CS203979B2 - Means for annihilating non-patogenous parazites living on surface of animal body - Google Patents

Abstract

Parasiticidal compositions for controlling ectoparasites contain, as active ingredient, at least one compound of the following formula I <IMAGE> where, in this formula, the substituents have the meanings given in Patent Claim 1. These compositions are administered to host animals which are infested with ectoparasites either orally or by injection or else with the aid of an implant. The active ingredient of the parasiticidal compositions according to the invention have a powerful insecticidal, acaricidal and nematicidal activity and is therefore suitable for controlling any ectoparasites from the class of the insects, mites and worms. The active ingredient of the formula I is prepared by reductive cyclisation of an acid amide of the formula III. <IMAGE>

Description

V našem československém patentovém spisu č. 203 978 je popsán prostředek к potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete, který jako účinnou látku obsahuje derivát benzimidazolu obecného vzorceIn our Czechoslovak Patent Publication No. 203 978, there is disclosed a composition for combating non-pathogenic parasites living on the surface of an animal body which contains, as an active ingredient, a benzimidazole derivative of the general formula:

ve kterémin which

R znamená atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu,R represents a chlorine atom or a trifluoromethyl group,

R¹ představuje atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu nebo dimethylthiokarbamoylovou skupinu aR ¹ is hydrogen, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenylsulfonyl or dimethylthiocarbamoyl; and

R² znamená trifluormethylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu, nebo amonnou sůl, sůl s alkalickým kovem nebo sůl s kovem alkalické zeminy libovolné ze sloučenin obecného vzorce I, v němž R¹ znamená atom vodíku.R ² represents a trifluoromethyl group, a difluorochloromethyl group, a pentafluoroethyl group or a 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, or an ammonium salt, an alkali metal salt or alkaline earth metal salt of any of the compounds of formula I wherein R ¹ represents hydrogen.

Vynález dále rozvíjí obsah shora citovaného československého patentového spisu v tom ohledu, že jako účinné látky ve výše zmíněných prostředcích je možno rovněž použít sloučeniny obecného vzorce I,The invention further develops the contents of the above-cited Czechoslovak patent specification in that the compounds of formula I may also be used as active ingredients in the above-mentioned compositions,

ve kterémin which

R znamená trifluormethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafIuorethylovou skupinu.R is trifluoromethyl or 1,1,2,2-tetrafluoroethyl.

Je zřejmé, že jediným rozdílem mezi sloučeninami obecného vzorce I a sloučeninami uvedenými ve shora citovaném československém patentovém spisu je přítomnost hydroxylové skupiny v poloze 1. SloučeninyObviously, the only difference between the compounds of formula I and the compounds cited in the above-cited Czechoslovak patent specification is the presence of the hydroxyl group at the 1-position.

..

obecného vzorce 1 jsou užitečné jako parazlticidy:of formula 1 are useful as paraslticides:

Potírání zvířecích parazitů je jedním z nejstarších a nejdůležitějších problémů zemědělského průmyslu zabývajícího se chovem zvířat. Většina zvířat je napadána volně létajícími parazity, jako jsou mouchy, bodalky a ovádi, lezoucími ektoparazity, jako jsou vši a roztočovití, zavrtávajícími se parazity, jako jsou různé larvy, například larvy střečka, a červi, mikroskopickými endoparazity, jako jsou kokcidie, jakož 1 většími endoparazity, jako jsou hlísti. Proto potírání parazitů dokonce i na jediném druhu hostitele představuje komplexní a mnohostranný problém.Combating animal parasites is one of the oldest and most important problems of the animal husbandry industry. Most animals are attacked by free-flying parasites such as flies, thistles and horseflies, crawling ectoparasites such as lice and mites, drilling parasites such as various larvae, such as throat larvae and worms, by microscopic endoparasites such as coccidia, such as 1 larger endoparasites such as helminths. Therefore, combating parasites even on a single host species is a complex and multifaceted problem.

Zvlášť nebezpeční a škodliví jsou hmyzí a roztočovití paraziti živící se živými tkáněmi zvířecího hostitele. Tato skupina zahrnuje parazity všech užitkových zvířat, včetně přežvýkavých a nepřežvýkavých savců a drůbeže, stejně jako družných zvířat, jako jsou psi.Insect and mite parasites that feed on living tissues of the animal host are particularly dangerous and harmful. This group includes parasites of all livestock, including ruminant and non-ruminant mammals and poultry, as well as companion animals such as dogs.

Jako příklady je možno uvést belgický patentový spis č. 766 870, americký patentový spis č. 3 542 923 (Newbold a spol.J, britský patentový spis č. 1 122 988, britské patentové spisy č. 1087 561 a 1144 620, francouzský patentový spis č. 1430139, britský patentový spis č. 1 113 999, jihoafrický patentový spis č. 69.02813, americký patentový spis č. 3448 115 (Hólan a spol.J á americký patentový spis č. 3 749 734 (Hannah a spol.J.Examples include Belgian Patent Specification No. 766,870, U.S. Patent No. 3,542,923 to Newbold et al., British Patent Specification No. 1,122,988, British Patent Specifications Nos. 1087,561, and 1144,620, French Patent Specification. No. 1430139, British Patent No. 1 113 999, South African Patent No. 69.02813, US Patent No. 3448 115 (Holan et al., U.S. Patent No. 3,749,734 to Hannah et al.

Předmětem vynálezu Je prostředek к potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete, vyznačující se tím, že Jako účinnou látku obsahuje derivát imidazolu obecného vzorce I,SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a composition for controlling non-pathogenic parasites living on the body surface of an animal, characterized in that it comprises as active ingredient an imidazole derivative of the formula

R znamená trifluormethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu.R is trifluoromethyl or 1,1,2,2-tetrafluoroethyl.

Výhodnou sloučeninou používanou ve smyslu vynálezu je l-hydroxy-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetraf luorethy 1) -6-trlf luormethylbenzlmidazol.A preferred compound for use herein is 1-hydroxy-4-nitro-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -6-trifluoromethylbenzimidazole.

Metody syntézy benzimidazolů podle vynálezu jsou známy. V dalším textu budou nicméně blíže diskutovány některé aspekty těchto metod a uvedeny příklady přípravy sloučenin podle vynálezu.Methods for synthesizing the benzimidazoles of the invention are known. However, some aspects of these methods will be discussed in more detail below and examples of the preparation of the compounds of the invention will be given.

1-Hydroxybenzimidazoly podle vynálezu se připravují reduktivní cykllzací příslušně substituovaného acetanilidu, který se připravuje z Q-nitroanilinu.The 1-hydroxybenzimidazoles of the invention are prepared by reductive cyclization of an appropriately substituted acetanilide prepared from Q-nitroaniline.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

К roztoku 25,1 g 2,6-dinitro-4-trifluormethylanilinu ve 100 ml pyridinu se přidá trifluoracetylchlorid, připravený z 10 ml kyseliny trifluoroctové. К výsledné směsi se až do homogenity přidává ethanol, načež se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se promyje vodou, vysuší se, rozpustí se v acetonu a roztok se zfiltruje. К filtrátu se až do vysrážení produktu přidává chloroform, sraženina se oddělí filtrací a vysuší se. Získá se vyčištěný intermediární 2’,6’-dinitro-4’-trifluormethyl-2,2,2-trifluoracetanilid.To a solution of 25.1 g of 2,6-dinitro-4-trifluoromethylaniline in 100 ml of pyridine was added trifluoroacetyl chloride prepared from 10 ml of trifluoroacetic acid. Ethanol was added to the resulting mixture until homogeneity, then the reaction mixture was evaporated in vacuo. The evaporation residue is washed with water, dried, dissolved in acetone and the solution is filtered. Chloroform was added to the filtrate until the product precipitated, the precipitate was collected by filtration and dried. The purified intermediate 2 ', 6'-dinitro-4'-trifluoromethyl-2,2,2-trifluoroacetanilide is obtained.

1,75 g shora připraveného meziproduktu se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, přidá se 100 mg 5% paládia na uhlí a směs se hydrogenuje za počátečního přetlaku 0,09 MPa a při teplotě místnosti až do spotřebování 0,01 mol vodíku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se к suchu, pevný zbytek se vyjme cca 300 ml etheru, roztok se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného a extrakt se okyselí. Vysráži se žádaný l-hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl jbenzimidazol, který se odfiltruje. Produkt se vyjme etherem, roztok se vysuší síranem hořečnatým a ether se odpaří. Krystallzací z chloroformu se získá 900 mg l-hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl) benzimidazolů o teplotě tání 222 až 224 °G.1.75 g of the above intermediate are dissolved in 100 ml of ethyl acetate, 100 mg of 5% palladium on carbon are added and the mixture is hydrogenated under an initial overpressure of 0.09 MPa and at room temperature until 0.01 mol of hydrogen is consumed. The reaction mixture is filtered, evaporated to dryness, the solid residue is taken up in about 300 ml of ether, extracted with 5% sodium carbonate solution and the extract is acidified. The desired 1-hydroxy-4-nitro-2,6-bis (trifluoromethylbenzimidazole) is precipitated by filtration, the product is taken up in ether, dried over magnesium sulphate and evaporated and crystallized from chloroform to give 900 mg of 1-hydroxy- 222 DEG-224 DEG C. 4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) benzimidazoles.

Příklad 2Example 2

10,47 g N-(2,6-dinitro-4-trifluormethylfenylJ^^S-tetrafluorpropionamidu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 2,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se 1 g 5% paládia na uhlí a směs se hydrogenuje až do pohlcení vypočteného množství vodíku. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Oranžový olejovitý zbytek se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného a alkalický roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučená nahnědlá sraženina se rozpustí v etheru, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří. Krystalízací zbytku z chloroformu se získá 5,16 gramů l-hydroxy-4-nitro-6-trifluormethyl-2-(1,1,2,2-tetrafluorethyl) benzimidazolů o teplotě tání 217 až 219 °C.10.47 g of N- (2,6-dinitro-4-trifluoromethylphenyl) -4,5-tetrafluoropropionamide are dissolved in 100 ml of ethanol and 2.8 ml of concentrated hydrochloric acid, 1 g of 5% palladium on carbon is added and the mixture is hydrogenated until The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The orange oily residue was extracted with 5% sodium carbonate solution and the alkaline solution was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1. The precipitated brownish precipitate was dissolved in ether. The residue was crystallized from chloroform to give 5.16 grams of 1-hydroxy-4-nitro-6-trifluoromethyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl) benzimidazoles, m.p. Mp 217-219 ° C.

Analýza: pro CuHnNO vypočteno: C 34,60 %, H 1,16 %, N 12,10 %; nalezeno: C 34,34 %, H 1,10 %, N 11,93 %.H, 1.16%; N, 12.10%. Found: C 34.34%, H 1.10%, N 11.93%.

Způsob hubení parazitů za použití prostředků podle vynálezu je systemického typu. Benzlmidazolové sloučeniny podle vynálezu mají schopnost pronikat do živých tkáI ní zvířecího hostitele, jemuž byla podána některá z těchto sloučenin. Hmyzí a roztočovltí paraziti, kteří se živí krví nebo i jinými živými tkáněmi hostiele, požijí sloučeninu, jíž je tkáň prostoupena, čímž dochází к jejich usmrcení. Je pravděpodobné, že krev je prostředníkem působícím rozptýlení účinné látky v těle zvířecího hostitele, ale paraziti, kteří krev nesají, jako larvy Phormia regina, jsou tímto způsobem rovněž usmrcováni, což nasvědčuje tomu, že popisované sloučeniny stejně jako do krve pronikají i do ostatních tkání.The method of killing parasites using the compositions of the invention is of the systemic type. The benzimidazole compounds of the invention have the ability to penetrate into live tissues of an animal host to which one of the compounds has been administered. Insect and mites parasites that feed on blood or other living tissues of the host will ingest the compound through which the tissue is permeated, thereby killing them. It is likely that blood is a mediator of dispersing the active ingredient in the body of an animal host, but blood-borne parasites such as Phormia regina larvae are also killed in this way, suggesting that the compounds described penetrate into other tissues as well as into the blood .

Někteří paraziti, jako většina klíšťat, se živí živými tkáněmi hostitele v průběhu většiny svého života. Jiní paraziti, jako larvy Phormia regina, se živí na hostiteli jen v larválním stadiu. Třetí skupina parazitů, jako jsou krev sající mouchy, se živí na zvířecích hostitelích jen v dospělosti. Aplikací benzimidazolů podle vynálezu dochází к usmrcení parazitů živících se živými tkáněmi zvířat bez ohledu na to, o jaké vývojové stadium parazitů jde.Some parasites, like most ticks, feed on living host tissues throughout most of their lives. Other parasites, such as larvae of Phormia regina, feed on the host only at the larval stage. A third group of parasites, such as blood-sucking flies, feed on animal hosts only in adulthood. The application of the benzimidazoles of the invention kills parasites which feed on living tissues of animals, regardless of the developmental stage of the parasites.

Za použití prostředků podle vynálezu jsou usmrcovány všechny druhy hmyzích a roztočovitých parazitů živících se živými tkáněmi zvířat. Paraziti sající krev zvířecího hostitele, zavrtávající se a živicí se tkáněmi zvířete a ti, kteří pronikají přirozenými otvory hostitele, uchycují se na sliznicích a odtud se živí, jako larvy střečků, jsou usmrcováni vesměs stejně účinně.All insect and acarid parasites that feed on living animal tissues are killed using the compositions of the invention. Animal-sucking parasites, drilling and bituminous with animal tissues, and those that penetrate the natural apertures of the host, adhere to the mucous membranes and from there feed on, like speckle larvae, are killed equally effectively.

Pro objasnění se v dalším textu uvádí řada specifických parazitů různých zvířecích hostitelů, které lze potírat za použití prostředků podle vynálezu. Pro každého parazita je současně uvedeno i vývojové stadium a způsob, jakým se na zvířecím hostiteli živí.By way of illustration, a number of specific parasites of various animal hosts that can be combated using the compositions of the invention are set forth below. For each parasite, the developmental stage and the way it feeds on the animal host are also given.

Paraziti koníHorse parasites

Tabanus sulcifrons (ovád) — dospělý — — krev sajícíTabanus sulcifrons (horsefly) - adult - - sucking blood

Stomoxys calcitrans (bodalka stájová) — — dospělá — krev sajícíStomoxys calcitrans - adult - sucking blood

Tabanus atratus (Prosimulium pecuarum) — — dospělý — krev sajícíTabanus atratus (Prosimulium pecuarum) - - adult - sucking blood

Haematopinus asini — dospělý i nedospělý — krev sajícíHaematopinus asini - adult and juvenile - sucking blood

Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí) — nymfa, dospělá — v kůži hnízdícíSarcoptes scabiei (nymph), adult - nesting in skin

Psoroptes equi (prašivka koňská) — dospělá — kůži požírajícíPsoroptes equi - adult - skin-eating

Gastrophilus intestinalls (střeček koňský) — — larva migrující do zažívacího traktuGastrophilus intestinalls (larva) migrating to the digestive tract

Gastrophilus nasalis (střeček nosní) — larva migrující do zažívacího traktuGastrophilus nasalis (larvae) migrating to the digestive tract

Gastrophilus haemorrhoidalis (střeček) — — larva migrující do zažívacího traktuGastrophilus haemorrhoidalis - - larva migrating to the digestive tract

Paraziti hovězího dobytkaBeef cattle parasites

Haematobia irritans (bodalka) — dospělá — — krev sajícíHaematobia irritans - adult - - sucking blood

Bovicola bovis (všenka tuří) — dospělá — — kůži požírajícíBovicola bovis (all lice) - adult - - skin-eating

Haematopinus eurysternus (veš kravská) — — nymfa, dospělá — krev sajícíHaematopinus eurysternus (cow louse) - nymph, adult - sucking blood

Demodex bovis (trudník dobytčí) — dospělý — v kůži hnízdícíDemodex bovis - adult - nesting in the skin

Boophilus annulatus (klíšť) — larva, mymfa, dospělec — krev sajícíBoophilus annulatus (tick) - larva, mymfa, adult - sucking blood

Olobius megnini — nymfa — krev sajícíOlobius megnini - nymph - blood sucking

Amblyomma maculatum (piják) — dospělý — krev sajícíAmblyomma maculatum (drinker) - adult - blood sucking

Dermacentor andersoni (piják) —dospělý — krev sajícíDermacentor andersoni - juvenile - blood sucking

Amblyomma americanum (piják) — dospělý — krev sajícíAmblyomma americanum (drinker) - adult - blood sucking

Hypoderma lineatum (střeček] — larva migrující tělem hostiteleHypoderma lineatum - larva migrating through the host's body

Hypoderma bovis (střeček hovězí) — larva migrující tělem hostiteleHypoderma bovis (larvae) - larva migrating through the host's body

Phormia regina — larva infikující rányPhormia regina - larva infecting wounds

Paraziti vepřůPig parasites

Haematopinus suis (veš prasečí) — nymfa, dospělec — krev sajícíHaematopinus suis (pig louse) - nymph, adult - sucking blood

Tunga penetrans (blecha písečná) — dospělá — krev sajícíTunga penetrans (adult flea) - adult - blood sucking

Paraziti ovcíSheep parasites

Haematopinus ovillus (veš) — dospělá — — krev sajícíHaematopinus ovillus - adult - - sucking blood

Linognathus pedalis (veš) — dospělá — — krev sajícíLinognathus pedalis (adult louse) - - sucking blood

Melophagus ovinus (kloš ovčí) — dospělá — krev sajícíMelophagus ovinus - adult - sucking blood

Psoroptes equi ovis (prašivka ovčí) — nymfa, dospělec — kůži požírajícíPsoroptes equi ovis - nymph, adult - skin devouring

Oestrus ovis (střeček ovčí) — larva migrující do nosních dutinOestrus ovis (larva migrating to the nasal cavities)

Phaenicia sericata — larva infikující rányPhaenicia sericata - larva infecting wounds

Phormia regina — larva infikující rányPhormia regina - larva infecting wounds

Callitroga macellaria — larva infikující rányCallitroga macellaria - larva infecting wounds

Paraziti drůbežePoultry parasites

Cimex lectularius (štěnice domácí) — dospělá — krev sajícíCimex lectularius (adult bug) - adult - sucking blood

Echidnophaga gallinacea — dospělý — krev sajícíEchidnophaga gallinacea - adult - blood sucking

Argas persicus (klíšťák zhoubný) — nymfa, dospělec — krev sajícíArgas persicus (nymph), adult - sucking blood

Dermanyssus gallinae (čmelík kuří) — nymfa, dospělec — krev - sajícíDermanyssus gallinae (Bumblebee Corn) - nymph, adult - blood - sucking

Knemidokoptes mutans — dospělý — v kůži hnízdícíKnemidokoptes mutans - adult - in skin nesting

Knemidokoptes gallinae — dospělý — v kůži hnízdícíKnemidokoptes gallinae - adult - nesting in the skin

Paraziti psůDog parasites

Tabanus sulcifrons (Tabanus atratus) — — dospělý — krev sajícíTabanus sulcifrons (Tabanus atratus) - - adult - sucking blood

Stomoxys calcitrans (bodalka stájová) — — dospělá — krev sajícíStomoxys calcitrans - adult - sucking blood

Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí) — nymfa, dospělec — v kůži hnízdícíSarcoptes scabiei (nymph, adult - nesting in skin)

Demodex canls (trudník - psí) . — dospělý — — hnízdící ve vlasových folikulechDemodex canls. - adult - - nesting in hair follicles

Ctenocephalides felis (Pulex irritans — blecha obecná) — dospělá — krev sající.Ctenocephalides felis (Pulex irritans - flea) - adult - blood sucking.

Je třeba zdůraznit, že svrchu zmínění paraziti se neomezují pouze na jedno hostitelské zvíře, v souvislosti s nímž byli svrchu uvedeni. Většina parazitů žije - na různých hostitelích, i když - každý parazit má hostitele, jemuž dává přednost. Například Sarcoptes scabiei (zákožka prasečí) napadá přinejmenším' koně, vepře, muly, lidi, psy, kočky, lišky, králíky, ovce a hovězí dobytek. Ovádi volně útočí na koně, muly, hovězí dobytek, vepře, psy a většinu ostatních zvířat. Použitím prostředků podle vynálezu jsou účinně usmrcováni paraziti shora popsaných typů žijících na svrchu zmíněných 'zvířecích hostitelích, stejně jako i na jiných zvířecích hostitelích. Prostředky podle - vynálezu je možno účinně používat například i u koček, koz, velbloudů a zvířat v zoologických zahradách.It should be emphasized that the parasites mentioned above are not limited to the one host animal in respect of which they have been introduced. Most parasites live - on different hosts, though - each parasite has a host it prefers. For example, Sarcoptes scabiei attacks at least 'horses, pigs, mules, humans, dogs, cats, foxes, rabbits, sheep and cattle. Horseflies freely attack horses, mules, cattle, pigs, dogs and most other animals. Using the compositions of the invention, parasites of the above-described types living on the above-mentioned animal hosts as well as on other animal hosts are effectively killed. The compositions of the invention can also be effectively used, for example, in cats, goats, camels and animals in zoos.

Zvířecími hostiteli, u nichž se prostředky podle vynálezu s výhodou používají, jsou psi, hovězí dobytek, ovce - nebo koně. Zmíněné prostředky se s výhodou používají k hubení klíšťat, blech, much, bodalek ovádů a střečků nebo larev Phormia regina.The animal hosts in which the compositions of the invention are preferably used are dogs, cattle, sheep - or horses. Said compositions are preferably used to kill ticks, fleas, flies, horse thistles, thistles or larvae of Phormia regina.

Doba, způsob a dávky, ve kterých se sloučeniny v souhlase s vynálezem- účinně aplikují, se mohou měnit v širokém rozmezí. Detailní vysvětlení metod, jakými se prostředky podle vynálezu aplikují, je uvedeno níže.The time, method and dosages at which the compounds are effectively administered in accordance with the invention may vary within wide limits. A detailed explanation of the methods by which the compositions of the invention are applied is given below.

Sloučeniny podle vynálezu se podávají zvířatům v dávkách zhruba od 1 do 100 mg/kg, což je paraziticidně účinná dávka. Nejlepší dávku pro vyhubení daného parazita infikujícího příslušné zvíře je třeba určit individuálně, bylo však zjištěno, že ve většině případů se optimální dávka pohybuje ve výhodném rozmezí cca 2,5 až 50 mg/kg. Optimální dávka pro ten který případ závisí - na takových faktorech, jako je zdraví ošetřovaného zvířete, citlivost parazita na použitý prostředek, výdaje, které mohou být na- zvíře vynaloženy, a stupeň žádaného účinku. Nižší dávky jsou pro zvířecího hostitele bezpečnější, jsou méně nákladné a často se snadněji aplikují, mohou však vést k neúplnému nebo jen minimálnímu vyhubení parazita, takže může dojít k novému zamoření. Naproti tomu - při aplikaci vyšších dávek dochází k úplnějšímu vyhubení parazitů, tyto vyšší dávky jsou však dražší a mohou u ošetřovaných zvířat vyvolávat stres.The compounds of the invention are administered to animals at doses of about 1 to 100 mg / kg, a parasiticidally effective dose. The best dose for eradicating the parasite infecting the animal in question must be determined individually, but it has been found that in most cases the optimal dose is in the preferred range of about 2.5 to 50 mg / kg. The optimum dose for each case depends on factors such as the health of the animal being treated, the sensitivity of the parasite to the formulation used, the expense that can be incurred and the degree of effect desired. Lower doses are safer for the animal host, are less expensive and often easier to administer, but can lead to incomplete or minimal parasite extermination, so that new infestations can occur. On the other hand, when higher doses are applied, the parasites are more completely eradicated, but these higher doses are more expensive and can cause stress in the treated animals.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při aplikaci v kterékoli roční době zvířatům libovolného stáří. V souhlase s vynálezem je možno aplikovat popisované sloučeniny zvířatům- nepřetržitě, například stálým zkrmováním potravy obsahující některou ze sloučenin podle vynálezu, čímž se zajistí, že- dojde k usmrcení všech parazitů přicházejících do styku s ošetřeným zvířetem. Takováto aplikace však není v žádném případě ekonomická a obvykle se ukáže, že je lepší aplikovat - účinné látky v takové době, kdy bude účinným- potlačením parazitů zaručena nejlepší ekonomická návratnost výdajů za použité sloučeniny. Určití paraziti, jako jsou například larvy střečka Hypoderma lineatum a střečka hovězího (Hypoderma bovis), mají známé aktivní roční období, kdy napadají zvířata. Pokud jsou takovíto paraziti primárně důležití, je možno prostředky podle vynálezu aplikovat pouze v tomto období a zajistit tak celoroční potlačení parazitů. Jiní paraziti, jako jsou klíšťata, klíšťi a pijáci, zamořují a kousají zvířata prakticky po celý rok.- Hubení takovýchto parazitů lze však stále ještě uskutečnit v poměrně krátkých aplikačních periodách, a to tak, že se účinná látka podává všem zvířatům na farmě nebo v příslušné oblasti po krátkou dobu, jako po několik týdnů. Tímto způsobem dojde k vyhubení všech parazitů jedné generace a dá se očekávat, že zvířata zůstanou bez parazitů po značně dlouhou dobu, pokud nedojde k opětnému zamoření - parazity přicházejícími s importovanými zvířaty apod.The compounds of the invention are effective when administered at any time of the year to animals of any age. In accordance with the invention, the disclosed compounds may be administered continuously to the animal, for example, by continuously feeding a food containing one of the compounds of the invention to ensure that all parasites in contact with the treated animal are killed. However, such an application is by no means economical, and it usually proves to be better to apply the active ingredients at a time when effective parasite control guarantees the best economic return on the costs of the compounds used. Certain parasites, such as Hypoderma lineatum larvae and Hypoderma bovis larvae, have a known active seasons when they attack animals. If such parasites are of primary importance, the compositions of the invention may be applied only during this period to provide year-round parasite control. Other parasites, such as ticks, ticks and drinkers, infest and bite the animals practically throughout the year. However, such parasites can still be controlled in relatively short application periods by administering the active substance to all animals on the farm or in a farm. appropriate areas for a short time, such as a few weeks. In this way, all parasites of one generation will be eradicated and animals can be expected to remain free of parasites for a considerable period of time unless re-infestation occurs - parasites coming with imported animals, etc.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat jakýmkoli obvyklým způsobem perorálně nebo perkutánně. Je třeba poznamenat, že mnohé ze sloučenin podle vynálezu se chemicky mění při průchodu bachorem přežvýkavců.The compounds of the invention may be administered by any conventional route orally or percutaneously. It should be noted that many of the compounds of the invention change chemically as they pass through the rumen of ruminants.

Perorální aplikace přežvýkavcům je tedy vhodná pouze tehdy, jsou-li účinné látky chráněny před prostředím panujícím v bachoru speciální úpravou prostředku. O takovýchto prostředcích bude· pojednáno níže.Thus, oral administration to ruminants is suitable only if the active substances are protected from the rumen environment by special treatment of the composition. Such means will be discussed below.

Oprava biologicky účinných sloučenin na příslušné prostředky a jejich aplikace zvířatům je velmi stará a propracovaná. Některá vysvětlení k přípravě a složení odlišných prostředků a způsobu aplikace budou uvedena dále.The repair of biologically active compounds to the respective compositions and their application to animals is very old and sophisticated. Some explanations on the preparation and composition of the different compositions and method of administration will be given below.

Perkutánní aplikace benzimidazolových sloučenin podle vynálezu se provádí způsoby obvyklými ve veterinárním lékařství. Je-li požadován benzimidazol nerozpustný ve vodě, je praktické rozpustit příslušnou sloučeninu ve fyziologicky přijatelném· rozpouštědle, jako jsou polyethylenglykoly. Stejně praktické je upravovat takovouto sloučeninu na injikovatelnou suspenzi sestávající z jemně práškovaného· benzimidazolu suspendovaného v přípravku složeném z fyziologicky přijatelných nerozpouštědel, povrchově aktivních látek a suspendačních činidel.The percutaneous administration of the benzimidazole compounds according to the invention is carried out by methods customary in veterinary medicine. If water-insoluble benzimidazole is desired, it is practical to dissolve the compound in a physiologically acceptable solvent such as polyethylene glycols. It is equally practical to formulate such a compound into an injectable suspension consisting of finely powdered benzimidazole suspended in a formulation consisting of physiologically acceptable non-solvents, surfactants and suspending agents.

Nerozpouštědlem může být například rostlinný olej, jako podzemnicový olej, kukuřičný olej nebo sesamový olej, glykol, jako polyethylenglykol, a to v závislosti na zvoleném benzimidazolu.For example, the non-solvent may be a vegetable oil such as peanut oil, corn oil or sesame oil, a glycol such as polyethylene glycol, depending on the benzimidazole selected.

Sloučeniny používané podle vynálezu se aplikují ve formě prostředků, v nichž se jako pomocné látky používá jiné látky, než je voda nebo běžná organická rozpouštědla. Přítomnost vhodných fyziologicky přijatelných pomocných látek je nutná k tomu, aby se benzimidazol udržel v suspenzi. Pomocné látky je možno vybírat ze skupiny zahrnující emulgátory, jako soli dodecylbenzensulfátu a toluensulfonátu, ethylenoxidové addukty alkylfenolů, estery kyseliny olejové a estery kyseliny laurové, a dispergátory, jako jsou soli naftalensulfonátů, ligninsulfonátů a sulfátované mastné alkoholy. Jako pomocné prostředky pro přípravu injekčních suspenzí je možno používat rovněž zahušťovadla, jako karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, želatinu a algináty. Mnoho druhů povrchově aktivních látek, stejně jako látky uvedené výše, slouží k suspendování benzimidazolů. Užitečnými povrchově aktivními činidly jsou například lecithin a estery polyoxyethylensorbitanu.The compounds used according to the invention are applied in the form of compositions in which substances other than water or conventional organic solvents are used as excipients. The presence of suitable physiologically acceptable excipients is necessary to keep the benzimidazole in suspension. Excipients may be selected from the group consisting of emulsifiers such as dodecylbenzene sulphate and toluene sulphonate salts, ethylene oxide adducts of alkylphenols, oleic acid esters and lauric esters, and dispersants such as naphthalene sulphonates, lignin sulphonates and sulphated fatty alcohols. Thickening agents such as carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin and alginates can also be used as auxiliary agents for the preparation of injectable suspensions. Many types of surfactants, as well as those mentioned above, serve to suspend benzimidazoles. Useful surfactants are, for example, lecithin and polyoxyethylene sorbitan esters.

Perkutánní aplikace se účelně provádí subkutánní, intramuskulární nebo i intravenózní injekcí injekčního prostředku. K dané aplikaci se mohou použít běžná injekční zařízení s jehlou nebo injekční zařízení vzduchová, která jehlu nemaj'í.Percutaneous administration is conveniently performed by subcutaneous, intramuscular or even intravenous injection of the injectable preparation. Conventional needle injection devices or air injection devices that do not have a needle may be used.

Vhodnou úpravou prostředku je možno oddálit nebo protrahovat pronikání benzimidazolové sloučeniny podle vynálezu živou tkání zvířete. Tak například je možno použít velmi nerozpustného benzimidazolu. V tomto případě malá rozpustnost účinné látky způsobuje protrahované působení, protože tělní tekutiny zvířete jsou schopny rozpustit pouze malé množství účinné látky v příslušném časovém období.By suitable treatment of the composition, the penetration of the benzimidazole compound of the invention through the living tissue of the animal may be delayed or delayed. For example, very insoluble benzimidazole may be used. In this case, the low solubility of the active agent causes a protracted action, since the body fluids of the animal are able to dissolve only a small amount of the active agent in the relevant time period.

Protrahiovaného účinku benzimidazolu podle vynálezu se může rovněž dosáhnout smísením účinné látky se základní hmotou, která fyzikálně inhibuje rozpouštění. Takovýto prostředek se injikuje do těla, kde zůstává jako depot, z něhož se účinná látka pomalu rozpouští. Přípravky s použitím základní hmoty jsou nyní dobře známy · v daném oboru a vyrábějí se z voskových polotuhých látek, jako jsou rostlinné vosky a polyethylenglykoly o- vysoké molekulové hmotnosti.The protracted action of the benzimidazole according to the invention can also be achieved by mixing the active ingredient with a matrix which physically inhibits dissolution. Such a composition is injected into the body where it remains as a depot from which the active ingredient slowly dissolves. Formulations using a matrix are now well known in the art and are made from wax semi-solids such as vegetable waxes and high molecular weight polyethylene glycols.

Ještě účinnějšího protrahovaného účinku se- dosáhne tak, že se zvířatům zavedou implantáty obsahující některou ze sloučenin podle vynálezu. Takovéto implantáty jsou nyní ve veterinárním lékařství dobře známy a obvykle se vyrábějí z pryže obsahující · silikon. Benzimidazolová sloučenina se disperguje v pevném pryžovém implantu nebo je uvnitř dutého implantu. Je třeba dbát na to, aby byla v daném případě zvolena benzimidazolová sloučenina, která je rozpustná v pryži, z níž je vytvořen implant, jelikož je dispergována v těle zvířete nejprve rozpuštěním v pryži a pak uvolňováním z pryže do tělních tekutin ošetřeného zvířete.An even more effective protracted effect is achieved by implanting animals with one of the compounds according to the invention. Such implants are now well known in veterinary medicine and are usually made of silicone-containing rubber. The benzimidazole compound is dispersed in the solid rubber implant or inside the hollow implant. Care should be taken in this case to select a benzimidazole compound which is soluble in the rubber from which the implant is formed, since it is dispersed in the animal body by first dissolving it in rubber and then releasing it from the rubber into the body fluids of the treated animal.

Rychlost, jakou se sloučenina z implantu uvolňuje, a tudíž i doba, během které zůstává implant účinným, se kontroluje s dostatečnou přesností vhodným nastavením koncentrace sloučeniny v implantu, úpravou vnější plochy implantu a složením polymeru, z něhož je· implant vyroben.The rate at which the compound is released from the implant, and hence the time during which the implant remains effective, is controlled with sufficient accuracy by appropriately adjusting the concentration of the compound in the implant, adjusting the outer surface of the implant and the polymer composition of the implant.

Aplikace’ benzimidazolových sloučenin pomocí implantu je zvlášť výhodným aspektem způsobu podle vynálezu. Takováto aplikace je vysoce ekonomická a účinná, protože vhodně připravený implant udržuje konstantní koncentraci účinné látky ve tkáních zvířecího hostitele. Implant může být vytvořen tak, že se z něho uvolňuje účinná látka po dobu několika měsíců a snadno se· zvířatům zavádí. Po zavedení implantu není zapotřebí žádné další manipulace se zvířetem, a odpadají i starosti s dávkováním benzimidazolu.Application of the benzimidazole compounds by means of an implant is a particularly preferred aspect of the process of the invention. Such application is highly economical and effective because an appropriately prepared implant maintains a constant concentration of the active agent in the tissues of the animal host. The implant may be designed to release the active ingredient over a period of several months and to be easily introduced into the animals. There is no need for further handling of the animal after insertion of the implant, and there is no need for benzimidazole dosing.

Benzimidazoly podle vynálezu je možno orálně aplikovat tak, že se účinná látka · smísí s krmivém pro zvířata nebo s· vodou k napájení nebo se zvířatům podávají lékové formy určené k orálnímu podání, jako léčivé nápoje, tablety nebo kapsle.The benzimidazoles of the invention may be orally administered by mixing the active ingredient with animal feed or water for drinking, or administering oral dosage forms such as medicated drinks, tablets, or capsules.

Má-li · být sloučenina podle vynálezu orálně aplikována přežvýkavcům, je nezbytné chránit tuto sloučeninu od rozkladného účinku pochodů probíhajících v báchoru. Veterinární farmaceutická technika nyní zná účinné metody potahování a opouzdrování účinných látek k jejích ochraně před prostředím bachoru. Materiály k povlékání a příslušné způsoby · jsou například uvedeny v americkém patentovém spisu č. 3 697 640 (Grant a spol.). Grant popisuje způsob ochrany účinných látek před působením prostředí bachoru, spočívající v povlečení těchto · látek 3-morfolinobutyrátem propionátu celulózy. Takovýto film je možno použít i k o11 chráně benzimidazolů podle vynálezu. Tablety nebo kapsle obsahující benzimidazol podle vynálezu se obvykle pokrývají filmem na obalovací pánvi nebo v postřikovém aparátu s fluidní vrstvou. Je možno vyrobit rovněž pelety paraziticidní látky, ty pak pokrýt filmem a naplnit jimi kapsle. Alternativně je možno připravit pevnou směs benzimidazolu a filmotvorného činidla a tu pak rozdrtit nebo rozemlít na malé částice, z nichž každá sestává z benzimidazolů uzavřeného v obalu z filmotvorného činidla. Tyto částice je možno plnit do kapslí pro orální aplikaci nebo je lze upravit na suspenzi к orálnímu podání.If the compound of the invention is to be orally administered to ruminants, it is necessary to protect the compound from the decomposition effect of the ruminal processes. Veterinary pharmaceutical technology now knows effective methods of coating and encapsulating the active ingredients to protect them from the rumen environment. Coating materials and methods are disclosed, for example, in U.S. Patent 3,697,640 to Grant et al. Grant describes a method of protecting the active substances from the rumen environment by coating these substances with cellulose propionate 3-morpholinobutyrate. Such a film can also be used to protect the benzimidazoles of the invention. The benzimidazole-containing tablets or capsules of the invention are usually coated with a film in a coating pan or in a fluidized-bed spray apparatus. It is also possible to produce pellets of the parasiticidal substance, which are then covered with a film and filled with capsules. Alternatively, a solid mixture of benzimidazole and film former can be prepared and then crushed or milled into small particles, each consisting of the benzimidazoles enclosed in the film former. These particles may be filled into capsules for oral administration or may be made into a suspension for oral administration.

Zavádění veterinárních přísad do krmiv pro zvířata je neobyčejně dobře známo. Obvykle se účinná látka upraví na primární směs, v níž je benzimidazol dispergován v tekutém nosiči nebo v pevném nosiči ve formě částic. Tato primární směs může účelně obsahovat cca 2 až 900 g účinné látky v kg, v závislosti na žádané koncentraci účinné látky v krmivu. V. daném oboru je známo, že četné benzimidazoly se hydrolyzují nebo štěpí účinkem složek krmivá pro zvířata. Takovéto sloučeniny se před přidáním do primární směsi běžně chrání ochranným povlakem, jako želatinou. Primární směs se do krmivá zapracovává rozptýlením za použití běžného mísícího zařízení. Přesné množství benzimidazolů, a tedy i primární směsi, jež má být smíseno s krmivém, se snadno vypočte, vezme-li se v úvahu hmotnost zvířat, přibližné množství potravy na 1 zvíře denně a koncentrace benzimidazolů v primární směsi.The introduction of veterinary ingredients into animal feed is extremely well known. Usually, the active ingredient is formulated into a primary composition in which the benzimidazole is dispersed in a liquid carrier or a solid carrier in particulate form. This primary composition may conveniently contain about 2 to 900 g of active ingredient per kg, depending on the desired concentration of active ingredient in the feed. It is known in the art that numerous benzimidazoles are hydrolyzed or cleaved by the effect of animal feed ingredients. Such compounds are commonly protected with a protective coating such as gelatin prior to addition to the primary composition. The primary mixture is incorporated into the feed by dispersing using a conventional mixer. The exact amount of benzimidazoles, and hence the primary mixture to be mixed with the feed, is easily calculated taking into account the weight of the animals, the approximate amount of food per animal per day and the benzimidazole concentration in the primary mixture.

Sloučeniny podle vynálezu lze snadno upravovat na tablety a kapsle za použití obvyklých metod, o nichž se zde není zapotřebí šířit. Léčivé nápoje obsahují benzimida zolovou sloučeninu rozpuštěnou nebo dispergovanou ve vodné kapalné směsi.The compounds of the invention can be readily formulated as tablets and capsules using conventional methods without the need to spread them. Medicinal beverages contain a benzimidole compound dissolved or dispersed in an aqueous liquid mixture.

V následujícím příkladu jsou uvedeny representativní výsledky testu biologické účinnosti.The following example shows representative results of a biological activity assay.

PříkladExample

Při níže popsaných biologických testech se jako pokusné organismy používají larvy bzučivky (Phormia regina). Testy se provádějí tak, že se sloučenina obecného vzorce I aplikuje teleti v jediné subkutánní injekci. V následujících dnech po aplikaci testované sloučeniny se teleti odebírají vzorky krve, které se stále slévají, a tato směs slouží jako potrava pro pokusné larvy. Test se ukončí v ten den, kdy dojde к usmrcení 90 % nebo více larev bzučivky.In the bioassays described below, buzzard larvae (Phormia regina) are used as test organisms. The tests are carried out by administering a compound of formula I to a calf in a single subcutaneous injection. In the days following the administration of the test compound, calves are sampled and still mixed, and this mixture serves as feed for experimental larvae. The test is terminated on the day that 90% or more of the buzzer larvae are killed.

Při těchto testech se aplikují vodné suspenze l-hydro,xy-4-nitro-2- (1,1,2,2-tetraf luorethyl)-6-trifluormethylbenzimidazolu v dávkách 5,10 a 15 mg/kg. Při aplikaci dávky 15 mg/kg dojde к usmrcení 90 % nebo více larev za čtyři dny následující po aplikaci, dávka 10 mg/kg hubí larvy za tři dny. Dávka 5 mg/kg je neúčinná.In these tests, aqueous suspensions of 1-hydroxy, xy-4-nitro-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -6-trifluoromethylbenzimidazole were applied at doses of 5.10 and 15 mg / kg. At a 15 mg / kg dose, 90% or more of the larvae are sacrificed four days after dosing, and a 10 mg / kg dose kills the larvae in three days. A dose of 5 mg / kg is ineffective.

V dalších testech se shora uvedení paraziti vystaví styku s krví ošetřeného zvířete nepřímo tak, že se zvíře zamoří parazity. Dosažený stupeň kontroly parazitů je v tomto případě prakticky stejný, jako když paraziti sají přímo krev odebranou zvířeti.In further tests, the above parasites are exposed to the blood of the treated animal indirectly by infesting the animal with parasites. The degree of parasite control achieved in this case is practically the same as when the parasites suck blood directly from the animal.

Shora popsané testy jasně dokládají vysokou hodnotu způsobu podle vynálezu, pokud jde o ochranu zvířat před velmi škodlivým a obtížným parazitem, bzučivkou, protože se při nich při jednorázové aplikaci sloučeniny podle vynálezu dosáhne několikadenní kontroly parazita.The above-described tests clearly demonstrate the high value of the method of the invention in protecting animals from a very harmful and difficult parasite, by the buzzer, since a single-day parasite control is achieved with a single application of the compound of the invention.

Claims (3)

PŘEDMĚT vynalezuI will invent the subject 1. Prostředek к potírání nepatogenních parazitů žijících na povrchu těla zvířete, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát imidazolu obecného vzorce I, ve kterémA composition for controlling non-pathogenic parasites living on the body surface of an animal, characterized in that it comprises, as active ingredient, an imidazole derivative of the general formula I in which: R znamená trifluormethylovou skupinu nebo 1,1,2,2-tetrafluorethylovou skupinu.R is trifluoromethyl or 1,1,2,2-tetrafluoroethyl. 2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 1-hydroxy-4-nitro-2,6-bis (trif luor methyl jbenzImldazol.2. A composition according to claim 1, wherein the active ingredient is 1-hydroxy-4-nitro-2,6-bis (trifluoromethylbenzimidazole). 3. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje 1-hydroxy-4-nitro-2-(1,1,2,2-tetraf luorethylj-6-trlfluormethylbenzimidazol.3. A composition according to claim 1, wherein the active ingredient is 1-hydroxy-4-nitro-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -6-trifluoromethylbenzimidazole.