CS198191B2 - Method of producting new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes - Google Patents

Description

POPIS VYNÁLEZU ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁDESCRIPTION OF THE INVENTION CZECHOSLOVAK SOCIALISTS

REPUBLIKA (19) 198191 (11) (B2jREPUBLIC (19) 198191 (11) (B2j

K PATENTUTHE PATENT

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (51) Int. Cl.3INVENTORY OFFICE DISCOVERY (51) Int. Cl.3

(β Ó9 δ gadAnSj307/78} (22) PmhlúflGno 22 06 76 (21) (PV 411-78} (32) (31) (33) Právo přednosti od 23 06 75(589118) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 31 08 79(45) Vydáno 15 03 83(β Ó9 δ gadAnSj307 / 78} (22) PmhlúflGno 22 06 76 (21) (PV 411-78} (32) (31) (33) Priority from 23 06 75 (589118) United States (40) Posted 31 08 79 (45) Released 15 03 83

(72J(72J

Autor vynálezu HUEBNER CHARLES FERDINAND dr., CHATHAM (Sp. st. a.) (73)The author of the HUEBNER CHARLES FERDINAND dr., CHATHAM (Sr.) (73)

Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) (54) Způsob výroby nových 2piperidinoalkyl-l,4-benzodioxanůProprietor of CIBA-GEIGY AG, BASILE (Switzerland) (54) Method of production of new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes

Vynález se týká způsobu výroby nových2-piparidinoalkyl-l-benzofuranů nebo -1,4--benzo'dioxanů, obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of novel 2-piperidinoalkyl-1-benzofuranes or -1,4-benzooxioxanes of the general formula I

Ph>—X ve kterémPh> —X in which

Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stej-nými či rozdílnými substituenty vybranýmize skupiny zahrnující nižší alkylové skupi-ny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů atrifluomethylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru, 2 číslo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze sybolů Ri a Rž znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylo-vou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižšíči vyšší alkanoyloxyskupinu a Ré znamená nižší alkylovou skupinu, sku-pinu HPh-nižší alkyl nebo HPh, thienylovou,pyridylovou nebo benzothienylovou skupinu,a jejich adičních solí s kyselinami, zejmé-na terapeuticky upotřebitelných adičníchsolí s kyselinami. V předchozím i následujícím textu se vý-razem „nižší’ označují zbytky a sloučeninyobsahující nejvýše 7, s výhodou 4 a zejmé-na 1 nebo 2 atomy uhlíku a výrazem „vyšší”se označují zbytky obsahující 8 až 20 atomůuhlíku, s výhodou 10 až 16 atomů uhlíku. 1,2-fenylový zbytek ve významu symboluPh je s výhodou monosubstituovaný, přičemžsubstituenty jsou ilustrovány následujícímvýčtem: nižší alkylové skupiny, například 198191 nobo bromu, nebo tririuormetnyiová shupi- na. Z výše zmíněných celých čísel má m s vý-hodou hodnotu 1 v případě, že obecný vzo-rec I představuje 1,4-benzodioxany nebo 1,4--benzoxathiany, nebo 1,4-benzoxathiany, ne-bo hodnotu 0 v případě, že obecný vzorceI představuje 1-benzofurany. Alkylenovouskupinu ve významu seskupení CnH2n je svýhodou skupina methylenová, 1,1- nebo 1,2--ethylenová, 1,2- nebo 1,3-propylenová, 1,2-,1,3- nebo 1,4-butylenová a každý ze symbo-lů p a q má s výhodou hodnotu 2. ' Symbol R3 představuje s výhodou volnou,etherifikovanou nebo> esterifikovanou hyd-roxylovou skupinu, jako nižší alkoxyskupi-nu, například některou z výše jmenovanýchnižších alkoxyskupin, nižší nebo vyšší alka-noyloxyskupinu, například acetoxyskupinu,propionyloxyskupinu, pivaloyloxyskupinu, ok-tanoyloxyskupinu, dekanoyloxyskupinu, un-dekanoyloxyskupinu, lauroyloxyskupinu, my-ristoyloxyskupinu, palmitoyloxyskupinu ne-bo stearoyloxyskupinu, ale také atom vodí-ku.Ph is a 1,2-phenyl radical optionally substituted with one to three identical or different substituents selected from the group consisting of lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, atrifluomethyl, X is oxygen or sulfur, 2 is 1 to 3, wherein the sum of p + q is 4, each of R 1 and R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy, and R 6 is lower alkyl, HPh-lower alkyl or HPh, thienyl, pyridyl or benzothienyl, and their acid addition salts, especially therapeutically useful acid addition salts. In the foregoing, " lower " is meant to denote radicals and compounds containing at most 7, preferably 4 and especially 1 or 2 carbon atoms, and " higher " refers to radicals containing 8 to 20 carbon atoms, preferably 10 to 16 carbon atoms. carbon atoms. The 1,2-phenyl radical of Ph is preferably monosubstituted, wherein the substituents are exemplified by the following: lower alkyl groups, for example 198191 or bromine, or trichlorometnyl shupine. Of the aforementioned integers, m is preferably 1 when the general formula I is 1,4-benzodioxanes or 1,4-benzoxathians, or 1,4-benzoxathians, or 0 in the case of that the formula I is 1-benzofurans. The alkylene group CnH2n is preferably methylene, 1,1- or 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,2-, 1,3- or 1,4-butylene and each preferably, the symbol p a represents a free, etherified or esterified hydroxyl group, such as a lower alkoxy group, for example, one of the lower alkoxy groups listed above, lower or higher alkynyloxy groups, e.g. , propionyloxy, pivaloyloxy, ocanoyloxy, decanoyloxy, un-decanoyloxy, lauroyloxy, myoroyloxy, palmitoyloxy or stearoyloxy, but also hydrogen.

Nižší alkylovou skupinou ve významu sym-bolu R4 je s výhodou sekundární nebo ter-ciární alkylová skupina se 3 až 7 atomyuhlíku, jako skupina isopropylová, iso- ne-bo terc.butylová, -pentylová či -hexylová.Aralkylovou skupinou ve významu symboluR4 je s výhodou skupina HPh-CnH2n-, např.skupina benzylová nebo 1- či 2-fenylethylo-vá. Zvlášť výhodnými skupinami ve význa-mu symbolu R4 jsou fenylové skupiny vzor-ce HPh, již jmenované výše.The lower alkyl group R 4 is preferably a 3 to 7 carbon secondary or tertiary alkyl group, such as isopropyl, iso- or t-butyl, -pentyl or -hexyl. preferably HPh-CnH2n-, for example benzyl or 1- or 2-phenylethyl. Particularly preferred R 4 groups are the phenyl groups of the formula HPh already mentioned above.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecnéhovzorce I obsahují nejméně jeden atom du-síku, mohou se vyskytovat ve formě adičníchsolí s kyselinami,- zejména terapeuticky upo-třebitelných adičních solí s kyselinami, na-příklad těch, které jsou odvozeny od nížeuvedených kyselin.Since the compounds of general formula (I) contain at least one nitrogen atom, they may be in the form of acid addition salts, in particular therapeutically acceptable acid addition salts, for example those derived from the acids mentioned below.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují cennéfarmakologické účinky, například účinek a-nalgetický a hlavně neuroleptický, přičemžjejich příznivé vlastnosti se dalekosáhle li-ší (v závislosti na dávce) od extrapyrami-dálních vedlejších účinků. Toto ostré oddě-lení druhu účinku nebylo dosud pozorovánou jiných neuroleptických činidel, napříkladu haloperidolu. Zmíněné vlastnosti je mož-no prokázat pokusy na zvířatech, zejménana savcích, jako například na myších, kry-sách, psech a zejména opicích. Sloučeninypodle vynálezu je možno zvířatům podávatenterálně, například orálně nebo parente-rálně, například subkutánně, intraperitoneál-ně nebo intravenózně, a to například ve for-mě želatinových kapslí, suspenzí obsahují-cích škrob, vodných roztoků či suspenzí.Při orálním podání se používají dávky zhru- » ·»/-»-* j rt /t /j λλο Při or^lním podáni ve skorá uve-dených dávkách, zejména v dávce zhrubamezi 0,5 a 5 mg/kg/den, u opic inhibici ref-lexu prpjevujícího se tak, že zvířata uvádě-jí v činnost zařízení, aby se zbavila nepří-jemných podnětů. Tent test se provádí ná-sledujícím způsobem:The compounds of the present invention exhibit valuable pharmacological effects, for example, analgesic and mainly neuroleptic, and their beneficial properties vary widely (dose-dependently) from the extrapyramidal side effects. This sharp separation of the mode of action has not yet been observed by other neuroleptic agents such as haloperidol. These properties can be demonstrated by animal experiments, particularly mammals, such as mice, rats, dogs and especially monkeys. The compounds of the invention may be administered orally, for example, orally or parenterally, for example, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously, for example in the form of gelatin capsules, suspensions containing starch, aqueous solutions or suspensions. In oral administration at the previously indicated doses, in particular at a dose of 0.5 and 5 mg / kg / day, in monkeys, inhibition of refex such that the animals actuate the device to get rid of unpleasant stimuli. This test is performed as follows:

Opicím se v určitých časových intervalechdávají do nohou elektrické šoky. Zvířata semohou těmto elektrickým impulsům vyhnouttím, že zmačknou tlačítko. Opice se vycvičítak, aby zmačkly tlačítko ještě před tím, neždojde k elektrickému výboji. Každé stisknu-tí tlačítka posune elektrický šok o 20 se-kund. Opomene-li opice během 20 sekundtlačítko stisknout, dostává krátké elektrickéšoky (0,5 sekundy) každých 20 sekund aždo nejbližšího stisknutí tlačítka. Za kontrol-ních podmínek mačkají opice tlačítko po-měrně stálou rychlostí, takže zřídka kdydostanou více než 5 nebo 6 šoků běhemčtyřhodinového trvání pokusu. Nové slouče-niny zkoušené co do neuroleptických účin-ků potlačují toto naučené podmíněné cho-vání pokusných zvířat. Blokování této· vlast-nosti se projevuje potlačením, schopnostivyhnout se elektrickému šoku, takže pokus-ná zvířata dostanou podstatně vyšší početšoků. Dále vyvolávají nové sloučeniny, napříkladestery shora zmíněných dioxanových deri-vátů skyselinou propionovou, ve shora uve-dené orálně podané dávce, zejména v dávcemezi cca 5 a 10 mg/kg/den, u myší analge-tické účinky. Tyto účinky je možno prokázatjednak testem, při němž pokusná zvířataodtahují ocas z místa bolestivého podnětua jednak testem na bolestivých křečích vy-volaných podáním fenylchinonu. Při prvnězmíněném testu se na ocas samce krysy za-měří. proud tepla a měří se doba ozáření.Koncem tohoto časového intervalu je mo-ment, kdy zvíře odtáhne svůj ocas z ozařo-vané oblasti. Dráždění teplem se nikdy ne-aplikuje déle než 10 sekund. Před podánímtestované sloučeniny se u každého zvířetezjistí časová hodnota (kontrolní hodnota).Pro stanovení přítomnosti analgetických ú-činků se vypočte průměr z kontrolních hod-not a připočtou se k němu tři odchylky odstandardu. Časové hodnoty, získané u zví-řat po aplikaci testované sloučeniny, ležícínad shora uvedenou zvýšenou průměrnouhodnotou, svědčí o analgetickém účinku. Při testu na bolestivých křečích se sameč-kům myší za 20 minut po orální aplikacisloučenin podle vynálezu íntraperitoneálníinjekcí podá 2,5 mg/kg fenylchinonu, načežse zjišťuje počet myší, které se po 5 až 15minutách po injekci svíjejí bolestí. V pří-padě analgetického účinku testované slouče-niny zvířata své chování nemění.Electric shocks are given to the feet of the monkeys at certain times. Animals will avoid these electrical pulses by pressing a button. The monkey is trained to crush the button before it reaches an electrical discharge. Each press of the button shifts the electric shock by 20 seconds. If the monkey fails to press the button within 20 seconds, it receives short electric shocks (0.5 seconds) every 20 seconds until the next button press. Under control conditions, monkeys press the button at a relatively constant rate, so that rarely more than 5 or 6 shocks occur over a four hour trial period. New compounds tested for neuroleptic effects suppress this learned conditioned behavior of experimental animals. The blocking of this property is manifested by the suppression, the ability to get an electric shock, so that the experimental animals receive significantly higher numbers. Furthermore, the novel compounds, for example the esters of the above dioxane derivatives, induce propionic acid in the above-mentioned orally administered dose, in particular at about 5 and 10 mg / kg / day, in mice with analgesic effects. These effects can be demonstrated by a test in which the test animals draw the tail from the site of the painful stimulus and, on the other hand, the test for painful convulsions induced by the administration of phenylquinone. In the first mentioned test, the tail of the male rat is measured. the heat stream is measured and the irradiation time is measured. The end of this time interval is the moment when the animal retracts its tail from the irradiated area. Heat irritation is never applied for more than 10 seconds. A time value (control value) is determined for each animal prior to administration of the test compound. The mean of control values is calculated to determine the presence of analgesic effects and three deviations of the standard are added to it. The time values obtained in animals after administration of the test compound, lying above the above-mentioned mean value, indicate an analgesic effect. In the test for pain cramps, 2.5 mg / kg of phenylquinone were administered to male mice at 20 minutes after oral administration of the compounds of the invention, after which the number of mice clenching after 5 to 15 minutes after injection was determined. In the case of the analgesic effect of the test compound, the animals do not change their behavior.

Clnníoninv nnrilp uvnálPZII ]7P v souhlase 198191 s výhodou u savců. Sloučeniny podle vyná-lezu lze rovnž používat jako meziproduktypro přípravu Jiných cenných, zejména farma-kologicky účinných látek. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorceI ve kterémPreferably, the enzyme is preferably in mammals. The compounds of the invention can also be used as intermediates for the preparation of other valuable, especially pharmacologically active substances. Compounds of formula I are preferred in which

Ph znamená 1,2-fenylový zbytek, popřípadě pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu neboalkanoyloxyskupinu se 2 až 12 atomy uhlíkua ' R’ znamená isopropylovou skupinu, isobu-tylovou nebo terc.butylovou skupinu, ben-zylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2- neboPh represents a 1,2-phenyl radical or a pin, a methoxy group, an ethoxy group or a C2 -C12 alkanoyloxy group and 'R' represents an isopropyl group, an isobutyl or tert-butyl group, a benzyl group, an Rx-phenyl group, a 2- or 2-carbon atom; or

3-thienylovou skupinu^ 2-j 3-. neb^3-thienyl; neb ^

MUHIM

piny zahrnující alkylové a alkoxylově sku-piny obsahující vždy nejvýše 4 atomy uhlí-ku, atomy halogenů a trifluormethylovouskupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, * každý ze symbolů p a q má hodnotu 2,každý ze symbolů Ri a Rz znamená atom vo-díku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CH2, skupinu HPh, 2- nebo 3--thíenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylo-vou skupinu a terapeuticky upotřebitelnéadiční soli těchto sloučenin s kyselinami.those comprising alkyl and alkoxy groups each having at most 4 carbon atoms, halogen atoms and trifluoromethyl, X is oxygen, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 2 to 4, each of the symbols p a is 2, each of R 1 and R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having up to 4 carbon atoms, or alkanoyloxy of at most 16 carbon atoms, and R 4 is a secondary or tertiary alkyl group with 3 to 7 carbon atoms, HPh-CH2, HPh, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically acceptable acid addition salts of these compounds.

Zvlášť výhodné jsou sloučeniny obecnéhovzorce IIParticularly preferred are compounds of general formula II

illl íífflilll ííffl

ná adiční sáli tóóku sloučenin s kyselinami.addition of acid addition compounds.

Zvlášť výhodné jsou ty. sloučeniny obec-ného vzorce II, Ve kterém R znamená' atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, methoxy-skupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 3 až 10atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a terapeuticky upotřebitelné adiční so-li těchto sloučenin s kyselinami.Especially preferred are you. a compound of formula II wherein R is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, atomic, or trifluoromethyl, each at position 7 or 8, x is 1 or 2, y is R 2 is hydroxy, methoxy or alkanoyloxy of 3 to 10 carbon atoms and R 'is m- or p-R x -phenyl, and therapeutically useful acid addition salts of these compounds.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí osobě známým způsobem tak, že se redukujesloučenina obecného vzorce III / c O'^C; R< ve kterém &amp;The compounds of the invention are prepared in a manner known per se by reducing the compound of formula (III) / (c) C; R <in which &amp;

A—N /«ty. As 7 V-rí (III) ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nejvý-še 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo tri-fluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku- pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciární al-kylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- ne-bo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4--pyridylovou skupinu a terapeuticky upotře-bitelné adiční soli těchto sloučenin s kyse-linami.A — N / ty you. As 7-VI (III) in which R represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group having at most 4 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, x is a number of 1 or 2, y is an integer of 2 to 4, R 'represents a hydrogen atom, a hydroxy atom, an alkoxy group having not more than 4 carbon atoms, or an alkanoyloxy group having no more than 16 carbon atoms, and R' represents a C 3 -C 7 secondary or tertiary alkyl group, R x -phenyl , Rx-benzyl, 2- or 3-thienyl or 2-, 3- or 4-pyridyl, and therapeutically acceptable acid addition salts thereof.

Zejména výhodné jsou sloučeniny obec-ného vzorce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou, et-hylovou, methoxylovou či ethoxylovou skupi-nu, atom fluoru, atom chloru nebo trifluor-methylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2,y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” Dředstnvilip atnm wnHíIru A znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO,CnH2n-2 nebo Y’ -C„H2n-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu,Particularly preferred are compounds of formula II wherein R is hydrogen, methyl, ethoxy, methoxy or ethoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, x is 1 or 2, y is a number of 2 or 3, R 'is a substituent of A is a group of the formula C11H12n-2-CO, CnH2n-2 or Y' -C 'H2n-i, where Y' represents an active esterified hydroxyl group,

Rs představuje atom vodíku neboR 5 represents a hydrogen atom or

Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezi a-tomy uhlíku,R 1 and R 5 together form another bond between the carbon atoms,

Rť má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, můžeRí’ představovat rovněž zbytek HPh-alka-noyl s nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylo-vé části a zbývající obecné symboly majíshora uvedený význam, nebo sloučenina,obecného vzorce IVR 1 has the same meaning as R 4, or, when R 3 represents a hydrogen atom, HPH-alkanoyl of at most 7 carbon atoms in the alkanoyl moiety and the remaining general symbols of the above may be mentioned, or a compound of general formula of Formula IV

Pb. 7-a-n Ό' IR< // e-RuPb. 7-a-n-IR-e-Ru

(IVJ ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn-iH2n-2-CO, Z*1 T T · · 198191(IVJ in which A ’means a group of formula Cn-iH2n-2-CO, Z * 1 T T · · 198191

O reaktivní esterifikovanou hyúroxylovou sku-pinu a s má hodnotu 0 nebo 2,O reactive esterified hyroxyl group and s have a value of 0 or 2,

Rs představuje atom vodíku, nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlíkuaR 5 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 5 together form an additional bond between the carbon atoms

Rd a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam.Rd and the remaining general symbols have the meanings indicated.

Zbytkem ve významu symbolu Y’ je s vý-hodou hydroxylová skupina esterifikovanásilnou anorganickou nebo organickou kyse-linou, především halogenovodíkovou kyseli-nou, například kyselinou chlorovodíkovou,kyselinou bromovodíkovou nebo kyselinoujodovodíkovou, kyselinou sírovou nebo aro-matickou sulfonovou kyselinou, napříkladkyselinou p-toluensulfonovou nebo p-brom-benzesulfonovou. Redukce se provádí o soběznámým způsobem, vždy s přihlédnutím ktomu, je-li přítomna ketoskupina a/nebo a-midokarbonylová skupina. Posledně zmíně-ná skupina se s výhodou redukuje jedno-duchými nebo komplexními hydridy lehkýchkovů, jako diboranem nebo borohydridyalkalických kovů, aluminiumhydridy alkalic-kých kovů nebo alkoxyborohydridy alka-lických kovů, například lithiumaluminium-hydridem a/nebo> natriumtrimethoxyborohyd-ridem. Redukce ketonů nebo olefinů se svýhodou provádí katalyticky aktivovanýmvodíkem nebo vodíkem ve stavu zrodu, jakovodíkem v přítomnosti paládiových či pla-tinových katalyzátorů, nebo elektrolytickyvyrobeným vodíkem, nebo výhodně kyanbo-rohydridem. Reduktivní eliminace zbytku Y’se provádí působením shora zmíněných re-dukčních činidel hydridového typu; s výho-dou lithiumaluminiumhydridu, na výše uve-dené estery.Preferably, Y 'is a hydroxyl group esterified with an inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfuric acid, or an aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or p-bromobenzenesulfonic acid. The reduction is carried out in a conventional manner, always taking into account the presence of a keto group and / or an aminocarbonyl group. The latter group is preferably reduced by simple or complex hydrides of light metals such as diborane or borohydridyalkali metals, alkali metal aluminum hydrides or alkali metal alkoxyborohydrides, for example lithium aluminum hydride and / or sodium trimethoxyborohydride. The reduction of ketones or olefins is preferably carried out by catalytically activated hydrogen or hydrogen in the presence of hydrogen, hydrogen in the presence of palladium catalysts, or by electrolytically produced hydrogen, or preferably cyanoborohydride. Reductive elimination of the Y &apos; moiety is accomplished by the above-mentioned hydride reducing agents; with the exception of lithium aluminum hydride, for the above-mentioned esters.

Sloučeniny získané způsobem podle vyná-lezu je možno o sobě známým způsobempřevádět navzájem. Tak je například možnozískané sloučeniny, v nichž R3 znamená hyd-roxyskupinu, esterifikovat, to znamená je-jich soli s alkalickými kovy, například lithnésoli, uvádět do reakce s reaktivními deri-váty alkanových kyselin, například s jejichhalogenidy či anhydridy. Získané estery jemožno o sobě známým způsobem hydroly-zovat, s výhodou vodnými alkalickými či-nidly. V závislosti na reakčních podmínkách sevýsledné látky získávají ve volné formě ne-bo ve formě edičních solí s kyselinami, kte-ré rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Zís-kané soli je možno o sobě známým způso-bem, například působením silných bází, jakohydroxidů kovů nebo hydroxidu amonného,působením bazických solí nebo iontoměničů,jako hydroxidů či uhličitanů alkalickýchkovů, převádět na volné sloučeniny. Naopakje zase možno získané volné báze převádětna soli s organickými nebo anorganickýmikyselinami. K přípravě adičních solí s kyse-linami se používají zejména kyseliny posky-tující terapeuticky upotřebitelné soli. Tako-výmito kyselinami jsou například anorga-nické kvselinv, jako silné minerální kyseliny, nap&amp;kiad kalogenovo díliMá kyseliny, jakokyselina chlorovodíková, bromovodíková ne-bo jodovodíková, kyselina sírová, kyselinafosforečná, kyselina dusičná nebo kyselinachloristá, organické kyseliny, například ali-fatické nebo aromatické karboxylové nebosulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí,octová, propionová, jantarová, glykolová,mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleino-vá, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová,kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminoben-zoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, sa-licylová nebo, p-aminosalicylová, kyselinapamová, nikotinová, methansulfonová, ethan-sulfonová, hydroxyethansulfonová a ethylen-sulfonová, halogenbenzensulfonové kyseliny,toluensulfonová a naftalensulfonové kyse-liny, kyselina sulfanilová, cyklohexansulfa-mová nebo askorbová.The compounds of the invention can be converted into each other by methods known per se. Thus, for example, the compounds obtained in which R 3 is a hydroxy group can be esterified, i.e. their alkali metal salts, for example lithium, with reactive derivatives of alkanoic acids, for example their halides or anhydrides. The esters obtained can be hydrolyzed in a manner known per se, preferably with aqueous alkaline agents. Depending on the reaction conditions, the resulting compounds are obtained in the free form or in the form of acid addition salts, which also fall within the scope of the invention. The salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, for example by treatment with strong bases, metal hydroxides or ammonium hydroxide, by the action of basic salts or ion exchangers such as alkali metal hydroxides or carbonates. Conversely, the free base obtained can be converted into salts with organic or inorganic acids. In particular, acids which provide therapeutically acceptable salts are used to prepare acid addition salts. Such acids are, for example, inorganic acids such as strong mineral acids, such as calogenic acids, such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or acid chloroacids, organic acids, e.g. aromatic carboxylic or sulphonic acids such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, maleic, hydroxymaleic or pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, S-butyl or, p-aminosalicylic acid, acetic acid, nicotinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethane sulfonic acid and ethylene sulfonic acid, halobenzene sulfonic acid, toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acids, sulfanilic acid, cyclohexane sulfamic or ascorbic acid.

Tyto^ nebo i jiné soli nových sloučenin,jako například pikráty, mohou rovněž slou-žit i k čištění získaných volných sloučenin.Přitom se postupuje tak, že se volné slouče-niny převedou na soli, tyto se oddělí a znovuse z nich uvolní odpovídající volné slouče-niny.These or other salts of the novel compounds, such as picrates, can also be used to purify the free compounds obtained. This is by converting the free compounds into salts, separating them and releasing the corresponding free compounds from them. -niny.

Vzhledem k úzkému vztahu mezi novýmisloučeninami ve volné formě a ve forměadičních solí s kyselinami se v předchozími následujícím textu tam, kde to má smysla účel, míní pod volnými sloučeninami po-případě i odpovídající adiční soli s kyselina-mi. Výchozí látky obecných vzorců III a IVjsou nové, lze je však připravit o sobě zná-mými metodami, jako například metodamipopsanými níže v příkladech provedení.Due to the close relationship between the new compounds in the free form and the acid addition salts, the corresponding acid addition salts, where appropriate, are meant, where appropriate, for the free compounds. The starting materials of the formulas III and IV are new but can be prepared by methods known per se, such as those described below in the Examples.

Sloučeniny obecných vzorců III a IV jemožno připravit z odpovídajících í-benzo-furan- nebo l,4-benzodioxan-2-ylalkanovýchkyselin tak, že se kyselina převede na ha-logenid, smíšený anhydrid nebo amid s i-midazolem, a tato sloučenina se podrobíreakci s příslušnými piperidiny. Nenasyce-nými výchozími látkami jsou s výhodou e-naminy, které se připravují z příslušnýchaldehydů a shora zmíněných piperidinů.Používané aldehydy je možno získat z výšeuvedených halogenidů kyselin redukcí pod-le Rosenmunda, nebo redukcí nitrilů přísluš-ných kyselin diisobutylaluminiumhydridem.Konečně je možno alkoholy odpovídající vý-chozím látkám vzorců III a IV, v nichž A,popřípadě A’ představují skupinu Y’-CnH2n-izískat kondenzací 1-benzofuran nebo 1,4--benzodioxan-2-yl-aÍkylenoxidů s již zmíně-nými piperidiny, nebo reakcí odpovídajícíhoια-bromketonu a redukcí natriumborohydri-dem. Tyto alkoholy jsou známé. Tyto látkyje možno převést o sobě známým způsobem,buď reakcí s kyselinami vzorce HY’ za bez-vodých podmínek, například v přítomnostikyseliny sírové, nebo reakcí s halogenidyči anhydridy shora zmíněných kyselin, na-příklad s tosylchloridem, na příslušné re-aktivní'estery. Výchozí látky a výsledné produkty obec- 198191 10 ných vzorců I až IV, které představují směsiisomerů, je možno dělit o sobě známýmimetodami, například frakční destilací, krys-taíisací a/nebo chromatografií, na jednotli-vé isomery, Racemické produkty je možnoštěpit na optické antipody, například oddě-lením jejich diastereoisomerních solí, jakonapříklad frakční krystalizací d- nebo 1--tartarátů nebo ;a-methylbenzylamoniovýehsolí.The compounds of the formulas III and IV can be prepared from the corresponding .beta.-benzofuran or 1,4-benzodioxan-2-ylalkanoic acids by converting the acid into a halide, a mixed anhydride or an amide with i-midazole, and with the appropriate piperidines. Preferably, the unsaturated starting materials are those prepared from the corresponding aldehydes and the abovementioned piperidines. The aldehydes used can be obtained from the abovementioned acid halides by reduction with Rosenmund, or by reduction of the nitriles of the respective acids with diisobutylaluminum hydride. corresponding to the starting materials of the formulas III and IV, wherein A and A 'respectively represent Y'-CnH2n-is by condensation of 1-benzofuran or 1,4-benzodioxan-2-yl-alkylene oxides with the aforementioned piperidines, or by reaction with α-bromoketone and reduction with sodium borohydride. These alcohols are known. These substances can be converted in a manner known per se, either by reaction with acids of formula HY 'under anhydrous conditions, for example in the presence of sulfuric acid, or by reaction with the halides with the anhydrides of the abovementioned acids, e.g. The starting materials and the resulting products of the general formulas I to IV, which are mixtures of isomers, can be separated by known methods, for example fractional distillation, crystallization and / or chromatography, into individual isomers. Racemic products can be resolved into optical isomers. antipodes, for example by separation of their diastereoisomeric salts, for example by fractional crystallization of d- or 1-tartrate or α-methylbenzylammonium salt.

Shora uvedené reakce se provádějí o so-bě známými metodami, v přítomnosti nebonepřítomnosti ředidel, s výhodou v tako-vých ředidlech, která jsou vůči reakčnímsložkám inertní a tyto rozpouštějí, kataly-zátorů, kondenzačních a neutralizačních či-nidel a/nebo v inertní atmosféře, za chlaze-ní, při teplotě místnosti nebo při zvýšenéteplotě, s výhodou za varu použitého roz-pouštědla, při normálním nebo zvýšenémtlaku.The above reactions are carried out by known methods, in the presence or absence of diluents, preferably in diluents which are inert to the reactants and dissolves, catalysts, condensation and neutralizing agents and / or in an inert atmosphere. , with cooling, at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used, under normal or elevated pressure.

Vynález zahrnuje i ty modifikace způso-bu podle vynálezu, při nichž se jako výchozímateriál použije meziprodukt získaný v li-bovolném stupni postupu, který se pak pod-robí zbývajícím reakcím, nebo při nichž sevýchozí materiál tvoří za reakčních podmí-nek, nebo při nichž se výchozí látka používáve formě soli nebo opticky čistých antipodů. Pří práci způsobem podle vynálezu se svýhodou používají ty výchozí látky, kterévedou k přípravě shora zmíněných zvlášťcenných sloučenin, zejména sloučenin obec-ného vzorce II.The invention also includes modifications of the process of the invention wherein the starting material used is an intermediate obtained at any stage of the process which is then carried out for the remaining reactions or at which the constituent material forms under the reaction conditions or at which the starting material is used in the form of a salt or an optically pure antipode. The process according to the invention preferably employs those starting materials which lead to the preparation of the above-mentioned particular compounds, in particular the compounds of the general formula II.

Farmakologicky upotřebitelné sloučeninypodle vynálezu je možno používat napříkladk přípravě farmaceutických preparátů ob-sahujících účinné množství aktivní látky spo-lečně nebo ve směsi s nosnými látkamivhodnými k enterálnímu nebo parenterální-mu podání. S výhodou se používají tabletynebo želatinové kapsle, které obsahují účin-nou látku společně s ředidly, například lak-tózou, dextrózou, třtinovým cukrem, manni-tem, sorbitem, celulózou a/nebo glycinem,a kluznými látkami, například křemelínou,mastkem, kyselinou stearovou nebo jejímisolemi, jakO' stearátem hořečnatým nebo vá-penatým, a/nebo polyethylenglykoly. Table-ty obsahují rovněž pojidla, například křemi-čitan hořečnatohlinitý, škrobovou pastu, že-latinu, tragant, methylcelulózu, natriumkar-boxymethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrro-lidon a, je-li to žádoucí, látky způsobujícírozpad tablet, jako například škroby, agar,alginovou kyselinu nebo její soli, jako al-ginát sodný, enzymy nebo pojidla a/nebošumivé směsi, nebo adsorpční činidla, bar-vivá, chuťové přísady a sladidla. Injekčnímipreparáty jsou s výhodou isotonické vodnéroztoky nebo suspenze, a čípky jsou v prvéřadě tukové emulze nebo suspenze. Farma-kologické preparáty mohou být sterilizoványa/nebo mohou obsahovat pomocné látky,jako například konzervační přísady, stabi-lizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látkyusnadňující rozpouštění, soli k regulací os- motického tlaku a/nebo pufry. Předmětnéfarmaceutické preparáty, které, je-li to žá-doucí, mohou obsahovat i jiné farmakolo-gické cené látky, se vyrábějí o sobě známý-mi postupy, například běžnými mísícími,granulačními nebo dražovacími postupy aobsahují zhruba od 0,1 do cca 75 %, zejmé-na zhruba od 1 do cca 50 % účinné látky.For example, pharmacologically acceptable compounds of the invention may be used to prepare pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together or in admixture with carriers suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and glidants such as silica, talc, acid stearic or herisols, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols. The tables also contain binders, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, tablet disintegrating agents such as starches, agar alginic acid or salts thereof, such as sodium alginate, enzymes or binders and / or non-effervescent mixtures, or adsorbents, coloring agents, flavoring agents and sweetening agents. The injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and the suppositories are in the first instance a fatty emulsion or suspension. The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations which, if desired, may also contain other pharmacological agents, are prepared by methods known per se, for example by conventional mixing, granulating or draining techniques and contain from about 0.1 to about 75% , in particular from about 1 to about 50% of the active ingredient.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. V těchto příkla-dech jsou teploty udávány ve stupních Cel-sia. Pokud není uvedeno jinak, provádí seodpařování rozpouštědel v těchto příkladechza sníženého tlaku. Přikladl K suspenzi 1,2 g lithiumaluminiumhydriduve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchánía chlazení přidá roztok 5,5 g 1-[2- (1-1,4--benzodioxan-2-yl J acetyl-4-hydroxy-4-f enyl-piperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakčnísměs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti, načež se rozloží přídavkem několikakapek ethylacetátu, 1,2 ml vody, 1,2 ml 15procentního vodného roztoku hydroxidu sod-ného a 3,6 ml vody. Výsledná směs se zfil-truje, filtrát se odpaří a zbytek se překrys-taluje z isopropanolu. Získá se l-2-[2-(4--hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-ben-zodioxan, tající při teplotě 141 až 143 °C;[«]d = —44,8° (methanol). Hydrochloridtéto sloučeniny taje při 225 až 227°; [ a)D ==' —36,5° (methanol).The invention is illustrated by the following non-limiting Examples. In these examples, temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, evaporation of the solvents in these examples is carried out under reduced pressure. EXAMPLE 1 A solution of 5.5 g of 1- [2- (1-1,4-benzodioxan-2-yl] acetyl-4-hydroxy-4-phenyl) was added to a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran while stirring and cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and quenched by the addition of several drops of ethyl acetate, 1.2 mL of water, 1.2 mL of 15% aqueous sodium hydroxide and 3.6 mL of water. the mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from isopropanol to give 1- 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane, m.p. 141 DEG-143 DEG C. [.alpha.] D = -44.8 DEG (methanol) The hydrochloride of the compound melts at 225 DEG-227 DEG C. [.alpha.] D = -36.5 DEG (methanol).

Analogickým způsobem se získá rovněžodpovídající d-báze o teplotě tání 141 až143°; [«]D = +44,8° (methanol), jejíž hyd-rochlorid taje při 225 až 227°; [«]□ — +36,5°(methanol). Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: 19,4 g l,4-benzodioxan-2-yl-octové kyselinya 12,1 g d-,a-methylbenzylaminu se rozpustíve 100 ml horkého isopropanolu, roztok senechá přes noc stát, vzniklá sůl se odfiltru-je a pětkrát se překrystaluje z isopropanolu.Pokusy dokazují, že tato krystalizace pos-tačuje pro oddělení optických isomerů sho-ra uvedené kyseliny. Kyselina se uvolní zře-děnou kyselinou chlorovodíkovou, směs seextrahuje diethyletherem a extrakt se odpa-ří. Získá se d-l,4-benzodioxan-2-yl-octová ky-selina o [ik]d = +49° (ethanol).An analogous d-base is also obtained, m.p. 141-143 °; [Α] D = + 44.8 ° (methanol), whose hydrochloride melts at 225-227 °; []] □ - + 36.5 ° (methanol). The starting material was prepared as follows: 19.4 g of 4-benzodioxan-2-yl acetic acid and 12.1 g of d, .alpha.-methylbenzylamine was dissolved in 100 ml of hot isopropanol, the solution was allowed to stand overnight, the salt formed was filtered off. and five times recrystallized from isopropanol. Experiments show that this crystallization is sufficient to separate the optical isomers of the acid. The acid was liberated with dilute hydrochloric acid, extracted with diethyl ether and the extract evaporated. There was thus obtained d-1,4-benzodioxan-2-yl-acetic acid [d] = + 49 ° (ethanol).

Analogickým způsobem se za použití 1--of-methylbenzylaminu získá antipod odpo-vídající kyseliny o [,«]D == —49° (ethanol).In an analogous manner, the antipode of the corresponding acid was obtained with 1- [alpha] -methylbenzylamine [[alpha]] D = -49 [deg.] (Ethanol).

Roztok 3 g l-l,4-benzodioxan-2-yl-octovékyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se 1 ho-dinu míchá s 3 g karbon yldiimidazolu. Popřidání suspenze 4-hydroxy-4-fenylpiperidinuve 20 ml tetrahydrofuranu se výsledná směspřes noc míchá, načež se odpaří a odparekse rozpustí v ethylacetátu. Roztok se pro-myje zředěnou vodnou kyselinou chlorovo- 198191 11 dikovou a vodným roztokem hydroxidu sod-ného, vysuší se a odpaří. Získá se-1,4- benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-hydroxy-4--fenylpiperidin. Příklad 2 K směsi 2 g lithiumaluminiumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se pří teplotě míst-nosti přidá roztok 5 g 1-(3-( 1,4-benzodio-xan-2-yl) propionyl ] -4-hydroxy-4-f enylpipe-ridinu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs semíchá ještě 12 hodin. Reakční směs se pakrozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 2 ml vody, 4 ml 15% vodného roztokuhydroxidu sodného a 4 ml vody, výslednásměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse překrystaluje z isopropanolu. Zzíská se 2 - [ 3 - (4-hy droxy-4-f enylpiper idino)propyl ] --1,4-benzodioxan tající při 95 až 98 °C. Hyd-rochlorid tohoto produktu se připraví pů-sobením ethanolického chlorovodíku a popřekrystalování z isopropanolu taje při 155až 157 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem:A solution of 3 g of 1, 1,4-benzodioxan-2-yl-acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran is stirred with 3 g of carbonyl diimidazole for 1 hour. Addition of a suspension of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine in 20 ml of tetrahydrofuran was stirred overnight, then evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with dilute aqueous hydrochloric acid 198191 with aqueous sodium hydroxide solution, dried and evaporated. 1,4-Benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine is obtained. Example 2 To a mixture of 2 g of lithium aluminum hydride and 50 ml of tetrahydrofuran was added a solution of 5 g of 1- (3- (1,4-benzodioxan-2-yl) propionyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine at room temperature. The reaction mixture was quenched by the addition of a few drops of ethyl acetate, 2 mL of water, 4 mL of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 4 mL of water, filtered, the filtrate was evaporated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate. 2- [3- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) propyl] -1,4-benzodioxane melting at 95-98 [deg.] C. is obtained and the hydrochloride of this product is prepared by ethanolic hydrogen chloride. and recrystallizing from isopropanol melts at 155 to 157 ° C. The starting material is prepared as follows:

Směs 10 g , 2-(2-tosyloxyethyl)-l,4benzo-dioxanu, 2,4 g kyanidu sodného, 4 ml vodya 20 ml ethanolu se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Reakční směs se odpaří,zbytek se vyjme vodou a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se vysuší a odpaří.K směsi 2,8 g kyseliny sírové, 7,2 ml vodya 7,2 ml kyseliny octové se přidá 5 g shorauvedeným způsobem připraveného surovéhonitrilu, výsledná směs se za míchání 48 ho-din vaří pod zpětným chladičem, načež sevylije do vody s ledem a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje vodou aextrahuje se vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Alkalický roztok se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou a extra-huje se diethyletherem. Získaný extrakt sevysuší a odpaří. 2,5 g surové kyseliny serozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a k roz-toku se za míchání během 30 minut přidají 3 g karbonyldiimidazolu. K výsledné směsise přidá 2,5 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu,reakční směs se přes noc míchá, pak seodpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu,roztok se promyje zředěným vodným rozto-kem hydroxidu sodného a kyselinou chlo-rovodíkovou, vysuší se a odpaří. Získá se 1-(3-( l,4Jbenzodioxan-2-yl) propionyl ] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin. P ř í k 1 a d 3 K roztoku 20 g 2-(2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidino)-1-tosyloxyethyl] -1,4-benzodio- -xanu v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 7 glithiumaluminiumhydridu, směs se za mí-chání 6 hodin vaří pod zpětným chladičem,načež se k ní za míchání přidají 2 ml ethyl-acetátu, 7 ml vody, 7 ml 15% vodného roz-A mixture of 10 g of 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane, 2.4 g of sodium cyanide, 4 ml of water and 20 ml of ethanol was refluxed for 48 hours. The reaction mixture was evaporated, the residue was taken up in water and extracted with diethyl ether. The extract was dried and evaporated. To a mixture of 2.8 g of sulfuric acid, 7.2 ml of water and 7.2 ml of acetic acid was added 5 g of the above prepared crude nitrile, and the resulting mixture was refluxed under stirring for 48 hours. it is poured into ice water and extracted with diethyl ether. The extract was washed with water and extracted with aqueous sodium bicarbonate solution. The alkaline solution was acidified with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract obtained is dried and evaporated. 2.5 g of crude acid are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 3 g of carbonyldiimidazole are added to the solution with stirring over 30 minutes. To the resulting mixture was added 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (2.5 g), the reaction mixture was stirred overnight, then evaporated, the residue dissolved in ethyl acetate, washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution and hydrochloric acid, dried and evaporated. 1- (3- (1,4-Benzodioxan-2-yl) propionyl) -4-hydroxy-4-phenylpiperidine is obtained Example 3 To a solution of 20 g of 2- (2- (4-hydroxy-4 -phenyl-piperidino) -1-tosyloxyethyl] -1,4-benzodioxane in 500 ml of tetrahydrofuran is added 7 g of lithium aluminum hydride, the mixture is refluxed for 6 hours and 2 ml are added with stirring. of ethyl acetate, 7 ml of water, 7 ml of 15% aqueous

IX toku hydroxidu sodného a 22 ml vody. An-organický zbytek se odfiltruje, filtrát seodpaří, k odparku se přidá ethanolickýchlorovodík a produkt se překrystalu zesměsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 2--(2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid,' tající při 203 °C.Odpovídající volná báze taje při 142 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 42 g 2-(2-bromacetyI]-l,4-ben-zodioxanu ve 360 ml methanolu se za mí-chání a chlazení na teplotu pod 10° přidá12 g natriumborohydridu. Po 5 hodinách sesměs ochladí na 0 °, přidá se k ní 13,2 ghydroxidu sodného ve 150 ml methanolu,výsledná směs se přes noc chladí na —15°,načež se vylije na led a extrahuje se di-ethyletherem. Extrakt se promyje nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a povysušení se odpaří. Získá se 1,4-benzodio-xan-2-yl-ethylenoxid.IX sodium hydroxide flow and 22 ml water. The organic residue is filtered off, the filtrate is evaporated, ethanolic hydrogen chloride is added to the residue and the product is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. 2- (2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting at 203 ° C, is obtained. The corresponding free base melts at 142 ° C. : Sodium borohydride (12 g) was added to a solution of 42 g of 2- (2-bromoacetyl) -1,4-benzodioxane in 360 ml of methanol under stirring and cooling to 0 DEG C. After 5 hours, the mixture was cooled to 0 DEG. Sodium hydroxide (13.2 g) in methanol (150 ml) was added, the mixture was cooled to -15 ° C overnight, then poured onto ice and extracted with diethyl ether, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and evaporated to dryness. 1,4-benzodioxan-2-yl-ethylene oxide.

Směs 7,1 g posledně zmíněné sloučeninya 3,54 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu v 75mililitrech isopropanolu se 5 hodin vaří podzpětným chladičem, načež se odpaří. Zbytekse rozpustí v ethylacetátu a roztok se ex-trahuje vodnou methansulfonovou kyseli-nou. Substituovaný piperidin se rozdělí me-zi vodnou a organickou vrstvu. Po odpařeníorganické vrstvy se získá pryskyřičnatý od-parek, který pozvolna krystaluje. Po pře-krystalování z isopropanolu se získá 2-[2-- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino) -1-hydroxy-ethyl] -1,4-benzodioxan-methansulf onát, tají-cí při 208 až 210°. Vodný extrakt se zalka-lizuje hydroxidem amonným a extrahuje semethylenchloridem. Organická fáze se vy-suší, odpaří se a zbytek ,se překrystaluje zesměsi isopropanolu a petroletheru. Získáse odpovídající volná báze, tající při 95 °. K roztoku 20 g posledně zmíněné slouče-niny v 80 ml pyridinu se za míchání a chla-zení v ledu po částech přidá 11,8 g toluen-sulfonylchloridu. Reakční směs se nechá 3hodiny stát v ledu, pak se vylije do 200 gvody s ledem a vodná fáze se od surovéhopevného materiálu dekantuje. Zbytek se ně-kolikrát promyje vodou, zfiltruje se a vysu-ší; Získá se 2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperi-dino) -1-tosyloxyethyl ] -1,4-benzodioxan. Příklad 4 K roztoku 10. g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-taldehydu a 12,7 g 4-hydroxy-4-fenylpiperi-dinu ve 300 ml methanolu se přidá 8 ml4,5 N ethanolického chlorovodíku. Za těchtopodmínek se in šitu získá 2-[2-(4-hydroxy--4-f enylpiperidino) vinyl ] -1,4-benzodioxan.A mixture of the latter compound (7.1 g) and 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (3.54 g) in isopropanol (75 ml) was refluxed for 5 hours and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution extracted with aqueous methanesulfonic acid. The substituted piperidine is separated between the aqueous and organic layers. After evaporation of the organic layer, a resinous residue is obtained which slowly crystallizes. Recrystallization from isopropanol gave 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -1-hydroxyethyl] -1,4-benzodioxane methanesulfonate, m.p. The aqueous extract was basified with ammonium hydroxide and extracted with semethylene chloride. The organic phase is dried, evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of isopropanol and petroleum ether. The corresponding free base is obtained, melting at 95 °. To a solution of 20 g of the latter compound in 80 ml of pyridine was added portionwise 11.8 g of toluenesulfonyl chloride with stirring and cooling in ice. The reaction mixture was allowed to stand in ice for 3 hours, then poured into 200 g of ice-water and the aqueous phase was decanted from the crude material. The residue is washed several times with water, filtered and dried; There was thus obtained 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) -1-tosyloxyethyl] -1,4-benzodioxane. Example 4 To a solution of 10. g of 1,4-benzodioxan-2-yl-acetaldehyde and 12.7 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine in 300 ml of methanol was added 8 ml of 4.5 N ethanolic hydrogen chloride. These conditions gave 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) vinyl] -1,4-benzodioxane in situ.

Po 1 hodině se k reakční směsi za míchánípři teplotě místnosti přikape roztok 2,4 gnatriumkyanborohydridu ve 30 ml metha-nolu. Po 1 hodině se výsledný roztok silnězalkalizuje vodným roztokem hydroxidu 198191 13 sodného, zahustí, se na malý objem a zředíse vodou. Směs se extrahuje ethylacetátem,extrakt se vysuší a odpaří. K odparku se při-dá ethanolický chlorovodík a vyloučenásraženina se překrystaluje ze směsi ethano-lu a diethyletheru. Získá se 2-[2-(4-hydro-xy-4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-bonzodioxan--hydrochlorid, tající při 203 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 20 g l,4-benzodioxan-2-yl-ace-tonitrilu ve 200 ml benzenu se za míchánípři teplotě 10 °, přikape 71 ml 1,6 N roztokudiisobutylaluminiumhydridu v benzenu. Po6 hodinách se k reakční směsi přidá nejpr-ve 50 mLmethanolu a pak 200 ml vody, or-ganická vrstva se oddělí a po vysušení seodpaří. Získá se l,4-benzodioxan-2-yl-acetal-dehyd. P ř í k 1 a d 5 K roztoku 5 g 2-(2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetra-hydropyrid-l-yl) ethyl ]l,4-benzodioxan-hyd-rochloridu ve 100 ml směsi kyseliny octovéa vody (9:1) se přidá 0,5 g 10% paládiana uhlí jako katalyzátoru a směs se hydro-genuje za tlaku 0,3 MPa až do spotřebováníekvivalentního množství vodíku. Reakčnísměs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytekse vyjme vodou. Směs se zalkalizuje hydro-xidem amonným, extrahuje se methylen-chloridem, extrakt se vysuší a odpaří. Zby-tek se vyjme isopropanolem a roztok se o-kyselí ethanolickým chlorovodíkem. Získáse 2-(2-( 4-fenylpiperidino ]ethyl] -1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid tající při 224 až 225 Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 6,7 g allylkyanidu ve 30 mlpetroletheru se za míchání při teplotě cca—15 ° pozvolna přidá roztok 16 g bromu v10 ml petroletheru. Rozpouštědlo se odpaří,čímž se v kvantitativním výtěžku získá ole-jovitý nitril 3,4-dibrommáselné kyseliny [].Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945]].After 1 hour, a solution of 2.4 g sodium cyanoborohydride in 30 ml methanol was added dropwise to the reaction mixture with stirring at room temperature. After 1 hour, the resulting solution was basified with aqueous sodium hydroxide 198191, concentrated, diluted to a small volume and diluted with water. The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was dried and evaporated. Ethanolic hydrogen chloride was added to the residue and the precipitate was recrystallized from ethanol / diethyl ether. There was thus obtained 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting at 203 °. The starting material was prepared as follows: To a solution of 20 g of 1,4-benzodioxan-2-yl-acetonitrile in 200 ml of benzene was added dropwise 71 ml of 1.6 N diisobutylaluminum hydride in benzene under stirring at 10 ° C. After 6 hours, the reaction mixture was treated with 50 mL of methanol and then with 200 mL of water, and the organic layer was separated and evaporated to dryness. 1,4-Benzodioxan-2-yl-acetaldehyde is obtained. EXAMPLE 5 To a solution of 5 g of 2- (2- (4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl) ethyl) 1,4-benzodioxanhydrochloride in 100 ml. 10 ml of 10% palladium carbon catalyst are added to the acetic acid / water mixture (9: 1 ml) and the mixture is hydrogenated at a pressure of 0.3 MPa until the equivalent amount of hydrogen is consumed. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is taken up. The mixture is basified with ammonium hydroxide, extracted with methylene chloride, dried and evaporated, taken up in isopropanol and acidified with ethanolic hydrogen chloride to give 2- (2- (4-phenylpiperidino) ethyl). A solution of 16 g of bromine in 10 ml of petroleum ether is slowly added to a solution of 6.7 g of allyl cyanide in 30 ml of petroleum ether under stirring at about 15 DEG C. with stirring. The solvent is evaporated, yielding an olefinic nitrile of 3,4-dibromoam in quantitative yield Chem. Soc., 67, 400 (1945)].

Posledně zmíněný nitril se rozdělí na pětstejných dílů (45,4 g). První z těchto podílůse pozvolna přidá k míchané směsi 85 gpyrokatechinu a 50 g bezvodého uhličitanudraselného ve 100 ml acetonu, vroucí podzpětným chladičem. K směsi se pak za mí-chání přidá 50 g uhličitanu draselného apomalu druhý podíl nitrilu. Pak se přidajíještě 3 další podíly nitrilu, přičemž se kreakční směsi předem přidá vždy 40 g uhli-čitanu draselného a potřebné množství ace-tonu k usnadnění míchání. Výsledná směsse 20 hodin vaří pod zpětným chladičem,pak se zfiltruje a filtrát'se odpaří. Zbytekse podrobí destilaci, přičemž se odebíráfrakce vroucí při 105 720 Pa. Získá se 1,4--benzodioxan-2-;yl-acetohitril (viz belgickýpatent č. 643 853 z 14. srpna 1964). 14The latter nitrile was separated into five-fold portions (45.4 g). The first portion is slowly added to a stirred mixture of 85 gpyrocatechin and 50 g anhydrous potassium carbonate in 100 ml acetone, boiling under reflux. Then, 50 g of potassium carbonate and a second portion of nitrile were added to the mixture while stirring. 3 more portions of the nitrile are then added, with the addition of 40 g of potassium carbonate and the required amount of acetone to the reaction mixture in advance to facilitate mixing. The resulting mixture was refluxed for 20 hours, filtered and the filtrate evaporated. The residue is subjected to distillation, with a fraction boiling at 105 720 Pa. 1,4-Benzodioxan-2-yl acetohitrile is obtained (see Belgian Pat. No. 643,853, August 14, 1964). 14

Směs 111 g posledně zmíněné sloučeniny,63,5 ml kyseliny sírové, 160 ml kyselinyoctové a 160 mi vody se 48 hodin vaří podzpětným chladičem. Výsledná směs se vyli-je na led, vyloučený pevný materiál se od-dělí a překrystaluje se ze směsi benzenua petroletheru. Získá se l,4-benzodioxan-2--yl-octová kyselina tající při 100° (viz bel-gický patent č. 613 211 z 30. července 1962). K 16,5 ml 70% benzenového roztoku na-trium-bis (2-methoxy ethoxy) aluminiumhyd-ridu se v dusíkové atmosféře za varu podzpětným chladičem přikape roztok 5,8 g po-sledně zmíněné sloučeniny ve *100 ml ben-zenu. Výsledná směs se 4 hodiny vaří podzpětným chladičem, pak se ochladí a po-zvolna se vylije do 20 ml 25% kyseliny sí-rové. Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se od-paří, zbytek se vyjme methylenchloridem,roztok se několikrát promyje nasyceným,vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a po vysušení se odpaří. Získá se ole-jovitý 2- (2-hydroxyethyl) -1,4-benzodioxan.A mixture of 111 g of the latter compound, 63.5 ml of sulfuric acid, 160 ml of acetic acid and 160 ml of water was refluxed for 48 hours. The resulting mixture was poured onto ice, and the precipitated solid was separated and recrystallized from benzene / petroleum ether. There was obtained 1,4-benzodioxan-2-yl-acetic acid melting at 100 ° (see Belgian Patent No. 613,211 of July 30, 1962). A solution of 5.8 g of the above-mentioned compound in 100 ml of benzene was added dropwise to a 16.5 ml of 70% benzene solution of na-trium bis (2-methoxy ethoxy) aluminum hydride under reflux in a reflux condenser. The resulting mixture was refluxed for 4 hours, then cooled and poured slowly into 20 ml of 25% sulfuric acid. The mixture is filtered, the solvent is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed several times with saturated, aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated to dryness. 2- (2-Hydroxyethyl) -1,4-benzodioxane oleate is obtained.

Směs 3,6 g posledně zmíněné sloučeniny,5,7 g p-toluensulfonylchloridu a 20 ml su-chého pyridinu se 2 hodiny míchá za chla-zení v ledu. K reakční směsi se pak přidáled, vyloučený pevný materiál se'oddělí apřekrystaluje se ze směsi ethylacetátu apetroletheru. Získá se 2-(2-tosyloxyethyl)--1,4-benzodioxan, tající při 82 až 83 °.A mixture of the latter compound (3.6 g), p-toluenesulfonyl chloride (5.7 g) and dry pyridine (20 ml) was stirred under ice-cooling for 2 hours. The reaction mixture is then added to the reaction mixture, and the precipitated solid is separated off and recrystallized from ethyl acetate / ether. 2- (2-tosyloxyethyl) -1,4-benzodioxane is obtained, melting at 82-83 °.

Reakcí s 4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridi-nem a převedením volné báze na hydrochlo-rid se získá výchozí látka tající při 200 až201°. Příklad 6 K roztoku 5 g 2-[2-(4-benzoylpiperidino)-ethyl]-l,4-benzodioxan-hydrobromidu ve 100mililitrech 90% vodné kyseliny octové sepřidá 1 g 10% paládia na uhlí jako kataly-zátoru a směs se hydrogenuje za tlaku 0,3MPa a při teplotě 50° až do spotřebování 2molekvivalentů vodíku. Reakční směs sezfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyj-me vodou. Směs se zalkalizuje hydroxidemamonným a extrahuje se methylenchloridem.Extrakt se vysuší a odpaří, odparek se neu-tralizuje ethanolickým chlorovodíkem apevný materiál se oddělí. Získá se 2-(2-(4--benzylpiperidino) ethyl]-1,4-benzodioxan--hydrochlorid, v jehož IC spektru jsou pásypři 2447 a 748 cm-1. Výchozí materiál se připraví postupempopsaným v příkladu 5 a má bod tání 193až 195 °.Reaction with 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine and conversion of the free base to hydrochloride gave the starting material melting at 200 to 201 °. Example 6 To a solution of 5 g of 2- [2- (4-benzoylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrobromide in 100 ml of 90% aqueous acetic acid, 1 g of 10% palladium on carbon catalyst is added and the mixture is hydrogenated. at a pressure of 0.3 MPa and at 50 ° C until consumption of 2 molar equivalents of hydrogen. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in water. The mixture was basified with hydroxy ammonium and extracted with methylene chloride. The extract was dried and evaporated, the residue was neutralized with ethanolic hydrogen chloride and the solid was separated. 2- (2- (4-Benzylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride is obtained, in which the IC spectrum is 2447 and 748 cm -1, starting material is prepared as described in Example 5 and has a melting point. 193-195 °.

Analogickým způsobem se hydrogenací 2-(2-( 4-p-f luorbenzoylmethylpiperidino) -ethyl] -1,4-benzodioxan-hydrochloridu teplo-ta tání 165 až 166°] získá se 2-[2-(4-p--fluorfenylethylpiperidino] ethyl]-1,4-benzo-dioxan-hydrochlorid, v jehož IČ spektru jsoupásy při 2485 a 695 cm“1.Analogously, by hydrogenation of 2- (2- (4-fluorobenzoylmethylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, m.p. 165-166 ° C, 2- [2- (4-p-fluorophenylethylpiperidino]] is obtained. ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, in which the IR spectrum of the bands is at 2485 and 695 cm @ -1.

1S 18 198191 Příklad 71S 18 198191 Example 7

Tento příklad popisuje složení a přípravu10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 5 mgúčinné látky.This example describes the composition and preparation of 10,000 tablets each containing 5 mg active ingredients.

Složení:Composition:

SložkaComponent

Množství 2- [ 2- (4-hydro,xy-4-fenyl-piperidino) -ethyl] -1,4--benzodioxan-hydrochlorid 50 g mléčný cukr 1157 g kukuřičný škrob 75 g polyethylenglykol 6000 75 g práškový mastek 75 g stearát hořečnatý 18 g vyčištěná voda podle potřeby Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, pak se ve vhodnémmísiči smísí účinná látka s mléčným cuk-rem, mastkem, stearátem horečnatým a po-lovinou škrobu. Druhá polovina škrobu sesuspenduje ve 40 ml vody a suspenze sevnese do vroucího roztoku polyethylengly-kolu ve 150 ml vody. Vzniklá pasta se přidák práškové směsi a granuluje se, popřípa-dě za přidání další vody. Granulát se sušípřes noc při teplotě 35 °, pak se protluče sí-tem o velikosti ok 1,2 mm a vylisují se zněj tablety o· průměru 6,4 mm, opatřenéryskou k lámání. V následující části je popsáno složení apříprava 10 000 kapslí, z nichž každá obsa-huje 2,5 mg účinné látky.Amount 2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride 50 g milk sugar 1157 g corn starch 75 g polyethylene glycol 6000 75 g talc powder 75 g stearate Magnesium 18 g purified water as needed Preparation: All powder ingredients are screened through a 0.6 mm sieve, then the active ingredient is mixed with a lactic sugar, talc, magnesium stearate and starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and the suspension is placed in a boiling solution of polyethylene glycol in 150 ml of water. The paste formed is added to the powder mixture and granulated, optionally with additional water. The granulate is dried overnight at 35 °, then passed through a sieve of 1.2 mm mesh size and compressed to break the tablets with a diameter of 6.4 mm. The following describes the composition and preparation of 10,000 capsules, each containing 2.5 mg of active ingredient.

Složení:Composition:

Složka Množství l-2-[2-(4-hydroixy-4- -fenylpíperidino) ethyl] -1,4- -benzodioxan-hydro- chlorid (£» = —36,5°) 25 g mléčný cukr 1875 g práškový mastek 100 g Příprava: Všechny práškové složky se prošijí sítemo velikosti ok 0,6 mm, načež se účinná lát-ka ve vhodném mísiči homogenizuje nejprves mastkem a pak s mléčným cukrem. Zís-kanou směsí se v plnicím zařízení plní že-latinové kapsle č. 3 tak, aby každá obsaho-vala 200 mg směsi.Component Quantity 1- 2- [2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride (δ = -36.5 °) 25 g milk sugar 1875 g talc powder 100 g Preparation: All powdered ingredients are screened through a 0.6 mm sieve and the active ingredient is homogenized first with talc and then with milk sugar in a suitable mixer. The obtained mixture is filled with gelatin capsules No. 3 in the filling apparatus so as to each contain 200 mg of the mixture.

Analogickým způsobem se připraví rovněžtablety a tvrdé želatinové kapsle, obsahují-cí další sloučeniny popsané v příkladech.Příklad 8 K směsi 1,44 g lithiumaluminíumhydridu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zamíchání přidá roztok 14 g l-]2-(l,4-benz-oxathian-2-yl ] acetyl ] -4-hydr oxy-4-fenylpi-peridinu ve 140 ml tetrahydrofuranu. Re-akční směs se přes noc míchá při teplotěmístnosti, pak se k ní přidá 1,4 ml vody,2,9 ml 19% vodného roztoku hydroxidu sod-néhO’ a 2,9 ml vody, výsledná směs se zfil-truje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme10 ml horkého isopropanolu a k roztoku sepřidá 4,5 g cyklohexansulfamové kyseliny.Po ochlazení vykrystaluje 2-[2-(4-hydroxy--4-fenylpiperidino) ethyl]-1,4-benzo'xathian--cyklamát o teplotě tání 176 °. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem: K roztoku 21 g 2-hydroxythiofenolu ve 290mililitrech acetonu se za mítíhání a varupod zpětným chladičem přikape 12,5 g 3,4--dibrombutyronitrilu a současně se k němupo malých dávkách přidá 15,8 g bezvodéhouhličitanu draselného. Po 30 minutách separalelní přidávání shora uvedených množ-ství dibromderivátu a uhličitanu draselné-ho opakuje. Po dalších 30 minutách se sho-ra zmíněné přidávání opakuje potřetí. Re-akční směs se pak ještě 20 hodin vaří podzpětným chladičem a po ochlazení se zfil-truje. Soli získané jako zbytek se promyjíacetonem a po zfiltrování se filtrát odpaří.Zbytek se podrobí destilaci, přičemž se ode-bírá frakce vroucí při 185 °/67Pa. Získá se2- (l,4-benzoxathian-2-yl) acetonitril.Similarly, tablets and hard gelatin capsules containing other compounds described in the Examples were prepared. Example 8 To a mixture of 1.44 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added a solution of 14 g of l- 2- (1,4-benzene). -oxathian-2-yl] acetyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine in 140 ml of tetrahydrofuran The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then 1.4 ml of water, 2.9 was added. sodium bicarbonate (19 ml) and water (2.9 ml), the resulting mixture is filtered and the filtrate is evaporated, the residue is taken up in hot isopropanol (10 ml) and cyclohexane sulfamic acid (4.5 g) is added to the solution. 176 DEG C. 2- (4-Hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzoxathian cyclamate, m.p. 176 DEG C. The starting material was prepared as follows: To a solution of 21 g of 2-hydroxythiophenol in 290 ml of acetone under heating and the reflux condenser dropped 12.5 g 3, 4-dibromobutyronitrile, while 15.8 g of potassium bicarbonate are added in small portions. After 30 minutes, the addition of the above-mentioned amounts of dibromo derivative and potassium carbonate was repeated. After a further 30 minutes, the addition was repeated a third time. The reaction mixture was then refluxed for 20 hours and filtered after cooling. The salts obtained as a residue were washed with acetone and, after filtration, the filtrate was evaporated. The residue was subjected to distillation, whereby a fraction boiling at 185 ° C / 67Pa was removed. There was thus obtained 2- (1,4-benzoxathian-2-yl) acetonitrile.

Směs 50 g posledně zmíněné sloučeniny,74 ml vody, 74 ml kyseliny octové a 28,6 gkyseliny sírové se 48 hodin vaří pod zpět-ným chladičem. Po ochlazení se reakčnísměs extrahuje třikrát vždy 150 ml benzenu,extrakt se promyje vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného a vodná fáze se o-kyselí kyselinou chlorovodíkovou. Směs seextrahuje diethyletherem, extrakt se vysušía odpaří. Získá se 2-(l,4-benzoxathian-2-ylj-octová kyselina. K roztoku 10 g posledně zmíněné slouče-niny ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranuse zá míchání přidá 9,2 g karbonyllíimida-zolu a po 30 minutách 10,1 g 4-hydroxy-4--fenylpiperidinu, a výsledná směs se mícháještě 24 hodiny. Reakční směs se odpaří, od-parek se vyjme ethylacetátem, roztok sepromyje vodou, okyselí se kyselinou chlo-rovodíkovou a po vysušení se odpaří. Získáse 1- [ 2- (l,4-benzo,xathian-2-yl) acetyl] -4--hydroxy-4-fenylpiperidin.A mixture of 50 g of the latter compound, 74 ml of water, 74 ml of acetic acid and 28.6 g of sulfuric acid was refluxed for 48 hours. After cooling, the reaction mixture is extracted three times with 150 ml of benzene, the extract is washed with aqueous sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is acidified with hydrochloric acid. The mixture is extracted with diethyl ether, the extract is dried. 9.2 g of carbonyl imidazole are added to a solution of 10 g of the latter compound in 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 10.1 g after 30 minutes. The reaction mixture was evaporated, the residue was taken up in ethyl acetate, the solution was washed with water, acidified with hydrochloric acid and evaporated to dryness to give 1- [2-methylpiperidine-4-phenylpiperidine]. - (1,4-benzo, xathian-2-yl) acetyl] -4-hydroxy-4-phenylpiperidine.

Analogickým způsobem se připraví rovněž2- [ 2- (4-fenylpiperidino) ethyl ] -1,4-benzoxa-thian-cyklamát a teplotě tání 146 až 148 °C.P ř í k 1 a d 9 K směsi 0,7 g lithiumaluminiumhydridu a100 ml tetrahydrofuranu se za míchání přiteplotě místnosti přidá roztok 4,9 g l-[2-- (l,4-benzodioxan-2-y 1) acetyl ] -4-ethoxy-4--fenylpiperidinu v 50 ml tetrahydrofuranu. 198191 17 18Analogously, 2- [2- (4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzoxa-thian-cyclamate was also prepared and melted at 146-148 ° C to a mixture of 0.7 g of lithium aluminum hydride and 100 ml of tetrahydrofuran with stirring, a solution of 4.9 g of 1- [2- (1,4-benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-ethoxy-4-phenylpiperidine in 50 ml of tetrahydrofuran is added with stirring. 198191 17 18

Reakční směs se přes, noc míchá, načež serozloží přidáním několika kapek ethylace-tátu, 0,7 mi vody, 1,4 ml 15% vodného’ roz-toku hydroxidu sodného a 2,1 ml vody. Výs-ledná směs se zíiltruje, filtrát se odpaří a5 g zbytku se rozpustí v minimálním množ-ství ethanolu. K získanému roztoku, se při-dá 1,7 g kyseliny maleinové v ethanolu, směsse ochladí, zíiltruje se a zbytek se překrys-taluje z ethanolu. Získá se 2-[2-(4-ethoxy--4-fenylpiperidino) ethyl ]-l,4-benzodioxan--maleát, tající při 160 až 162 °C. Výchozí materiál se připraví následují-cím způsobem: K roztoku 3,2 g l,4-benzodioxan-2'-yl-octo-vé kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu seza míchání přidá nejprve 3,1 g Ι,Γ-karbo-nyldiimidazoiu a po 30 minutách 3,5 g 4--ethOixy-4-fenylpiperidinu ve 30 ml tetrahyd-rofuranu. Směs se 18 hodin míchá při teplo-tě místnosti, pak se odpaří a zbytek se vyj-me ethylačetátěm. Roztok se promyje vodou,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, vysušíse a odpaří. Získá se 1-(2-(1,4-benzůdioxan--2-yl) acetyl ] *4-ethoxy-4-f enylpiperidin.Příklad 10The reaction mixture was stirred overnight, then quenched by the addition of a few drops of ethyl acetate, 0.7 mL of water, 1.4 mL of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 2.1 mL of water. The resulting mixture was filtered, the filtrate evaporated and 5 g of residue dissolved in a minimal amount of ethanol. 1.7 g of maleic acid in ethanol are added to the obtained solution, the mixture is cooled, filtered and the residue is recrystallized from ethanol. There was thus obtained 2- [2- (4-ethoxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane maleate, melting at 160-162 ° C. The starting material was prepared as follows: To a solution of 3.2 g of 4-benzodioxan-2'-yl-acetic acid in 30 ml of tetrahydrofuran was first added 3.1 g of Ι, Γ-carbonyldiimidazole and the like. 3.5 g of 4-ethixix-4-phenylpiperidine in 30 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate. The solution was washed with water, 1 N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. This gives 1- (2- (1,4-benzodioxan-2-yl) acetyl] -4-ethoxy-4-phenylpiperidine.

Směs 5 g 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidi-no) ethyl ]benzořuranu, 100 ml kyseliny oc-tové a 1 g 10% platiny na uhlí jako kata-lyzátoru se při teplotě místnosti a za tlaku0,3 MPa hydrogenuje až do spotřebování teo-retického množství vodíku. Reakční směs sezíiltruje, filtrát se odpaří, odparek se vyjmevodou, směs se zalkalizuje 2 N vodným roz-tokem hydroxidu sodného a extrahuje semethylenchloridem. Extrakt se vysuší, od-paří se a zbytek se vyjme ethánolem. Roz-tok se neutralizuje ethanolickým chlorovo-díkem a vyloučená sraženina se prekrystalu-je ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získáse 2-(2-(4-hydroxy-4-f enylpiperidino jethyl(--2,3-dihydrobenzofuran-hydroc‘hlorid, tajícípři 185 až 187 °C. Výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem:A mixture of 5 g of 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethyl] benzourane, 100 ml of acetic acid and 1 g of 10% platinum on carbon as catalyst at room temperature and under pressure, The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is taken up, the mixture is basified with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride, the extract is dried, evaporated and the residue is taken up. The solution is neutralized with ethanolic hydrochloric acid and the precipitate formed is recrystallized from ethanol / diethyl ether to give 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinoethyl (- 2,3-dihydrobenzofuran)). Hydrocyl chloride, melting at 185 to 187 ° C. The starting material is prepared as follows:

Směs 16 g 2-ácetyi-benzofuranu, 4,8 g sí-ry a 13,2 ml morfolinu se 8 hodin vaří podzpětným chladičem, pak se k ní přidá 160rnl 10% ethanolického hydroxidu sodného,reakční směs se ještě 6 hodin vaří pod zpět-ným chladičem, načež se zahustí na malýobjem, okyselí se kyselinou chlorovodíkovoua extrahuje se diethylětherem. Extrakt seodpaří a zbytek se podrobí destilaci, přičemžse odebírá vroucí při 145°/13Pa. Získá se2-benzůfuranyloctová kyselina. K směsi 3,4 g lithiumalurniniumhydridu a50 ml tetrahydrofuranu se za míchání a va-ru pod zpětným chladičem přidá roztok 10,5g shora připravené sloučeniny v 50 mi te-trahydrofuranii. Výsledná směs se 12 hodinvaří pod Zpětným chladičem, pak se ochladív ledu a rozloží sé přidáním 3,4 ml 15%vodného roztoku hydroxidu sodného a 10,2ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, pro-myjí se diethyletheťsm, filtrát se vysuší aodpaří. Získá se 2-(2-hydroxýethyl)benzofu-ran. K roztoku 3,25 g posledně zmíněné, slou-čeniny v 10 ml pyridinu se za míóhání přiteplotě 5° přidá 5,7 g p-toluensulfonylchlo-ridu. Po 2 hodinách se směs vylije na led,pevný materiál se oddělí a překryštaluje seze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získáse 2- (2-tosyloxyethyl) benzolur an.A mixture of 16 g of 2-acetylbenzofuran, 4.8 g of sulfur and 13.2 ml of morpholine was refluxed for 8 hours, then 160 µl of 10% ethanolic sodium hydroxide was added thereto, and the reaction mixture was refluxed for 6 hours. and then concentrated to low volume, acidified with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract was evaporated and the residue was subjected to distillation while boiling at 145 ° / 13Pa. 2-Benzofuranylacetic acid is obtained. A solution of 10.5 g of the above compound in 50 ml of THF was added to a mixture of lithium alumina hydride (3.4 g) and tetrahydrofuran (50 ml) with stirring. The resulting mixture was refluxed for 12 hours, then cooled with ice and quenched by the addition of 3.4 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 10.2 ml of water. The inorganic salts are filtered off, washed with diethyl ether, dried and evaporated. 2- (2-Hydroxyethyl) benzofuran is obtained. 5.7 g of p-toluenesulfonyl chloride are added to a solution of 3.25 g of the latter compound in 10 ml of pyridine while stirring at 5 ° C. After 2 hours the mixture was poured onto ice, the solid material was separated and recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether. 2- (2-tosyloxyethyl) benzolurane is obtained.

Směs 4,55 g posledně zmíněné sloučeniny,2,64 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 10 guhličitanu sodného se ve 100 mí 4-methyl--2-pentanonu 2 dny vaří za míchání podzpětným chladičem. Reakční směs se zfilt-ruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí vhorkém isopropanolu, roztok se vyčeří ak-tivním uhlím a zíiltruje se. Po ochlazenívykrystaluje 2-(2-(4-liydroxy-4-fenylpiperidi-no)-ethyl jbenzof uran o teplotě tání 195 až197 GC.A mixture of the latter compound (4.55 g), 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (2.64 g) and sodium bicarbonate (10%) was refluxed under stirring in 100 ml of 4-methyl-2-pentanone for 2 days. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in hot isopropanol, the solution is clarified with charcoal and filtered. After cooling, 2- (2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino) ethylbenzofuran, m.p. 195-197 GC, crystallized.

Postupy popsanými v předchozích příkla-dech se z ekvivalentního množství odpoví-dajících výchozích látek připraví rovněžnásledující sloučeniny obecného vzorce II.Ve sloučeninách uvedených v následujícítabulce je y — 2. Číslo R X R’ R” Sůl Teplota tání(°C) 1 H 1 4-CH3-C6H4 OH HC1 190 2 H 1 4-CH3O-C6H4 OH HC1 155 3 H 1 4-F-C6H4 OH HBr 235 4 7-C1 CeH5 OH HBr 135—138 5 H 1 benzyl OH HC1 214 6 H 1 4-C1-CsH4 OH CH3SO3H 184—185 7 8-CH3 1 C6H5 OH HC1 202—203 8 7-CHí 1 CeHs OH HG1 225 9 8-OCH3 1 CeHs OH HC1 199—200 10 6,7-Cl 2 CsH5 OH —, 225—227 11 6,7,8-Cl 3 C6H5 OH HC1 ICX) 12 H 1 C[CH3)3 OH CH3SO3H 182—185 13 H 1 2-pyridyl OH HC1 260—262 14 H 1 3“pyridyl OH HC1 245—250 15 H 1 3-CF3-4-C1-C6H3 OH 219—220 16 H 1 l-benzothien-2-yl OH 175—178 17 , H 1 CeHs OCH3 HC1 247 **3580,1280 a 1033 cm"1.The following compounds of formula (II) are also prepared from the equivalent amounts of the corresponding starting materials by the procedures described in the previous examples. In the compounds listed in the following table, y - 2. RX number R 'R "Salt Melting point (° C) 1 H 1 4 -CH3-C6H4 OH HC1 190 2 H1 4-CH3O-C6H4 OH HC1 155 3 H1 4-F-C6H4 OH HBr 235 4 7-Cl 6 H 5 OH HBr 135-138 5 H 1 benzyl OH HCl 214 6 H 1 4 -C1-CsH4 OH CH3SO3H 184—185 7 8-CH3 1 C6H5 OH HC1 202–203 8 7-CH1 1 CeHs OH HG1 225 9 8-OCH3 1 CeHs OH HCl 199–200 10 6.7-Cl 2 CsH5 OH - , 225—227 11 6,7,8-Cl 3 C 6 H 5 OH HCl ICX) 12 H 1 C [CH 3) 3 OH CH 3 SO 3 H 182—185 13 H 1 2-pyridyl OH HCl 260—262 14 H 1 3 “pyridyl OH HCl 245-250 15 H 1 3-CF 3 -4-C 1 -C 6 H 3 OH 219-220 16 H 1 -benzothien-2-yl OH 175-178 17, H 1 C 6 H 5 OCH 3 HCl 247 ** 3580.1280 and 1033 cm -1 1.

Claims (7)

198191 19 20 Sloučeninami uvedenými v předchozí ta-bulce jsou následující látky: 1 až 3) 2-[2-(4-hydroxy-4-/p-tolyl, p-metho-xyfenyl nebo p-fluorfenyl/piperidi-no) ethyl]-1,4-benzodioxan; 4) 7-chlor-2-[2-(4-hydroxy-4-fenylpi-peridinojethyl]-1,4-benzodioxan; • 5 až 6} 2-{2-(4-hydroxy-4-/benzyl nebo p- -chlorf enyl/-piperidino) ethyl ] -1,4--benzodioxan; ’ 7 až 11) 8-methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-,6,7-dichlor- nebo 6,7,8-trichlor-2--[2- (4-hydroxy-4-fenylpiperidino ]-ethyl] -1,4-benzodioxan; 12 až 16] 2-[2-(4-hydroxy-4-/terc.butyl, 2-py-ridyl, 3-pyridyl, p-chlor-m-trifluor-fenyl nebo l-benzothien-2-yl/pipe-ridino ] ethyl ] -1,4-benzodíoxan; 17} 2-[2- (4-methoxy-4-fenylpiperidino) -ethyl]-1,4-benzodioxan. Analogickým způsobem se připraví rov-něž následující sloučeniny: 2-[ 2- (4-hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) et-hyl]-1,4-benzodioxan tající po krystalizaciz išopropanolu při 117 až 118°; 2-[2-(4-hydroxy-4-/2-benzothiehyl/piperidi-no]ethyl]-1,4-benzodioxan tající po krystali-zaci ze směsi ethanolu a acetonu při 175 až178°; 2- [ 2- (4-hydroxy-4-/2-pyridyl/pyperidino ] -ethyl ]-l,4-benzodioxan-dihydrochlorid tajícípo krystalizaci ze směsi ethanolu a diethyl-etheru při 260 až 262°. Analogicky připra-vený 3-pyridyl-isomer taje za rozkladu při245 až 250°; 2- [ 2- [ 4-propionyloxy-4-f enylpiperidino ] -ethyl ] -1,4-benzodioxan-hydrochlorid, kterýpo překrystalování ze směsi išopropanolu adiethyletheru taje za rozkladu při 170°; 2 - [ 2- (4-n-dekanoy loxy-4-fenylpiperidirío) -ethyl]-1,4-benzodioxan ve formě světložlu-tého oleje, který se čistí chromatografií natenké vrstvě sillkagelu v rozpouštědlovémsystému chloroform- ethylacetát (4 : 1);Rcrn = 4,5; 2- [ 2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino-ethyl]-1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající popřekrystalování z išopropanolu za rozkladupři 125 až 130°; 2-[ 2- (4-pivaloyloxy-4-fenylpiperidino ] ethyl ] --1,4-benzodioxan-hydrochlorid tající za roz-kladu při 195 až 200°. predmet vynalezuThe compounds listed in the preceding table are: 1 to 3) 2- [2- (4-hydroxy-4- (p-tolyl, p-methoxyphenyl or p-fluorophenyl) piperidino) ethyl -1,4-benzodioxane; 4) 7-chloro-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinoethyl] -1,4-benzodioxane; 5-6} 2- {2- (4-hydroxy-4- / benzyl or p) -7-chlorophenyl-piperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane; 7-11) 8-methyl-, 7-methyl-, 8-methoxy-, 6,7-dichloro- or 6,7,8 -trichloro-2- [2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane; 12-16] 2- [2- (4-hydroxy-4-tert-butyl, 2 -pyridyl, 3-pyridyl, p-chloro-m-trifluoro-phenyl or 1-benzothien-2-yl / piperidino] ethyl] -1,4-benzodoxane; 17} 2- [2- (4- methoxy-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane The following compounds were prepared in an analogous manner: 2- [2- (4-Hydroxy-4-thienyl-2-piperidino) ethyl] -1 4-benzodioxane melting upon crystallization from isopropanol at 117-118 ° C 2- [2- (4-Hydroxy-4- (2-benzothiyl) piperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane, m.p. ethanol and acetone at 175-178 ° C, 2- [2- (4-hydroxy-4- (2-pyridyl) piperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane dihydrochloride melting from ethane of ol and diethyl ether at 260-262 °. An analogously prepared 3-pyridyl isomer melts at 245-250 ° with decomposition; 2- [2- [4-propionyloxy-4-phenylpiperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, which upon recrystallization from an isopropanol / ethyl ether mixture decomposes at 170 ° C with decomposition; 2- [2- (4-n-decanoyl-4-phenylpiperidino) ethyl] -1,4-benzodioxane as a pale oil which is purified by chromatography on a silica gel column in chloroform-ethyl acetate (4: 1) solvent system. Rcr = 4.5; 2- [2- (4-propionyloxy-4-pyridyl-2-piperidino-ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting, recrystallization from isopropanol with decomposition at 125-130 °; 2- [2- (4-pivaloyloxy-4) -phenylpiperidino] ethyl] -1,4-benzodioxane hydrochloride, melting at 195 to 200 ° C. 1. Způsob výroby nových 2-piperidinoal-kyl-l,4-benzodioxanů obecného vzorce IA process for the preparation of new 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxanes of general formula (I) uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu obsahují-cí do 20 atomů uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s nejvýše7 atomy uhlíku, skupinu HPh-alkyl, kde al-kyl obsahuje nejvýše 7 atomů uhlíku, sku-pinu HPh, thienylovou, pyridylovou nebobenzothienylovou skupinu, a jejich adičníchsolí s kyselinami, vyznačující se tím, že seredukuje sloučenina obecného vzorce III ve kterém Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popří-padě substituovaný jedním až třemi stejnýmiči rozdílnými substituenty vybranými ze sku-piny zahrnující alkylové skupiny s nejvýše7 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s nejvýše 7atomy uhlíku, atomy halogenů a trifluor-methylovou skupinu, X představuje kyslík nebo síru,m je celé číslo' o hodnotě 0 nebo 1,n je celé číslo o hodnotě 1 až 4, každý ze symbolů p a q představuje celé čís-lo o hodnotě 1 až 3, přičemž součet p + qmá hodnotu 4, každý ze symbolů Ri a R2znamená atom vodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxylovouskupinu, alkoxyskupinu s nejvýše 7 atomy / v ; / c —Rtt (IJI> ve kterém A znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_z-CO,CnH2n-2 nebo Y’-CnH2„-i, kde Y’ představujereaktivní esterifikovanou hydroxylovou sku-pinu, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rs společně tvoří další vazbu mezíatomy uhlíku, R’4 má stejný význam jako R4 nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-alkanoyl s 198191 21 nejvýše 7 atomy uhlíku v alkanoylové částia zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IV (CHje. Ph ' s // C-Rl (IV) ve kterém A’ znamená skupinu vzorce Cn_iH2n_2-CO,CnHzn-s nebo Υ’-0ηΗ2η-ΐ, kde Y’ představu-je ' reaktivní esterifikovanou hydroxylovouskupinu a s má hodnotu 0 nebo 2, Rs představuje atom vodíku nebo Ri a Rsspolečně tvoří další vazbu mezi atomy uhlí-ku a Ri a zbývající obecné symboly mají shorauvedený význam, načež se popřípadě získaná volná .sloučeni-na převede na adiční sůl s kyselinou nebozískaná adiční sůl s kyselinou na volnousloučeninu nebo na jinou sůl, a/nebo sezískaná směs isomerů nebo racemátů popří-padě rozdělí na jednotlivé isomery nebo ra-cemáty, a/nebo se získané racemáty popří-padě rozštěpí na optické antipody.carbon or an alkanoyloxy group containing up to 20 carbon atoms and R4 represents an alkyl group of not more than 7 carbon atoms, an HPh-alkyl group wherein the alkyl group contains not more than 7 carbon atoms, an HPh group, a thienyl, a pyridyl or a benzothienyl group; with acids, wherein the compound of formula (III) is substituted in which Ph is a 1,2-phenylene radical optionally substituted by one to three identical different substituents selected from the group consisting of alkyl groups having not more than 7 carbon atoms, alkoxy groups having no more than 7 atoms carbon, halogen and trifluoromethyl, X is oxygen or sulfur, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 1 to 4, each of p and q is an integer of 1 to 1, 3, wherein the sum of p + q is 4, each of R 1 and R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, hydroxy, a pin, an alkoxy group having not more than 7 atoms / v; / c-Rtt (wherein J is a group of formula C 11 H 12 N 2 -Z-CO, C 11 H 11n-2 or Y 1-C 11 H 2 -i, where Y 1 represents an active esterified hydroxyl group, R 8 represents a hydrogen atom or R 1 and R 8 together form another carbon-carbon bonding, R'4 has the same meaning as R4 or, when R3 represents a hydrogen atom, R14 can also be a HPH-alkanoyl radical with 19819121 of not more than 7 carbon atoms in the alkanoyl moieties; or a compound of general formula IV (CH is Ph 's with C-R 1 (IV) in which A' is a group of formula C n 1 H 2n 2 -CO, C n H 2 n-s or Υ'-O-2η-2-kde, where Y 'is-is' the reactive esterified hydroxyl group having a value of 0 or 2, R 5 represents a hydrogen atom or R 1 and R 5 together form a further bond between the carbon atoms and R 1 and the remaining general symbols have the meanings indicated, whereupon the free compound obtained, if any, is converted into an additive or an acid or acid addition salt thereof to the free compound or to another salt, and / or the recovered isomer or racemate mixture is optionally separated into individual isomers or racemates, and / or the obtained racemates are optionally resolved into optical antipodes. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se reakce provádí působením jedno-duchých hydridů nebo komplexních hydri-dů lehkých kovů, katalyticky aktivovanýmvodíkem, vodíkem ve stavu zrodu neboelektrolyticky vyrobeným vodíkem.2. A process according to claim 1 wherein the reaction is carried out by simple hydrides or complex hydrides of light metals, catalytically activated hydrogen, hydrogenated hydrogen, or electrolytically produced hydrogen. . 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznaču-jící se tím, že se jako výchozí látky použijísloučeniny shora uvedených obecných vzor-ců ΙΙΓ a IV, v nichž Ph znamená 1,2-fenylenový zbytek, popř.substitlovaný jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle na sobě vybranými zeskupiny zahrnující alkylové a alkoxylovéskupiny obsahující Vždy nejvýše 4 atomyuhlíku, atomy halogenů a trifluormethylo-vou skupinu, X představuje kyslík, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 2 až 4, každý ze symbolů p a q znamená celéčíslo o hodnotě 2, každý ze symbolů Ri a Rz znamená atomvodíku, R3 představuje atom vodíku, hydroxysku- 22 pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R4 znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu HPh-CHz, skupinu HPh, 2- nebo 3--thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridy-lovou skupinu, R’4 má stejný význam jako Rd nebo v pří-padě, že R3 znamená atom vodíku, může R’4představovat rovněž zbytek HPh-CO, a zbývající obecné symboly mají významjako v bodu 1.. 3. Process according to claim 1 or 2, characterized in that the starting materials used are the compounds of the general formulas (I) and (IV) above, wherein Ph is 1,2-phenylene or substituted by one or two substituents. the substituents independently selected from alkyl and alkoxy groups having at most 4 carbon atoms, halogen atoms and trifluoromethyl, X is oxygen, m is an integer of 0 or 1, n is an integer of 2 to 4, each of p and q are 2, R 1 and R 2 are each hydrogen, R 3 is hydrogen, hydroxy-22, alkoxy having no more than 4 carbon atoms, or alkanoyloxy having no more than 16 carbon atoms, and R 4 is secondary or tertiary alkyl of 3 Ch 7-C HP,, HP--CHz, HP,, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl; as Rd or, when R 3 represents a hydrogen atom, R 4 may also represent the residue HPh-CO, and the remaining general symbols are as defined in point 1. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin obecného vzorce II4. The process of clause 1 or 2, for the preparation of compounds of formula II ve kterém R znamená atom vodíku, alkylovou neboalkoxylovou skupinu obsahující vždy nej-výše 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je celé číslo o hodnotě 2 až 4, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlí-ku nebo alkanoyloxyskupinu s nejvýše 16atomy uhlíku a R’ znamená sekundární nebo terciárníalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,skupinu Rx-fenyl, skupinu Rx-benzyl, 2- nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-, 3- či 4-py-ridylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninaobecného vzorce III awherein R represents a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group having at most 4 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, x is a number of 1 or 2, y is an integer of 2 to 4, R 'represents a hydrogen atom, a hydroxy atom -pine, an alkoxy group having not more than 4 carbon atoms or an alkanoyloxy group having no more than 16 carbon atoms, and R 'is a C3-C7 secondary or tertiary alkyl group, an Rx-phenyl group, an Rx-benzyl group, a 2- or 3-thienyl group, or 2-, 3- or 4-pyridyl, and their acid addition salts, characterized in that the compound of formula (III) is reduced; ve kterém A znamená skupinu vzorce (CH2)y_i-CO,CyH2-y-2 nebo Y‘-CyH2y_i, přičemž v úvahu 198191 23 24 přicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ mávýznam jako v bodu 1, R’a má význam jako R’ nebo v případě,Že R” znamená atom vodíku, může R*a zna-menat rovněž zbytek Rx-fenyl-CO a zbývající obecné symboly mají shora uve-dený význam, nebo sloučenina obecnéhovzorce IVawherein A represents a group of formula (CH 2) y -i-CO, CyH 2 -y-2 or Y'-CyH 2 y-1, wherein only direct groups come into consideration in 198191 23 24, where Y 'is as defined in point 1, R 1a has the meaning as R 'or, when R' is hydrogen, R * and Rx-phenyl-CO may also be represented and the remaining general symbols are as defined above or IVa ve kterém A’ znamená skupinu vzorce (CH2)y-i-CO,CyH2y-s nebo Y’-CyH2y_i, přičemž v úvahupřicházejí pouze přímé skupiny, kde Y’ máshora uvedený význam a s má hodnotu 0nebo 2, a R’ a zbývající obecné symboly mají shorauvedený Význam.wherein A 'is a group of formula (CH2) y1-CO, CyH2y-s or Y'-CyH2y_i, wherein only straight groups are introduced, wherein Y' and the abovementioned meanings are 0 or 2, and R 'and the remaining general symbols have Meaning. 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou,ethylovou, methoxylovou či eťhoxylovouskupinu, atom fluoru, atom chloru nebotrifluormethylovou skupinu, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, .y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje atom vodíku, hydroxysku-pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo alkanoyloixyskupínu se 2 až 12 atomy uhlí-ku a R’ znamená isopropylovou skupinu, iso-butylovou nebo terc.butylovou skupinu,benzylovou skupinu, skupinu Rx-fenyl, 2-nebo' 3-thienylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, a jejich edičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, v nichž A, R’a, Y’, A’ a s mají významjako v bodu 4 a zbývající obecné symbolymají shora uvedený význam s tím, Že Zna-mená-li R” v obecném vzorci lila atom vo-díku, může R’s představovat rovněž benzo-ylovou skupinu.5. The process according to claim 1 or 2, wherein R is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, x is 1 or 2 is a number of 2 or 3, R 'is hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy or C2-C12 alkanoyloxy, and R' is isopropyl, iso-butyl or tert-butyl, benzyl, Rx-phenyl, 2-or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, and acid addition salts thereof, wherein the compound of formula IIIa or IVa is reduced in which A, R'a, Y ', A' and s are as defined in point 4 and the remaining generic symbols are as defined above, provided that when R 'is in the general formula IIIa, the hydrogen atom may represent also benzo -yl group. 6. Způsob podle bodu 1 nebo 2, k výroběsloučenin shora uvedeného obecného vzor-ce II, ve kterém R znamená atom vodíku, methylovou sku-pinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atomchloru nebo trifluormethylovou skupinu, ato vždy v poloze 7 nebo 8, x je číslo o hodnotě 1 nebo 2, y je číslo o hodnotě 2 nebo 3, R” představuje hydroxyskupinu, metho-xyskupínu nebo aíkanoyioxyskuptóu se 3 až10 atomy uhlíku a R’ znamená m- nebo p-Rx-fenylovou sku-pinu, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna-čující se tím, že se redukuje sloučeninashora uvedeného obecného vzorce lila neboIVa, kde A, Y’, A’ a s mají význam jako vbodu 4, R’a má stejný význam jako R’ azbývající obecné symboly mají shora uvede-ný význam. Severografla, n. p., zívod6. A process according to claim 1 or 2, for the preparation of compounds of formula II, wherein R is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, atomic, or trifluoromethyl, each at the 7 or 8 position, x is 1 or 2, y is 2 or 3, R 'is hydroxy, methoxy or alkanoyioxyscapto having from 3 to 10 carbon atoms and R' is m- or p-Rx-phenyl, and with acid addition salts, characterized in that the compound of formula IIIa or IVa is reduced, wherein A, Y ', A' and s are as defined in point 4, R'a has the same meaning as R 'and the other general symbols have from above meaning. Severografla, n. P 7, Most7, Most