JPH0899978A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 グラム陽性菌、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓによって引き起こさ
れる疾病の治療に有効な、新規なセファロスポリン誘導
体を提供することを課題とする。 【解決手段】 次の一般式で示されるセファロスポリン
誘導体は、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓによって引き起こ
される疾病の治療に非常に有用なセファロスポリン誘導
体であり、又この化合物は新規なセファロスポリン誘導
体である： であり、Ａｒは置換フェニル基、又は任意に置換された
ナフチル基又はベンズチアゾリル基であり、Ａは置換ピ
リジニウム基である）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本明細書は、同時係属出願である
米国特許明細書出願番号第０８／３００，８３０号（１
９９４年９月２日出願）の一部継続出願である。

【０００２】本発明は一般式：

【０００３】

【化２３】

【０００４】で示される新規なセフェム誘導体を指向
し、式中、Ａｃｙｌ置換基は次式で示す基：

【０００５】

【化２４】

【０００６】であり、ここでＡｒは置換基を持つフェニ
ル基、又は任意に置換基を持つナフチル基又はベンズチ
アゾリル基であり、そしてＡは置換基を持つピリジニウ
ム基である。この誘導体はグラム陽性菌抗生剤、特にメ
チシリン耐性ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒ
ｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａ
ｕｒｅｕｓ；以後ＭＲＳＡ又はメチシリン耐性Ｓ．ａｕ
ｒｅｕｓと称する）によって引き起こされる疾病の治療
に有効な抗生剤である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】β−ラクタム抗生物質
であるセファロスポリン類は、通常それらは効力が強く
且つ無毒性である為にしばしば広い範囲で疾病の治療に
用いられている。この数年の間に幾つかの世代のセファ
ロスポリンが開発され、そして現在では大抵の病原性細
菌に有効な、適宜なセファロスポリンが市販されてい
る。

【０００８】上記に関し、注目しなければならない一つ
の例外は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
ｓの所謂メチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）についてであ
る。この菌株は難しい問題、特に病院、長期療養施設で
の難しい問題として浮き彫りにされてきた。

【０００９】１９５０年後半、ペニシリン誘導体である
メチシリンがＳ．ａｕｒｅｕｓのペニシリナーゼ耐性株
を処理する為に導入された。それ以来、Ｓ．ａｕｒｅｕ
ｓのメチシリン耐性株が観察されるようになり、今日で
はそのような菌株が病院施設内での感染の主要な源泉と
なっている。このような病院がもたらす感染症（院内感
染症）は、特に熱傷病棟及び集中治療病棟内で、肺炎、
菌血症、及び心内膜炎などの様な生命に危険を及ぼす疾
病を引き起こす起因となっている。ＭＲＳＡに対する効
果的な治療剤は非常に限られている。

【００１０】セファロスポリン類を含むβ−ラクタム抗
生物質は、ＭＲＳＡに対しては全く無効である。現在で
は静脈内投与によるバンコマイシンが、そのような病原
菌に起因する疾病の治療の為に選択される抗生物質であ
る。重篤なＭＲＳＡ感染患者に対する偶然のバンコマイ
シン療法の失敗により、バンコマイシンに対する有意の
臨床耐性菌株が発現するであろうことを考え、又バンコ
マイシン関連の副作用、例えば聴力毒性、及び腎毒性の
ような副作用を克服することを考え、バンコマイシンに
代わる別の抗生物質の探索を始めることとなった。本発
明の目的は、ＭＲＳＡ疾病に効果があり、そしてバンコ
マイシンよりも好ましい、副作用のない特性を示すセフ
ァロスポリン誘導体を提供することである。

【００１１】

【従来の技術】多くの文献には、Ｃ−３位、及びＣ−７
位に種々の置換基をもつ莫大な数のセフェム誘導体が開
示されている。これらの参照のなかで、３−ピリジニウ
ムメチル置換基及び次の形式の７−置換基：

【００１２】

【化２５】

【００１３】（式中、Ａｒは芳香環である）を持つもの
は下記の通りである：

【００１４】英国特許第１，３５０，２３８号開示のセ
フェム誘導体：

【００１５】

【化２６】

【００１６】式中、アミノメチル置換基は、フェニル基
のオルト位、メタ位、又はパラ位であってもよく、これ
らはグラム陽性菌、及びグラム陰性菌による感染症の治
療に有用である。

【００１７】米国特許第４，０５６，６７６号開示のセ
フェム誘導体の一般式：

【００１８】

【化２７】

【００１９】式中、Ｚは水素、又はフッ素；そしてＺが
水素の場合Ｘ及びＹのそれぞれは水素又は塩素が選ば
れ、従ってフェニル環は１個又は２個の塩素原子で置換
されており、そして１個の塩素原子が存在するときは該
塩素原子は３位であり、２個の塩素原子が存在する場合
は該塩素原子は３，４位、３，５位、又は２，５位であ
り；Ｚがフッ素である場合は、該フッ素はフェニル環の
３位、又は４位であり、そしてＸ及びＹのそれぞれは水
素、又は塩素が選ばれ、従ってフェニル環が１個又は２
個の塩素原子で置換されている場合は塩素原子の１個は
そのフェニル環の３位、又は４位であり；Ｒ^１は水素、
ジシクロヘキシルアミン、又は薬理学的に許容される陽
イオンであり；そしてＲは、なかんずくＮ−ピリジノ基
である。化合物中、特に開示されているものは次の化合
物である：

【００２０】

【化２８】

【００２１】開示されている化合物はＭＲＳＡ菌株を処
理し、生育を阻害することに有用であると言われてい
る。

【００２２】次式：

【００２３】

【化２９】

【００２４】のセファロスポリン誘導体は、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ １９６６，５７３−５８０頁の５７６
頁（化合物番号４８）に開示されている。

【００２５】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２６（１
２），７３７−７４４頁，１９７３年，には次式の化合
物が開示されている：

【００２６】

【化３０】

【００２７】英国特許第９９８，２６５号には、次の一
般式で示されるセフェム誘導体が開示されている：

【００２８】

【化３１】

【００２９】式中、Ｒ^１は−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アシルオ
キシ基、又は三級アミノ基のいずれかであり、Ｒ^１が−
ＯＨのときはＲ^２は−ＯＨであり、Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_８ア
シルオキシ基のときはＲ^２は−ＯＨであり、Ｒ^１が三級
アミノ基であるときはＲ^２は−Ｏ−であり、Ｒ^１とＲ^２
が一緒になったときは−Ｏ−であり、Ｒ^３及びＲ^４は水
素、１個から６個の炭素原子をもつアルキルラジカル、
２個から６個の炭素原子をもつアルケニルラジカル、５
個から７個の炭素原子をもつシクロアルキルラジカル、
又は２個から６個の炭素原子をもつアルコキシアルキル
ラジカルであり；ｎは０から４であり；そしてＲ^５は１
個から６個の炭素原子をもつアルキルラジカル、２個か
ら６個の炭素原子をもつアルケニル又はアルキニルラジ
カル、５個から６個の炭素原子をもつシクロアルキルラ
ジカル、フェニル基、β−フリル基、β−チエニル基、
又はナフチル基、又はフッ素、塩素、臭素、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−
Ｃ_４アルキルメルカプト基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ
基で置換されたそのようなラジカルである。

【００３０】出版された英国特許出願番号第２，００
７，２２１Ａ号は、以下の式のセファロスポリン誘導体
を開示している：

【００３１】

【化３２】

【００３２】式中、Ｙは水素、塩素、臭素、Ｃ_１−Ｃ_４
アルキル基、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり；Ｚは
結合、酸素、又は硫黄であり；Ｗは水素、メチル基、ア
ミノ基、ヒドロキシ基、ＳＯ_３Ｈ又はＣＯＯＲ_４（式
中、Ｒ_４は水素又は５−インダニル基、但しＺが酸素又
は硫黄である場合はＷはヒドロキシ基以外である）であ
り；Ｒ_１は水素又はメトキシ基であり；Ｒ_２は水素、ア
セトキシ基、１，３，４−チアジアゾール−２−イルチ
オ基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオ基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオ基、テトラゾール−５−イルチオ基、１
−メチルテトラゾール−５−イルチオ基、１，３，４−
オキサジアゾール−２−イルチオ基、５−メチル−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イルチオ基、１，３，
４−トリアゾール−２−イルチオ基、５−メチル−１，
３，４−トリアゾール−２−イルチオ基、１，２，３−
トリアゾール−５−イルチオ基、ピリジニウム基、又は
４−アミノカルボニルピリジニウム基であり；Ｒ_３は水
素、Ｒ_２がピリジニウム基又は４−アミノカルボニルピ
リジニウム基である場合は陰電荷、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属、アンモニウム又は有機アンモニウムカ
チオン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、（Ｃ_２−５アルカノイ
ルオキシ）メチル基、（Ｃ_２−５アルカノイルアミノ）
メチル基、〔Ｃ_２−５アルカノイル（Ｃ_１−４アルキ
ル）アミノ〕メチル基、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボ
ニルアミノメチル基、（Ｃ_１−４アルコキシ）カルボニ
ル（Ｃ_１−４アルキル）アミノメチル基、ｐ−（Ｃ_２−
アルカノイルオキシ）ベンジルアミノ（Ｃ_２−１５アル
カノイルオキシ）メチル基、（Ｃ_１−４アルキル）アミ
ノ（Ｃ_２−１５アルカノイルオキシ）メチル基、又はジ
（Ｃ_１−４アルキル）アミノ（Ｃ_２−１５アルカノイル
オキシ）メチル基であり；そして薬理学的に許容できる
それらの塩である。

【００３３】英国特許第１，０７３，９９６号は次式で
示されるセフェム誘導体を開示している：

【００３４】

【化３３】

【００３５】式中、Ｒ_１は低級アルキル基、低級アルカ
ノイルアミノ基、ピリジル基、アリール基、ハロ基及び
／又はニトロ基置換アリールラジカルであり；Ｒ_２はア
セトキシ基、ピリジニウム基、アミノピリジニウム基、
イミダゾリウム基、又はメチルイミダゾリウム基であ
り；Ｘは酸素原子又はイオウ原子であり；Ｙは窒素原子
又は＝ＣＨ−基であり；Ｚは−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−であり；そしてＭは水素原子、薬理学的に許容で
きる無毒性陽イオン又は陰イオン電荷である。

【００３６】米国特許第３，２１７，０００号は次の式
で示されるセフェム誘導体を開示している：

【００３７】

【化３４】

【００３８】式中、Ｔｈｉは２−チエニル基、又は３−
チエニル基であり、Ｒはシアノ基、カルボキシ基、カル
バミル基、Ｎ−メチルカルバミル基、カルボ（Ｃ_１−Ｃ
_４アルコキシ）基、ヒドロキシ基、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルカノイル基よりなる群より選ばれた基であって、ピ
リジン環の３位、又は４位の位置に置換している置換基
であり；そして薬理学的に許容できる酸によるそれらの
塩である。

【００３９】

【課題を解決するための手段】

〔発明の概要〕本発明は次の一般式で示される新規なセ
フェム誘導体を提供する：

【００４０】

【化３５】

【００４１】〔式中、Ａｒは：

【００４２】

【化３６】

【００４３】（Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５はそれぞれ独立し
て水素、ハロゲン、トリハロメチル基、ニトロ基、Ｃ_１
−Ｃ_６アルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^６又は−（ＣＨ
_２）_ｎＳＲ^６である、但しＡｒがフェニル基である場合
には、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はすべてが水素であることは
なく；ｎは１から６の整数であり；Ｒ^６は水素又はＣ_１
−Ｃ_６アルキル基である）よりなる群より選ばれたアリ
ール基であり；Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素、
−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ
^７、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ、
−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^７、−
（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯＮＲ^７Ｒ^８又は−（ＣＨ_２）_ｍＮ
ＨＣＯＲ^７であり（式中、ｍは０又は１から６の整数で
あり、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素、１個又は
２個のアミノ基又はヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ
_６アルキル基、又は次式で示される基：

【００４４】

【化３７】

【００４５】であるか又はＲ^７及びＲ^８はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって次式で示される基：

【００４６】

【化３８】

【００４７】である）、但しＲ^１及びＲ^２は両者ともに
水素であることはなく；そしてＲ^９は水素、陰イオン電
荷、又はカルボン酸保護基であり、もしＲ^９が水素、又
はカルボン酸保護基である場合にはこれに対応したカウ
ンターイオンが存在しする〕で示される化合物；又は薬
理学的に許容されるそれらの塩である。式Ｉで示される
化合物は、多くのグラム陽性菌、特にメチシリン耐性
Ｓ．ａｕｒｅｕｓに起因するヒト又は他の動物の疾病の
治療に有用な抗生剤である。

【００４８】本発明は又式Ｉの化合物及び該化合物と薬
理学的に許容できる担体又は希釈剤との組み合わせによ
る医薬組成物の製造法をも包含する。

【００４９】〔詳細な説明〕本発明は、ヒト又は他の動
物の感染症の治療に有用な抗生剤である上記の一般式Ｉ
で示される新規なセフェム誘導体を提供する。これらの
化合物は、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ），化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ），ブド
ウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ），糞便連鎖球菌（Ｅ．ｆａ
ｅｃａｌｉｓ），Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ，流行性連鎖球菌
（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ），及び溶血性連鎖球菌
（Ｓ．ｈｅｍｏｒｉｔｉｃｕｓ）のような種々のグラム
陽性細菌に対して良好な抗菌活性を示し、特にＳ．ａｕ
ｒｅｕｓのｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ耐性株に有用であ
る。

【００５０】式Ｉの化合物はセフェム環の３位の置換基
ピリジニウムメチル基、及び次式で示される親油性の７
位の置換基によって特徴ずけられる：

【００５１】

【化３９】

【００５２】式中、Ａｒは置換フェニル基、又は任意に
置換されたナフチル基又はベンズチアゾール基より選ば
れた芳香環である。

【００５３】次に、式Ｉの化合物の置換基に対する定義
を詳細に説明する： （ａ） “ハロゲン”は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ
素を含み、好適には塩素又は臭素である； （ｂ） “トリハロメチル基”はトリクロロメチル基、
トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、及びトリ
ヨードメチル基を含み、好適にはトリフルオロメチル基
である； （ｃ） “Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基”はメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、等のよう
な１個から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のア
ルキル鎖である。好ましくはこれらの基は１−４個の炭
素原子を含み、最も好ましくは１個から２個の炭素原子
を含むアルキル基である。

【００５４】本明細書で使用される“薬理学的に許容で
きる塩”なる語は無機又は有機酸の無毒性の付加塩、例
えば塩酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、クエン
酸、コハク酸、安息香酸、フマル酸、マンデル酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、アスコルビン
酸、乳酸、グルコン酸、トリフルオロ酢酸、ヨウ化水素
酸、臭化水素酸などのような酸の塩を包含することを意
図している。本発明の化合物の幾つかのものは酸性の水
素を持ち、それ故に通常の方法によって塩基により薬理
学的に許容できる塩に変換することができる。そのよう
な塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、特にナ
トリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特に
カルシュウム又はマグネシュウム塩、及び適宜な有機塩
基、例えば低級アルキルアミン（メチルアミン、エチル
アミン、シクロヘキシルアミンなど）又は置換低級アミ
ン（例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン
又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような
ヒドロキシ置換アルキルアミン）、又はピペラジン又は
モルホリンのような塩基の塩が“薬理学的に許容できる
塩”なる語によって包含することを意図している。

【００５５】式Ｉの化合物は酸付加塩として次のように
表示してもよい：

【００５６】

【化４０】

【００５７】式中、Ｘ⁻は酸アニオンを表し、Ｒ^９は水
素又はカルボン酸保護基である。対アニオンＸ⁻は治療
投与の為の薬理学的に許容できる塩を提供するものが選
ばれる。

【００５８】カルボン酸保護基Ｒ^９は容易に除去できる
エステル基を意図している。この基は化合物Ｉを合成す
る為に使用される反応工程の間、カルボン酸基を保護す
るために使用され、そしてこの保護基は分子の残余の部
分になんらの支障も与えない方法、例えば化学的な加水
分解、又は酵素的な加水分解、緩和な条件での化学的還
元処理、紫外線の照射又は触媒水素化などの方法によっ
て除去する事が出来る。そのような保護基の例として
は、ベンズヒドリル基、ｐ−ニトロベンジル基、２−ナ
フチルメチル基、アリル基、ベンジル基、トリクロロエ
チル基、トリメチルシリル基のようなシリル基、フェナ
シル基、アセトニル基、ｏ−ニトロベンジル基、４−ピ
リジルメチル基、及びメチル基、エチル基、又はｔ−ブ
チル基のようなＣ_１−Ｃ_６アルキル基が含まれる。その
ような保護基の中には生理学的な条件下で加水分解され
るピバロイロキシメチル基、アセトキシメチル基、フタ
リジル基、インダニル基、α−アセトキシエチル基、α
−アセトキシベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、α
−ピバロイルオキシエチル基、及びメトキシメチル基の
ような基も包含する。Ｒ^９が生理学的に除去される保護
基である式Ｉの化合物は直接抗生剤として有用である。
Ｒ^９が生理学的に除去出来ない化合物は、当業者によく
知られた通常の脱保護反応によって容易に活性な化合物
に変換することが出来る有用な中間体である。

【００５９】本発明の好ましい実施態様は、Ａｒが次式
で示される式Ｉの化合物よりなっている：

【００６０】

【化４１】

【００６１】式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立
して水素、ハロゲン、トリハロメチル基、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^６又は−（ＣＨ_２）_ｎＳ
Ｒ^６であり、但しＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５はすべてが水素で
あることはなく；ｎは１から６の整数であり；そしてＲ
^６は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。この従属群
のなかで、好ましい化合物は式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５
はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、トリハロメチル
基、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、そして最も好ま
しい化合物はＲ^２が水素であり、そしてＲ^１が−（ＣＨ
_２）_ｍＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^７、−
（ＣＨ_２）_ｍＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯＮＲ^７Ｒ^８又
は−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯＲ^７であり、式中、Ｒ^７及び
Ｒ^８はそれぞれ独立して水素、１個又は２個のアミノ基
又はヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基、
又は次式で示される基：

【００６２】

【化４２】

【００６３】であるか又はＲ^７及びＲ^８はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって次式で示される基であ
る：

【００６４】

【化４３】

【００６５】本発明の最も好ましい実施態様は次式で示
される式Ｉの化合物の従属群よりなっている： （ａ）

【００６６】

【化４４】

【００６７】式中、Ｒ^１０は：

【００６８】

【化４５】

【００６９】であり、Ｒ^９は水素、陰イオン電荷、又は
カルボン酸保護基であり、Ｒ^９が水素又は保護基である
場合は対イオンが存在する； （ｂ）

【００７０】

【化４６】

【００７１】式中、Ｒ^１０は：

【００７２】

【化４７】

【００７３】であり、そしてＲ^９は前記の通りである； （ｃ）

【００７４】

【化４８】

【００７５】式中、Ｒ^１０は：

【００７６】

【化４９】

【００７７】であり、そしてＲ^９は前記の通りである； （ｄ）

【００７８】

【化５０】

【００７９】式中、Ｒ^９は前記の通りである； （ｅ）

【００８０】

【化５１】

【００８１】式中、Ｒ^１０は：

【００８２】

【化５２】

【００８３】であり、そしてＲ^９は前記の通りである； （ｆ）

【００８４】

【化５３】

【００８５】式中、Ｒ^９は前記の通りである； （ｇ）

【００８６】

【化５４】

【００８７】式中、Ｒ^９は前記の通りである；で示され
る化合物、又は薬理学的に許容されるそれらの塩。

【００８８】上記のこれらの最も好ましい化合物は、代
表的なＭＲＳＡ株（ＭＩＣ≦８μｇ／ｍＬ）に対して予
想し得なかった優れたｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と、標準マ
ウスＭＲＳＡ感染モデルによる試験で優れたｉｎ ｖｉ
ｖｏ活性をもつことが発見された（ＰＤ_５０，感染マウ
スの５０％を防御するに必要なｍｇ／ｋｇ，≦５）。本
発明者はセフェム誘導体の僅かな群のみがＭＲＳＡに対
してこの望ましい活性を示すものであることを発見し
た。

【００８９】本発明の好ましい個々の化合物を以下に示
す：

【００９０】１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩（実
施例 ３）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロ
ロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メ
チル〕−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内
塩（実施例 １）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（３−ブロモフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩（実
施例 ４）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジメチル−４
−クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム
分子内塩（実施例 ５）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，
５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア
−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−
３−イル〕メチル〕−３−（メチルアミノカルボニル）
ピリジニウム分子内塩（実施例 ６）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（ヒドロキシメ
チル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施
例 ７）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ
フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−３−〔（ヒドロキシメチル）アミノカルボニル〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 ８）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエ
チル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施
例 ９）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ
フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 １０）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（３−ブロモフェニルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）
アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １
１）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカル
ボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １２）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（１−ナフチルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）
アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １
３）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２−ベンズチアゾリルチオ）
アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウ
ム分子内塩（実施例 １４）；１−〔〔（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
−イル〕メチル〕−３−〔（３−アミノプロピル）アミ
ノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １
５）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−（アセチル）ピリジニウム分子内塩（実施例 １
６）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−（シアノ）ピリジニウム分子内塩（実施例 １
７）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
（アミノメチル）ピリジニウム分子内塩（実施例 １
８）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−（アミノメチル）ピリジニウム分子内塩（実施例
１９）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−〔２−（２−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
−イル〕メチル〕−３−（アミノメチル）ピリジニウム
分子内塩（実施例 ２０）；１−〔〔（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５
−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
イル〕メチル〕−３−（ヒドロキシメチル）ピリジニウ
ム分子内塩（実施例 ２１）；１−〔〔（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−３−（ヒドロキシメチル）ピ
リジニウム分子内塩（実施例 ２２）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（カルバミルメチ
ル）ピリジニウム分子内塩（実施例 ２３）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ウレイ
ド）ピリジニウム分子内塩（実施例 ２４）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）
アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ウ
レイド）ピリジニウム分子内塩（実施例 ２５）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノメ
チルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内塩（実施例
２６）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ
フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−３−（アミノメチルカルボニルアミノ）ピリジニ
ウム分子内塩（実施例 ２）；１−〔〔（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
−イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）カルボ
ニルアミノ〕ピリジニウム分子内塩（実施例 ２７）；
１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オ
キソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
セタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−（ア
ミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩（実施例 ２
８）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−４−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩（実
施例 ２９）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフ
ェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−４−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 ３０）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−〔（２−ア
ミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩
（実施例 ３１）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロ
ロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メ
チル〕−４−（アミノメチル）ピリジニウム分子内塩
（実施例 ３２）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロ
ロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メ
チル〕−４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム分子内
塩（実施例 ３３）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−
トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
イル〕メチル〕−２−（アミノメチル）ピリジニウム分
子内塩（実施例 ３４）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−２−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム
分子内塩（実施例 ３５）；１−〔〔（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−２−（２−アミノエチル）ピ
リジニウム分子内塩（実施例 ３６）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−３−イル〕メチル〕−２−（２−ヒドロキシ
エチル）ピリジニウム分子内塩（実施例 ３７）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル〕ピ
リジニウム分子内塩（実施例 ３８）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ピペリジノ−Ｎ
−カルボニル）ピリジニウム分子内塩（実施例 ３
９）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
〔（２−アミノエチル）ウレイド〕ピリジニウム分子内
塩（実施例 ４０）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジク
ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
メチル〕−３−〔（２−ピロリジニル）カルボニルアミ
ノ〕ピリジニウム分子内塩（実施例 ４１）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（１−
（１−アミノ−２−ヒドロキシ）エチル）カルボニルア
ミノ〕ピリジニウム分子内塩（実施例４２）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−ア
ミノエチル）カルバミルメチル〕ピリジニウム分子内塩
（実施例 ４３）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロ
ロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メ
チル〕−４−〔（アミノメチルカルボニル）アミノメチ
ル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 ４４）；および１
−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセ
タミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（３−
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルボニルアミノ〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 ４５）および生理学的
に加水分解可能なそれらのエステル及び／又は薬理学的
に許容されるそれらの塩。

【００９１】本発明のより好ましい個々の化合物は以下
に示されている：１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロ
フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４，２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 ９）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−ア
ミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩
（実施例 １０）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（３−ブロモフェ
ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
−３−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリ
ジニウム分子内塩（実施例 １１）；１−〔〔（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）
アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウ
ム分子内塩（実施例 １２）；１−〔〔（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
−イル〕メチル〕−３−〔（３−アミノプロピル）アミ
ノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １
５）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
（アミノメチルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内
塩（実施例 ２６）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−
トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１
−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
イル〕メチル〕−３−（アミノメチルカルボニルアミ
ノ）ピリジニウム分子内塩（実施例 ２）；１−
〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（２−アミ
ノエチルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内塩（実
施例 ２７）；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフ
ェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
ル〕−４−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕
ピリジニウム分子内塩（実施例 ３０）；１−〔〔（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタ
ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−〔（２−ア
ミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩
（実施例 ３１）；及び１−〔〔（６Ｒ）−トランス−
２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−３−〔（３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルボニルアミノ〕ピリジニウム分子内塩（実
施例 ４５）及び生理学的に加水分解可能なそれらのエ
ステル及び／又は薬理学的に許容できるそれらの塩。

【００９２】本発明の最も好ましい個々の化合物は以下
に示されている：１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカル
ボニル〕ピリジニウム分子内塩（実施例 １０）；及び
１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オ
キソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
セタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ア
ミノメチルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内塩
（実施例 ２６）及び生理学的に加水分解可能なそれら
のエステル及び／又は薬理学的に許容できるそれらの
塩。

【００９３】本発明の化合物は通常の方法によって合成
することができる。一つの適宜な方法は次の反応式によ
って要約する事が出来る：

【００９４】

【化５５】

【００９５】上記の工程を詳細に説明すると、チオール
化合物ＶＩＩは、例えばブロモ酢酸と塩基性の条件下
（例えば水性水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で
処理することによりアリールチオ酢酸誘導体ＶＩに変換
される。この工程の反応温度は典型的には２０°Ｃから
１００°Ｃの範囲内である。出発物質であるチオールは
市販されているものであるか又は公知の文献記載の方法
で合成することができる。生成物ＶＩは典型的には結晶
化によって、又はもし必要ならばクロマトグラフィーに
よって単離される。

【００９６】アリールチオ酢酸ＶＩは、３−位にピリジ
ン誘導体ＩＩＩと置換する事が出来る脱離基をもつ適宜
なセフェム中間体と結合される。例えば脱離基はアセト
キシ基であってもよいし、又ハロゲンであってもよい。
反応式で説明されている好ましい実施態様のなかでは、
セフェム中間体は３−クロロメチルセフェム化合物Ｖで
あるが、３位に等価な脱離基をもつ他の適宜なセフェム
中間体も使用することが出来る。セフェム中間体Ｖは、
ＶＩ又はその反応可能な誘導体でセファロスポリン分野
で良く知られた通常のアシル化法でアシル化され、Ｎ−
アシル中間体ＩＶが得られる。遊離の酸の使用、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミドの様な適宜な縮合剤と
共に使用する方法に加えて、アシル化剤ＶＩは酸無水
物、混合酸無水物、活性エステル又は酸ハロゲン化物の
ような等価なアシル化誘導体の形で使用することができ
る。セフェム中間体Ｖのカルボン酸はアシル化の後、容
易に除去できる通常のカルボン酸保護基によって保護さ
れていることが望ましい。そのような保護基の例はすで
に記述したが、例えばベンジル基、４−ニトロベンジル
基、４−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジフ
ェニルメチル基、アリル基などのような基である。その
他の適宜な保護基の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，テオドラ Ｗ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ）著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ
社出版，１９８１），第５章に開示されている。一つの
実施態様としては、中間体Ｖは、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下、テトラヒドロフラン又はジクロロ
メタンのような不活性溶媒中で酸ＶＩでアシル化しても
よい。反応温度は通常−２０°Ｃから５０°Ｃの範囲内
である。反応が完了した時点で不溶物を濾過して除き、
濾液は濃縮し、残渣はジエチルエーテル、又は酢酸エチ
ルのような非極性溶媒で処理して所望の生成物を沈澱さ
せる。別法として、酸ＶＩは対応した酸クロリドに変換
しても良い。例えばジクロロメタンのような不活性溶媒
の存在下、又は非存在下チオニルクロリドで処理して対
応した酸クロリドに変換し、続いてトリエチルアミン又
はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下カップリ
ングさせ中間体ＩＶとする。セフェム化合物ＩＶは、典
型的には揮発性溶媒を留去し、続いてジエチルエーテル
又は酢酸エチルのような比較的非極性である溶媒で研磨
することにより単離する。この中間体はＸ＝Ｃｌ誘導体
として次の反応工程に使用してもよいし又アセトンのよ
うな不活性溶媒中適宜な金属ハライドと反応させてＸ＝
Ｂｒ又はＸ＝Ｉ誘導体に変換することが出来る。

【００９７】中間体ＩＶは、保護基としてジフェニルメ
チル基、又は４−メトキシフェニル基が使用されている
場合は、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸で
処理することにより保護基を除去し、所望のカルボン酸
中間体ＩＩを得てもよい。この脱保護反応はジクロロメ
タンのような不活性溶媒を用いて行っても良いし、又は
不活性溶媒を用いないで行ってもよい。アニソールのよ
うな試薬を遊離した保護基を除去するのに使用してもよ
い。

【００９８】式Ｉである所望の化合物は、次式の化合
物：

【００９９】

【化５６】

【０１００】（式中、Ａｒは上記の通り）を次式のピリ
ジン誘導体：

【０１０１】

【化５７】

【０１０２】（式中、Ｒ^１、及びＲ^２は上記の通り）と
反応させることによって合成することが出来る。この反
応は例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
又はアセトンのような不活性溶媒、又はそれらの混合物
中約０°Ｃから８０°Ｃの範囲内の温度で行われる。Ｘ
＝Ｃｌの場合、所望ならば触媒量の、又は化学量論量の
ヨウ化ナトリウムを使用してもよい。３−ハロメチル中
間体ＩＩについて上記で説明したが、３−アセトキシメ
チル中間体のような等価な脱離基を有する他の中間体を
使用することもできる。所望の生成物は適宜な溶媒から
結晶化させることにより単離することが出来、そして両
性イオンとして、或いは薬理学的に許容できる酸付加塩
としてのいずれかの形で得られる。

【０１０３】上記の反応で使用されるＲ^１及び／又はＲ
^２基が、望ましくない副反応を起こすことになるヒドロ
キシ基又はアミノ基のような反応に敏感な官能基を持つ
場合は、そのような基はこの分野に熟達したものにとっ
てはよく知られた保護基で保護されるであろうことを理
解すべきである。そのような保護基はピリジン誘導体Ｉ
ＩＩとの反応の後に除去される。例えば、ｔ−ブトキシ
カルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸のような酸で処
理することにより除去する事が出来る。適宜な保護基及
びそれらを除去する方法はこの分野では公知であり、カ
ルボン酸保護基に関連して上で示した参照中で説明され
ている。

【０１０４】式Ｉである所望の最終生成物は両性イオ
ン、又は、例えばＨＣｌ，ＨＩ，又はメタンスルホン酸
のような適宜な酸を両性イオンに加えることによって得
られる薬理学的に許容される酸付加塩のいずれかで得ら
れる。Ｒ^９が水素又は陰イオン電荷である式Ｉの化合
物、又は薬理学的に許容できるそれらの塩は、通常の方
法によってＲ^９が生理学的に加水分解されるエステル基
である対応した化合物に変換してもよい。

【０１０５】一般式Ｉ（式中、Ｒ^９は水素、陰イオン電
荷又は生理学的に加水分解可能なカルボン酸保護基、又
は薬理学的に許容できるそれらの塩である）は多くのグ
ラム陽性菌に対して強い活性を示す抗生物質である。こ
の抗生物質は、例えば動物の成長を促進する食物添加
剤、食物保存剤として、水性塗料や紙漉き白濁水溶液中
に、有害な細菌の成長を阻害する工業殺菌剤として、ま
た、医療器具又は歯科医療器具に有害な細菌に汚染され
ることを防ぎまた消毒する殺菌剤として使用することが
出来るばかりではなく、又これらの抗生物質は特に、こ
の新規な誘導体に感受性のあるグラム陽性菌によって引
き起こされるヒト又は他の動物の感染症の治療に有用で
ある。ＭＲＳＡに対する優れた活性により、そのような
細菌による感染症の治療にこれらの誘導体は特に有用で
ある。

【０１０６】本発明の薬理学的に活性な化合物は単一
で、又は活性なセフェム成分に加えて薬理学的に許容で
きる担体又は希釈剤よりなる薬理学的製剤として用いる
ことができる。この化合物は種々の方法、例えば経口
的、局所的、又は非経口的（静脈内、又は筋肉内注射）
に投与することができる。薬理学的組成物としては、カ
プセル剤、錠剤、粉末剤などのような固形剤、又は溶液
剤、散剤又は乳化剤のような液体剤であってもよい。好
ましい投与経路である注射用の組成は、単位用量形態と
してアンプル内又は複用量容器内で調製されても良く、
また懸濁剤、安定剤、及び分散剤を含んでいてもよい。
この組成物は既調合形態であってもよいし、又用時適宜
なビークル、例えば滅菌水で再構築する散剤形態であっ
てもよい。

【０１０７】投与すべき用量は、使用する化合物、剤
形、投与経路、宿主の性質及び容態、及び部位及び処置
される細菌に大いに依存している。好ましい用量及び投
与経路の選択は医師又は獣医師の判断に委ねられる。し
かし、通常は哺乳動物宿主については経口又は非経口で
約５０ｍｇ／日から約２０ｇ／日の量で投与することが
出来る。投与は、セフォタキシムのようなセファロスポ
リンの投与形態と同様に、１日３回から４回に分割して
投与される。

【０１０８】本発明の化合物の抗菌活性の特性を説明す
る為に、以下にその生物学的データを示す。

【０１０９】〔試験管内活性〕実施例１−４５で合成し
た化合物のサンプルを水で溶液にし、栄養培地で希釈し
た後、示された試験菌に対して以下のような最小阻止濃
度（ＭＩＣ）を示すことが認められた。ＭＩＣは米国臨
床検査基準委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔ
ｅｅ ｆｏｒ ＣｌｉｎｉＣａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ））によって推奨
されている培地ミクロ希釈検定法に従って検定した。ミ
ューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）培
地を使用し、但しＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉについては
トッドヘウィット（Ｔｏｄｄ Ｈｅｗｉｔｔ）培地を使
用した。最終の細菌濃度は約５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬで
あり、プレートは３５°Ｃ、１８時間大気中（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｉの場合は５％ＣＯ_２気流下）で培養し
た。ＭＩＣ値は、菌の可視可能な成長を阻害する最小の
阻害薬剤濃度とした。

【０１１０】

【表１】

【０１１１】実施例１−４５で合成した化合物の試料
は、水溶液にし、栄養寒天培地で希釈した後のＭＩＣ
は、代表的なＭＲＳＡ株Ａ２７２２３に対しては０．２
５から８ｍｃｇ／ｍＬの範囲であった。

【０１１２】〔生体内活性〕実施例１−４５で合成した
化合物の生体内での治療効果は、代表的なＭＲＳＡＡ２
７２２３株で実験的に罹患させたマウスに筋肉内注射す
ることにより測定した。

【０１１３】〔Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒ
ｅｕｓ全身感染マウスに対する抗菌剤の検定〕検定菌 ： マウスに全身感染させる検定菌ＭＲＳＡ Ａ
２７２２３株は、２枚の大きなブレイン ハート イン
ヒュージョン アガー プレート（ＢｒａｉｎＨｅａｒ
ｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ａｇａｒ ｐｌａｔｅ）上で増
殖した。それぞれのプレート上に、０．５ｍＬの凍結保
存カルチャーを蒔いた。プレートはそれから１８時間３
０°Ｃで培養した。翌日それぞれのプレートはブレイン
ハート インヒュージョン ブロス２０ｍＬで洗い、
そして一緒にして保存した。プレート洗液を１：１００
０に希釈した溶液を用いて顕微鏡で直接菌数をカウント
した。直接カウントした後１ｍＬ中の検定菌の数を計算
した。カウントは４％ブタムチンで希釈して期待の濃度
にした。望ましい罹患濃度（マウスに投与する試験菌の
量）はＭＲＳＡ Ａ２７２２３株について２．４×１０
^８ｃｆｕ／０．５ｍＬ／マウスであった。マウスは腹腔
内に０．５ｍＬ投与して罹患させた。１０匹の処置しな
い罹患マウスをコントロールとした。

【０１１４】マウス：検定に使用したマウスは雄ＩＲＣ
マウスであった。マウスの平均体重は２０ｇから２６ｇ
であった。

【０１１５】薬剤の調製と治療：化合物は４段階の用量
（２５，６．２５，１．５６，及び０．３９ｍｇ／ｋ
ｇ）で検定を行い、特に注釈を加えない限り５％クレモ
ホール中で調製した。バンコマイシンは対照化合物とし
て使用し、６．２５，１．５６，０．３９，０．０９８
ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。これは０．１Ｍリン酸バ
ッファーで調製した。１用量レベルで５匹の罹患マウス
を使用し、そして０．２ｍＬの試験化合物で処置し、好
ましくは筋肉内注射によって処置した。処置は罹患後１
５分及び２時間後に実施した。

【０１１６】検定時間：ＰＤ_５０（マウスの５０％を死
亡から防禦する用量）は５日間観察した。この間マウス
の死亡をチェックし、死亡数を記録した。それぞれの投
与レベルでの死亡累積数をそれぞれの化合物のＰＤ_５０
の計算に使用した。生き残ったマウスは５日目にＣＯ_２
を吸入させて剖検した。

【０１１７】計算：ＰＤ_５０の実際の計算はスピアマン
−カルベル（Ｓｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｂｅｒ）法を使
用したコンピュータープログラムで行った。

【０１１８】結果：ＰＤ_５０値で表される生体内（ｉｎ
ｖｉｖｏ）活性は、約０．４から約５ｍｇ／ｋｇ（化
合物によっては１回以上の検定を行った；示された範囲
は、複数回の検定をおこなった際の少なくとも１回の結
果に対するものである）であった。

【０１１９】

【実施例】以下の実施例は本発明を説明するものであ
り、本発明を限定することを意図したものではない。実
施例で使用した略語はこの分野に熟練したものにとって
は良く知られたものである。使用されている幾つかの略
語を以下に示す： ｈ ＝ 時間 ｍｏｌ ＝ モル ｍｍｏｌ ＝ ミリモル ｍｉｎ ＝ 分 ｇ ＝ グラム ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン Ｌ ＝ リットル ｍＬ ＝ ミリリットル Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル ＭｅＯＨ ＝ メタノール ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド

【０１２０】以下の実施例に於いては、温度はすべて摂
氏である。融点は電気融点測定器を使用し、補正はしな
かった。プロトン及び炭素−１３核磁気共鳴（^１Ｈ及び
^１３ＣＮＭＲ）スペクトルはブルッカー（Ｂｒｕｋｅ
ｒ）ＡＭ−３００又はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｇｅｍ
ｉｎｉ３００スペクトロメーターで記録した。全てのス
ペクトルは注釈のない限りＣＤＣｌ_３，ＤＭＳＯ−
ｄ_６，ＣＤ_３ＯＤ，又はＤ_２Ｏ中で測定した。化学シフ
トはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にしたδ単位
で表し、プロトン間の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表し
た。***形式は次のようにして示されている： ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；
ｍ：多重項；ｂｒ：巾広ピーク；ｄｄ：二重の二重項；
ｄｔ：二重の三重項。 赤外線スペクトルは、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ
−Ｅｌｍｅｒ）１８００ＦＴ−ＩＲスペクトロメーター
で測定し、４００ｃｍ^−１から１６０１ｃｍ^−１までを
ポリスチレンフィルムで補正し、レシプロカルセンチメ
ートル（ｃｍ^−１）で表示した 質量スペクトルはクラトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ−５０
又はフィネガン（Ｆｉｎｎｅｇａｎ）４５００により直
接化学イオン化法（ＤＣＩ，イソブテン）又は高速原子
衝撃イオン化法（ＦＡＢ）により測定した。紫外線スペ
クトルはヒュウレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐ
ａｃｋａｒｄ）８４５２ダイオードアレイスペクトロメ
ーターを使用し、表示した溶媒中で測定した。

【０１２１】分析用薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）はプ
レコートしたシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を
用い、ＵＶ光、ヨード蒸気、及び／又はリン酸モリブデ
ン酸のメタノール溶液と加熱して可視化した。カラムク
ロマトグラフ法、即ちフラッシュクロマトグラフをガラ
ス製カラム中の微粉末にしたシリカゲルを使用し、常圧
よりやや高い圧力をかけ、表示した溶媒を用いて行っ
た。逆層カラムクロマト法は、ガラス製カラム中のベイ
カー（Ｂａｋｅｒ）オクタデシル（Ｃ_１８），４０μｍ
を用いておこなった。

【０１２２】実施例 １： １−〔〔（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノカルボニル）ピ
リジニウム分子内塩

【０１２３】

【化５８】

【０１２４】Ａ．２，４，５−トリクロロフェニルチオ
酢酸 水（２００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロチオフェ
ノール（９．９８ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢
酸（６．４８ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の混合物に１０Ｎ
ＮａＯＨ（１１ｍＬ）を加え、それから１０３°Ｃで
１時間加熱した。この反応混合物を０°Ｃに冷却し、６
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。沈澱した生成物を濾過して集
め、１２．０ｇ（収量９５％）の白色結晶を得た。 ｍ．ｐ．１０１°Ｃ．^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．７２
（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，
１Ｈ）． 元素分析：Ｃ_８Ｈ_５Ｏ_２ＳＣｌ_３： 計算値 Ｃ，３５．３９；Ｈ，１．８６ 実測値 Ｃ，３５．３３；Ｈ，１．７０

【０１２５】Ｂ．（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチ
ル−７−〔（２，４，５−トリクロロフェニル）チオア
セタミド−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボキシレー
ト，ジフェニルメチルエステル 方法Ａ ：メチレンクロリド（３０ｍＬ）中の２，４，５
−トリクロロフェニルチオ酢酸（６．０ｇ，２２．１ｍ
ｍｏｌ）とチオニルクロリド（１０ｍＬ，１３７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を３時間加熱還流した。この反応混合物を室
温にまで冷却し、減圧下濃縮した。残渣はトルエン（５
０ｍＬ）を加えて留去することを２回おこなって６．７
ｇの２，４，５−トリクロロフェニルチオアセチルクロ
リドを淡黄色油状物質（収量１００％）として得た。^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．１２
（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，
１Ｈ）． ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（６Ｒ）−トランス−３−クロ
ロメチル−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カル
ボキシレート，ジフェニルメチルエステル（４．１５
ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１．２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）及び２，
４，５−トリクロロフェニルチオアセチルクロリド
（３．３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を１時間０°Ｃで攪拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で
希釈し、そして水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液
は乾燥（ＭｇＳＯ_４）しそして溶媒は減圧下留去した。
残渣はエーテルで攪拌した。生成物は固化し、濾過して
集め、４．５ｇ（収量６０％）の表題の化合物を白色固
体として得た。 ｍ．ｐ．１７３°Ｃ．^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．４５
（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝
１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．
０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．
２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４
５（ｍ，１０Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１
（ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ_２９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２Ｃｌ_４： 計算値： Ｃ，５２．１１；Ｈ，３．３２；Ｎ，４．１
９ 実測値： Ｃ，５２．０６；Ｈ，３．４２；Ｎ，４．１
９

【０１２６】方法Ｂ：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（６
Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−アミノ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
クト−２−エン−２−カルボキシレート，ジフェニルメ
チルエステル（２８．３ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）の溶液
を０°Ｃに冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１７．４ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
溶液に２，４，５−トリクロロフェニルチオ酢酸（２
０．８ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分以
内に固体が析出し始めた。更にＴＨＦ（１５０ｍＬ）を
加え、反応混合物を０°Ｃで２時間攪拌した。それから
反応混合物は濾過して不溶物を除き、濾液は減圧下濃縮
した。残渣はＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中でスラリー
にし、それからジエチルエーテル（１Ｌ）を加え、固体
を濾過して集め、表題の化合物を４１．８ｇ（収量８８
％）を白色固体として得た。分析データは方法Ａで得た
物質に一致した。

【０１２７】Ｃ．（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチ
ル−７−〔（２，４，５−トリクロロフェニル）チオア
セトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の上記の方法Ｂで合成し
たセフェム酸（１０．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の混合
溶液に０°Ｃでアニソール（２４ｍＬ）とトリフルオロ
酢酸（８０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０°Ｃで１
時間撹拌し、溶媒は減圧下留去した。残渣はエーテルで
トリチュレートし、固体を濾過して集めた。生成物は酢
酸エチル（１００ｍＬ）を加えて攪拌し、そして濾過し
て集め、６．１ｇ（収量９０％）の灰白色固体を得た。 ｍ．ｐ．１２０°Ｃ．^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．
５３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，
Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），
４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９
（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，
８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８６
（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ）． 元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２Ｃｌ_４・０．２Ｃ
_４Ｈ_１０Ｏ： 計算値： Ｃ，３９．０３；Ｈ，２．７３；Ｎ，５．４
２ 実測値： Ｃ，３９．０５；Ｈ，２．９２；Ｎ，５．４
８

【０１２８】Ｄ．１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
ル〕メチル〕−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム
分子内塩 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（６Ｒ）−トランス−３−クロ
ロメチル−７−〔（２，４，５−トリクロロフェニル）
チオアセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸（６．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃで
ニコチン酸アミド（２．９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を加
え、それからアセトン（１２ｍＬ）中のヨウ化ナトリウ
ム（１．８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得
られた溶液を１時間、０°Ｃで攪拌した。その溶液にジ
エチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて攪拌し、そして
固体を濾過して集めた。その固体を酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）中でスラリーにし、それからアセトン（５０ｍＬ）
中でスラリーにして３．５ｇの淡黄色の固体を得た。こ
の固体を水（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）
及び６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に０°Ｃで溶解した。メ
タノールを減圧下留去し、３．０５ｇ（収量４１％）の
生成物を淡黄色固体として得た。 ｍ．ｐ．１４８°Ｃ．^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．
２２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝
１８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），５．０４
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１
Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５
（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，
１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），
８．６０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．５１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８２，１６８８ｃｍ^−１． ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５８６（Ｍ^＋）． Ｅｘａｃｔ Ｍａｓｓ：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_５Ｓ_２Ｃｌ
_３： 計算値：５８６．９７８４ 実測値：５８６．９７７６

【０１２９】実施例 ２： １−〔〔（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
ン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノメチルカルボニ
ルアミノ）ピリジニウムのトリフルオロ酢酸塩

【０１３０】

【化５９】

【０１３１】無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（６Ｒ）−トラ
ンス−３−クロロメチル−７−〔（２，４，５−トリク
ロロフェニル）チオアセトアミド〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸（０．６０２ｇ，１．２０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を０°Ｃに冷却し、つづいて３−〔（ブチル
オキシカルボニルアミノ）メチルカルボニルアミノ〕ピ
リジン（０．６０３ｇ，２．４ｍｍｏｌ；Ｇ．Ｈｅｓｓ
ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，５８巻，４５
９９−４６０５頁参照）及びヨウ化ナトリウム（０．１
８０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０
°Ｃで２時間攪拌し、それから室温で２時間攪拌した。
水（８０ｍＬ）を加え、そして３０分後に固体を濾過し
て集めた。固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）中で１時間ス
ラリーにし、濾過して集め、アセトン（１０ｍＬ）中で
１時間スラリーにし、再び濾過して集め、０．３４８ｇ
の黄色固体を得た。固体をＣＨ_２Ｃｌ_３（１５ｍＬ）に
溶解し、それからこの溶液を０°Ｃに冷却した。アニソ
ール（１．７５ｍＬ）を加え、つづいてトリフルオロ酢
酸（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１時
間攪拌し、それから減圧下濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテル（７５ｍＬ）中、室温で３０分スラリーにし、得
られた固体を濾過して集め、生成物０．３４２ｇ（収
量：（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
〔（２，４，５−トリクロロフェニル）チオアセトアミ
ド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸から計算し
て４０％）を黄色固体として得た。

【０１３２】^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
_６）δ：３．３２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．５
４（ｄ，Ｊ＝１８ＨＺ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２
Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５
（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１
Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５
（ｂｒ，ＮＨ_３），８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．２４
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．^１３ ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１
５．１６，２４．９４，３４．２３，４１．１８，５
７．１８，５９．４６，１２７．９３，１２８．２７，
１２８．７５，１２９．７１，１３０．３８，１３０．
６９，１３４．５７，１３４．７０，１３６．７０，１
３８．６８，１４０．３３，１５７．９６，１６２．８
８，１６４．０７，１６６．５７，１６８．１６． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０，１６７５，１６３０ｃｍ
_−１． ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ： ６１６（Ｍ^＋）。

【０１３３】以下の化合物は実施例１及び２の一般合成
法に従い、チオール出発物質、及びピリジン誘導体を変
えることによって合成した。

【０１３４】

【表２】

【０１３５】

【表３】

【０１３６】実施例１−４５の化合物の^１ＨＮＭＲ及び
ＦＡＢＭＳの特性を以下の表Ｉ、及び表ＩＩに示す。

【０１３７】

【表４】

【０１３８】

【表５】

【０１３９】

【表６】

【０１４０】

【表７】

【０１４１】

【表８】

【０１４２】

【表９】

【０１４３】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ムザミル エム マンスリー アメリカ合衆国マサチューセッツ州 02173 レキシントン ブレイク ロード 70 (72)発明者 ピーター エフ ミスコ ジュニア アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ヘムロック コート アールア ール−１／21 (72)発明者 ジョン エイ ウイクトウスキー アメリカ合衆国コネチカット州 06417 デープリバー ローズモント ドライブ 75 (72)発明者 ジョアンヌ ジェイ ブロンソン アメリカ合衆国コネチカット州 06443 マジソン スペリー ロード 20 (72)発明者 スタンレイ ブイ ダンドリア アメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウン リサ レーン 81 (72)発明者 トーマス ダブリュー ハジマ アメリカ合衆国コネチカット州 06422 ダーハム ブラック ウォルナット ドラ イブ 105アール

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ａｒは： 【化２】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、トリハロメチル基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_６ア
   ルキル基、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^６又は−（ＣＨ_２）_ｎＳ
   Ｒ^６である、但しＡｒがフェニル基である場合は、
   Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はすべてが水素であることはなく；
   ｎは１から６の整数であり；Ｒ^６は水素又はＣ_１−Ｃ_６
   アルキル基である）よりなる群より選ばれたアリール基
   であり；Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^７、−
   （ＣＨ_２）_ｍＣＯ_２Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｍＣＮ、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^７、−（ＣＨ
   _２）_ｍＮＨＣＯＮＲ^７Ｒ^８又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯ
   Ｒ^７であり（式中、ｍは０又は１から６の整数であり、
   Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素、１個又は２個の
   アミノ基又はヒドロキシ基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アル
   キル基、又は次式で示される基： 【化３】 であるか又はＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素
   原子と一緒になって次式で示される基： 【化４】 である）、但しＲ^１及びＲ^２は両者ともには水素ではな
   く；そしてＲ^９は水素、陰イオン電荷、又はカルポン酸
   保護基であり、もしＲ^９が水素、又はカルボン酸保護基
   である場合にはこれに対応したカウンターイオンが存在
   しする〕で示される化合物；又は薬理学的に許容される
   それらの塩。
2. 【請求項２】 Ａｒが次式： 【化５】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、トリハロメル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、−
   （ＣＨ_２）_ｎＯＲ^６又は−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ^６である、
   但しＲ^３、Ｒ^４及びＲ^５はすべてが水素であることはな
   く；ｎは１から６の整数であり；そしてＲ^６は水素又は
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基である）で示される基である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａｒが次式： 【化６】 （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、トリハロメチル基、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル
   基である）で示される基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１が水素であり、そしてＲ^２が−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^７、−
   （ＣＨ_２）_ｍＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ^７Ｒ^８、−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍＯＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯＮＲ^７Ｒ^８又
   は−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＣＯＲ^７（式中、ｍは０又は１か
   ら６の整数であり、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水
   素、１個又は２個のアミノ基又はヒドロキシ基で置換さ
   れたＣ_１−Ｃ_６アルキル基、又は次式で示される基： 【化７】 であるか又はＲ^７及びＲ^８はそれらが結合している窒素
   原子と一緒になって次式で示される基： 【化８】 である）である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒが次式： 【化９】 で示される基である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 次式： （ａ） 【化１０】 （式中、Ｒ^１０は： 【化１１】 であり、そしてＲ^９は水素、陰イオン電荷、又はカルボ
   ン酸保護基であり、Ｒ^９が水素又は保護基である場合は
   対応したイオンが存在する）； （ｂ） 【化１２】 （式中、Ｒ^１０は： 【化１３】 であり、そしてＲ^９は前記の通りである）； （ｃ） 【化１４】 （式中、Ｒ^１０は： 【化１５】 であり、そしてＲ^９は前記の通りである）； （ｄ） 【化１６】 （式中、Ｒ^９は前記の通りである）； （ｅ） 【化１７】 （式中、Ｒ^１０は： 【化１８】 であり、そしてＲ^９は前記の通りである）； （ｆ） 【化１９】 （式中、Ｒ^９は前記の通りである）； （ｇ） 【化２０】 （式中、Ｒ^９は前記の通りである）；で示される化合
   物、又は薬理学的に許容されるそれらの塩。
7. 【請求項７】 １−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
   ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフ
   ェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシク
   ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
   ル〕−３−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニ
   ルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −３−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩；１
   −〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
   ソ−７−〔２−（３−ブロモフェニルチオ）アセタミ
   ド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
   ト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノカル
   ボニル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−ト
   ランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２，５−ジメチル−４−クロロフェニルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノカ
   ルボニル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−
   トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２，４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕
   −５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
   ２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（メチルアミノカ
   ルボニル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−
   トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
   チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
   ン−３−イル〕メチル〕−３−〔（ヒドロキシメチル）
   アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）
   アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   〔（ヒドロキシメチル）アミノカルボニル〕ピリジニウ
   ム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェ
   ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −３−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル）ピリ
   ジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
   カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−ト
   リクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカル
   ボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−ト
   ランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（３
   −ブロモフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカル
   ボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−ト
   ランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２
   −クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセ
   タミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕
   オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−
   アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（１−ナフチルチオ）アセタミ
   ド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オク
   ト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−アミ
   ノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩；
   １−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オ
   キソ−７−〔２−（２−ベンズチアゾリルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（２−ア
   ミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   〔（３−アミノプロピル）アミノカルボニル〕ピリジニ
   ウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
   ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリク
   ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
   メチル〕−３−（アセチル）ピリジニウム分子内塩；１
   −〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
   ソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   （シアノ）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−
   トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
   チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
   ン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノメチル）ピリジ
   ニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
   ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリ
   クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
   ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−（アミノメチル）ピリジニウム分子
   内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
   ８−オキソ−７−〔２−（２−クロロ−５−トリフルオ
   ロメチルフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−（アミノメチル）ピリジニウム分子
   内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
   ８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   （ヒドロキシメチル）ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）
   アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ヒ
   ドロキシメチル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６
   Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
   〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕
   −５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−
   ２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（カルバミルメチ
   ル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トラン
   ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５
   −ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１
   −アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−
   イル〕メチル〕−３−（ウレイド）ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニ
   ルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −３−（ウレイド）ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（アミノメ
   チルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）
   アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−（ア
   ミノメチルカルボニルアミノ）ピリジニウム分子内塩；
   １−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オ
   キソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
   セタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   〔（２−アミノエチル）カルボニルアミノ〕ピリジニウ
   ム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェ
   ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −４−（アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩；１
   −〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
   ソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−
   （アミノカルボニル）ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−〔（２−ア
   ミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニ
   ルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −４−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリ
   ジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
   カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロ
   ロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビ
   シクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メ
   チル〕−４−（アミノメチル）ピリジニウム分子内塩；
   １−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オ
   キソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
   セタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−（ヒ
   ドロキシメチル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６
   Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
   〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−２−（アミノメ
   チル）ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トラ
   ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，
   ５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
   １−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
   −イル〕メチル〕−２−（ヒドロキシメチル）ピリジニ
   ウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
   ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−トリク
   ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
   メチル〕−２−（２−アミノエチル）ピリジニウム分子
   内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
   ８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−２−
   （２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタ
   ミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オ
   クト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−〔（３−ア
   ミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル〕ピ
   リジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
   −カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジク
   ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
   メチル〕−３−（ピペリジノ−Ｎ−カルボニル）ピリジ
   ニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
   ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロ
   フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
   クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
   ル〕−３−〔（２−アミノエチル）ウレイド〕ピリジニ
   ウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
   ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフ
   ェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシク
   ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
   ル〕−３−〔（２−ピロリジニル）カルボニルアミノ〕
   ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−
   ２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジ
   クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
   ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−〔（１−（１−アミノ−２−ヒドロ
   キシ）エチル）カルボニルアミノ〕ピリジニウム分子内
   塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８
   −オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェニルチ
   オ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．
   ２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   〔（２−アミノエチル）カルバミルメチル〕ピリジニウ
   ム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェ
   ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −４−〔（アミノメチルカルボニル）アミノメチル〕ピ
   リジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
   −カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジク
   ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
   メチル〕−３−〔（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピ
   ル）カルボニルアミノ〕ピリジニウム分子内塩；よりな
   る群より選ばれた化合物、又は薬理学的に許容されるそ
   れらの塩。
8. 【請求項８】 １−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カル
   ボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフ
   ェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシク
   ロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
   ル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕
   ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−
   ２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５
   −トリクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
   １−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
   −イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノ
   カルボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）
   −トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （３−ブロモフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−
   １−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３
   −イル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）アミノ
   カルボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）
   −トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルチオ）
   アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−３−
   〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウ
   ム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロフェ
   ニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ
   〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕
   −３−〔（３−アミノプロピル）アミノカルボニル〕ピ
   リジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２
   −カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジク
   ロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザ
   ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕
   メチル〕−３−（アミノメチルカルボニルアミノ）ピリ
   ジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−
   カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，４，５−ト
   リクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−
   アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−（アミノメチルカルボニルアミノ）
   ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−トランス−
   ２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジ
   クロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−ア
   ザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イ
   ル〕メチル〕−３−〔（２−アミノエチル）カルボニル
   アミノ〕ピリジニウム分子内塩；１−〔〔（６Ｒ）−ト
   ランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−〔２−
   （２，５−ジクロロフェニルチオ）アセタミド〕−５−
   チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エ
   ン−３−イル〕メチル〕−４−〔（２−アミノエチル）
   アミノカルボニル〕ピリジニウム分子内塩；１−
   〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
   −７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）
   アセタミド〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．
   ０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチル〕−４−
   〔（２−アミノエチル）アミノカルボニル〕ピリジニウ
   ム分子内塩；及び１−〔〔（６Ｒ）−トランス−２−カ
   ルボキシ−８−オキソ−７−〔２−（２，５−ジクロロ
   フェニルチオ）アセタミド〕−５−チア−１−アザビシ
   クロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−３−イル〕メチ
   ル〕−３−〔（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）
   カルボニルアミノ〕ピリジニウム分子内塩；よりなる群
   より選ばれた化合物、又は薬理学的に許容されるそれら
   の塩。
9. 【請求項９】 次式： 【化２１】 （式中、Ｒ^９は水素、陰イオン電荷、又はカルボン酸保
   護基であり、もしＲ^９が水素又は保護基である場合は対
   応するイオンが存在する）で示される化合物；又は薬理
   学的に許容されるそれらの塩。
10. 【請求項１０】 次式： 【化２２】 （式中、Ｒ^９は水素、陰イオン電荷、又はカルボン酸保
    護基であり、もしＲ^９が水素又は保護基である場合は対
    応するイオンが存在する）で示される化合物；又は薬理
    学的に許容されるそれらの塩。
11. 【請求項１１】 抗菌活性を示すに十分な量の請求項１
    記載の化合物と薬理学的に許容される担体又は希釈剤よ
    りなる医薬品組成物。
12. 【請求項１２】 細菌に感染した宿主を治療するに十分
    な抗菌活性量の請求項１記載の化合物を含む医薬品組成
    物。
13. 【請求項１３】 Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕ
    ｒｅｕｓのメチシリン耐性株によって罹患した宿主を治
    療するに十分な量の請求項１記載の化合物よりなる医薬
    品組成物。