CS209876B2 - Method of preparation of the new daunorubicine derivatives - Google Patents

Method of preparation of the new daunorubicine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS209876B2
CS209876B2 CS767234A CS723476A CS209876B2 CS 209876 B2 CS209876 B2 CS 209876B2 CS 767234 A CS767234 A CS 767234A CS 723476 A CS723476 A CS 723476A CS 209876 B2 CS209876 B2 CS 209876B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mixture
chloroform
reduced pressure
radical
Prior art date
Application number
CS767234A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Bernard Ducep
Daniel Farge
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7534450A external-priority patent/FR2331351A1/fr
Priority claimed from FR7628978A external-priority patent/FR2365346A2/fr
Priority claimed from FR7628977A external-priority patent/FR2365345A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of CS209876B2 publication Critical patent/CS209876B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů daunorubicinu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů daunorubicinu obecného vzorce I
O A OH i 1 COCHlOOOR1 ' он
V LJ I
снэо 0 OH O-CH-CH-CH- CHOH-CH-CH-
i--0 —_____J
nebo se symboly X od sebe liší a každý z nich může znamenat atom kyslíku nebo atom síry a
R3 tvoří společně .alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkyl- a 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylový zbytek a jakož i soli těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se působí solí kyseliny obecného vzorce III
Ri—COOH (III) kde
Ri má svrchu uvedený význam a alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin na derivát daunorubicinu obecného vzorce IV kde
Ri znamená zbytek obecného vzorce II
X—R3 /
-C (II) l\
R1 X—R3 kde oba symboly
X znamenají atom kyslíku nebo atom síry a R3 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze para methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo tvoří oba symboly Rs alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
2098 7 8
1 í.
O OH г
1 -OH
v li NH. i A
O OH O- CH-CH2“CH-CWOH-CH - CHj
•J t 0 —i (IV)
kde
T znamená zbytek —CO— nebo —C(DCHs]2'— nebo na některé ze solí této sloučeniny.
Obvykle se užívá hydrochioridu sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž se postup provádí v polárním rozpouštědle, například ketonu, jako acetonu, methylisobutylketonu, v alkoholu jako· methanolu, ethanolu nebo· v dimethylformamidu nebo ve směsi těchto rozpouštědel nebo ve směsi acetonu a ethanolu při teplotě 20 až 70 °C.
Sloučeninu obecného vzorce IV, v níž T znamená zbytek — С(ОСНз)2— je možno· získat bromací daunorubicinu vzorce V
z.a přítomnosti methanolu.
Bromace se provádí obvykle působením bromu, fenyltrimethylamoniumperbromidu, pyridiniumperbromidu nebo 2-pyrrolidonhydrotribromidu v rozpouštědle, například dioxanu nebo methanolu pří teplotě 20 až 50 °C. Bromaci je také možno provádět působením dibromidu dioxanu, který se připraví odděleně před reakcí.
Daunorubicin, způsob jeho výroby a jeho· fyzikálně chemické vlastnosti byly popsány v belgickém patent, spisu č. 632 391 (příklady 6 a 7).
Produkt obecného* vzorce IV, v němž T znamená zbytek —CO— je možno získat deketalyzací sloučeniny obecného vzorce IV, v níž T znamená zbytek —C(OCH3)2—.
Deketalyzace se provádí obvykle za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a ketonu, například acetonu nebo cyklohexanonu.
Při . provádění deketalyzace není nutno· izolovat sloučeninu obecného vzorce IV, v níž T znamená zbytek —C(OCH3)2—.
Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce II, v němž zbytky R3 a R4 mají svrchu uvedený význam a zbytky X, které znamenají atom kyslíku nebo atom síry jsou stejné až na případ, že jejich význam· je odlišný od atomu kyslíku v případě, že R3 a R4 znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno· získat způsobem podle publikace I. Minamida a další, Tetrahedron, 24, 5293 (1968).
Sloučeniny obecného · vzorce III, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce II, v němž oba zbytky X znamenají atomy kyslíku a zbytky Rs a R4 znamenají alkyl o · 1 až 4 atomech uhlíku je možno získat způsobem podle publikace C. G. Ertmuth a H. Marx, Bull. . Soc. Chim., 732 (1964).
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž Ri znamená zbytek obecného vzorce II, v němž zbytky X jsou stejné a znamenají atomy kyslíku nebo· jsou různé a znamenají atom kyslíku a atom síry a zbytky R3 tvoří společně alkylenový zbytek o· 2 až 4 · atomech uhlíku a zbytek R4 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylový . zbytek je možno získat · působením n-butylesteru α-ketonové kyseliny obecného vzorce VI
R4—CO—COOH VII) kde
Ri má svrchu uvedený význam, na sloučeninu obecného· vzorce VII
HX \
A (VII) /
HX kde
A znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku a
X má svrchu uvedený význam s následným zmýdelněním získaného esteru běžnými způsoby pro získání kyseliny z esteru bez ovlivnění zbytku molekuly.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako benzenu za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem· v případě, že X znamená atom kyslíku nebo- za přítomnosti etherátu fluoridu boritého při teplotě 20· až 30 °C v případě, že jeden ze symbolů X znamená atom kyslíku a druhý atom síry. Zmýdelnění je možno provést za přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného· ve vodném prostředí, s výhodou při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž Ri znamená atom vodíku, je možno získat způsobem podle publikace F. J. Wolf a J. Weijlard, Org. Synth. 35, 16 (1955).
Sloučeniny obecného · vzorce VI, v nichž Ri znamená alkylový zbytek je možno získat způsobem podle · publikace R. Barre, Ann. Chim. (10) 9, 235 (1928).
Nové produkty •obecného vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizaci nebo chromatografií nebo chemickým způsobem, například tvorbou solí s následnou krystalizací a rozkladem. Stejným způsobem je možno čistit i soli sloučenin obecného vzorce I.
Soli je možno získat působením kyselin v nové produkty v příslušných rozpouštědlech. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ethery, ketony nebo chlorovaná rozpouštědla. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a oddělí se filtrací nebo slitím.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou účinné proti nádorovému bujení. Tento účinek je spojen s velmi nízkou toxicitou.
Maximální dobře snášená dávka byla stanovena na myších. Její hodnota je 0,5 až 30 · mg/kg při intraperitoneálním podání.
Sloučeniny · podle vynálezu byly zvláště účinné u infekčních nádorů myší, a to v dávkách 0,25 až 20 mg/kg intraperitoneálně při leukémii L 1210 a při leukémii P 388 a v dávce 1 až 20' mg/kg nitrožilně při karcinomu mléčné žlázy a plicní karcinom.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená zbytek obecného· vzorce II, v němž symboly X, které znamenají atom kyslíku nebo· atom síry jsou stejné · a zbytky R3 znamenají alkylové zbytky o 1 ' až 4 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný methoxyskupinou nebo· tvoří oba společně alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku, nebo· jsou zbytky X od sebe odlišné a zbytky R3 spolu tvoří alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku a Rd znamená atom vodíku, methyl nebo· fenyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce II, v němž Ri znamená atom vodíku, zbytky X jsou stejné a Rs znamená alkyl o· 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo· p-methoxyfenyl nebo tvoří oba tyto· zbytky alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku, nebo· znamená jeden ze zbytků X atom kyslíku a druhý atom síry a zbytky R3 tvoří alkylenový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku.
Pro léčebné účely je možno· užít sloučeniny podle vynálezu jako takové nebo ve formě solí, netoxických v použitých dávkách.
Z těchto solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, dusičnou, fosforečnou nebo s organickými kyselinami jako s kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, theofilinoctovou, salicylovou, soli s fenolftaleinem nebo methy len-bis+oxynaftoáty. '
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 3 hodiny zahřívá směs 2,2 g hydrochloridu 14-brom-13-daunorubicindimethylacetalu a 2,05 g diethoxyacetátu sodného v 500 ml acetonu. Směs se zchladí, zfiltruje a odpaří do· sucha při tlaku 2,7 kPa. Odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vodná fáze extrahuje 100 ml chloroformu. Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a k roztoku se přidá 2,2 ml bezvodého· roztoku 1,085 N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Roztok se pak zahustí při tlaku 2,7 KPa na objem 30 ml, přidá se 150 ml ethyletheru, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se dvakrát 50 ml ethylacetátu a dvakrát 50 ml ethyletheru. Získaná červená pevná látka se suší při tlaku 67 Pa a teplotě 40 °C. Tímto· způsobem se získá 1,44 g hydrochloridu 14-diethoxyacetoxydaunorubiclnu s následujícími vlastnostmi:
[α)ο20= + 186,4+8° (c = O,515 methanol)
Rf = O,58 (při použití silikagelu a 'směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : 15 : : 2 : 1).
Analýza:
vypočteno:
C: 55,82, H: 5,68, N: 1,97, O: 31,54 °/o, nalezeno:
C: 54,85, H: 6,04, N: 1,96, Cl: 5,68 %.
Kyselinu diethoxyoctovou, která je výchozí látkou pro výrobu diethoxyacetátu sodíku je možno získat způsobem podle publika209876 ce I. Minamida a další, Tetrahedron, 24, 5293 (1968).
Hy drochlor i d 14-br om -13-daunor ubicindimethylacetalu je možno získat následujícím způsobem:
g tohoto hydrochloridu daunorubicinu ve 270 ml bezvodého methanolu se smísí se 480 ml dioxanu. Směs se zahřívá na 30' °C a pak se za stálého míchání přidá roztok 3 gramů bromu ve 25 ml chloroformu.
Jakmile proběhne exothermní reakce, udržuje se roztok 2 hodiny na teplotě 25 až 30 stupňů Celsia, načež se reakční směs vlije do- 2 litrů vody. Hodnota pH je přibližně 3, za těchto- podmínek je dimethylenacetal dostatečně stálý pro izolaci. Směs se okamžitě extrahuje 500 ml a pak dvakrát 200' ml chloroformu. Vodný roztok se upraví na pH 8 přidáním hydrouhličitanu sodného a pak se extrahuje 4X2 litry chloroformu.
Extrakt se vysuší síranem sodným a zfiltruje, načež se přidá 2,06 ml roztoku 4,8 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu.
Chloroform se odpaří při teplotě 30' °C za sníženého tlaku 2,7 kPa, čímž se získá červená pevná látka, která se uvede do- suspenze a promyje diethyletherem.
Pak se tato pevná látka smísí se 100 ml chloroformu, roztok se zfiltruje od malého nerozpustného- podílu a filtrát se odpaří při teplotě 301 °C za sníženého tlaku 2,7 kPa.
Odparek se promyje- etherem a pak se usuší při tlaku 13,3 Pa.
Získá se 2,6 g hydrochloridu 14-brom-13-kaunorubicindimethylacetalu ve formě červeného prášku.
[ a ] -- -i - 148° (c - 0,4, methanol J.
Rf = 0,60 plil použití silikagelu a směsi methylenchloridu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : 15 : 2 : 1.
Příklad 2
Na bod varu pod zpětným chladičem se 3 hodiny za stálého· míchání zahřívá směs 2,5 gramů hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 8,5 g diethoxyacetátu sodíku ve 2500 ml acetonu. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa a odparek se smísí se 150 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a pak se extrahuje 6X X150- ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a přidá se k němu roztok 3,78 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Směs se zahustí za sníženého tlaku 2,7 kPa na objem 50: ml, přidá se 50 ml ethylacetátu, vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje 2X10- ml ethyletheru. Získaná červená pevná látka se suší při sníženém· tlaku 67 Pa při teplotě 40 stupňů Celsia. Tímto způsobem se získají 2 g hydrochloridu 14-di.ethoxyacetoxydaunorubicinu, jehož vlastnosti jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 1.
Hydrochlorid 14-bromdaunorubicinu je možno získat následujícím způsobem:
g hydrochloridu - daunorubicinu se rozpustí v 540 ml methanolu, přidá se 96.0' ml dioxanu a roztok se zahřívá na teplotu 30 °C, pak se najednou přidá 57,2 ml roztoku 10- g bromu ve 100' ml chloroformu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 30 °C Pak se reakční směs vlije do 2000- ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3X1000 ml chloroformu.
Organická fáze se odloží a vodná fáze se smísí s 200- ml 5% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného, načež se extrahuje 4X X1000- ml chloroformu. Organický roztok se extrahuje 2 X1000- ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje a k filtrátu se přidá 200 ml acetonu a 5 ml roztoku 4,8 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Po- 30- minutách se vzniklá sraženina oddělí filtrací. Tímto způsobem se získá 12,54 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu, který má po překrystalování ze směsi 1000 - ml chloroformu -a 300 ml methanolu následující vlastnosti:
[a]D20 = 970 (C = 0,226, voda)
Rf = 0·,5 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : 15 : : 2 : 1.
P ř í k 1 a d 3 ,
Na bod varu pod zpětným chladičem se
2,5 hodiny zahřívá směs hydrochloridu 14-bromdaunorubiclnu v množství 3 g - a 4,5 -g bezvodého dibutoxyacetátu sodíku v 500' ml acetonu. Po- zchlazení se směs zfiltruje na kysličníku křemičitém. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C - až na objem 50 ml. Vzniklá červená sraženina se oddělí filtrací, promyje se - 2X15 ml acetonu a suší se za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 25 °C. Sraženina se rozpustí v 10 ml chloroformu a přidá se 3,3 ml roztoku 0,83 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Kalný červený roztok se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2666 Pa při teplotě 20 °C. Získaná červená pevná - látka se smísí s - 5 ml methanolu, načež se přidá 100 mililitrů ethyletheru. Sraženina se oddělí filtrací a na filtru se promyje 3X15 ml ethylacetátu a 15 ml -ethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40!°C. Tímto způsobem se získá 1,250 g hydrochloridu 14 --dibutoxyacetoxydaunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[a]D2°=+155+9° (c = 0,416, methanol)
Rf = 0,64 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 :15 :
:2 : 1.
2(0$87'&
Analýza:
vypočteno:
C: 58,00, H: 6,31, Cl: - 4,63, N: 1,83, 0·- 29,23 nalezeno:
C::· 56,36, H: 6,17, Cl: 5Д N: 2,19 %o.
ButylMbutoxyacetát, z. něhož se - připravuje běžným. způsobem- dibutoxyacetát sodíku je možno získat způsobem podle publikace- Γ. Mtaamida a další, Tetrahedron, 24, 5293 (1968))
Příklad 4
Na bod varu pod zpětným- chladičem se zahřívá. za stálého- míchání 1 hodinu a 45 minut' směs- 5 g hydrochloridu- 14-bromdaunorubicinu a 8,3 g 2,2-difenoxyacetátu sodíku ve 3500- ml bezvodého- acetonu. Po zchlazení se reakční směs- zfiltruje, získaná- pevná látka se promyje 2X50- ml acetonu a filtrát se promyje za sníženého tlaku při teplotě 40- °C, načež se - odpaří dosucha. Odparek se uvede v suspenzi v 70. ml methylenchloridu, zfiltmrje, promyje- se· 3X20- ml methylenchloridu a získaná červená pevná látka se rozpustí ve 150 ml chloroformu s obsahem 5 % methanolu. Směs se dvakrát promyje 150- ml 5% vodného- roztoku hydrouhličitanu sodného, 1X 50- ml nasyceného vodného - roztoku chloridu sodného a 1X50 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří na objem 50- ml za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě 30Přidá se 300- ml ethyletheru a- vzniklá sraženina se -oddělí filtrací a promyje se 3X50mililitry ethyletheru. Takto získaná červená pevná látka se- suší za -sníženého tlaku 67' Pa při teplotě 40 °C, čímž -se získá 1,9- g 14-(2;2M.dfeΏOxyaceΐoxχjdaunorubicinu s nusle dujícími vlastnost m i:
[ a] d20=+173,5+17° (c — 0,258, chloroform)
Rf = 0,33 při použití silikagelu a směsi methylenchlOridu, methanolu, kyseliny mravenčí a. vody v - objemovém poměru 88 :. (15:2:1.
Analýza:
vypočteno:
0:63,97, II: 5,11, N: 1,82, O: 29,10- %, nalezeno:
C: 63,3, H: 5,1, N: 2,08 %.
2,2-dioxnexyethylacetát, z něhož se běžným způsobem- připravuje 2,2-di'hydroxyacetát sodíku je možno získat způsobem podle publikace I. Minamida a další, Tetrahedron, 24,
5293 (196-8).
Přiklad 5
Na bod varu pod- zpětným- chladičem- se 2;5? hodiny zahřívá směs- 6 g- hydrochloridu 141bxomic^i^un^j^,uhLCinu. a 12,1 - g b.isr2.-(;4rmiethoxyf enoxy jacetá-tu sodíku v - 1500- ml - bez? vodého acetonu. Směs se zfiltruje za tepla přes kysličník křemičitý a filtrát -s.e odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C) Červený pastovitý produkt, který se tímto· - způsobem získá se- rozpustí- ve- 300 mililitrů chloroformu. Roztok se promyjo 50 mililitry nasyceného vodného, roztoku hydro? uhličitanu sodného - a- pak 2X50- ml- vody, vysuší -se síranem sodným, zfiltruje a odpařídosucha za sníženého-- tlaku: 2666- Pa při . teploto 40 &C: Získaná červená pevná látka s® rozpustí v 15 ml- chloroformu a tento ros· tok se nanese.- na vrchol . sloupce o rozměrech 50 - cm X 30· mm s obsahem 100- g silikagelu v chloroformu. Sloupec- se - vymývá 21.0-0 ml chloroformu s - obsahem 2- -%- methanolu, obsah methanolu se postupně zvyšuje.- až na 5,- přičemž- se- odebírají frakce o objemu 70 ml. Franke® 16 - až 28' se- slijí a odpaří - dosucha za sníženého. - tlaku 2660 Pa při· teplotě. 40- °>C;. Získaná červená pevná látka se rozpustí v- 10- ml chloroformu. Přidá se 100' ml ethyletheru, vzniklá sraženina se· oddělí filtrací·, na filtru s^e^· promyje 2X60? mm ethyletheru a usuší- se. za -sníženého -tlaku 67 Pa při teplotě- 40·°0. Tímto- způsobem se získá 0,.65 g 14-[bis.-2;·(4-methoxyfencocy)ayetoxy J-daunoru bicí au. s následujícími' vlastnostmi:
Rf = 0,6 při použití silikagelu a směsi methnl;θnchloridu,- methanolu, kyseliny - mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : :· 15- : 2 : 1.
Analýza.
vypočteno:
C: 62,24, H: 5,22, N: 1,69, O: 30,85%·, nalezeno:
Cl 62,26, H: 5,15, - N: 1,0 %.
Biis-2-(4-mnthoxyyfnoxx )elhylayetát, z něhož se běžným způsobem připraví bis-(2-(4-methoxyfeno·xy)acetát sodíku je. možno vyrobit aplikací způsobu, který byl popsán v publikac: I. Minamida a další, Tetrahedron 24, 5293- (1968). Postup- se provádí následujícím způsobem:
Rozpustí se 5,4 g sodíku ve 160 ml absolutního- ethanolu. Přidá se 2-:9,2 g 4-me.tho.xyfenyl v roztoku ve 20 ml absolutního- ethanolu. Směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 20- g dlchlorethnlacetátu v roztoku ve 20 ml absolutního ethanolu a· směs. s.e zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 20- hodin. Pak se- ethanol odpaří za sníženého tlaku 2ý7 kPa při teplotě 40 °Ca odparek se smísí -se 100 ml etheletheFu. Organická fáze se promne 1X100- - ml 0,1 --N hydroxidu sodného a 2X100 ml vody, načež se vysuší síranem sodným. Pak se organická fáze zfitruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 30 g bis-2-(4-methoxyfenoxy)ethylacetátu ve formě olejovité kapaliny.
Příklad 6
Na bod varu pod zpětným chladičem se zahřívá za Stálého míchání 2 hodiny směs 5 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a
6,25 g 2,2-diethylthioacetátu sodíku ve 3500 mililitrů bezvodého acetonu. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 X 50 ml acetonu. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2666 Pa při teplotě 40 °C. Odparek se uvede v suspenzi ve 100 ml methylenchloridu, zfiltruje a 3 X promyje na filtru 30 ml methylenchloridu. Získaná červená pevná látka se rozpustí ve 150 mililitrech chloroformu s obsahem 5 % methanolu. Směs se promyje 2 X150 ml 5 % vodného roztoku hydrouhličitanu sodného, 1X150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 1X150 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří na objem 50 ml za sníženého tlaku 2666 Pa při teplotě 30 °C, přidá se 300 ml ethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se 3X50 mililitrů ethyletheru. Takto získaná červená pevná látka, se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C, čímž se získají 2 g 14-(2,2-diethylthioacetoxyj-daunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[a]D20=+i70+go (c = 0,398, chloroform)
Rf = 0,32 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : : 15 : 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 56,16, H: 5,57, N: 1,98, O: 27,20, S: 9,09 %, nalezeno:
C: 56,40, H: 5,65, N: 2,06, S: 8,89 %.
2,2-diethylthioethylacetát z něhož je možno získat běžným způsobem 2,2-diethylthioacetát sodíku je možno vyrobit způsobem, popsaným v publikaci I. Minamida a další, Tetrahedron 24, 5293 (1968).
Příklad 7
Na bod varu pod zpětným chladičem se 2 hodiny za stálého míchání zahřívá směs 5 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 9,2 g
2,2-difenylthioacetátu sodíku v 3500 ml bezvodého acetonu. Reakční směs se za tepla zfiltruje a oddělená pevná látka se dvakrát promyje 50 ml acetonu. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku v 2666 Pa při teplotě 40 °C. Odparek se uvede v suspenzi ve 100 ml methylenchloridu, směs se zfiltruje a promyje 3X20 ml methylenchloridu. Získaná červená pevná látka se rozpustí ve 300 ml chloroformu s obsahem 10 % methanolu. Roztok se promyje 150 ml vodného roztoku a 5 % hydrouhličitanu sodného, 1X150 mililitrů nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 1X150 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje, a zahustí na objem 50 ml za sníženého· tlaku 2666 Pa při teplotě 30 °C. Přidá se 300 ml ethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se 3X50 ml ethyletheru. Pak se takto získaná červená pevná látka suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C, čímž se získá 2,45 g 14-(2,2-difeny lthioacetoxy) daunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[a]d20= + 156+12° (c = 0,351, chloroform)
Rf = 0,32 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, ethanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88: : 15 : 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 61,41, H: 4,90, N: 1,75, O: 23,93, S: 8,00%, nalezeno:
C: 61,15, H: 4,99, N: 1,54, O: S: 8,93 %.
2,2-difenylthioethylacetát, z něhož se připravuje 2,2-difenylthioacetát běžným způsobem je možno získat způsobem podle publikace I. Minamida a další., Tetrahedron 24, 5293 (1968).
Příklad 8
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 24 hodin zahřívá směs 3,2 gramů hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 5,2 g 1,3-dioxolankarboxylátu sodíku ve 2500 ml bezvodého acetonu. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Amorfní červený produkt se smísí se 300 ml methylenchloridu při zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Získaný červený roztok se zchladí na 0°C. Vzniklá sraženina se odpaří a promyje se 2X25 ml methylenchloridu. Získá se 1,93 g červené pevné látky, která se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu. Malý podíl nerozpustné pevné látky se odfiltruje a methanolový roztok se zchladí na 0 °C. Vzniklá červená sraženina se oddělí filtrací a na filtru se promyje 2X5 ml chladného methano209876 lu, červený roztok se vysuší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,74 g 14-[ (l,3-dioxolan-2.-yl)karbonyloxy jdaunorubicinu ve formě soli s kyselinou 1,3-dioxolankarboxylovou s následujícími vlastnostmi:
[a]o 20 = 4-108+11° (c = 0,3, směs chloroformu a methanolu v objemovém poměru 8 : 2).
Rf = 0,58 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : : 15 : 2 : 1.
Analýza:
C: 55,19, II: 5,16, N: 1,84, O: 37,81 %, vypočteno:
C: 55,0, H: 5,2, N: 1,8, O: — %.
lť3-dioxolan-2-ethylkarboxylát, z něho se známým způsobem připravuje 1,3-dioxolan-2-karboxylát sodíku je možno získat způsobem popsaným v publikaci I. Minamida a další., Tetrahedron 24, 5293 (1968), přičemž se postupuje následujícím způsobem:
Na bod varu pod zpětným chladičem se 4 dny za stálého míchání zahřívá směs 96 g diethoxyethylacetátu, 40 g ethylenglykolu a 50 g etherátu fluoridu boritého ve 300 ml cyklohexanu. Po zchlazení se směs vlije do 200 g ledové drti a neutralizuje se pevným hydrouhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje 3X250 ml ethyletheru, etherová vrstva se promyje 2X100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2666 Pa při teplotě 30 QC. Pak se směs destiluje při teplotě 101 až 104 °C při tlaku 4669 Pa, čímž se získá 49 g olejovité kapaliny s obsahem 15 % ethyldiethoxyacetátu. Tato kapalina se uvede v reakci za týchž podmínek na dobu 2 hodiny ve stejné směsi, která byla svrchu uvedena. Po dalším zpracování stejným způsobem se získá
18.5 g l,2-dioxolanethyl-2-karboxylátu o bodu varu 95 °C při tlaku 4669 Pa.
Příklad 9
Na bod varu pod zpětným chladičem se
4.5 hodiny zahřívá směs 4 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 3,84 g (1,3-dithiolan-2-karboxylátu sodíku ve 4000 ml acetonu. Směs se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2666 Pa. Odparek se smísí s 300 ml chloroformu, načež se postupně promývá 100 ml vody a 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,01 N. Vodný okyselený roztok se upraví na pH 8,2 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a pak se extrahuje 3x100 ml chloroformu. Organický roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku 2666 Pa. Získaný produkt se rozpustí v ml methylenchloridu a tento roztok se vlije na vrchol sloupce o rozměru 2,4X40 centimetrů s obsahem 125 g silikagelu v methylenchloridu. Sloupec se postupně promývá 1000 ml methylenchloridu a pak 2000’ ml methylenchloridu s obsahem 3 až 10 % methanolu, přičemž se odebírají frakce o objemu 125 ml. Frakce 17 až 24 se slijí a o-dpaří dosucha za sníženého tlaku 2666 Pa. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2. Pak se roztok zchladí na 0°C a přidá se 2,76 ml roztoku 1,085 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Směs se zfiltruje a červená sraženina se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,25 g hydrochloridu (1,3-dithiolan-2-yl) -14-karbonyloxykaunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[a]o20 =+136,6+7,5° (c —0,505, voda).
Rf = O,29 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : : 15 : 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 52,28, H: 4,81, Cl: 4,98, N: 1,97,
O: 29,96, S: 9,60 %, nalezeno:
C: 51,4, H: 5,2, Cl: 5,1, N: 1,76, S: 8,7 %.
Kyselinu l,3-dithiolan-2-karboxylovou, z níž je možno běžným způsobem vyrobit 1,3-dithiolan-2-karboxylát sodný lze získat podle publikace I. Minamida a další, Tetrahedron, 24, 5293 (1968).
Příklad 10
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 6 hodin zahřívá směs 5 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 5,8 gramů l,3-dithion-2-karboxylátu sodíku v 1500 ml bezvodého acetonu. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje. Sraženina se promyje 4X50 ml směsi vody a acetonu v objemovém poměru 1:1a pak 1X50 ml destilované vody. Po usušení na vzduchu se získá 2,57 gramů červeného prášku. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě 40 °C. Odparek se uvede v suspenzi ve 200 ml chloroformu. Suspenze se zfiltruje a sraženina se promyje 50 ml chloroformu, 50 mililitrů methanolu, 50 ml ethylacetátu a 50 mililitrů ethyletheru. Červená pevná látka se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 20 stupňů Celsia. Tímto způsobem se získá 3,28 gramů červeného prášku, který je po preparativní chromatografii na silikagelu při použití směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém po měr η 88 : 15- : - 2 - : 1 jako- rozpouštědla- totožný s - první Izolovanou sraženinou. Tento· druhý podíl’ produktu - je o- něco- čistší. Produkt se uvede- v suspenzi ve 100 ml methanolu a vzniklá· suspenze se smísí se 4,5 ml roztoku 1,08 N kyseliny’ chlorovodíkové v bezvodém dioxanu. Zakalený červený roztok se smísí s: 250- ml ethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se 2X50 - ml ethylacetátu a 50' ml ethyletheru. Červená pevná látka- se -suší za sníženého tlaku 67 ’ Pa při teplotě 40 ’ °C, čímž se získá- 2,4 g hydrochloridu- I4-[ [l,3-dithían-2-yl)karbonyloxy]daunorubicinu- s následujícími vlastnostmi.
[«]p20=: + 226,4+3,5° (c = 0,5, methanol)
R.f=0;44 při použití -silikagelu- a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody ’ v objemovém poměru 88 : : 15 : 2 - : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 52,92, H: 5,00, Cl: 4,88, N: 1,93,
O: 26,44, S: 8,85 %, nalezeno:
C: 52,39, H: 5,25, Cl: 5,16, N: 1,92, S: 8,86 - ’ %.
Kyselina (l,3-dithian-2-yl)karboxylovou z níž se běžným způsobem připravuje- 1,3-díthian-2-ka.rboxylát sodný je možno získat způsobem podle publika I. Minamida a další, Tetrahedron 24, 5293 (1968).
Příklad 11
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 24 zahřívá směs 6 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 6 g 1,3-oxothiola.n-2-karboxylátu sodíku ve 3-’СЮ© ml bezvodého acetonu. Po zchlazení -se reakční směs- zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 KPa při teplotě 40 °C získaný červený amorfní produkt -se smísí se 150 ml směsi vody a ledu a extrahuje se 2X X150- ml chloroformu. Vodná fáze se upraví na pH 8,5 % vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného. Směs se- extrahuje 3X X100' ml chloroformu, zbaví se vody síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha zasníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tímto způsobem -se získá 3,5 g červeného· prášku. Tento prášek se rozpustí v 15 ml chloroformu a roztok se nanese -na vrchol sloupce o- rozměrech 3,25’ cm X 25 cm s obsahem 100- g silikagelu v chloroformu. Sloupec se vymývá 1500- ml chloroformu s obsahem 6 % methanolu a odebírají -se frakceo objemu 150 ml. Frakce 1 až 10 se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2666- Pa při teplotě 40 °C. Získaná pevná látka se rozpustí v 15- ml chloroformu 2X40 cm· - s obsahem 60 gramů silikagelu. Sloupec -se vymývá 1800 m-flUitry chloroformu s' obsahem 5- - % methauoIu, přičemž se - odebírají frakce* - o· objemu 100 - ml. Frakce 11 až 18- se - slijí- a ’ odpaří dosucha za sníženého tlaku- 2666 Pa - při- teplotě - 40 °e. Získaný produkt se rozpustí ve- 20 mililitrech chloroformu, načež- se přidá 1,3 mililitrů roztoku 0,32 N kyseliny chlorovodíkové - v- bezvodérn dioxanu. - Přidá - se 20' ml ethyletheru, červená sraženina- se oddělí filtrací a promyje se 2X10 ml ethyletheru·, načež -se suší za sníženého tlaku 133,3 Pa při teplotě 4'0 °C. Tímto - způsobem se získá- 0-,765 gramů hydrochloridu- 14-[ (l,3-oxothioiaii-2-y 1) karbonyloxy ] -kaunorubicinu- s následujícími vlastnostmi:
Wd20 = + 217+12° (c = 0,2, methanoij.
Rf = 0-,37 při použití silikagelu a -směsi methyleuchliridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88' : : 15 : 2 : 1.
Analýza: vypočteno:
C: 53,49, H: - 4,92, Cl: 5,0-9, N: 2,01,
O:- 29,88, N: 4,61 %, nalezeno:
C:- 53-,10, H: 4,7, Cl: 4,85; N: 1,70, S: 4,59%·.
li3-i^'X<^ithiolan-2-butylka^^]^13oxylát, z- něhož je - možno- běžným způsobem vyrobit 1,3-oxothlc^ř^a^^i^-Z-ylk-^^^boxylát sodíku lze získat dále popsaným způsobem-.
Při teplotě· místnosti se 16- hodin míchá- v 300 ml benzenu směs 32 g n-bu^t^yllgy^c^j^^lláua^, 22' g merka^e^-anOta a 36 ml' etheráti-i fluoridu· boritého. Pak - se směs vlije' - do 30© g ledové drti, neutralizuje se pevným· hydrouhl-ičitauem sodným a extrahuje- 4X200 ml ethyletheru. Etherová fáze se promyje 300 mililitry destilované- vody, vysuší’ síranemsodným a zfiltruje. Pak se směs odpaří dosucha za -sníženého- tlaku- 2666 Pa při teplotě 30- °C. Získá se 35 - g ’ kapaliny, z níž se - po destilaci získá 20- g olejovité- kapaliny o bodu varu 83 °C při tlaku 40' Pa. Tato - olejovitákapalina se nanese na vrchol sloupce 3,5 X X60 - cm s obsahem 300 g silikagelu v petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C. Sloupec se postupně vymývá 1000’ ml téhož petroletheru a pak 2000 ml téhož petroletheru s obsahem 5 objemových % ethylacetátu, přičemž se odebírají frakce po 500 ml. Frakce 3- a 4 se slijí a odpaří dosucha za- sníženého tlaku 2666 Pa při teplotě 30 °C. Tímto způsobem se získá 13 g 1,3·oxΌthiolan-u-butyl-2-karb-oxylátu.
n-butylglyoxylát je možno získat způsobem podle publikace F. J. Wolf -a J. Weijlard, Org. Synth. 35, 18 (1955).
Příklad 12
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 6 hodin zahřívá směs 1,78 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 2,55 gramů 2,2-diethoxypropionátu sodíku ve 400 mililitrů acetonu a 40 ml ethanolu. Směs se zchladí, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Odparek se smísí se 100 ml chloroformu, zfiltruje, promyje 150 ml vodného roztoku o pH 7, připraveného z 500 ml vodného· roztoku 0,1 M dihydrofosforečnanu draselného a 291 ml hydroxidu sodného· o koncentraci ' 0,1 N, extrahuje se 2X100 ml chloroformu, promyje se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a znovu extrahuje 50· ml chloroformu. Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Odparek se rozpustí v 15 ml chloroformu a roztok se nanese na vrchol sloupce o rozměrech 3X36 cm s obsahem 120 g silikagelu v chloroformu. Sloupec se postupně promývá 1500 mililitry chloroformu a pak 2250 ml chloroformu s obsahem 5 až 10 % methanolu, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml. Frakce 17 až 27 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 30 °C. Získaný produkt se rozpustí v 50 ml chloroformu, přidají se 2 ml roztoku 1,06 N kyseliny -chlorovodíkové v bezvodém dioxanu, směs se zfiltruje a získaná červená pevná látka se suší při -sníženém tlaku 67 Pa a teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,46 g hydrochloridu 14- (2,2-diathoxypropanoyloxy Jdaunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[ .«] 02θ=+191,2-+^5° (c = 0,3, methanol)
Rf = 0,48 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí -a vody v objemovém poměru 88 : : 15 : · 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 56,39, H: 5,85, Cl: 4,90, N: 1,93, O: 30,93 %, nalezeno:
C: 55,96, H: 5,85, Cl: 5,01, N: 1,91 %.
2.2- diethoxypropionát sodný je možno získat z 2,2-diethoxyethylpropionátu běžným způsobem.
2.2- diethoxyethylpropionát je možno získat způsobem podle publikace C. G. Wermuth a
H. Marx, Bull. Soc. Chim. Prance 732 (1964).
Příklad 13
Na bod varu pod zpětným chladičem se za stálého míchání 18 hodin zahřívá směs 5 g hydrochloridu 14-bromdaunorubicinu a 5 g
2-^<^i^,^]^-^:l,3-dithiolan-2-karboxylátu sodíku ve
2300 ml bezvodého acetonu. Pak se směs za tepla zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Cervenný produkt se smísí s 500- ml methylenchloridu -a vzniklý roztok se promyje 2X X100 ml 5% vodného roztoku hydrouhličitanu sodného, pak 250 ml vody, načež se suší síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplo-tě 40- °C. Odparek se rozpustí v 15 ml chloroformu a roztok se nanese na vrchol sloupce o průměru 2,5 cm s obsahem 100 g silikagelu v chloroformu. Sloupec se postupně vymývá 2000 ml chloroformu a pak 4000 ml chloroformu s podílem methanolu, který se zvyšuje v rozmezí 1 až 5 %. Odebírají .. -se frakce po 100· ml. Frakce 41 až 55 se slijí, - načež se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40- °C. Získaný produkt se rozpustí ve 30 ml chloroformu. Přidá se - 3,5 ml roztoku 0,91 N kyseliny chlorovodíkové· v bezvodém dioxanu. Směs se zfiltruje a červená sraženina se suší za sníženého tlaku - 67 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se - získá 2,23 g hydrochloridu 14-[ (2-fenyl-l,3-dithiolan-2~ -ylj-karbonyloxy jdaunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
(a]O20 = · + 209+9° (c = 0,4, methanol).
Rf==0,35 při použití silikagelu - a směsi methylenchloridu, methanolu, - kyseliny mravenčí a vody v objemovém - - - poměru 88: + 15 : -2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 56,38, H: 4,86, Cl: -4,50, N: 1,78,
O: 24,35, S: 8,13 %, nalezono:
C: 56,58, H: 5,2, Cl: -4,62, N: 1,80, S: 7,82 %.
f-fenyl+d-diihlalari-kaíarboxálát sodný jé možno získat z 2-fenyl-l,3-dithiolanethyl-2karb-oxylátu běžným způsobem.
2-fenyl-2,3-diihioranethyl-2-kaгboxylát je možno získat způsobem podle publikace I. Minamida a další, Tetrahedron 24, 5293 (1968).
Příklad 14
3,8 g hydrochloridu 14-diethoxyacetoxydaunorubicinu se rozpustí ve 150 -ml destilované vody, pH -se upraví -na hodnotu 8 nasyceným vodným roztokem - hydrouhličitanu sodného- a extrahuje chloroformem. Pak se směs zbaví vody síranem - sodným, zfiltruje -a odpaří dosucha -se sníženého tlaku 2,7 kPa. Získá se 2,5 g 14-diethoxyacetoxy -daunorubicinu, který se rozpustí ve - 162 ml chloroformu. Přidá se 65 ml etheru, . čímž stoupne teplota směsi na 32 °C. Okamžitě se najednou přidá 3,85 ml anhydridu - kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá ještě 5 minut, pak se promyje 3X250 ml vody, vysuší se- sí209876
2ϋ raném sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého· tlaku 2666 Pa.
Získaný produkt se rozpustí v 10 ml chloroformu a vzniklý roztok se nanese na vrchol sloupce o rozměrech 3 X 36 cm s obsahem 120· g silikagelu v chloroformu. Sloupec se postupně vymývá 500 ml chloroformu, a pak 4000· ml chloroformu, v němž se podíl ethylacetátu postupně zvyšuje na 1 až 10. objemových %. Odebírají . se frakce po 100 ml. Frakce 16 až 45 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku · 2666 Pa. Takto získaný produkt se rozpustí v 10 ml chloroformu a vysráží přidáním 20 ml petroletheru o teplotě varu 40· až 65 °C. Vzniklá sraženina se zfiltruje, promyje se petroletherem a získaný červený produkt se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C.
Tímto způsobem se získá 0,9 g 14-diethoxyacetoxy-N-trifluoraímtdaunorubicinu a následujícími vlastnostmi:
[«]d2)= + 233,7+9° (c — 0,385, chloroform).
Rf = 0,37 při · použití silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 93 : 7.
Analýza:
vypočteno:
C: 54,62, H: 4,98, F: 1,82, N: 7,40,
O: 31,18 %, nalezeno:
C: 54,3, H: 4,95, F: 1,8, · N: · 6,9 Ψο.
P ří klad 15
Směs 7 g hydrochloridu 14-bromdaunorut bicinu a 10,7 g bezvodého bist(4-methylfenot xy)acetátu sodíku se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem . . za · stálého · míchání
3,5 · hodiny .. v 700 . ml acetonu. . Pak . se · směs nechá zchladnout na · 40· °C, . Reakční · směs· ·se pak zfiltruje . · · .přes kysličník křemičitý. · · Filtrát · se · zahustí · za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 35 °C. Získaná pasta se rozpustí v 500 ml chloroformu. Získaný roztok se . promyje třikrát 200 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého tlaku
2,7 kPa · · při · · teplotě . 35 °C. Získá se červená pevná látka, která se smísí s . . 200 ml ethyletheru, směs se zfiltruje, -ethyletherová · fáze .se suší za sníženého tlaku 67 · Pa při teplotě· . 25 °C. Tímto způsobem se získá 6,5 g 14- [ · bist2- (4-methylf enoxy) acetoxy ] daunorubicinu ve formě soli s kyselinou Μ·8-2-(4^θthylfenoxy)octovou. Získaná červená pevná . látka se rozpustí ve 150· ml chloroformu. Pak se. směs zchladí na 10· °C a přidá se 13,5 ml roztoku 0,465 N bezvodé kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Červená sraženina se oddělí, promyje se dvakrát 50 ml ethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá . 3,5 gramů hydrochloridu 14-[bist2-(4tmethylfencxypacetoxyJdaunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[ajD20 = + 238+12° (c = 0,299, methanol)
Rf — 0,4 silikagelová deska, směs methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : 15 : 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 61,91, II: 5,31, Cl: 4,25, N: 1,68, O: 26,85 %.
nalezeno: +
C: 61,52, H: 5,22, Cl: 4,81, N: 1,61,
Bis-2-[4-methylfenoxy Jnthylacetát, z něhož se připravuje bis-2- (4-methylfenoxyacetát) sodíku běžným způsobem je možno získat následujícím způsobem.
5,7 g sodíku se rozpustí ve 160· ml ethanolu. Pak se přidá 27 g p-kresolu v roztoku ve 20 ml ethanolu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C a. pak se přidá 20 g ethyldichloracetátu v roztoku ve 20· ml ethanolu. Směs se zahřívá na bod varu pod zpětným. chladičem 20 hodin, pak se nechá · zchladnout, získaná bílá sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, při teplotě 40· °C. Získá se . olejovitá kapalina, která se smísí se 300 ml ethyletheru a promyje se dvakrát 100 ml 1 N hydroxidem sodným a pak dvakrát · 100' · · -ml destilované vody. Etherická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a .odpaří dosucha . za sníženého · tlaku 2,7 kPa při teplotě 40· °C. Tímto způsobem se získá 29 g ·bis-2-[4-methylfenoxyethylacetátu) ve formě žluté olejovité kapaliny.
Příklad 16
Směs 3 g hydrochloridu 14-bromdaunorut bicinu a 4,7 g bist2-(4tmethylthiofenoxy )acetátu sodíku v bezvodé formě se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 1 hodinu ve 300 ml . acetonu. Pak se směs nechá zchladnot na 35 °C. Reakční směs se zfiltruje přes kysličník · křemičitý . a filtrát se zahustí za sníženého· tlaku 2,7 kPa.. . při teplotě 30 °C. Získaná červená pasta ..se.· smísí · s 250 ml ethyletheru. Směs · se zfiltruje a · získaná červená pevná látka se promyje. · třikrát 100 ml ethylacetátu a · 3X100 ml ethyletheru. Získaný červený prášek se rozpustí v 700 ml chloroformu s obsahem 10 % methanolu. Získaný roztok se promyje dvakrát 150 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří dosucha za sníženého tlaku · 2,7 · ·kPa při teplotě 35 °C. Získaný červený prášek . se · smísí s 300 ml ethyletheru, směs se zfiltruje, promyje · se třikrát 100 ml ethylacetátu a tři209876 krát 100 ml ethyletheru. Získaná červená pevná látka se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 25 °C. Tímto způsobem se získá
1,5 g 14-[bis-2-(4-methy lthiofenoxy) acetoxy] daunorubicinu ve formě soli s kyselinou bis-2-[4-methylthiofenoxy]acetoctovou. Získaná červená pevná látka se rozpustí v 50 mililitrech chloroformu. Roztok se zchladí na 5 °C, načež se přidá 2,7 ml roztoku 0,465 N bezvodé kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Vzniklá červená sraženina se oddělí filtrací, promyje se třikrát 20 ml ethylacetátu a třikrát 20 ml ethyletheru. Promytá pevná látka se suší za sníženého tlaku 67 Pa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 1,1 g hydrochloridu 14- [ bis-2- (4-methylthiof enoxy) acetoxy ] daunorubicinu s následujícími vlastnostmi:
[a]D20= 4-345+18° (c = 0,172, methanol)
Rf--0,34 chromatografie na vrstvě silikagelu, směs methylenchloridu, methanolu, kyseliny mravenčí a vody v objemovém poměru 88 : 15 : 2 : 1.
Analýza:
vypočteno:
C: 57,49, H: 4,94, Cl: 3,94, N: 1,56,
O: 24,93, S: 7,14 %, nalezeno:
C: 57,18, H: 4,90, Cl: 4,01, N: 1,58, S: 6,78 %.
Bis-2- (4-methylthiof enoxy) ethy lacetát, z něhož se připravuje bis-2-(4-methylthiofenoxy jacetát sodíku běžným způsobem je možno získat následujícím způsobem:
3,54 g sodíku se rozpustí ve 140 ml methanolu. Přidá se 21,8 g 4-methylthiofenolu v roztoku ve 25 ml methanolu. Směs se hodinu míchá při teplotě 20 °C a pak se přidá 12,5 g dichlorethylacetátu v roztoku ve 30 ml methanolu. Směs se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 20 hodin, pak se nechá zchladnout, bílá sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C. Získaná olejovitá kapalina se smísí s 250 ml ethyletheru, směs se promyje čtyřikrát 50 mi 1 N hydroxidem sodným a čtyřikrát 50 ml destilované vody. Etherická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje, odbarví živočišným uhlím, zfiltruje a odpaří dosucha při tlaku 2,7 kPa a teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 18 g bis-2-(4-methylthíof enoxy)ethylacetátu ve formě žluté olejovíté kapaliny.

Claims (4)

  1. předmět vynálezu
    1. Způsob výroby nových derivátů daunorubicinu obecného vzorce I
    0 OH COCH.OOOR,, r+ 1 1 — OH ! V C/-/.0 0 OH O-CH-CH- СH- CHOH-CH- CH 3 1 L_. o___________J
    kde
    Ri znamená zbytek obecného vzorce II
    X—R3 /
    -C (II)
    J\
    R4 X—Из kde oba symboly
    X znamenají atom kyslíku nebo atom síry a R3 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v poloze para methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou, nebo tvoří oba symboly R3 alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo se symboly X od sebe liší a každý z nich může znamenat atom kyslíku nebo atom síry a R3 tvoří společně alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku,
    Ri znamená atom vodíku, alkyl a 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylový zbytek jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se působí solí kyseliny obecného vzorce III
    Ri—COOH (III) kde
    Rl má svrchu uvedený význam s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin derivát daunorubicinu obecného vzorce IV
    299876
    ΝΗ, он о-сн-сн-сн-снон-сн - сн
    1----------0-----------1 (IV) kde
    Т znamená zbytek —СО— nebo —С (ОСНз) 2— nebo na některé ze solí této sloučeniny, načež ss popřípadě převede získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce
    XR3 /
    —CH \
    XR3 kde oba symboly
    X jsou stejné a znamenají atom kyslíku nebo atom síry,
    R3 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenylový zbytek, nebo znamenají symboly
    X atom síry a
    R3 společně tvoří alkylenový zbytek o 2 až 4. atomech uhlíku, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sůl kyseliny obecného vzorce III
    RiCOOH (III) kde
    Ri má svrchu uvedený význam, s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin se sloučeninou obecného vzorce IV, popřípadě se převede takto získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce II
    XR3 / —CH \
    XR3 kde symboly
    X jsou stejné a znamenají atom kyslíku nebo atom síry,
    R3 znamená fenyl, substituovaný v poloze 4 methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou a nebo znamená jeden ze symbolů
    X atom kyslíku a druhý atom síry a
    R3 společně tvoří alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sůl kyseliny obecného vzorce III
    RiCOOH (III) kde
    Ri má svrchu uvedený význam, s alkalickým kovem nebo s kovem alkalických zemin, se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s některou z jejich solí, načež se popřípadě převede takto získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri znamená zbytek obecného vzorce II, v němž R4 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, přičemž Rz, Rs а X mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sůl kyseliny obecného vzorce III
    RiCOOH (III) kde
    Ri má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s některou z jejích solí, načež se popřípadě získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
CS767234A 1975-11-12 1976-11-09 Method of preparation of the new daunorubicine derivatives CS209876B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7534450A FR2331351A1 (fr) 1975-11-12 1975-11-12 Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7628978A FR2365346A2 (fr) 1976-09-27 1976-09-27 Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7628977A FR2365345A2 (fr) 1976-09-27 1976-09-27 Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209876B2 true CS209876B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=27250546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767234A CS209876B2 (en) 1975-11-12 1976-11-09 Method of preparation of the new daunorubicine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4225589A (cs)
JP (1) JPS5285161A (cs)
AR (1) AR213419A1 (cs)
AT (1) AT347583B (cs)
AU (1) AU504388B2 (cs)
CA (1) CA1072954A (cs)
CH (1) CH606081A5 (cs)
CS (1) CS209876B2 (cs)
DE (1) DE2651773C3 (cs)
DK (1) DK508776A (cs)
ES (1) ES453264A1 (cs)
FI (1) FI62316C (cs)
GB (1) GB1525180A (cs)
HU (1) HU172526B (cs)
IL (1) IL50897A (cs)
LU (1) LU76176A1 (cs)
NL (1) NL170737C (cs)
NO (1) NO143349C (cs)
NZ (1) NZ182591A (cs)
PH (1) PH13709A (cs)
SE (1) SE421212B (cs)
SU (1) SU659095A3 (cs)
YU (1) YU277876A (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2430425A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS56156300A (en) * 1980-04-26 1981-12-02 Microbial Chem Res Found Novel preparative method of anthracyclin derivative
GB2169284A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Epidoxorubicin-14-esters
GB2169285A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxydoxorubicin-14-esters
GB2169286A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
FR2986706B1 (fr) * 2012-02-09 2015-09-18 Oreal Composition comprenant un (thio)acetal ou un hemi(thio)acetal d'acide glyoxylique et procede de traitement cosmetique
WO2013117771A2 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 L'oreal Cosmetic treatment method, and composition comprising a glyoxylic acid derivative
CN108484689B (zh) * 2018-03-06 2020-11-10 道中道（菏泽）制药有限公司 一种戊柔比星合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1499026A (en) * 1975-06-20 1978-01-25 Farmaceutici Italia Adriamycin esters

Also Published As

Publication number Publication date
DK508776A (da) 1977-05-13
FI62316B (fi) 1982-08-31
ES453264A1 (es) 1978-05-01
AR213419A1 (es) 1979-01-31
FI62316C (fi) 1982-12-10
NO143349B (no) 1980-10-13
GB1525180A (en) 1978-09-20
JPS5426529B2 (cs) 1979-09-04
CA1072954A (en) 1980-03-04
LU76176A1 (cs) 1977-06-03
AT347583B (de) 1979-01-10
PH13709A (en) 1980-09-09
AU1950676A (en) 1978-05-18
CH606081A5 (cs) 1978-10-13
SE421212B (sv) 1981-12-07
IL50897A0 (en) 1977-01-31
US4225589A (en) 1980-09-30
JPS5285161A (en) 1977-07-15
IL50897A (en) 1979-11-30
FI763251A (cs) 1977-05-13
SU659095A3 (ru) 1979-04-25
HU172526B (hu) 1978-09-28
DE2651773A1 (de) 1977-05-18
SE7612613L (sv) 1977-05-13
ATA842876A (de) 1978-05-15
NL7612239A (nl) 1977-05-16
NL170737C (nl) 1982-12-16
YU277876A (en) 1982-06-30
DE2651773C3 (de) 1980-02-07
AU504388B2 (en) 1979-10-11
NL170737B (nl) 1982-07-16
NO763857L (cs) 1977-05-13
NO143349C (no) 1981-01-21
NZ182591A (en) 1978-06-02
DE2651773B2 (de) 1979-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Arcamone et al. Synthesis and antitumour activity of new daunorubicin and adriamycin analogues
DK157031B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden
CS209876B2 (en) Method of preparation of the new daunorubicine derivatives
DE2750812C2 (de) 4-Alkoxy-4-desmethoxydaunomycine und Verfahren zu deren Herstellung
US2824874A (en) Reserpic acid and derivatives
GB2049677A (en) Process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and bis-indolealkaloids pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents
SU993822A3 (ru) Способ получени гликозидов антрациклина
Demuth et al. Iridoid glucosides from Asystasia bella
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
SU1429935A3 (ru) Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
IE42957B1 (en) Novel antibiotic substances derived from antibiotic 67-694 (rosamicin) and processes for their preparation
SU818487A3 (ru) Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй
JPH0352465B2 (cs)
JPS5827799B2 (ja) ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体
US3547903A (en) Cinnamoyl derivatives of 3 - amino - 4-hydroxy - 8 - methyl - 7 - (3 - o - (5 - methyl - 2 - pyrrolylcarbonyl)noviosyloxy) coumarin
SU439973A1 (ru) Способ получени производного метил-19-норпрогестерона
US3380994A (en) Coumermycin derivatives
JPS6287A (ja) リゾキシン誘導体
US4496485A (en) Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones
SU793404A3 (ru) Способ получени производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей
CS220403B1 (en) Acyl derivatives of dianhydrohexitol and method of preparing same
HU206700B (en) Process for producing new 4&#39;-epi-4&#39;-amino-antracyclines and pharmaceutical compositions containing them
US4895852A (en) Antitumor alkaloids
HRP950436A2 (en) 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them