CS200182B2 - Způsob přípravy 9-aminoa]kyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantliracenových dsrivátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 9-aminoalikyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí.

Skelet 9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenu je znám již od roku 1920 a bylo uveřejněno několik chemických studií týkajících se 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů, nikde však nebyla uveřejněna žádná zpráva o syntéze 9-aminoalkyl-9,10-dih.ydro-9,10-methanoanthracenových derivátů ani žádná farmakologická studie týkající se

9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů.

Nyní se zjistilo, že nové 9-amlnoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenové deriváty a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli jsou charakteristické tím, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I,

x-' \ ^Rí ^Rz kde

A‘ představuje přímou vazbu, Ci—Cs alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolů

Rl a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, Cs—C4 alkenyl-, C3—C4 alkinyl-, Cs—Cs cykloalikyl(Ci—C3)alkyl-, ar(Ci—C3)alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4) alkylskupinu nebo

Ri <a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom.

Ve shora uvedené definici jednotlivých symbolů Ci—Cs alkylenskupina představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku (například methylen-, ethylen-, propylen-, 1-methylethylenskupinuj. Označení „C2—C3 alkenylenskupima“ označuje specificky 1-propenylenskupinu. Pod označením „Ci—C4 alkylakupina“ se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, sek.butyl-, isobutylskupina). Pod označením C3—C4 alkenylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkenylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako propenyl-, nebo butenylskupina. Pod označením C3—C4 alkinylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkinylskupina obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jako je propargylskupina. Pod označením Cs—Cs cykloalkyl(Ci— C3)-alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující í až 3 atomy uhlíku, která nese cykloalkylskupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylmethyl- a cyklobutylmethylskupina. Pod označením ar(Ci—Cajalkylskuplna se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (například methyl-, ethyl-, propylskupina), která nese arylskupinu, například fenylskupinu. Pod označením polyhalogen(C2—C4) alkylskupina se rozumí přímá nebo rozvětvená alkylskupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která nese 2 nebo více halogenových atomů, například trifluorethyl-, trichlorethyl- nebo triíluorpropylskupina. Jako pěti- až sedmičlenný dusíkatý heterocyklický kruh přichází v úvahu například pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- a thiomorfolinoskupina.

Jako netoxické farmaceuticky vhodné soli 9-aminoalkyl-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I přicházejí v úvahu adiční soli s organickými a anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, oxaláty, citráty, tartráty, sukcináty, fumaráty a laktáty,

9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-niethanoanthracenové deriváty (dále označované jako ,,9-aminoalikylmethanoanthr'acenové deriváty“) obecného vzorce I jsou charakteristické aminoalkylovým postranním řetězcem v poloze 9 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenového skeletu.

Ačkoli bylo známo velké množství dibenzotricyklických sloučenin a některých se používá jako klinických léčiv, zejména jako psychotropických prostředků, žádné dlbenzotricyklické sloučeniny obsahující 9,10-dihydro-9,10-methanoanthnacenový kruh, jako dibenzotricyklický skelet, nebylo k tomuto účelu použito. 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (I) se nyní staly přístupnými, když se podařilo syntetizovat klíčový meziprodukt, 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II.

CHO (in

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty (IJ jsou nové látky, které jsou charakteristické širokým spektrem cenných farmakologických účinků, zejména na centrální a autonomní nervovou soustavu. Zejména 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu vykazují zesilující účinek na hexabarbitalovou anesthesi, hypothermii, ptosi, účinek na svalovou relaxaci a rovněž antitetrabenazinový účinek. Jsou proto užitečné jako léčiva tlumící podráždění, jako léčiva proti depresím a rovněž jako silné prostředky pro uklidnění.

9-amlnoalikylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I, kde A‘ představuje methylenskuplnu, popřípadě substituovanou alkylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, vykazují silný antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Rovněž mají antitetrabenžinový účinek. Jsou proto užitečnými antihistamtnickými a antialergickými léčivy.

O-aminoalkylmethanoantliracenové deriváty obecného vzorce I, kde A představuje C2—C3 alkylem- nebo C2—C3 alkenylskupinu mají silný antitetrabenazinový účinek. Rovněž potenciují účinek norepinefrinu a mají antireserpinový, antihistaminický, antikollinergický a antiserotoninový účinek. Jejich akutní toxicita a akutní kardiotoxicita je přitom malá. Jsou tedy užitečnými antidepressantními a antihistaminickými léčivy.

Všechny 9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I mají přitom určitý stupeň antitetrabenazinového, antikollinergického, antihistaminického, antiserotoninového a sedativního účinku.

jako utišujících prostředků se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, ve kterých Ri představuje Cl—C2 alkylskupinu a Rž představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje přímou vazbu. Jako antihistamínických nebo antialergických léčiv se ze sloučenin obecného vzorce I používá přednostně těch, kde Ri představuje Ci—C2 alkylskupinu, R2 představuje vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje methylenskuplnu. Jako antidepresantů se ze sloučenin obecného vzorce I přednostně používá těch látek, kde A‘ představuje ethylen- nebo vinylenskupinu. Obzvláštní přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, kde Ri a R2 představují nezávisle na sobě vodík nebo Ci—C2 alkylskupinu a A‘ představuje ethylen- nebo vinylenskupinu. Největší přednost se dává těm sloučeninám, kde A‘ představuje ethylenskupinu, Ri znamená vodík nebo methylskupinu a R2 znamená methylskupinu.

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I a jejich netoxické farmaceuticky vhodné soli se mohou podávat orálně nebo parenterálně, obvykle v dávce 5 až 509 mg/lidské tělo přednostně 25 až 500 mg/lidsiké tělo (asi 60 kg tělesné hmotnosti za den] ve formě běžných farmaceutických přípravků.

Mohou se podávat například ve formě obvyklých pevných farmaceutických preparátů (například prášků, granulí, tablet, kapslí) nebo ve formě obvyklých kapalných farmaceutických. preparátů (například suspenzí, emulzí, roztoků). Tyto preparáty se zís200182 kají běžným zpracováním buď 9-aminoalkylmethanoanthracenových derivátů (I] nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí samotných nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými přísadami (například škrobem, laktózou, mastkem).

9-aminoalkylmethanoanthracenové deriváty obecného vzorce I se mohou vyrobit z 9-formyl-9,10-diiiydro-9,10-methanoanthracenu vzorce II účelně přes své vhodné deriváty.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce VI,

kde

A‘ má shora uvedený význam, podrobí spolu s aminem obecného vzorce V

Η—N—Rt

Rz (V) kde

Ri a R2 mají shora uvedený význam současně kondenzaci a redukci, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.

Současná kondenzace a redukce se může provádět známými způsoby. Tak například se může použít běžně prováděná Leuckart-Wallachovy reakce s kyselinou mravenčí (Organic Reactions, sv. 5, str. 301, John Wiley and Sons, Inc.J. Při tomto postupu se sloučenina obecného vzorce VI přidává k aminoformiáfu aminu obecného vzorce V ke směsi aminu obecného vzorce V a kyseliny mravenčí a reakce se provádí při teplotě od teploty místnosti do 250 °C. Reakce se může provádět též v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako benzenu, toluenu, nitrobenzenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

Současná kondenzace a redukce se může rovněž provádět tak, že se hydrogenuje směs sloučeniny obecného vzorce VI a aminu obecného vzorce V v přítomnosti Raneyova niklu, kysličníku platičitého nebo paládia, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla. Tlak při hydrogenací se může měnit od tla/ku atmosférického do vyššího tlaku. Při reakci se může použít kondenzačního činidla, jako octanu sodného.

Současná kondenzace a redukce se může provádět též za použití systému sodík-alkohol, zinek-kyselina nebo zinek-alkalický hydroxid. Popřípadě se může pracovat v inertním rozpouštědle, jako v alkoholu (například methanolu, ethanolu, isopropanolu], kapalném amoniaku, ikyselině octové nebo etherech (například diethyletheru, dioxanu, diisopropyletheru, tetrahydrofuranu).

Kondenzace a redukce se může provést rovněž tak, že se běžným způsobem redukuje Schiffova báze nebo enamin připravený ze sloučeniny obecného vzorce VI a aminu obecného vzorce V. Redukce se může provádět katalyticky, jak je popsáno shora, nebo za použití redukčních činidel, jako je natriumborhydrld, diboran, lithiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumdiethyldihydrid, natriumborokyanohydrid nebo natriumbis(2-methoxyethoxy jaluminiumhydrid v inertním rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropanol, n-butánol, t-butanol, benzen, toluen, diethylether, diisopropylether, dioxan nebo tetrahydrofuran. Teplota může v tomto případě kolísat od —10 °C do teploty varu redukčního systému pod zpětným chladičem.

Takto vyrobené 9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou oddělit z reakční směsi a běžným způsobem přečistit.

9-aminoalkylmethanoanthracenové sloučeniny obecného vzorce I se mohou obvyklými způsoby převést ve své soli, nebo naopak se solí se mohou běžným způsobem uvolnit volné báze.

Klíčový meziprodukt, tj. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen vzorce II, se může připravit z 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu vzorce A

přesmykem.

Přesmyk derivátů aminů a a-aminoalkoholů kyselinou dusitou je znám jako Demjanovův přesmyk a Tiffeneu-Demjanovův přesmyk [Organic Reactions, sv. 11 str. 157, John Wiley Sons, lne.]. Přesmyků tohoto typu bylo používáno ve většině publikovaných případů při reakcích spojených s rozšířením kruhu a bylo publikováno jen několik případů, kdy byl tento přesmyk aplikován na zmenšení kruhu. Přesmyk derivátu 9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen nebyl dosud zveřejněn a představuje proto nový způsob přípravy 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu.

Přesmyk 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro200182

-9,10-ethanoanthracenu na 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se může provádět působením kyseliny dusité. Přitom se na 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen působí kyselinou dusitou nebo dusitanem kovu, jako dusitanem sodným nebo dusitanem draselným v kyselém prostředí, jako v kyselině octové, kyselině mravenčí, kyselině chlorovodíkové, kyselině bromovodíkové, kyselině sírové nebo ve směsném roztoku těchto kyselin. Reakce se může popřípadě provádět v inertním rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, ethanolu, acetonu, benzenu, toluenu, chloroformu, dichlorethanu, dichlormethanu, diethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu nebo jejich směsích. Teplota reakce se může v tomto případě měnit od teploty dané ledovou chladicí lázní do teploty varu reakčního systému pod zpětným chladičem.

9-formyl-9,10-dihydro-9,10-meťhanoanthracen vzorce II, který se takto získá se může běžným způsobem izolovat z reakční směsi a přečistit.

Sloučenina A (tj. 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenj se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce B,

C=N kde

Ts představuje nu, tj.

p-toluensulfonyloxyskupi-

kde

R představuje vodík nebo ochrannou skupinu hydroxyskuplny, jako acetyl-, benzoylnebo tetrahydropyranylskupinu, přesmykem, jako Curtiovou reakcí nebo Hoffmanovým přesmykem a hydrolýzou. Přesmyk se může provést například obecným postupem Curtiovy reakce (Organic Reactions, sv. 3, str. 337, John Wiley and Sons, lne.) a hydrolýza se může provést za běžných podmínek hydrolýzy urethanových nebo isokyanátových derivátů.

Meziprodukty pro syntézu 9-aminoalkylmethanoanthracenových sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu obecného vzorce II za použití běžných reakcí, jako je oxidace, redukce, hydrolýza, reakce spojená s rozšířením uhlíkového řetězce (substituce, Wittigova reakce, Reformatsikého reakce. Grignardova reakce) atd.

Výchozí látky pro syntézu 9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou připravit například takto:

1. 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylovou kyselinu působením oxidačního činidla, jako kysličníku chromového nebo kysličníku stříbrného v inertním rozpouštědle.

2. 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením redukčního činidla, jako natriumbromhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle,

3. 9-tošyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z 9-hydroxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením p-toluensulfenylchloridu v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle,

4. 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxylová kyselina se převede na odpovídající chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla a chlorid kyseliny se převede na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamid běžně prováděnou reakcí s amoniakem,

5. dehydratace 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karboxamidu na 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-karbonitril se provádí za použití oxychloridu fosforečného, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla.

Výchozí látky pro syntézu 9-^-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou například připravit z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) nebo jeho derivátů následujícím způsobem:

kde

Ts má shora uvedený význam.

6. Ethylester 9,10-dihydro-9,10-dlethano-9-anthryloctové kyseliny se získá z 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-kar boxylové kyseliny běžným postupem Arndt-Eistertovy syntézy,

7. 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthrvloctová kyselina se získá z odpovídajícího ethylesteru běžným postupem hydrolýzy,

8. 9-^-hydroxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá redukcí ethylesteru [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthrylové ]octové kyseliny pomocí redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminlumdiethyldihydrld v inertním rozpouštědle,

9. 9-i/?-tosyloxyethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se získá způsobem, který je uveden shora,

10. [ 9,10-dlhydro-9,10-methano-9-anthryl ] acetaldehyd se získá z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wlttlgovou reakcí s methoxymethyltrifenylfosfoniumchlorldem a následující kyselou hydrolýzou,

11. [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]acetonitril se může získat z 9-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu reakcí s kyanidem kovu v inertním rozpouštědle.

Výchozí látky pro syntézu 9-y-aminopropyl- a 9-<5-aminobutyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů se mohou získat například z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (II) takto:

kde

Ts má shora uvedený význam, tj.

12. β- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl] akrylová kyselina se připraví z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wlttlgovou reakcí s triethylfosfon-acetátem a hydrolýzou esterové funkce,

13. β- [ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl] propionová kyselina se připraví z odpovídající kyseliny akrylové běžně prováděnou hydrogenací,

14. 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z /3-[ 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]propionové kyseliny působením redukčního činidla, jako lithiumaluminiumhydridu nebo natrium2U0182 aluminiumdiethyldihydridu v inertním rozpouštědle,

15. 9-y-tosyloxymethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se připraví z odpovídajícího alkoholu shora popsaným postupem,

16. 9-/-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen se oxiduje na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla, jako komplexu kysličníku chromového s pyridinem v inertním rozpouštědle,

17. a 18. ,5-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]propionové kyselina se převede na β-[ 9,10-dihydro-9,10-methanoanthryl ] propionitril postupem popsaným shora,

19. aldehyd kyseliny [9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl]akrylové se připraví' z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu Wittigovou reakcí s formylmethylentrif enylf osf oraném.

Deriváty y-[9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljmáselné kyseliny se mohou připravit stejným, jako shora popsaným způsobem.

Sloučenina obecného vzorce III se může připravit z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny běžným postupem za použití odpovídajícího aminu.

Následující příklady slouží pouze pro ilustraci, v žádném směru však rozsah vynálezu neomezují.

Příklad 1

K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (3,0 gj v kyselině octové (240 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (6,7 gj ve vodě (130 ml] při 2 až 5 °C a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě a pak 5 hodin při teplotě 95 až 105 °C. Reakčni směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (2,8 gj, které se překrystalují, čímž se získají bezbarvé krystaly (2,45 g) o teplotě tání 99 až 100 °C. Po dalším přečištění ikrystalizací se získá analyticky čistý 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 102,5 °C.

Příklad 2

K roztoku 9-amino-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (50 mg) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) a vodě (2 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (112 mg) ve vodě (1,0 ml) při 0 °C. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak 5 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získají se surové krystaly 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (35 mg).

Příklad 3

Ke směsi morfolinu (870 mg) a kyseliny mravenčí (460 mg) zahřáté na teplotu 60 °C se přidá j3-(9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryljproplonaldehyd (50 mg). Výsledná směs se 30 minut míchá při 60 °C a pak 1,5 hodin při 80 °C. Reakčni směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-morfolinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 173 až 176,5 stupňů Celsia.

Výchozí β- (9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthryl jpropionaldehyd (teplota tání 135 až 140 °C) se připraví z 9-y-hydroxypropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu působením komplexu kysličníku chromového s pyridinem v dichlormethanu po dobu 5 minut při teplotě místnosti.

Příklad 4

Roztok β- (9,10-dihydr o-9,10-methano-9-antbryljpropionaldehydu (150 mg) a sek.butylaminu (100 mg) v methanolu se míchá při —5 a, 0 °C po dobu 30 minut. K roztoku se přidá natriumborhydrid (50 mg) a výsledná směs se 2 hodiny míchá při 0 °C. Reakčni směs se zředí vodou a extrahuje benzenem. Benzenový extrakt se třepe s kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se zalkalizuje vodným amoniakem a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 9-y-sek.butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 216 až 219 °C.

Následující sloučeniny se připraví podobnými způsoby:

9-aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání > 300 °C,

9-methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 281,5 až 283 °C,

9-dimethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 °C,

9-ethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 283 až 284 °C,

9-ethylmethylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 249,5 až 251 °C,

9-isopropylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 103 až 103,5 °C,

9-sek.butylannnomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 234 až 235,5 °C,

9-isobutylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 °C,

9-cyklopropylmethylamlnomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 240,5 až 243,5 °C,

9-allylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 208 až 209 °C,

9-benzylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 94 až 97 °C,

9-pÍperidinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, o teplotě tání 114 až 115 °C,

9-morfolinomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 160 až 163 °C,

9-,/3-aminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 158 až 160 °C,

9-/3-methylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 304 až 305 °C, g-^-dimethylaminoethyl-g.lO-dihydro-gjlOmethanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 239 až 240,5 °C,

9n(3-ethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methynoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 297 až 299 °C,

9-/3-diethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen, I. Č. spektrum: 3065, 1468, 1445, 1380, 1280, 1205, 1155, 1010, 765, 745 cm-i,

9-(3-sek.butylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 267 až 268 °C,

9-d-N,N-dicyklopropylmethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 137 až 140 °C,

9-<3-allylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 242 až 243 °C,

9^-benzylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 233 až 235 °C,

9-)S-morfolinoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 263 až 264 °C,

9-y-aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 275 °C,

9-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-metlianoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 259 až 260 °C,

9-/-methylamino-a-propenyl-9,10-dlhydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 246 °C,

9-/-dimethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 247 až 247,5 °C,

9-/-ethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 184 až 186 °C,

9-/-N-ethyl-N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenoxalát o tep lotě tání 168 až 169 °C,

9-/-isopropylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 255 až 256 °C,

9-/-isobutylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 248 až 252 °C,

9-/-sek.butylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 °C, g-y-N-benzyl-N-cyklopropylmethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 207 až 211 °C,

9-y-allylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 226 až 228 °C,

9-y-benzylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 197 až 201 °C,

9-y-N-methyl-N-propargylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-meťhanoanthracen o teplotě tání 130 až 131 °C,

9-y-N- (2,2,2-trif luorethyl)-N-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 170 až 172,5 °C,

9-/-piperidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C,

9-y-pyrrolidinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 244 až 248 °C,

9-y-morfolinopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 174 až 177 °C,

9-<5-dimethylaminobutyl-9,10-dihyd.ro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 201 až 202,5 °C,

9-<S-dimethylamino-a-butenyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 154,5 až 155 °C,

9-propargylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tání 125 až 128 °C,

9-/3-methyl-y-methylaminopropyi-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 °C,

9-«-methyl-y-methylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenhydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 °C,

9-a-methyl-i/3-dimethylaminoethyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen o teplotě tá ní 75 až 78 °C.

Claims (9)

1. Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů obecného vzorce I, kde

A‘ představuje přímou vazbu, Ct—C3 alkylen- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolů

Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—C4 alkinyl-, C3—C6 cykloalkyl(Ci—Csjalkyl-, ar (Ci—C3)alkyl- nebo polyhalogen (C2—C4) alkylskupinů nebo

Ri a R2 dohromady, spolu s přilehlým atomem dusíku, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce VI, kde

A‘ má shora uvedený význam, podrobí spolu s aminem obecného vzorce V

Η—N—Ri

R2 (Vj kde

Ri a R2 mají shora uvedený význam současně kondenzaci a redukci, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svou netoxickou farmaceuticky vhodnou sůl.

2. Způsob podle hodu 1, vyznačený tím, že se současná kondenzace a redukce provádí zahříváním směsi výchozí tricyklické sloučeniny s formiátem aminu nebo směsi ynAlezu výchozí tricyklické sloučeniny s aminem a kyselinou mravenčí na teplotu od teploty místnosti do 250 °C.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se současná kondenzace a redukce provádí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se současná kondenzace a redukce provádí tak, že se nechá reagovat směs výchozí tricyklické sloučeniny a aminu s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla, za tlaku atmosférického nebo vyššího, popřípadě za použití kondenzačního činidla.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se současná kondenzace a redukce provádí tak, že se nechá reagovat směs výchozí tricyklické sloučeniny a aminu se sodíkem v alkoholu nebo zinkem v kyselině nebo alkalickém hydroxidu.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se současná kondenzace a redukce provádí tak, že se redukuje Schiffova báze nebo enamin připravený z výchozí tricyklické sloučeniny a aminu.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že redukce provádí za použití redukčního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě od —10 °C do teploty varu reakčního systému.

8. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného· vzorce I, kde A‘ představuje C2—C3 alkyl len- nebo C2—C3 alkenylenskupinu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—C6 cykloalkyl (Ci—C3) alkyl- nebo ar (Ci—C3) alkylskupinu nebo Ri a R2 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se jako výchozích sloučenin použije sloučenin, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.

9. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného· vzorce I, kde A‘ představuje přímou vazbu a každý ze symbolů Ri a R2 představuje vodík, Ci—C4 alkyl-, C3—C4 alkenyl-, C3—C6 cykloalkyl (C1—C3)alkyl- nebo ar (Ci—C3)alkylskupinu nebo Ri a R2 'dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující dusík, který popřípadě obsahuje přídavný kyslíkový heteroatom a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se jako výchozích sloučenin použije sloučenin, kde A‘, Ri a R2 mají význam uvedený v tomto bodě.