CS198193B2 - Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes - Google Patents
Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS198193B2 CS198193B2 CS78413A CS41378A CS198193B2 CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2 CS 78413 A CS78413 A CS 78413A CS 41378 A CS41378 A CS 41378A CS 198193 B2 CS198193 B2 CS 198193B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- compounds
- integer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 2-piperidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4-benzedioxanů, obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 2-piperidinoalkyl-1-benzofurans or -1,4-benzedioxanes of the formula I
Λ pZ /(CH\/R3 (!) ve kterémZ pZ / (CH \ / R 3 (!) In which
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,Ph represents a 1,2-phenyl radical optionally substituted by one to three identical or different substituents selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl group,
X představuje kyslík nebo síru, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + q má hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vodíku,X is oxygen or sulfur, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 1 to 4, each of p and q is an integer of 1 to 3, where the sum of p + q is 4, each of R1 and R2 are hydrogen,
R3 představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxy,skupinu nebo nižší či vyšší alkanoyloxyskupinu aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower or higher alkanoyloxy group, and
Rá znamená nižší alkylovou skupinu, skupinu HPh-nlžší alkyl nebo HPh, thienylovou, pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.R a represents a lower alkyl group, an HPh-lower alkyl group, or an HPh, thienyl, pyridyl or benzothienyl group, and their acid addition salts, in particular therapeutically useful acid addition salts.
V předchozím i následujícím textu se výrazem „nižší“ označují zbytky a sloučeniny, obsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejména 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší“ se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku.As used hereinbefore and hereinafter, the term " lower " refers to radicals and compounds containing at most 7, preferably 4 and especially 1 or 2 carbon atoms and " higher " denotes radicals containing 8 to 20 carbon atoms, preferably 10 to 16 atoms carbon.
' 1,2-Fenylenový zbytek ve významu symbolu Ph je s výhodou monosubstituovaný, přičemž substituenty jsou ilustrovány následujícím výčtem: nižší alkylové skupiny, například skupina methylová, ethylová,· n- nebo isopropylová či -butylová, nižší alkoxyskupiny, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n- nebo isopropoxy- či butoxyskupina, atomy halogenů, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylová skupina.The 1,2-phenylene radical Ph is preferably monosubstituted, the substituents being illustrated by the following list: lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n- or isopropyl or butyl, lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, n- or isopropoxy- or butoxy, halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl.
Z výše zmíněných celých čísel má m s výhodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzorec I představuje 1,4-benzodíoxany nebo 1,4-benzoxathlany, nebo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorec I představuje 1-benzofurany. Alkylenovou skupinou ve významu seskupení CnH2n je s výhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2-ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2- 1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbolů paqmá s výhodou hodnotu 2.Of the above integers, m is preferably 1 when Formula I is 1,4-benzodoxanes or 1,4-benzoxathlanes, or 0 when Formula I is 1-benzofurans. Alkylene groups as groups CnH2n is preferably methylene, 1,1- or 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,2-, 1,3- or 1,4- butylene and each of the symbols is preferably 2.
Symbol R3 představuje s výhodou volnou, etheriflkovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupinu, například některou z výše jmenovaných nižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alkanbyloxyskupinu, například acetoxyskupinu, propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupnu, oktanoyloxyskupinu, dekonoyloxyskupinu, undekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, myristoyloxyskupinu, palmítoyloxyskupinu, nebo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodíku.Preferably R3 is a free, etherified or esterified hydroxyl group such as a lower alkoxy group, for example one of the aforementioned lower alkoxy group, a lower or higher alkanbyloxy group, for example acetoxy group, propionyloxy group, pivaloyloxy group, octanoyloxy group, decanoyloxy group, deconoyloxy group, deconoyloxy group, stearoyloxy, but also a hydrogen atom.
Nižší alkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou sekundární nebo terciární alkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, iso- nebo terc.butylová, pentylová či -hexylová. Aralkylovou skupinu ve významu symbolu R4 je s výhodou skupina HPh—CnH2„—, například skupina benzylová nebo 1- čl 2-fenylethylová. Zvlášť výhodnými skupinami ve významu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzoírcé HPh, již jmenované výše.The lower alkyl group R @ 4 is preferably a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as isopropyl, iso- or tert-butyl, pentyl or -hexyl. The R 4 -alkyl group is preferably HPh-C n H 2 -, for example benzyl or 1- (2-phenylethyl). Particularly preferred R 4 groups are HPh-like phenyl groups mentioned above.
Vzhledem k tomu, žé sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden atom dusíku, mohou se vyskytovat ve formě edičních solí s kyselinami, zejména terapeuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, například těch, které jsou odvozeny od níže uvedených kyselin.Since the compounds of the formula I contain at least one nitrogen atom, they can be in the form of acid addition salts, in particular of therapeutically useful acid addition salts, for example those derived from the acids listed below.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické účinky, například účinek analgetický a hlavně neuroleptický, přičemž jejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle liší (v závislosti na dávce) od extrapyramidálních vedlejších účinků. Toto ostré oddělení druhu účinku nebylo dosud pozorováno u jiných neuroleptických činidel, například u haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je možno prokázat pokusy na zvířatech, zejména na savcích, jako například na myších, krysách, psech a zejména na opicích. Sloučeniny podle vynálezu je možno zvířatům podávat enterálně, například orálně, nebo parenterálně, například subkutánně, intraperitoneálně nebo, nitravenózně, a to například ve formě želatinových kapslí, suspenzí obsahujících škrob, vodných roztoků či suspenzí. Při 0rálním podání se polužívají dávky zhruba od 0,1 do 10 mg/kg/den, s výhodou cca 0,5 až 5 mg/kg/den a zejména 1 až 2,5 mg/kg/den. Popisované sloučeniny, například 2-(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidlno) ethyl ] -1,4benzodioxan nebo jeho hydrochlorid, způsobují při orálním podání ve shora uvedených dávkách zejména v dávce zhruba mezi 0,5 a 5 kg/kg/deh, u opic inhibici reflexu projevujícího se tak, že zvířata uvádějí v činnost příslušné zařízení, aby se zbavila nepříjemných podnětů. Tento test se provádí následujícím způsobem:The compounds according to the invention exhibit valuable pharmacological effects, for example analgesic and, in particular, neuroleptic effects, the beneficial properties of which differ widely (in a dose-dependent manner) from extrapyramidal side effects. This sharp separation of the mode of action has not been observed with other neuroleptic agents, such as haloperidol. These properties can be demonstrated by experiments on animals, especially mammals, such as mice, rats, dogs, and especially monkeys. The compounds of the invention may be administered enterally, for example, orally, or parenterally, for example, subcutaneously, intraperitoneally, or nitravenously, for example in the form of gelatin capsules, starch-containing suspensions, aqueous solutions or suspensions. For oral administration, dosages of about 0.1 to 10 mg / kg / day, preferably about 0.5 to 5 mg / kg / day, and especially 1 to 2.5 mg / kg / day, are used. The compounds described, for example 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane or its hydrochloride, cause oral administration at the above-mentioned doses, in particular at a dose of between about 0.5 and 5 kg / kg /. deh, in monkeys, inhibition of the reflex manifested by activating the animals in order to get rid of unpleasant stimuli.
Opicím se v určitých časových intervalech dávají do nohou elektrické šoky. Zvířata se mohou těmto elektrickým impulsům vyhnout tím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičí tak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, než dojde k elektrickému výboji. Každé stisknutí tlačítka posune elektrický šok o 20 sekund. Opomene-li opice během 20 sekund tlačítko stisknout dostává krátké elektrické šoky (0,5 sekundy J každých 20 sekund až do nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrolních podmínek mačkají opice tlačítko poměrně stálou rychlostí, takže zřídka kdy dostanou více než 5 nebo 6 šoků během čtyřhodinového trvání pokusu. Nové sloučeniny co do neuroleptických účinků potlačuji toto naučené podmíněné chování pokusných zvířat. Blokování této vlastnosti se projevuje potlačením schopnosti vyhnout se elektrickému šoku, takže pokusná zvířata dostanou podstatně vyšší počet šoků.Monkeys are given electrical shocks at certain intervals. Animals can avoid these electrical impulses by pressing a button. The monkeys are trained to press the button before the electric shock occurs. Each press of the button shifts the electric shock by 20 seconds. If the monkey fails to press the button within 20 seconds, it receives short electrical shocks (0.5 seconds J every 20 seconds until the next button is pressed. Under control conditions, the monkeys push the button at a relatively constant speed, so they rarely get more than 5 or 6 shocks in four hours New compounds, in terms of neuroleptic effects, suppress this learned conditional behavior of the test animals, blocking this property by inhibiting the ability to avoid electric shock, so that test animals receive a significantly higher number of shocks.
Dále vyvolávají nové sloučeniny, například estery shora zmíněných dioxanových derivátů s kyselinou propionovou, ve shora uvedené orálně podané dávce, zejména v dávce mezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší análgetické účinky. Tyto účinky je možno prokázat jednak testem, při němž pokusná zvířata odtahují ocas z místa bolestivého podnětu a jednak testem na bolestivých křečích vyvolaných podáním fenylchinonu. Při prvně zmíněném testu se na ocas samce krysy zaměří proud tepla a měří se doba ozáření. Koncem tohoto časového intervalu je moment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařované oblasti. Dráždění teplem se nikdy neaplikuje déle než 10 sekund. Před podáním testované sloučeniny se u každého zvířete zjistí časová hodnota (kontrolní hodnota). Pro stanovení přítomnosti analgetických účinků se vypočte průměr z kontrolních hodnot a připočtou se k němu tři odchylky od standardu. Časové hodnoty, získané u zvířat po aplikací testované sloučeniny, ležící nad shora uvedenou zvýšenou průměrnou hodnotou, svědčí o analgetickém účinku.Furthermore, the novel compounds, for example the esters of the abovementioned dioxane derivatives with propionic acid, produce analgesic effects in the above-mentioned orally administered dose, in particular at a dose of between about 5 and 10 mg / kg / day. These effects can be demonstrated by a test in which animals draw their tail away from the site of a painful stimulus and a test for painful convulsions induced by phenylquinone. In the first test, a heat current is measured on the tail of a male rat and the irradiation time is measured. The end of this time interval is when the animal withdraws its tail from the irradiated area. Heat irritation is never applied for more than 10 seconds. A time value (control value) was determined for each animal prior to administration of the test compound. To determine the presence of analgesic effects, the mean of the control values is calculated and three deviations from the standard are added. Time values obtained in animals after application of the test compound above the above-mentioned elevated mean value indicate an analgesic effect.
Při testu na bolestivých křečích se samečkům myší za 20 minut po orální aplikaci sloučenin podle, vynálezu intraperitoneální injekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načež se zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15 minutách po injekci svíjejí bolestí. V případě analgetického účinku testované sloučeniny zvířata své chování nemění.In the pain spasm test, male mice are injected intraperitoneally with 2.5 mg / kg of phenylquinone 20 minutes after oral administration of the compounds of the invention, and the number of mice writhing in pain 5-15 minutes after injection is determined. In the case of the analgesic effect of the test compound, the animals do not change their behavior.
Sloučeniny podle vynálezu lze v souhlase s tím, co bylo uvedeno výše, používat jako analgetická s výhodou jako neuroleptická činidla, například k. ošetřování stavů agresivity, vzrušení, úzkosti a bolestí ú zvířat, s výhodou u savců. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat jako meziprodukty pro přípravu jiných cenných, zejména farmakologicky účinných látek.In accordance with the above, the compounds of the invention may be used as analgesic, preferably as neuroleptic agents, for example, to treat aggression, agitation, anxiety and pain in animals, preferably mammals. The compounds of the invention may also be used as intermediates for the preparation of other valuable, particularly pharmacologically active, compounds.
SWITH
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémPreferred are compounds of formula I wherein:
Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové a alkoxylové skupiny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, *Ph represents a 1,2-phenyl radical optionally substituted by one or two substituents independently selected from the group consisting of alkyl and alkoxy groups each containing not more than 4 carbon atoms, halogen atoms and trifluoromethyl;
X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je cele číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q má hodnotu 2, každý ze symbolů Ri a Ra znamená atom vodíku,X is oxygen, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 2 to 4, each of p and q being 2, each of R 1 and R a being hydrogen,
Rs představuje atom vodíku, hydroxyskupínu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku aR 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms or alkanoyloxy of up to 16 carbon atoms, and
Ré znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu HPh—-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R6 represents a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an HPh-CH2 group, an HPh group, a 2- or 3-thienyl group, a 2-, 3- or 4-pyridyl group, and therapeutically useful addition salts of these compounds with acids.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II alkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíku aParticularly preferred are compounds of formula II of C 2 -C 12 alkanoyloxy
R‘ znamená isopropylovou skupinu, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 2, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 is isopropyl, isobutyl or tert-butyl, benzyl, R 1 -phenyl, 2- or 3-thienyl, 2, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are those compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a to vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl in the 7 or 8 position, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku aR 3 is hydroxy, methoxy or C 3 -C 10 alkanoyloxy; and
R‘ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou skupinu, . r a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 'is m- or pR x -phenyl,. and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem tak, že se sloučeni-, na obecného vzorce IIIThe compounds of the invention are prepared in a manner known per se by compounding the formula III
ow cYl ·%' ve kterém ,ow cY l ·% 'in which,
R znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4,R represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group containing not more than 4 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, x being a number of 1 or 2, y being an integer of 2 to 4,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16 atomy uhlíku aR 'is hydrogen, hydroxy, alkoxy of up to 4 carbon atoms or alkanoyloxy of up to 16 carbon atoms, and
R‘ znamená sekundární nebo terciární alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-pyridylovou skupinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.R 1 represents a C 3 -C 7 secondary or tertiary alkyl group, R 1 -phenyl, R 1 -benzyl, 2- or 3-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically useful addition groups salts of these compounds with acids.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémParticularly preferred are compounds of formula II wherein:
R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3,R is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl, x is 1 or 2, y is 2 or 3,
R“ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo ve kterémR 'represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group or in which
Y znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, podrobí cyklizaci.Y represents a reactive esterified hydroxy group, and the remaining general symbols are as defined above, subjected to cyclization.
Reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinou je například hydroxyskupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, především halogenovodíkovou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aromatickou sulfnovou kyselinou, například p-toluensulfonovou nebo p-brombenzensulfonovou kyselinou. Cyklizace se s výhodou provádí v přítomnosti bazických kondenzačních činidel, například hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, hydridů, nižších alkoxidů nebo nižších alkanoátů alkalických kovů, jako natriumhydridu, methoxidu sodného nebo octanu sodného, nebo organických terciárních dusíkatých bází, jako nižších trialkylaminů, nebo pyridinů, například tríethylaminu nebo iutidinu.A reactive esterified hydroxy group is, for example, a hydroxy group esterified with a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, for example hydrochloric or hydroiodic acid, sulfuric acid or an aromatic sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic or p-bromobenzenesulfonic acid. The cyclization is preferably carried out in the presence of basic condensing agents, for example alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or acidic carbonates, such as sodium or potassium or calcium hydroxide or carbonate, hydrides, lower alkali metal alkoxides or lower alkanoates such as sodium hydride, sodium methoxide. or sodium acetate, or organic tertiary nitrogen bases, such as lower trialkylamines, or pyridines, for example triethylamine or iutidine.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem převádět navzájem. Tak je například možno získané sloučeniny, v nichž R3 znamená hydroxyskupinu, esterifikovat, t.zn. jejich soli s alkalickými kovy, například lithné soli, uvádět do reakce s reaktivními deriváty alkanových kyselin, například s jejich halogenidy či anhydridy. Získané estery je možno o sobě známým způsobem hydrolýzovat, s výhodou vodnými alkalickými činidly.The compounds obtained by the process according to the invention can be converted into each other in a manner known per se. Thus, for example, the compounds obtained in which R 3 represents a hydroxy group can be esterified, i. their alkali metal salts, for example lithium salts, with reactive alkanoic acid derivatives, for example their halides or anhydrides. The esters obtained can be hydrolyzed in a known manner, preferably with aqueous alkaline agents.
V závislosti na reakčních podmínkách se výsledné látky získávají ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Získané soli je možno o sobě známým způsobem, například působením silných bází, jako hydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného, působením bazických solí nebo iontoměničů, jako hydroxidů či uhličitanů alkalických kovů, převádět na volné sloučeniny. Naopak je zase možno získané volné báze převádět na soli s ogranickými nebo anorganickými kyselinami. K přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména kyseliny poskytující terapeuticky upotřebitelné soli. Takovýmito kyselinami jsou například anorganické kyseliny, jako silné minerální kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná nebo kyselina chloristá, organické kyseliny, například alifatické nebo aromatické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová< salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina pamová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylensulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny, toluensulfonové a naftalensulfonové kyseliny, 'kyselina sulfanilová, cyklohexansulfamová nebo askorbová.Depending on the reaction conditions, the resulting compounds are obtained in free form or in the form of acid addition salts, which are also within the scope of the invention. The salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with strong bases such as metal hydroxides or ammonium hydroxide, with basic salts or ion exchangers, such as alkali metal hydroxides or carbonates. Conversely, the free bases obtained can be converted into salts with organic or inorganic acids. In particular, acids which produce therapeutically useful salts are used to prepare acid addition salts. Such acids are, for example, inorganic acids such as strong mineral acids such as hydrohalic acids such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or perchloric acid, organic acids such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids such as acid formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, maleic, hydroxymaleinic or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic <salicylic or p-aminosalicylic, pamic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic and ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic acids, toluenesulfonic and naphthalenesulfonic acids, sulfanilic acid, cyclohexanesulfamic acid or ascorbic acid.
Tyto nebo i jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou rovněž sloužit i k čištění získaných volných sloučenin. Přitom se postupuje tak, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto se oddělí a znovu se z nich uvolní odpovídající volné sloučeniny.These or other salts of the novel compounds, such as picrates, can also serve to purify the free compounds obtained. In this process, the free compounds are converted into salts, separated and the corresponding free compounds released again.
Vzhledem k úzkému vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě adičních solí s kyselinami se v předchozím i následujícím textu tam, kde to má smysl a účel, míní pod volnými sloučeninami popřípadě 1 odpovídající adiční soli s kyselinami.Because of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of acid addition salts, in the foregoing and the following, where appropriate and purpose, the corresponding free acid addition salts are meant below the free compounds.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou nové, lze je však připravit o sobě známým způsobem, například postupem popsaným níže v příkladu provedení.The starting materials of the formula (III) are new, but can be prepared in a manner known per se, for example as described in the example below.
Tak je niožno výchozí látky obecného vzorce III získat Mannichovou reakcí shora zmíněných piperidinů s příslušnými aldehydy a/nebo ketony, bromací získaných piperidinoalkanonů, kondenzací vzniklých «-bromketonů s monoacetylpyrokatechinem, redukcí ketonického kondenzačního produktu natriumborohydridem na odpovídající alkohol a jeho esterifikací, například chloridem p-toluensulfonové kyseliny.Thus, starting materials of the formula III can be obtained by Mannich reaction of the above piperidines with the corresponding aldehydes and / or ketones, bromination of the obtained piperidinoalkanones, condensation of the resulting N-bromoketones with monoacetylpyrocatechin, reduction of the ketone condensation product with sodium borohydride. toluenesulfonic acids.
Výchozí látky a výsledné produkty obecných vzorců I až III, které představují směsi isomerů, je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční destilací, krystalizací a/nebo chromatografií, na jednotlivé isomery. Racemické produkty je možno štěpit na optické antipody, například oddělením jejich diastereoisomerních solí, jako například frakční krystalizací d- nebo 1-tartrátů nebo α-methylbenzylamoniových solí.The starting materials and the resulting products of formulas I to III, which are mixtures of isomers, can be separated into the individual isomers by known methods, for example, by fractional distillation, crystallization and / or chromatography. Racemic products can be resolved into optical antipodes, for example, by separation of their diastereoisomeric salts, such as by fractional crystallization of d- or 1-tartrates or α-methylbenzylammonium salts.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známými metodami, v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidel, s výhodou v takových ředidlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní a tyto rozpouštějí, katalyzátorů, kondenzačních a neutralizačních činidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlazení, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, s výhodou za varu použitého rozpouštědla, při normálním nebo zvýšeném tlaku.The above reactions are carried out by methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably those diluents which are inert to and reactive with the reactants, catalysts, condensation and neutralizing agents and / or inert atmosphere, under cooling, at temperature at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, at normal or elevated pressure.
Vynález zahrnuje i ty modifikace způsobu podle vynálezu, při nichž se jako výchozí materiál použije meziprodukt získaný v libovolném stupni postupu, který se pak podrobí zbývajícím reakcím, nebo při nichž se výchozí materiál tvoří za reakčních podmínek, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo opticky Čistých antipodů.The invention also encompasses modifications of the process according to the invention in which the intermediate obtained in any stage of the process is used as the starting material, which is then subjected to the remaining reactions, or in which the starting material is formed under the reaction conditions, or salts or optically pure antipodes.
Při práci způsobem podle vynálezu se s výhodou používají ty výchozí látky, které vedou k přípravě shora zmíněných zvlášť cenných sloučenin, zejména sloučenin obecného vzorce II.In the process according to the invention, it is preferable to use those starting materials which lead to the preparation of the above-mentioned particularly valuable compounds, in particular the compounds of the general formula II.
Farmakologicky upotřebitelné sloučeniny podle vynálezu je možno používat například k přípravě farmaceutických preparátů obsahujících účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s nosnými látkami vhodnými k enterálnímu nebo parenterálnímu podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například laktózou, dextrózou, třtinovým cukrem, mannitem, sorbitem, celulózou a/nebo gylcinem, a kluznými látkami, například křemelinou, mastkem, kyselinou stearovou nebo jejími solemi, jako stearátem hořečnatým nebo vápenatým, a/nebo polyethylenglykoly. Tablety obsahující rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, želatinu, trqgant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu a/nebo pólyvinylpyrrolidon a, je-li to žádoucí, látky způsobující rozpad tablet, jako například škroby, agar, alginovou kyselinu nebo její soli, jako alginát sodný, enzymy nebo pojidla /nebo šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady sladidla. Injekčními preparáty jsou s výhodou isotonické vodné i’oztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvé řadě tukové emulze nebo suspenze. Farmakologické preparáty mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla a/ /nebo emulgátory, látky usnadňující rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Předmětné farmaceutické preparáty, které, je-li to žádoucí, mohou obsahovat i jiné farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známými postupy, například běžnými mísícími, granulačními nebo dražírovacími postupy a obsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejména zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.The pharmacologically acceptable compounds of the invention can be used, for example, to prepare pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together or in admixture with carriers suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and glidants, for example diatomaceous earth, talc, stearic acid or its salts, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols. Tablets also containing binding agents such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, trganth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, disintegrating agents such as starches, agar, alginic acid or its salts, such as alginate sodium, enzymes or binders / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, sweetener flavors. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmacological preparations may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The subject pharmaceutical preparations, which, if desired, can also contain other pharmacologically valuable substances, are prepared by known methods, for example by conventional mixing, granulating or auctioning processes, and contain from about 0.1 to about 75%, in particular from about 1 to about 50% of active ingredient.
Vynález ilustrující následující příklady provedení, jimiž se však rozsahem vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou teploty udávány ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, provádí se odpařování rozpouštědel v těchto příkladech za sníženého tlaku.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, the solvents of these examples are evaporated under reduced pressure.
Příklad 1Example 1
K roztoku 7 g methoxidu sodného ve 200 mililitrech methanolu se přidá 20 g 1-(4-(2acetoxy fenoxy)-3'-tosyloxybutyl ]-4-hy droxy-4-fenylpiperidinu, směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří na malý objem. Zbytek se zředí vodou, extrahuje se methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se přidá ethanolický chlorovodík a pevný produkt se několikrát překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidinojethyl]-l,4-benzodioxan-hydrochlorid, tající při 203 °C. Odpovídající volná báze taje po překrystalování z isopropanolu při 142 °C.To a solution of 7 g of sodium methoxide in 200 ml of methanol is added 20 g of 1- (4- (2-acetoxy-phenoxy) -3'-tosyloxybutyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine, refluxed for 6 hours and then refluxed for 6 hours. The residue was diluted with water, extracted with methylene chloride, dried and evaporated, ethanolic hydrogen chloride was added to the residue, and the solid product was recrystallized several times from ethanol / diethyl ether to give 2- [2- (4-hydroxy- 4-Phenylpiperidinoyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting at 203 [deg.] C. The corresponding free base melts after recrystallization from isopropanol at 142 [deg.] C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:The starting material is prepared as follows:
Roztok 20 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidin-hydrochloridu, 10 ml acetonu, 5,6 g paraformaldehydu a 100 ml nitromethanu se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 500 ml cyklohexanu a .vyloučená sraženina se oddělí. Získá se 4-(4-hydr oxy-4-fenylpiperidino) -2-butanon-hydrochlorid.A solution of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine hydrochloride (20 g), acetone (10 ml), paraformaldehyde (5.6 g) and nitromethane (100 ml) was refluxed for 12 hours. The reaction mixture is diluted with 500 ml of cyclohexane and the precipitate formed is separated. 4- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride is obtained.
K suspenzi 20 g posledně zmíněné sloučeniny ve 100 ml kyseliny octové se za energického míchání přikape 3,7 ml bromu ve 25 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje na 25 °C. Po 1 hodině zcela vymizí zabarvení způsobené bromem. Polovina kyseliny octové se oddestiluje, koncentrát se zředí diethyletherem a vyloučená sraženina se oddělí. Získá se l-brom-4-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino ] -2-butanon-hydrochlorid.To a suspension of 20 g of the latter compound in 100 ml of acetic acid, 3.7 ml of bromine in 25 ml of acetic acid was added dropwise with vigorous stirring, maintaining the temperature at 25 ° C. After 1 hour the bromine coloration disappears completely. Half of the acetic acid was distilled off, the concentrate was diluted with diethyl ether and the precipitate formed was collected. 1-Bromo-4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride is obtained.
K ledem chlazené suspenzi 10 g 56% natrlumhydridu v minerálním oleji a 100 ml dimethylformaniidu se za míchání pozvolna přidá postupně 16 g o-acetylpyrokatechinu a 20 g l-brom-4- (hydroxy-4-fenylpiperidino )-2-butanon-hydrochloridu. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě 5°C a pak se k ní přidají 2 g natriumborohydridu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, po 1 hodině se směs vylije na led a extrahuje se methylenchloridem. Vysušením a odpařením extraktu se získá olejovitý 1- (2-acetoxyf enoxy} -4- (4-hydr oxy-4-f enylpiperidino J-2'butanol. 20 g tohoto produktu se rozpustí v 70 ml pyridinu, roztok se ochladí v ledu a za míchání se k němu po částech přidá 10 g p-toluensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs zředí 500 ml vody s ledem, vyloučený pevný materiál se oddělí, několikrát se promyje vodou a vysuší se nad kysličníkem fosforečným. Získá se 1-(4-(2-acetoxyf enoxy ] -3-tosyloxybuty 1 ] -4-hydroxy-4-fenyípiperidin.To the ice-cooled suspension of 10 g of 56% sodium hydride in mineral oil and 100 ml of dimethylformaniide, 16 g of o-acetylpyrocatechin and 20 g of 1-bromo-4- (hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanone hydrochloride are slowly added. The reaction mixture was stirred at 5 ° C for 12 hours and then 2 g of sodium borohydride was added. The temperature of the mixture was allowed to rise to room temperature, after 1 hour the mixture was poured onto ice and extracted with methylene chloride. Drying and evaporation of the extract gave oily 1- (2-acetoxyphenoxy) -4- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -2-butanol 20 g of this product was dissolved in 70 ml of pyridine, the solution was cooled in ice 10 g of p-toluenesulfonyl chloride are added in portions with stirring, and after 3 hours the mixture is diluted with 500 ml of ice-water, the precipitated solid is separated, washed several times with water and dried over phosphorus pentoxide. - (2-acetoxyphenoxy) -3-tosyloxybutyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Postupem popsaným v předchozím příkladu se z ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví rovněž následující sloučeniny obecného vzorce II. Ve sloučeninách uvedených v následující tabulce je y = 2.The following compounds of formula II are also prepared from the equivalent amounts of the corresponding starting materials by the procedure described in the previous example. In the compounds listed in the following table, y = 2.
títí
Ί0 +JΊ0 + J
O ftO ft
0)0)
% s o o , . CO co% s o o. WHAT co
O O CQ PQ O £ O O CJ , O £ o o £££££θ£££ I £o££ esO O CQ PQ O O O CJ, O £ o £££££ θ £££ I £ o ££ es
O O SKO O SK
1O £1O £
□ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΪΟ es (O o(ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΪΟ es (O o
·>» ffi ΰ i<3 , ffi ffi | W O o m φ ffi oFfi ΰ i <3, ffi ffi | W O o m φ ff o
ς?Ό « ># Λ5 ·Μ ·Μ » ffi H ř_____ffiO £>;* Sς? Ό «> # Λ5 · Μ · Μ» ffi ř _____ ffiO £>; * S
444c3fl4uc3č3t3uc)<ŇcócÓHUiS rf K H HHHHrfCOOHHHH e;444c3fl4uc3c3t3uc) ncoccHUiS rf K H HHHHrfCOOHHHH e;
fcO rt to £ R-t U . .£οφώ u 9 U O ti < ffiKKtiffifficóriaó co co ffi K X ffi ffi 35 ffi £í afcO rt to £ R-t U. . £ ο ώ U U ti ti iff iff iff iff iff iff iff X X X X X X X X X X X X X X X X
o coabout what
COWHAT
OO
OO
OO cm (Λ 'rH0 cm (Λ 'rH
O oO o
inin
COWHAT
THNaTtiino^MOiortNcnFfinasts»THNaTtiino ^ MOiortNcnFfinasts »
HHHríHHrHrHHHHHríHHrHrHH
Sloučeninami uvedenými v předchozí tabulce jsou následující látky:The compounds listed in the table above are:
1-3)1-3)
2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-methoxyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4- (p-tolyl, p-methoxyphenyl or p-fluorophenyl) piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
4)4)
7- chlor-2- [ 2- 4-hydrοχχ-4-£δϋ^ 1piperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan;7-chloro-2- [2- (4-hydroxy-4-methoxy-piperidinino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
.. 5—6).. 5—6)
2-[2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p-chlorf eny 1/piperidino) ethyl ]-1,4-henzodioxan;2- [2- (4-hydroxy-4- / benzyl or p-chlorophenyl) piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane;
7—11)7—11)
8- methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-,8-Methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-
6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2-(2-( 4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan;6,7-dichloro- or 6,7,8-trichloro-2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane;
12—16)12—16)
2-[2-(4-h-ydroxy-4-/terc.butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluor/ fenyl nebo l-benzothien-2-yl/piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxan;2- [2- (4-h-hydroxy-4- (tert-butyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, p-chloro-m-trifluoro) phenyl or 1-benzothien-2-yl (piperidino) ethyl) - 1,4-benzodioxane;
17)17)
2-(2-( 4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan a2- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane a
18) ·?·:18) · · ·:
2-(2-( 4-methoxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan.2- (2- (4-methoxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:The following compounds are also prepared in an analogous manner:
1-2-[2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino)ethyl] -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z isopropanolu při 141 až 143 °C;1-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane melting after recrystallization from isopropanol at 141-143 ° C;
[(«]d——44,8° (methanol).[.Alpha.] D @ 20 = 44.8 DEG (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu táníThe hydrochloride of this material had a melting point
225 až 227 °C a >ce[]ο=—36,5“C (methanol);225 DEG-227 DEG C. and [.alpha.] D = -36.5 DEG C. (methanol);
d-2- (2- (4-hydroxy-4-f eny Ipiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan o teplotě tání 141 až 143 °C;d-2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane, m.p. 141-143 ° C;
(ajd = +44,8° (methanol).([α] D = + 44.8 ° (methanol).
Hydrochlorid této látky má teplotu táníThe hydrochloride of this material had a melting point
225 až 227 °C a [«Id=+36,5 (methanol);225-227 ° C and [α] D = + 36.5 (methanol);
2- [ 3- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino ] propyl]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 95 až 98 °C (po krýstalizaci z isopropanolu).2- [3- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino] propyl] -1,4-benzodioxane, m.p. 95 DEG-98 DEG C. (crystallized from isopropanol).
Hydrochlorid této látky taje po překrystalování z isopropanolu při 155 až 157 °C;The hydrochloride of this material melts at 155-157 ° C after recrystallization from isopropanol;
2-(2-( 4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan2- (2- (4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidinoethyl) -1,4-benzodioxane
11? až 118 »0;11? to 118 »0;
2-(2-( 4-benzylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, v jehož IC spektru se nacházejí pásy při 2447 a 748 cm-1;2- (2- (4-benzylpiperidine) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, in the IR spectrum are the bands at 2447 and 748 cm -1;
2-(2-( 4-p-f luorfenylethylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid v jehož IČ spektru se nacházejí pásy při 2485 a 695 cm.-';2- (2- (4-p-fluorophenylethylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane hydrochloride with IR bands at 2485 and 695 cm @ -1;
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tání 176 °C;2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzoxathiancyclamate, m.p. 176 ° C;
2-(2-( 4-fenyipiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxathian-cyklamát o teplotě tánu 146 až 148 °C;2- (2- (4-Phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzoxathiancyclamate, m.p. 146-148 ° C;
2-[2-(4-ethoxy-4-fenylpiperidinojethyl]-1,4-benzodioxan-maleát o teplotě tání 160 až 162 °C;2- [2- (4-ethoxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodioxane maleate, m.p. 160-162 ° C;
2- (2- (4-hydroxy-4-/2-benzothiényl/piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxan tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až 178 °C;2- (2- (4-hydroxy-4- (2-benzothienyl / piperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane) melting after crystallization from ethanol / acetone at 175-178 ° C;
2-(2- (4-hydroxy-4-/2-pyridy 1/piperidino j ethyl ]-1,4-benzodioxan-dihydrochlorid tající po krýstalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru při 260 až 262 °C.2- (2- (4-hydroxy-4- (2-pyridyl) piperidinyl) -1,4-benzodioxane dihydrochloride, m.p. crystallized from ethanol / diethyl ether at 260 DEG-262 DEG C.).
Analogicky připraveny 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při 245 až 250 °C;Analogously prepared 3-pyridyl isomer melts at 245-250 ° C with decomposition;
2- (4-hy droxy-4-fenylpiperidinomethyl j -1,4-benzodioxan tající po překrystalování z methanolu při 215 až 217 °C;2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinomethyl) -1,4-benzodioxane melting after recrystallization from methanol at 215-217 ° C;
.s.with
2-(2-( 4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl]-2,3-dihydrobenzofuran2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -2,3-dihydrobenzofuran
1.9 8 19 31.9 8 18 3
Hydrochlorid této látky tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a petroletheru při 107 °C.The hydrochloride of this material melts after recrystallization from a mixture of isopropanol and petroleum ether at 107 ° C.
taje po prekr ' louíní iq BinSsl athanalu a Mjlfe pFl iéš až 187 °*C;melts at up to 187 ° C after overheating of iq BinSsl athanal and Mjlfe pF1;
2-(2-(4-pr opionyloxy-4-f enylpiperidino ) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a diethyletheru za rozkladu při 170 stupních Celsia;2- (2- (4-propionyloxy-4-phenylpiperidino) ethyl) -1,4-benzodioxane hydrochloride melting after recrystallization from isopropanol / diethyl ether with decomposition at 170 degrees Celsius;
2-[ 2-(4-n-dekanoyloxy-4-f enylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodioxan ve formě světležlutého oleje, který se čistí chromatografií na tenké vrstvě šilikagelu v rozpouštědlovém systému chloroform-ethylacetát (4:1);2- [2- (4-n-decanoyloxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodioxane as a pale yellow oil which is purified by silica gel thin layer chromatography in chloroform-ethyl acetate (4: 1) solvent system;
Rcm==4,5,Rcm == 4.5,
2- [ 2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající po překrystalování z isopropanolu za rozkladu při 125 až 130 stupních Celsia;2- [2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride melting after recrystallization from isopropanol with decomposition at 125 to 130 degrees Celsius;
2- [ 2- (4-pivaloyloxy-4-fenylpiperidino j ethyl ] -1,4-benzodíoxan-hydrochlorid tající za rozkladu při 195 až 200 °C.2- [2- (4-Pivaloyloxy-4-phenylpiperidinoethyl) -1,4-benzodoxane hydrochloride melting at 195-200 ° C with decomposition.
P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3
Tento příklad popisuje složení a přípravuThis example describes composition and preparation
000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mg účinné látky.000 tablets, each containing 5 mg of the active substance.
Složení:'Ingredients:'
Složka MnožstvíComponent Quantity
2-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride 50 g milk sugar 1157 g corn starch 75 g
Složka MnožstvíComponent Quantity
poiyethyieugiyjjjj gggg yj j ovy mastek stearát horečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřebypoiyethyieugiyjjjj gggg yj j ova talc magnesium stearate 18 g purified water as needed
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodném mísiči smísí účinná látka s mléčným cukrem, mastkem, stearátem hořečnatým a polovinou škrobu.,All powder components are sieved through a 0.6 mm sieve, then the active ingredient is mixed with milk sugar, talc, magnesium stearate and half starch in a suitable blender.
Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a suspenze se vnese do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi a granuluje se, popřípadě za přidání další vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, pak se protluče sítem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se z něho tablety o průměru 6,4 mm, opatřené ryskou k lámání.The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water. The resulting paste is added to the powder mixture and granulated, optionally with additional water. The granulate is dried overnight at 35 ° C, then sieved through a 1.2 mm sieve and pressed into a 6.4 mm diameter tablet with a breaking line.
V následující části je popsáno složení a příprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsahuje 2,5 mg účinné látky.The following describes the composition and preparation of 10,000 capsules, each containing 2.5 mg of the active ingredient.
Složení:Ingredients:
Složka MnožstvíComponent Quantity
1-[ 2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino) ethyl ]-1,4-benzodioxanhydrochlorid (^=-36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g1- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride (η = - 36.5 °) 25 g milk sugar 1875 g talc powder 100 g
Příprava:Preparation:
Všechny práškové složky se prošijí sítem o velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná látka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprve s mastkem a pak s mléčným cukrem. Získanou směsí se v plnicím zařízení plní želatinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsahovala 200 miligramů směsi.All the powdered ingredients are sieved through a 0.6 mm sieve, and then the active ingredient is homogenized in a suitable blender first with talc and then with milk sugar. The resulting mixture is filled into No. 3 gelatin capsules in a filling apparatus, each containing 200 milligrams of the mixture.
Analogickým způsobem se připraví rovněž tablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahující další sloučeniny popsané v příkladech.Tablets and hard gelatine capsules containing other compounds described in the examples are also prepared in an analogous manner.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/589,118 US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| CS411376A CS198190B2 (en) | 1975-06-23 | 1976-06-22 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198193B2 true CS198193B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25745954
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
| CS78413A CS198193B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes |
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78412A CS198192B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78411A CS198191B2 (en) | 1975-06-23 | 1978-01-20 | Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS198192B2 (en) |
-
1978
- 1978-01-20 CS CS78412A patent/CS198192B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78413A patent/CS198193B2/en unknown
- 1978-01-20 CS CS78411A patent/CS198191B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS198191B2 (en) | 1980-05-30 |
| CS198192B2 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4140781A (en) | Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| DE2629892A1 (en) | 1,4-DIHYDROPYRIDE DERIVATIVES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
| DE68906816T2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JPH03188077A (en) | Novel benzisoxazole derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| US4409228A (en) | Andrexiant aminopiperidines intermediates thereto and drugs containing same | |
| CZ288909B6 (en) | Diphenylmethylene piperidine derivative and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| HU204276B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| CA1045139A (en) | Process for the preparation of tetrahydropyridine and piperidine derivatives | |
| DE19707628A1 (en) | Oxazolidinones | |
| US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
| DK149133B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2- (4- (DIPHENYLMETHYL) - L-PIPERIDINYL) - ACETIC ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS | |
| US4129655A (en) | Neuroleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| CS198193B2 (en) | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benodioxanes | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| NO851886L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DIHYDROPYRIDINES. | |
| US4172201A (en) | Alpha-2,5,9-trimethyl-benzo(b)thiene(2,3-f)morphan and precursor thereof | |
| NO762085L (en) | ||
| US4113729A (en) | 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof | |
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| CS198190B2 (en) | Method of producing new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes | |
| US3786059A (en) | 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylmethyl carboxylates |