NH)—S—CH2—CO—A—, který se potom v druhém stupni dehydratuje.

Postup h):

Do sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž Rs° znamená vodík nebo skupinu, která je nahraditelná methoxyskupinou, a kde jsou všechny funkční skupinu přítomny v chráněné formě, lze o sobě známým způsobem zavést 7a-methoxyskupinu Rs.

Tak například lze na uvedenou sloučeninu, ve které Rs° znamená vodík, působit postupně činidlem tvořícím anionty, N-halogenačním činidlem a methanolem a tímto způsobem lze zavést methoxyskupinu.

Vhodným činidlem tvořícím anionty je především! organokovová báze, zejména organokovová báze, ve které je kov představován alkalickým kovem a především lithiem. Takovýmito· sloučeninami jsou zejména odpovídající alkoxidy, jako vhodné nižší alkoxidy lithné, především methoxid lithný, nebo odpovídající bazické sloučeniny uhlovodíků s kovy, jako- sloučeniny nižších alkanů a lithia a fenyllithium. Reakce s organokovovou bází tvořící anionty se provádí obvykle za chlazení, například asi při O°C až asi —80 °!C, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například etheru, jako tetrahydrofuranu, při použití ime-fhoxidu Tithného také v přítomnosti methanolu, a popřípadě v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního' plynu, například v atmosféře dusíku.

Jako¹ halogenační činidla к halogenaci dusíku se používají obvykle stericky bráněné organické halogenany, zejména chlornan a především odpovídající alifatický halogen, například chlornan, jako halogenan terc.(nižší [alkylnatý, například chlornan terc.(nižší) alkylnatý. Především se používá chlornanu terc.butylnatého a neizolovaný reakční produkt se nechá reagovat s činidlem tvořícím aniont.

Meziprodukt halogenovaný na atomu du216937 siky se v pří tomyp&ti nadbytku \báže tvoří čí anionty, zejména methoxiďtflithhéhpV^a\reakčních podmínek a bez izolace přemění na

7-acyliminocefamderivát a ten se přidáním methanolu převede 11a 7a-methoxycefemderivát. Pokud je to· nutné, musí se z meziproduktu, který je halogenován na, atomu dusíku, odštěpit zbytky halogenovodíkové kyseliny, zejména chlorovodíkové. To se provádí přídavkem báze odštěpující halogenovodík jako vhodného nižšího alkoxidu alkalického kovu, například terc.butoxidu llthného·, přičemž tato reakce probíhá obvykle za podmínek reakce, při které se tvoří anionty a při které dochází ke tvorbě sloučeniny halogenované na atomu dusíku, přičemž ss pracuje v přítomnosti methanolu a místo acylimínoclerivátu lze získat přímo 7a-meithoxycefemderivát. Obvykle se vychází ze sloučeniny vzorce I, v němž Rs znamená vodík a funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, tato sloučenina se nechá reagovat s nadbytkem činidla, které tvoří anionty,, například s methoxidem lithným nebo s fenyllithiem, v přítomnosti methanolu, načež se působí činidlem halogenujícíím dusík, například chlornanem terc.butylnatýim, a tímto způsobem, se přímo, získá žádaná sloučenina vzorce I, v němž Rs znamená methoixyskupinu a funkční skupiny jsou chráněny.

Methanol je možno přidat také dodatečně, přičemž je možno; dehydrohalogenaci a přídavek methanolu provádět při poněkud vyšších teplotách, než reakce s anionty a reakce, při kterých vzniká sloučenina halogenovaná na dusíku, například asi při 0»°C až asi —20 °C a popřípadě v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Podle dalšího postupu lze ve sloučenině vzorce 1°, v němž Rs znamená skupinu nahraditelnou methoxyskupinou, nahradit tuto skupinu imethoxyskupinou.

Tak lze etheirifikovanou merkaptoskupinu Rs, zejména methylthioskupinu, nahradit methoxyskupinou o sobě známým způsobem působením methanolu v přítomnosti soli rtuťnaté, thalité, vizmutité nebo olovičité. Vhodnými solemi jsou například odpovídající acetáty, trifluoraicetáty, dusičnany, fluoridy, chloridy nebo bromidy nebo< také soli odvozené od jiných organických nebo anorganických kyselin. Výhodný je octan rtuťnatý a dusičnan thalitý. Tyto; soli se používají, vztaženo na výchozí látku vzorce I, v ekvimolárním množství nebo také v nadbytku, až asi v desetinásobku ekvimolárního mhožství.

Reakce probíhá v nadbytku methanolu, přičemž se mohou za účelem zlepšení rozpouštění přidávat také další inertní rozpouštědla, například tetrahydroifuran, methylenchlorid nebo chloroform. Reakční teplota činí obecně asi 15 až 2,5 °C, tj. pracuje se při teplotě místnosti, přičemž je .možno ke zpomalení nebo urychlení reakce provádět chlazení nebo zahřívání.

Postup i ]

Karbamoylace nebo' hiethylace hydroxyiminomethylenové skupiny A ve sloučenině vzorce 1° se provádí o sobě známým způsobem (působením karbamioylačního, popřípadě methylačního činidla. Ve výchozí látce jsou kromě hydroxyiminoskupiny všechny popřípadě přítomné další funkční skupiny výhodně chráněny.

Vhodnými karbamoylačními činidly jsou například isokyanáty vzorce R4—NCO, v němž R4 má shora uvedený význam. Karbamoylace se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla a popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například ketony, jako aceton., diethylketon nebo- methylethylketon, nitrily, jako acetonitril, ethery, jako diethylether, dio-xan nebo tetrahydrofuran, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, estery, jako ethylacetát, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako benzen, toluen, chloirbenzen nebo methylenchlorid, a podobná inertní rozpouštědla. Vhodnými katalyzátory jsou terciární aminy, jako- tri (nižší Jadkylaminy, například triethylamin, nižší alkyl (nižší jcykloalkylaminy, jako N,N-dimethylcyklohexylamin, N.,N-diethylcyklohexylaimin, N-methyldicyklohexylamin, nebp cyklické 'aminy, jako N-methylmorfolin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo pyridin, nebo terciární diaminy, jato N,N,N‘,N^ť-tetramethyl-l,3-propandiamin nebo- N,N,N‘,N-te:tiramethyl-l,4-butandiamin apod. Karbamoylační reakce se provádí za chlazení nebo· za zahřívání při teplotách mezi asi —30 až asi +1í00°C, výhodně asi při 10 až 50 °C.

Vhodnými methylačnřmi činidly jsou například diazomethan, reaktivní estery methanolu, jako methylhalogenidu, například methyljodid, estery sulfonové kyseliny, například methylester methansulfonové, trifluormethanisulfonové nebo p-toluensulfonové kyseliny, nebo estery sírové kyseliny, například dimethylsulfát, dimethylaicetaly, například 2,2-di.methoxy propan, orthoestery, například trimethylester oirtomravenčí kyseliny, trimethyloxoniové soli, například trimethyloxoniumfluorantímonát, -hexachlorantimonát, -hexafluo-rfosfát nebo -tetrafluorborát, dimethoxykarboniové soli, například dimethoixykarboniumhexafluorfosfát, nebo dimethylhaloniové soli, například dimethylbromoniumhexafluorantimonát, nebo deriváty 3-aryI-l-meťhyltriazenu, například 3-p-tosyl-l-meťhylíriazen. Methylace se provádí o sobě známým způsobem, obvykle v inertním rozpouštědle, jako etheru, například dioxanu nebo tetrahydrofuranu, nebo- v popřípadě halogenovaném uhlovodíku, jako benzenu, chlorbenzylu, methylenchloridu, nebo v po- : dobných rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti vhodných kondenzačních činidel, jako bází nebo kyselin, za chlazení nebo- zahřívání, například při teplotách mezi asi —2 stupních Celsia až asi 100 °C.

Postup k ) ; Estéiriíikace volné karboxylové skupiny nebo jejího ' reaktivního funkčního -derivátu, v poloze 4 cefemového - -kruhu, -ve - sloučenině vzorce- 1° -se- provádí - popřípadě - za - Ochrany dalších - funkčních - skupin; o -sobě - - známým způsobem.

i Tak se -získají estery například reakcí volné karboxylové skupiny —COORž - s vhodným diazoderivátem; - jako - s - díazofnižší jalkanem-, například - diazomethanem - nebo - diazobutanem; - i nebo s - fenýldiazo-^:jnižší- jalkane-m; - například s - difenyldiazomethanem·, - popřípadě •v -přítomnosti Lewi-sovy - -kyseliny, - jako například -fluoridu - -boritého,- nebo-také --reakcí s alkoholem vzorce R2-CH - vhodným -k - els^ierifi-kaci v:- přítomnosti - ester-ifikačního - - činidla, jako- karbodiimidu; - například -dicyklohexyl'kanbbdiimidu,- - -jakož i - karbonyldiimidazolu, dále -s- - N,N‘-di.subsiti'tu'Ovanou na - atomu - - kyslíku, - popřípadě - - na - atomu síry - substituovanou; - -i-somočovmou - nebo - isothio^močovinou, íkde- - atom- - kyslíku nebo* -síry je - Substituován například - -nižším ¹ alkytovým zbytkem, - žejména - teřc.butylovým- zbytkem, - fenyl (ňížší jalkylovým- 'zbytkem - nebo cykloalkylovým zbytkem -a - substituenty - na- - atomech - dusíku N, popřípadě N‘- jsou - například - -nižší- alkylový ¹ zbytek, - - zejména - -isopropylový - zbytek,- -cykloalkylový - - zbytek - -nebo -fenylový zbytek, - nebo libovolnými - -dalšími - - -známými a - vhodnými eetéřifikačními -postupy, jako je reakce - soli * kyseliny s· - reaktivním; - esterem--alkoholu vzorcte Rž-CH - a - -silné· - anorganické kyseliny • nebo- -silné -organické sulfonov-é kyseliny; Dále - -se- - mohou¹ -halogenidy - kyseliny, jako - chloridy - kyseliny - - (vyrobené - například - působením ok-alýlchloridu),-· aktivované - - estery - (tvořené například -s N--hydroxyderivátem islouče-niný - obsahující - dusík,- jako s N-hydroxýsukcínimidem-j nebo· -smíšené - anhydridy - (získané například - s nižšími -alkylestery halogenmr-avenčí - kyseliny, - jako -s - ethylesterem- chlormravenčí kyseliny - nebo - isobutylesterem chlormravenčí - -kyseliny· - -nebo -s - - halogenidy

- haiogenioetové. -kyseliny, jako - chloridem - trichioroctové - kyseliny) - - -převést - reakcí s alkoholy vzorce- Rí-CH, - popřípadě - v přítomnosti- báze·, ja.ko - pyridinu, - - -na - estereflkovanou karboxylovou - -skupinu -—CCCR2.

V - - získané - sloučenině - s esterifikovanou skupinou - vzorce - — CCCR2 je - -možno- tuto skupinu - převést -na - - jinou- esterifikovanou- - karboxylovou skupinu - tohoto- vzorce, - například žřChlořethoixykarbonyl- nebo -2-bromethoxykarbonyl působením soli - jodu, jako- jodidu sodného, v přítomnosti - vhodného -rozpouštědla, - jako acetonu, - na - 2-jodethoxykarbonyl.

Smíšené - anhydridy - -se - mohou - vyrábět tím, že- se - sloučenina - vzorce - I s volnou -karboxylovou skupinou vzorce -—CCCR2, - výhodně sůl, zejména - sůl - -s -alkalickým kovem, například sůl - Sodná, - nebo amonlová- - sůl, - - například - ¹ triethylamoniová- sůl, nechá - - reagovat s reaktivním - - derivátem;, jako - hatogenidem, například chloridemi, - kyseHny;·/ například s nižším- alkyleisterem lialogenmravenčí kyseliny nebo- s chloridem nižší - alkankarboxylově kyseliny.

Výhodně-· se některým - ze - shora - uvedených způsobů - tvoří fyziologicky - štěpltelné -esterové -skupiny -—CCCR2.

Karboxylová -skupina- chráněná organickou sílylovou nebo stannylovou skupinou - se může - - tvořit o - sobě - -známým- způsobem, - například tím, že se - sloučeniny vzorce· 1°, v.němž R2 - znamená vodík, nebo - jejich - soli; - například - soli s alkalickým kovem, - jako- soli - sodné, nechají - -reagovat --s - vhodným . -sily lačním nebo stannylačním - činidlem (viz - například britský patentový - spis. č. - 1 073-530, popřípadě nizozemský vykládací spis č. -6-7/1731(07).

Esterifikační reakce lze· provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla·, jako - popřípadě - halogenovaného- - uhlovodíku, například -metlyle!neh^,ioFidu, - 'benzenu, - chlorbe-nzenu, - amidu, - například - dimethylf^c^i^ma^m^l^ti^i^, - sulfoxidu, - například - -dímethylsulfoxidu, nitrilu, - například -acetonitrilu, nebo- podobných - rozpouštědel, nebo· popřípadě - také v nadbytku -alkoholu - - vzorce- R2-CH za- chlazení- nebo - zahřívání,· - -například- vždy podle použité - metody mezi - -asi —50°C a-^!/00 -stupni Celsia.

Postup 1)

Převedení esterifikované karboxylové skupiny —CCCRž, za - -odštěpení - - estár'iflkujíeího’ zbytku R2, - na - volnou nebo- -ve formě --soli přítomnou - - karboxylovou - skupinu,, tj. takovou, . ve· - které R2 - -znamená - vodík - nebo- - kationt; ve sloučenině vzorce 1°, se - -provádí -o -sobě - -Známými- způsobem, - zejména·· - -solvolýzou, - -jako· hydrolýzou, -alkoholýzou - nebo acidolýzou, nebo- - redukcí, jako hydrogeholýzou nebo - chemickou -redukcí.

Tak lze například - terč, (nii^í^i^') -alkoxykarbonylovou skupinu, polycykloalkoxykarbonylovou -skupinu nebo- difenylmethdxykarbonylovou - -Skupinu - působením - vhodného - kyselého - činidla, jako - - kyseliny - mravenčí - nebo tri-fluo.roctové, popřípadě - za - - přídavku - hukléofilní -sloučeniny, jako - fenolu -nebo anisolu, převést na volnou karboxylovou skupinu. - Popřípadě substituovanou - benzyloxykarbonylovoiu skupinu lze - například hydrogsnolýzou působením vodíku - v přítomnosti - hydírogenačního -katalyzátoru,- jako (palá·diⁱovábor katalyzátoru, uvolnit. Dále- lze - určitým - Způsobem: substituované benzylioxykarbonylové Skupiny, jako - 4-nitrOibenzyloxykarbonylovou-· skupinu,. převést na volnou karboxylovou skupinu také chemickou redukcí, například působením dlithioničitanu - -alkalického - kovu, - například di-thioňičita-nu sodného- nebo - působením redukčně účlnnáho- kovu, například - zinku, nebo· soli kovu, - jako soli - -ehr>ιmnatá, - například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti- - činidla - odevzdávajícího - vodík, které společně s kovem umožňuje- výrobu nascentnUio vodíku, - jako - kyseliny, především-' octoVé - ky216937 seliny,. jakož 1 mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, ' přičemž se · výhodně přidává voda. Působením redukčně ' účinného kovu · · nebo soli kovu, . jak popsáno· shora, lze také přeměnit · 2.-lralogen (nižší· ^alkoxykarbonylovou skupinu . (popřípadě po přeměně· 2-br0m(nižšíjalkoxykarbonyliové · skupiny · na 2-jod( nižší jalkoxykarbonylovou · skupinu] nebo acylmethoxykarbonylovou· ' skupinu na· volnou karboxylovou · skupinu,' .přičemž · · aroylmethox-ykarbonylovou skupinu (e ' možno· rovněž působením hukleof líního . · činidla,· . · výhodně činidla tvořícího· sůl, · jako thiofenoxidu ·sodného: nebo · · jodidu. sodného, · - štěpit. Polyhalogenaryioxyfcarbonylovou· skupinu, · jako · pen· skupinu, · - je možno· z'a' mírných'· bazických podmínek, jaLlo· působením · zředěného!·· hydroxidu sodného nebo· · působením organických · . bází v . přítomnosti · vody,· zrnýde-lnit na · volnou· karboxylovou skupinu.

Karboxylovou · skupinu . chráněnou například sily lácí · nebo' -stanhylací je · · mo^žno · obvyklým způsobem · uvolnit, · například působením- vody nebo alkoholu.

Při hydrolýze za zásaditých podmínek · nebo při alkoholýze lze získat sůl karboxylové kyseliny.

Reakce· se · · provádí v samotném solvolyzačním činidle,· pokud jde o rozpouštědlo, nebo popřípadě v inertním · rozpouštědle, · nebo v jejich ·směsi, vždy · podle · metody · ·při · snížené nebo zvýšené teplotě, například . · při teplotách mezi asi —50 a,· 100 °C.

Výchozí sloučeniny obecných · vzorců II · až IV jsou známé nebo se mohou vyrábět 'analogicky · podle známých postupů.

Tak- · jsou· · výchozí sloučeniny vzorce II, v němž · Rs · znamená · vodík, · známé z DOS 2 151567. · Výchozí · sloučeniny ·vzorce II, v • němž Rs · · znamená · ·methoxyskuplhu nebo· skupinu · proveditelnou na · imethoKyskupinu, se· mohou vyrábět · o sobě· známým’ · způsobem, například · zavedením eitherifikované merkaptoskupiny · do sloučenin vzorce II, v ·němž · R3 znamená · vodík, · výměnou · etherifU^^c^^v^né mierkalptoiskupiny · za methoxyskupinu.

Výchozí sloučeniny vzorce III · jiso-u. známé například z · belgických patentových spisů 852 971 a · 853 5j45, dále- z DOS 2 556 736 a 2; ·638028.

Výchozí sloučeniny · · vzorce IV se mohou vyrábět · acylací sloučenin vzorce II· působením · kyseliny vzorce X—CHž—CO—A—COOH nebo jejího ·reaktivhlho· · funkčního derivátu, například · analogicky · podle · postupu .a}.

Výchozí látky vzorce I, . v němž R3 znamená skupinu nahraditelnou methoxyskupinou, zejména etherifikovanou merkaptoskupinu, jako · meíhylthiolskupinu, nutné· · při poistupu · hj, se účelně· vyrábějí z odpovídajících sloučenin vzorce · Iv ^: podle · postupu b).

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle· vynálezu se mohou používat například k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství· aktivní látky společně nebo ve sllměsl s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nolsrči a které jsou vhodné k enterální nebo'· · parenterální aplikaci.

K enterální aplikaci se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s · · ředidly, například s laktózou, dextrózou, · sacharózou, · mannitem, sorbiteim, celulózou nebo/a glycinem, · a s lubrikačními 'látkami, například s křemennou, mastkem, stearovou . · kyselinou · · · nebo· s jejími ' · solemi, jako je . 'horečnatá'· nebo ' vápenatá sůl stearové kyseliny, nebo/a s polye-thylenglykolem. Tablety · · obsahují · ·· rovněž pojidla, například ·křemičitan · hořečnatohlirntý, škroby, jako· kukuřičný,· pšeničný, · rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcélulózu nebo·/ a polyvinylpyrro·lidoh, a popřípadě látky umožňující· rozpad · tablet, jako> jsou·, například ' .škroby, ' kyselina · ·alginová · nebo · · její '. sůl, · ' · jako · alginát . sodný, nebo/a šumivé směsi, · · nebo adsorpční · činidla, barviva; · chuťové ' přísady a · sladidla. . · Cípky · jsou · · představovány · · především emulzemi nebo· suspenzemi tuků.

Farmakologicky · '. účinné . sloučeniny 'podle vynálezu · se používají výhodně · ve formě injekčně, ' například · 'intravenózně · nebo · subkutánně ' aplikovatelných · přípravků nebo · ve· formě mfúzních · roztoků. Takovýmito· · roztoky jsou. výhodně isotonické. vodné ' · roztoky nebo suspenze, přičemž se tyto· · prostředky •mohou · vyrábět · před upotřebením · například z ly-ofillzovaných ' přípravků, ' které ·' obsahují· účinnou · látku · samotnou nebo· · společně s nosnou· látkou, · například s .' mannitem'. · Farmaceutické · přípravky · se mohou sterilovat · nebo/a· obsahují pomocné ' látky, · například látky · konzervační, stabilizátory, · smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k · regulaci · osmotického tlaku · nebo/a· pufry. Farmaceutické přípravky, . · které, · pokud je to žádoucí,. · mohou · · obsahovat · · další farmakologicky cenné látky se vyrábějí .o· sobě známým způsobem, například běžnými mísícími, rozpouštěcími nebo· lyofilizačmmi postupy a · obsahují asi ·0,1 áž · '100 %,· ·zejména asi 1 'až asi 50· °/o účinné látky, lyOfflizáty až 100 ' % účinné látky. · V · závislosti na. · druhu infekce, stavu infikovaného · organismu · se · používá denních · dávek asi od ·0,5 g · až · · asi do· 5 g s.c. k ošetřování · · teplokrevných o hmotnosti asi 76· kg.

Následující příklady · ' slouží k ' ilustraci · vynálezu. · Teploty . jsou · udávány ve · stupních Celsia.

Hodnoty Rf pro · · chromatografií · na . tenké vrstvě:

DS: chromatografie · na tenké vrstvě hotových silikagelových desek SL 254 . (výrobek firmy Antec, BUfl-den).

Rozpouštědlové systémy,· kterých bylo· používáno, mají následující · složení:

52A:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a' vody (67 ; 10: 23),

67:

směs n-butanolu, ethanolu a vody (40: : 10! : 50) (horní fáze),

101:

s^^iěs n-butanolu, .pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (38 : 24 : 8 : 30),

101A:

směs n-butanolu, pyridinu, - ledové kyseliny octové a vody (42 : 24 : 4 : 30),

V derivátech a.minotŤ^i^a^2^c^+-2-metŤ^oxyiminooctové kyseliny má 2--^^^tit^c^o^5^ir^ii^í^í^^kupina syn-konflguraci.

Příklad 1

a) K roztoku 1,14 g 2-(2~chloracetaniido-4-thiazolyl)-2-m.e thoxyi.minooctové kyseliny - v 1'5 ml tetrahydrofuranu se »pri teplotě —10 °C přidá 0„85 g N,N‘-dicyklo'hexylkarbodiim.idu a 0,56 g 1-liydroxybenztriazolu a při teplotě asi —5 až —10. °C se reakční směs -míchá pod atmosférou dusíku 1 1/2 hodiny. Po přidání roztoku 1,0 g difenylmethylesteru ’ 7β-amiiW'-34^feno4-karb(oxylové kyseliny v 15 mililitrech tetrahydrofuranu se reakční směs nejprve míchá 1 hodinu při stejné teplotě a potom 4 hodiny se dále míchá při teplotě místnosti. Poté se· reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje - a -poté se filtrát zahustí ve vakuu. Tento zbytek -se -vyjme ethylacetátem -a. po odfiltrování nerozpustného podílu -se znovu filtrát odpaří. Chromatografií na silikagflu za použití toluenu se vzrůstajícími podíly ethylacetátu (až do- 30 procent) se -získá difenylmethylester 7β-[2-chloracftamido-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

DS:

hodnota Rf~O,5í7 (ethylacetát).

IČ-spektrum (methylfnchlorid): absorpční -pásy při

3350, 3200, 1782, 1770 (rameno),

1724, 1705, 1684, 1540 cm¹.

b) Směs 1,25 - g difenylmethylesteru 7β-[2-(2-chloracetamido-4^1^1^hia^,zoJ^^^l) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, 12 ml methylenchloridu, 0,68 ml anisolu a 3,4 ml trifluoroctové kyseliny -se míchá 310 minut za chlazení ledem. Po přikapání 100- ml diethyletheru se reakční směs dále míchá 45 minut při stejné teplotě. Vyloučená 7 β- [ 2- (2-c.hloracetamido-4-thiazolyl) s2-methoxyiminoacftamido ] -3-cef em-4-karhoxylová kyselina se odfiltruje, promyje se diethyletherem- a vysuší se.

DS:

hodnota Rf 0,37 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody -67 : 10 : 23).

c) К roztoku 700 ml 7β-[2-(2-chlorace-amido-4-:thiazolyl) -2:-me-thoxyi!minoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 17 ml N,N‘-dimethylacetamidu - se -přidá 260 -mg thiomočoviny a reakční směs se - .míchá 19 hodin -při teplotě místnosti. Po přidání 200 mililitrů diethyletheru a oddekantování rozpouštědla se získaná - sraženina promyje 100 mililitrů diethyletheru a rozpustí- se ve 25 mililitrů vody. Kalný roztok se -ochladí ledem- a přidáním hydrogBnuhlrčitanu sodného se hodnota pH upraví na 7. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát -a promývací kapalina se přenese na -sloupec 180 mililitrů „A^^l^<^)rlite XAD-2“. Tento sloupec se -promývá vodou a potom směsí vody -a isopropanolu 85 : 15. Frakce obsahující -sodnou sůl 7β- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacftamidlo]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se -spojí a odpaří. Sodná sůl se potom roztírá s acetonem, odfiltruje se -a vysuší.

DS: hodnota R_f~O,19 (směs n-butanolu, -ledové -kyseliny octové -a vody 76 :10: 23).

UV-spektrum (v ethanolu):

A_max=233 -nm (ε = 15 -500) -a -290i nm (široký) (ε=5 500).

Příklad 2

a) K roztoku 3,3/1 g 2-(2-tercjbutoxykarbonyl^!mi:n.o-4-^-:hiazolyl) -2-methoxylminooCs tové kyseliny v 35 ml tetrahydrofuranu sepřidá - 1,50 g 1-hydroxybenztriazolu a 2,27 g NX-dicyklohexylkarbodiimidu - a reakční směs se míchá 2- hodiny při teplotě 0°C. K reakční -směsi se přidá roztok 3,66 g- difenylmethy testeru 7/?-amino-3-cefem-4-kaTboxylové kyseliny ve 45 -m.l tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při 0 °C a- 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená močovina- se -odfiltruje,- filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek -se zpracuje působením ethylacetátu, citrátového -pufru, nasyceného vodného- roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vysušením organické fáze síranem sodným, odpařením - ve vakuu, sloupcovou chromatografií- získaného surového produktu na siUk-agelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (4:1) jako elucního činidla a krystalizaci vyčištěného· produktu ze směsi -mfthylfnchloridu a diethyletheru -se získá difenylmethylester - 7/32-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-metboxyiminoacetamido ] -3.-cef em-4-karboxylové kyseliny -o teplotě- tání 154 až 157 stupňů - Celsia.

216037

DS: hodnota R_f~O,37 (směs toluenu a ethylacetátu (1:1).

UV-spektrum (v ethanolu)

Лпах = 234 nm (£ = 15 500)-, 29'5 nm (rameno).

iC-spektrum (v methylenchloridu); absorpční pásy při

3400, 1792, 1775 (rameno), 1728, 1680, 1640, 1545 cm^-1.

Příklad 3

К roztoku 840 mg 2-[2-terc,butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -Z-methoxyiminooctové kyseliny v 9 ml methylenchloridu a 0,26 ml pyridinu se při teplotě —15 °C přidá pod atmosférou dusíku 0,5 ml diethylfosforobromidátu a reakční směs se míchá 30; minut při této- teplotě. Po přidání 1,00 g difenylmethylesteru 7^amino-3rcefem-4-karboxylové kyseliny při teplotě —15 °C se reakční roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, potom se zředí chloroformem, postupně se promyje zředěnou kyselinou sírovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného- a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na vrstvě silikagelu za po-užití směsi toluenu a ethylacetátu (1:1). Získá se sloučenina popsaná v příkladu 2.

Příklad 4

Roztok 15.0 g difenylmethylesteru 7β-[2~ - (2-terc.butoxykarbonylammo--4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 75 ml methylenchloridu a 75 ml trifluorocto-vé kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný světle béžový, práškovitý trifluoracetát 7β[2-[2-aminoi-4-thi azolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cef em-4 -karboxylové kyseliny se suspenduje v 90 ml vody. Hodnota pH suspenze se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,1. Roztok se zfiltruje a čirý filtrát se chromatografuje na 1200 ml „Amiberlite XAD-2“. Elucí směsí vody a 15 °/o isopropanolu a lyofilizací spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se získá slabě nažloutlá sodná sůl 7j3-[.2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em~4-karboxylové kyseliny.

IC spekrum (v nujolu): charakteristické absorpční pásy při

3300 (široký], 1770, 1670, (široký), 1600, 11532, 1460 cm'¹.

Roztok 100 mg získané sodné soli v 5 ml vody se přidáním 0:,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 3,5. Vyloiučená

7β-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-m'ethoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a acetonem a vysuší se ve vakuu.

Příklad 5

Roztok 3,3 g difenylmethylesteru 7β-[2-(2-terc.butoxykarboinylamino-4-thiazolyl J-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylo-vé kyseliny ve 3;5 ml methylenchloridu se míchá s 15,4 ml trifluoroctové kyseliny 30i minut při teplotě 0°C, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem,, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný žlutý prášek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se methanolický roztok natriummethylhexanoátu a za účelem dokončení srážení diethylether a směs se míchá za chlazení ledem 1 1/2' hodiny. Získaná sodná sůl 7^-[2-(2-terc.butoxykarhonylamino-44hiaízolyl) -2-methoxyimrnoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se.

DS: hodnota R_f~0,47 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

UV-spektrum (ve vodě):

Amax = 233 nm (s —15 5'00), 290’ nm (rameno).

Za účelem převedení na volnou kyselinu se 1,5 g získané soli suspenduje v ethylacetátu a tato suspenze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a VGdným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (desaktivovaném 5 % vody) za použití methylénchloridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (se vzrůstajícím množstvím od 10i až do 50 %) a konečně čistého ethylacetátu. Získaná 7β- [ 2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-ce'fe^,m-4-karboxylo-vá kyselina se překrystaluje ze směsi methanolu, diethyletheru a hexanu. Teplota tání kolem 210 °C (rozklad).

DS: hodnota R_ř~0,42 (za použití rozpouštědlového systému 52A).

UV-spektrum (v ethanolu):

Amax = 260 nm (ε=16 880),

232 nm (ε = 19 900.),

224 nm (ε = 2θ! ООО).

IČ-spektrum (v nujolu): absorpční pásy při

3270, 3180, 1782, 1718, 16'54 cm-¹.

Příklad 6

Směs 2,25 ml chlormethylpivalátu a 9,0 g jodidu sodného- ve 30 ml acetonu se míchá 3

216Я37 hodiny při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá roztok 2,6 g sodné soli 7_l3-[2-(2-terc.butoxykarbony lamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 5|0 ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu soldného a vysuší se síranem sodným. Surový produkt získaný po odpaření ve vakuu se chromatografuje na silikagelu. Elucí toluenu, který obsahuje 20 až 30 % ethylacetátu, se získá pivaloyloxymethylester 7/3-(2-(.2-terc.ibutoxykarbonylamino-4-thioazolyl j-2-methoxyiminoaoetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota Rf~0,61 (v ethylacetátu). UV-sipektrum (v ethanolu):

Amax = 234 nm (ε = 1600), 293 nm (rameno).

IČ-spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při

3380, 1789, 1773 (rameno), 1725, 1680', 1638, 1545 cm-1.

Příklad 7

К roztoku 1,7 g pivaloyloxymethylesteru 7_ie-['2-(2-terc.butoxykarbony]amino-4-thiazolyl) -2.-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 8,7 ml methylenchloridu se přidá 8,7 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání studeného toluenu se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se směsí diethyletheru a hexanu (1:1), odfiltruje se a vysuší. Získaný roztok se promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se digeruje za použití diethyletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaný pivaloyloxymethylester 7/3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetaimido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozkládá asi od 130 °C.

DS: hodnota R_f~0,28 (v ethylacetátu).

UV-spektrum (v ethylacetátu):

Amax = 235 nm (ε = 16320), 295 nm (rameno).

IČ-spektrum (v methylenchloridu): charakteristické absorpční pásy při

34801, 3390, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm^-1.

Příklad 8

Směs 0,11 ml chlormethylpivalátu a. 0,45 g jodidu sodného v 1,5 ml acetonu se míchá hodiny při teplotě místnosti. К této suspenzi se potom přidá 0,202 g sodné soli 7/3- [2- (2-ami no-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformiamidu a směs se dále míchá 3i hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, zředěný roztok se protřepává s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (1:1) a ethylacetátu a získá se pivaloyloxymethylester 7/3-(2- (2-aminO-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-d-karboxylové kyseliny.

Příklad 9

а) К roztoku 2,0 g (3,2 mmol) 'difenylmethylesteru 7/3'-[D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 2 ml anisolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 10 mililitrů trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 25 stupňů Celsia za vyloučení vlhkosti pod atmosférou dusíku. Po přidání 200 ml diethyleheru к roztoku ochlazenému na 0°C se v krystalické formě vyloučený trifluoracetát 7/3-[D,L-2-amino-2-(.2-amino-4-thiazolyl)acetamido ] -3-cefem-4-kar boxylové kyseliny odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Vodný roztok (2'5 ml) surového trifluoracetátu se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu, načež se ethylacetátové extrakty upraví při 0°C přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného na pH 5,5, zahustí se na objem asi 10= ml a přikape se isopropanol (40 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se přesráží ze směsi vody a acetonu 1:4a konečně se za účelem odstranění organického rozpouštědla dvakrát rozpustí v malém množství vody a odpaří se na rotační odparce, načež se po vysušení ve vysokém, vakuu získá ve formě amorfního prášku dihydrát 7/3- [ D,L-2-amino-2- (2-amino-4-thiazolyl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota R_f=(směs n-ibutanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 :10': 23).

[ajb²⁰ = 76 ± 1°C (v 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny: 0,33 %).

UV-spektrum· ( v 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové):

Amax = 250 nm, (ε =12 400).

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

b) К roztoku 2„24 g (5 mmol) D,L-2-terc.butoxykar bonylamino-2- (2-trichlorethoxykar!bonylamino-4-thiazolyl)octoivé kyseliny a

0,56 ml N-methylmorfolinu v 50 ml absolutního methylenchloridu, který je ochlazen na· teplotu — 20 “C, se za míchání a za vyloučení vlhkosti přidá 0,615· ml isobutylesteru chlormravenčí kyseliny a reakční směs se nechá reagovat 1 hodinu. K takto získanému smíšenému anhydridu se při teplotě —15 °C přidá najednou 1,8-3 g (6· mmol) difenylmethylesteru 7/3amino-3-ce.fem-4-karboxylové kyseliny. Po reakční době 3D minut při teplotě —15 °C a 2. 1/2 hodiny při teplotě místnosti se· reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu, načež se vždy dvakrát promyje ledovou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným· a •odpaří se na rotační odpairce za účelem odstranění rozpouštědla, načež se ve formě amorfního žlutého prášku získá difenylmethylester 7/3- [ D,L-2-terc.butoxyka.ribonylamino-2-(2-trifIuoL^thoxykarbonyIamino-4-’thia.zolyl) acetamido] -3-cefem-4-kairboxylové kyseliny.

DS: hodnota R₍=0,69 (na silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému).

c) · K roztoku 3·0 g (3,76 mmo) difenytmethylesteru 7/3- [ D^-a-terchutoxykarbonylaminot-tp-trichlorethoxykarbonylamino^t -t-hiazolyl) acetamido ] -3-cef rm-4-karbcxyIové kyseliny ve 30 ml směsi acetonitrilu a kyseliny octové (1:1), který je ochlazen na 0 °C, se během asi 10 minut přidá za silného míchání po¹ částech 3 g práškového zinku. Po· 1 hodině se reakční směs zředí 200 ml ethylacetátu, filtrací se oddělí práškový zinek- filtrát se vždy dvakrát promyje· ledovou vodou a nasyceným vodným roztokem' hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem· sodným a na rotační odparce se· zbaví rozpouštědla, přičemž se získá dífenylmethylester 7/3- [ D,L-2-terc.butoxykarbonylamino-2-

- (--amiino-^-thiazolyl ] acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny dostatečné čistoty pro zpracování v příštím stupni syntézy.

DS: hodnota R_ř=0i,47 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát).

Příklad 10

K roztoku 2,40 g difenylmethylesteru 7/3-

- [ 2- (2r1eec.bbtoxykarbonyΊammO'-4-thiazolyl ^Kmethoxyíminoaicetamido ] -7a-methoxy-3íCefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidá 15· ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá za vyloučení vlhkosti 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom· se reakční směs vylije na ledem· ochlazenou směs prtrolrthrru (400· ml) a· dirthylrthrru (200· ml), vzniklý trifluoracetát se odfiltruje, promyje se prtrolrthrrem a· vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Surový triiluoraeetát 7/3-2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-^,me‘thoxyi^!minoa.cetamido¹]-Cα-merhoxy-3--cefem-4-karbcxylové kyseliny se: suspenduje ve 20 ml vody, přidáním 1 N roztoku hydrogénuhličitanu sod ného se hodnota pH upraví na 6,5, suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se malé množství nerozpustného produktu oddělí po předchozím působení aktivního uhlí a filtraci. K čirému filtrátu se přidá velké množství ethanolu, hodnota·· pH se upraví na 6,0· a získaný roztok se zahustí na rotační odparce (ve vysokém vakuu) při 45 stupních Celsia. Vodný roztok se několikrát odpaří s ethanolem· a nakonec se přidáním ethanolu vyloučí sodná sůl 7/3-2- (2-ámino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] t7a-methoxyt3tcefem-4tkarboxylové kyseliny, odfiltruje se a důkladně se promyje · .ethanolem, směsí ethanolu a diethyletheru (1: :1] a diethyletherem.. Produkt se může dále čistit · rozpuštěním ve vodě a odpařením· popřípadě vysrážením ethano-lem. Teplota, tání od 199· °C (rozklad).

DS: hodnota Rf=O,33, hodnota Rf = 0,20 (rozpouštědlový systém 67), , hodnota Ff =0,4.6 (rozpouštědlový systém 101), hodnota Rf=0i,4^5 (rozpouštědlový systém 1Ο1Α).

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

Následující reakce se provádí pod atmosférou dusíku. Roztok 4,90· g difenylmethýlesteru 7/3-t2-(2--eгc.butoxykarιbonylaiminOt

-4-^.hiazolyl ] -2-methoxy i (^acetamido ] -3-cefrm-·4-karbo·xyIové kyseliny v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na —75 °C (na lázni pevného kysličníku uhličitého* a acetonu) a během 2· minut se přikape předem ochlazený roztok methoxidu lithného v methanolu (210¹ mg lithia rozpouštěného ve 20· · ml methanolu], přičemž teplota vystoupí na —70· °C a· vznikne oranžově zbarvený roztok. Reakční směs se míchá další 2· minuty při —75· °C, potom se přidá 0,10· ml chlornanu terc.butylnatého a roztok se dále míchá při teplotě —75· °C. Po 8 minutách se k roztoku přidá dalších 0,60 ml chlornanu trre.butylnatého. Po 30 minutách se přikape 10 ml ledové kyseliny octové a roztok 4,00 gramů thiosíranu sodného v 5 ml vody. Chladicí lázeň se odstraní a roztok se zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, trtrahydroiuran se· odpaří na rotační odparce při 45 °C, ethylacetátový roztok se postupně promyje vodou, 1 N roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným· a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se chromatografuj' na dvacetinásobném množství silikagelu. Frakce eluované methylenchloridem· s· 1 % methylacetátu jako elučním činidlem se· spojí. Produkt se rozpustí v mialém množství ethylacetátu, vysráží se směsí prtrolrtheru (500 ml) a diethyletheru (200 ml), odfiltruje se a promyje se petroletherem.

Získá se 7/3-2-(2-1ΌΤϋ,216937

-butoxykarbonylamino-4-thiazolyl ) -2-methoxyiminoacetamido]-7a-methoxy-3-cefem-^;4-karboxylové kyseliny.

DS: (rozpouštědlo vý systém: směs toluenu a ethylacetátu (3:2)):

hodnota Rf=0,40.

Příklad 11

Kapsle obsahující 0,250 g sodné soli 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamiido]-3-ceifem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 1Q0 ООО kapslí):

sodná sůl 7/3-(2-amino-4-thiazolyl) -2-metho'xyiminoa:cetamido] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny 25 000 g pšeničný škrob 2300 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 000 g

Sodná sůl 7/3-[2-’(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxylminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, pšeničný škrob a horečnatá sůl kyseliny stearové se dobře promísí a směs se plní do kapslí velikosti č. 1.

Příklad 12

Kapsle obsahující 0,5 g sodné soli 7/3-(2- (2-aimino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 2Ю100 kapslí):

sodná sůl 7/l-[2-amino-4-thiazolyl) -2-methO'xyiminoacetamido ] -3-cefem-4-kar^|boixylO'Vé kyseliny póly vinylpyrrolidon kukuřičný škrob hořečnatá sůl kyseliny stearové

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-'methoxyiminoacetamido ]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny se zvlhčí 300 ml roztoku polyvinylpyrrolidonu v 95% ethanolu, směs

1000,00 g

1'5,00 g

115,001 g

20,00' g se protluče sítem; o· velikosti otvorů 3 mm a granulát se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50 °C, Vysušený granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 0,8 mm, přidá se kukuřičný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se plní do zasouvacích kapslí (velikost 0).

Příklad 13

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,5 g sodné soli 7/?-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoⁱacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení: (na 1 ampuli nebo fiolu):

sodná sůl 7/3-[2.-(2-amino-4-thioazoly 1)-2-me thoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny 0,5 g miannit O,O5 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7^3-(2-(2-amíno-4-thíazolyl) -2-methoxyiminoacetamído]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek uzavře do' 5 ml ampule nebo 5 ml fioly a zkouší se.

Příklad 14

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,25 g sodné soli 7/3-[ 2-(i2-amíno-4-thiazoly 1) -2-methoxyi.minoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, se vyroibí následujícím způsobem:

Složení (pro 1 ampuli nebo fiolu):

sodná sůl 7/3-[2;- (2-amino-4-thiazoly 1) -Ž-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karbO'xylové kyseliny 0,25 g mannit 0,05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseiptických podmínek plní do 5 ml ampuli nebo' 5 ml fiol a obsah se uzavře a vyzkouší se.

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby derivátů 7/t-aminothiazo-lylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I,

   U ) v němž znameiná

   A methylenovou skupinu nebo aminoskupinu, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě karbamoylovanou hydroxyiminoskupmou až s 11 atomy uhlíku nebo methoxyiminoskupinou substituovanou .methylenovou skupinu,

   R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthloskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, to-lylthioskuipinu nebo fenylthioskupinu a

   Ř2 vodík nebo* karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými feinylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo· stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, l-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylammomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminoeykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitv-ornými skupinami, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného’ vzorce 1°, v němž

   Ri znamená acylovou skupinu až s 18 atorny uhlíku, mono-, di- nebo· trifenylmethylovou skupinu nebo organickou silylovou nebo stannylovou skupinu a

   A, R2 a Rs mají významy uvedené pod vzorcem I, odštěpí skupina Ri a nahradí se vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek R2 nebo A na jiný zbytek R2 nebo A nebo/a získá,>ná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučéninu nebo na jinou sůl.
2. 2.. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin.obecného vzorce I, v němž

   A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfométhylenovou, hydroxylminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxylminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu,

   R3 znamená vodík nebo· methoxyskupinu a

   R2 má význam uvedený v bodě 1, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž Ri znamená nižší alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, odštěpí skupina Ri například solvolýžou nebo redukcí, a nahradí se vodíkem, načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl. ,
3. 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rs znamená vodík nebo methoxyskupinu, A znamená hydroxyiminomethylovou, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a Rž znamená vodík, difenylmethylovou skupinu nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou nebo ftalidylovou skupinu, nebo· jejich solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž Ri znamená . 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· terc.butoxykarbonylovou skupinu a R2, Rs a A mají shora uvedený význam, odštěpí tato skupina Ri výhodně působením kyselého činidla, jako například trifluoroctové kyseliny, nebo chemickou redukcí, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
4. 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě dihydrátu 7/3[ D,L-2-amino-2-i( 2-ammo-4--hiazO'lyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na difenylmethylester 7β [ D,L-2-terc.butaxykarbonylamino-2-

   - (2-amino-4-'-hia'zolyl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny působí anisolem a trifluoroctovou kyselinou.
5. 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě trifluoracetátu 7/3-2- (2-amino-4--hiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamidoi]-7a-methoxy-3-ce'fem-4-kairboxylové kyseliny nebo jeho farmaceuticky použitelné soli, vyznačující se tím, že se na· difenylmethylester 7/3-2-(2-terc.butoxykarbony lamino-44riazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-7a-methoxy-3-cefem-4-kaťboxylové kyseliny působí trifluoroctovou kyselinou, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
6. 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů 7/3aminnthiazolylaCetamido-3--efem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 znamená vodík, A znamená methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu a R2 znamená vodík nebo· karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, přičemž fenyl je představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo· nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový Zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ftalidy- lový zbytek nebo 1-ethyloxykarbonyloxyethylový zbytek, a solí takových sloučenin, vyznačující se tím, že· se ze sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž Ri znamená acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku, mono-, dinebo trifenylmethylovou skupinu nebo organickou silylovou nebo stannylovou skupinu a R2, A a R3 mají významy uvedené pod vzorcem I, odštěpí skupina Ri a nahradí se vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek Rz nebo A na jiný zbytek R2 nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce· I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo· na jinou sůl.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se na 7/3[2'.--2-chl·oraceta^ιmidot4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxyIovou kyselinu působí thiomočovinou a N,N‘-dimethylacetamidem a získaná 7 β- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido] t3-cefemt4-karboxylová kyselina se izoluje nebo· se převede na farmaceuticky použitelnou sůl, zejména na sodnou sůl.
8. 8. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů 7/3-minothiazolylacet'amidot3tce'femt4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R3 znamená vodík, A znamená methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxylminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu a · Rz znamená vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s .1 až · 7 · atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4· atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo· nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě · halogenem substituovanou benzoylmethytovou skupinu, polyhalogenfenylovou skupinu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovanou silylovou · nebo stannylovou skupinu, alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylkarbonyloxymethylovou Skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylthiomethylovou skupinu s 1 až ' 4 atomy uhlíku v alkanoylové částí, alkanoylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž nižší alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě· substituována halogenem, benzoylaminomethylovon skupinu, ftalidylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, nebo · 2-aminocykloalkylovou skupinu· se 3 až

   8 atomy uhlíku v cykloalkylové skupině, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž Ri znamená acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu nebo organickou silylovou nebo stannylovou skupinu, a Rz, A a R3 mají významy uvedené pod vzorcem I, odštěpí tato skupina Ri a nahradí se vodíkem, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek R2 nebo A na jiný zbytek Rž nebo A, nébo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.,
9. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se na difenylmethylester 7β-[ 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny působí triíluoroctovou kyselinou a získaná 7j3-[2-(2-amino-4-thi.azolyl) -2-methO’xyiminoace tamido] -3-cef em-4-karboxylová kyselina se izoluje nebo se převede na farmaceuticky použitelnou sůl, zejména na sodnou sůl.

   ID. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se na pivaloyloxymethylester 7β-[2-

   - (!2;-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazoly 1) -Ž-methO'xyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny působí trifluoroctovou kyselinou a získaný pivaloyloxymethylester 7β-

   - [ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny se izoluje nebo se převede na farmaceuticky použitelnou sůl.