CS198112B2 - Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophemylacetamido/penicilanic acid - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby ftalidesteru kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetamido Jpenicilanová a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.The present invention relates to a process for the preparation of 6- [D (-) α-aminophenylacetamido] penicillanic acid phthalide ester and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Kyselina 6- [ D (—)α-aminofenylacetamido jpenicilanová se velmi často používá pro své široké antibiotické spektrum. Avšak tato kyselina se při orálním podání absorbuje neúplně do krevního oběhu. Někteří odborníci se domnívají, že to není výhodné, a v důsledku toho se někteří z nich pokusili nalézt deriváty kyseliny 6-[ D (—) a-aminofenylacetamido) penicilanové, které po orál26- [D (-) α-aminophenylacetamido ]penicillanic acid is very often used for its broad antibiotic spectrum. However, this acid is absorbed incompletely into the bloodstream when administered orally. Some experts believe this is not advantageous, and as a result some have attempted to find 6- [D (-) α-aminophenylacetamido) penicillanic acid derivatives which, after oral administration

4» ním podání způsobí vyšší úroveň koncentrace penmilinu v krvi, než jaké by bylo možné dosáhnout podáním samotného původního penicdinu.4 »administration will result in a higher level of penmillin in the blood than would be achieved by the administration of the original penicidin alone.

Předmětem tohoto vynálezu je výroba nového esteru kyseliny 6-[D( —}α-aminofenylacetamido] penicilanové, který způsobuje vysokou koncentraci séra výchozího penicilinu při orálním podání.It is an object of the present invention to provide a novel 6- [D (-}. Alpha.-aminophenylacetamido] penicillanic acid ester which causes high serum penicillin serum concentrations when administered orally.

Podle vynálezu se ftalidester kyseliny 6- [ D (—) α-aminof enylacetamido ] penicilanové vzorce I (D) /~\ ^lu' ^\-CH-CO-NH-CH- CH ^cNH»According to the invention, the phthalide ester of 6- [D (-) α-aminophenylacetamido] penicillanic acid of formula I (D) / ~ \ ^lu '^ \ - CH-CO-NH-CH CH ^C NH »

COWHAT

CH₃ CH ₃

ČH-CO-O-CH OCH-CO-O-CHO

IIII

r/;r /;

a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou vyrábějí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V,and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared by reacting a compound of formula V,

X ^D /^S\ < VCN-CO-WW-CW-CW c \=/ i i I XCW,X ^D / ^S \ <VCN-CO-WW-CW-CW c \ = / ii I XCW,

CO-NCO-N

-CU (V) coow kde-CU (V) coow where

X představuje aminoskupinu, protonovanou aminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo enaminoskupinu obecného vzorce IIIX is amino, protonated amino, benzyloxycarbonylamino or enamino III

R*R *

I ^{1 1} r³-c^ h o (III) kde znamenáI ^{1 1} r ^ ³ -C him (III) wherein R

Ři alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 1 is C 1 -C 6 alkyl

R³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo její tautomerní modifikace se sloučeninou obecného vzorce Via, ný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.R ³ is alkyl having 1-6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or a tautomeric modification with the compound of formula VIa, NY product is optionally converted into an acid addition salt.

Přednostně se jako adičních solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinou používá hydrochloridu, ale mohou se použít též soli jiných anorganických nebo organických kyselin, zejména pokud tvoří soli se samotnou kyselinou 6- [ D (—) ar-aminofenylacetamido j penicilanovou. Sloučeniny podle tohoto vynálezu též tvoří soli s jinými penicilanovými kyselinami, jako například s 3-(2‘-chlor-6‘-f luorf enyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicilanem.Preferably the hydrochloride is used as the acid addition salt of the compound of the invention, but salts of other inorganic or organic acids may also be used, especially when they form salts with 6- [D (-) - aminophenylacetamido-penicillanic acid itself. The compounds of the present invention also form salts with other penicillanic acids, such as 3- (2‘-chloro-6‘-fluorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicilane.

Réakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.The reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature.

Reakci lze provést též s reaktivním esterifikovaným derivátem výchozích sloučenin, spadajícím do rozsahu vymezení substituentů.The reaction may also be carried out with a reactive esterified derivative of the starting compounds within the scope of the substituent delimitation.

Výrazem reaktivní esterifikovaný derivát sloučenin výše uvedeného obecného vzorce V se rozumějí takové deriváty, které při vzájemné reakci tvoří za reakčních podmínek skupinu obsahující esterovou vazbu vzorceThe term reactive esterified derivative of the compounds of the above general formula (V) means those derivatives which, when reacted with each other, form an ester bond containing group of the formula under reaction conditions.

-COO^-COO ^

II oII o

kdewhere

B představuje atom halogenu, a v případě, že X má jiný význam než je aminoskupina, převede se potom za kyselých nebo neutrálních podmínek X na aminoskupinu a výsledZ literatury je známa řada způsobů k provedení esterifikace, při kterých se používá několika různých kombinací reaktivních esterifikovaných derivátů s karboxylovými a hydroxylovými skupinami. Reakce se může provádět například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V,B is a halogen atom, and when X is other than amino, then under acidic or neutral conditions X is converted to an amino group and a variety of esterification methods are known from the literature using several different combinations of reactive esterified derivatives with carboxyl and hydroxyl groups. The reaction can be carried out, for example, by reacting a compound of formula V,

-A (D)-A (D)

VCW-CO-NH-CI-I-CH ^J CO-N —CH ^{3 X}COOH (V) kdeVCW-CO-NH-Cl-I ^J CH-CO-N-CH ³ COOH, ^X (V) wherein

X má význam uvedený svrchu, se sloučeninou obecného vzorce Via,X is as defined above, with a compound of formula VIa,

g (Via.) kdeg (Via.) where

B má význam uvedený svrchu, za vzniku esteru obecného vzorce VII, σ(0) / \B has the meaning given above, to form the ester of formula VII, σ (0) /

CH-CO-NH-CH-CH X CO-N-(VII)CH-CO-NH-CH-CHX

kdewhere

X má svrchu uvedený význam, a v případě, žeX has the meaning given above, and in the case that:

X má jiný význam než je aminoskupina, se popřípadě převede potom na aminoskupinu.X is other than amino, optionally converted thereafter to amino.

Pro postup uvedený výše se mohou aplikovat specifické způsoby esterifikace známé z literatury. Ačkoliv skupina X v látce obecného vzorce V může znamenat volnou aminoskupirtu, je lépe reakci uskutečnit s látkou obecného vzorce V, kde X znamená chráněnou aminoskupinu, přednostně enaminoskupinu svrchu uvedeného vzorce III, nebo skupinu, kterou lze převést na aminoskupinu, jako například azidoskupinu. V takovém případě se obvykle nechají reagovat sodná nebo draselná sůl N-chráněné sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI, kde B má svrchu uvedený význam.Specific methods of esterification known from the literature can be applied to the above process. Although X in V may be a free amino group, it is preferable to carry out the reaction with V in which X is a protected amino group, preferably an enamino group of the above formula III, or a group convertible to an amino group such as an azido group. In such a case, the sodium or potassium salt of the N-protected compound of formula (V) is usually reacted with a compound of formula (VI) wherein B is as defined above.

Ve sloučenině obecného vzorce V představuje X aminoskupinu, kterou lze převést na chráněnou aminoskupinu, a z ní lze naopak aminoskupinu uvolnit.In the compound of formula (V), X is an amino group which can be converted to a protected amino group, and vice versa can be liberated from it.

Mezi příklady chráněné aminoskupiny lze zahrnout protonovanou aminoskupinu (X = = NHs⁺), která se po acylaci může přeměnit na volnou aminoskupinu jednoduše neutralizací, benzyloxykarbonylaminoskupinu (X = NH—CO2—CH2—Ph—, kde Ph značí fenyl) nebo substituované benzyloxykarbonylaminoskupiny, které se potom převedou na aminoskupinu katalytickou hydrogenací a různé skupiny, ze kterých lze po acylaci získat aminoskupinu pomocí hydrolýzy za mírně kyselých podmínek. (Alkalické hydrolýzy se obyčejně nepoužívá, vzhledem k tomu, Žé za alkalických podmínek probíhá hydrolýza ftalidové skupiny.)Examples of protected amino include protonated amino (X = NHs ⁺ ), which, after acylation, can be converted to the free amino group simply by neutralization, benzyloxycarbonylamino (X = NH-CO 2 -CH 2 -Ph-, where Ph is phenyl) or substituted benzyloxycarbonylamino, which are then converted to the amino group by catalytic hydrogenation and various groups from which the amino group can be obtained after acylation by hydrolysis under mildly acidic conditions. (Alkaline hydrolysis is not commonly used, as the phthalide group undergoes hydrolysis under alkaline conditions.)

Příkladem skupiny X, která se může posléze hydrolyzovat na aminoskupinu za mírně kyselých podmínek, je enaminoskupina obecného vzorce III, ťAn example of a group X that can then be hydrolyzed to an amino group under mildly acidic conditions is the enamino group of formula III,

I (Ac ηI (Ac η

O (III) kdeO (III) where

R¹ a R³ mají shora uvedený význam, nebo její tautomerní modifikace.R ¹ and R ³ are as defined above, or tautomeric modifications thereof.

Jako příklad skupiny X, kterou lze přeměnit na aminoskupinu, lze uvést azidoskupinu. V tomto případě se může konečná konverze na aminoskupinu provádět buď katalytickou hydrogenací, nebo elektrolytickou redukcí. Volba reaktivního derivátu samozřejmě závisí na vlivu chemické povahy α-substituentu X. Když X znamená skupinu stabilní v kyselině, jako protonovanou aminoskupinu NH3+ nebo azidoskupinu, může dojít ke konverzi. Aby se tomu zamezilo, používá se často smíšeného anhydridu. K tomuto účelu se hodí zejména smíšené anhydridy, jako jsou anhydridy kyseliny alkoxymravenčí, které se výhodně připravují reakcí soli alkalického kovu nebo terciárního aminu látky obecného, vzorce V se vhodným alkylchloroformiátem v bezvodém prostředí při teplotě místnosti nebo teplotě nižší.An example of a group X which can be converted to an amino group is an azido group. In this case, the final conversion to the amino group can be carried out either by catalytic hydrogenation or by electrolytic reduction. Of course, the choice of reactive derivative depends on the effect of the chemical nature of the α-substituent X. When X represents an acid stable group such as a protonated NH 3+ amino group or an azido group, conversion may occur. To avoid this, mixed anhydride is often used. Particularly suitable for this purpose are mixed anhydrides, such as alkoxy formic anhydrides, which are preferably prepared by reacting an alkali metal salt or a tertiary amine of the formula (V) with a suitable alkyl chloroformate in an anhydrous environment at or below room temperature.

Mezi jiné reaktivní N-acylované deriváty látky obecného vzorce V lze zahrnout reak198112 tivní meziprodukty vzniklé reakcí in šitu a karbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem.Other reactive N-acylated derivatives of the compound of formula (V) include reactive intermediates formed by in situ reaction with carbodiimide or carbonyldiimidazole.

Sloučenina podle tohoto vynálezu je dobře snášenlivá a přednostně se podává orálně, zejména ve formě adiční soli s kyselinou. Obvykle se podává v kombinaci s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem, Sloučenina podle vynálezu může být v kompozicích přítomna v množství 1 až 95 hmotnostních % k celkové hmotnosti. Kompozice se může používat jako prášek pro přípravu sirupu, jako tablety, kapsle, pilulky nebo v jiných obvyklých formách.The compound of this invention is well tolerated and is preferably administered orally, especially in the form of an acid addition salt. It is usually administered in combination with a suitable pharmaceutically acceptable carrier. The compound of the invention may be present in the compositions in an amount of 1 to 95% by weight of the total weight. The composition may be used as a powder for the preparation of a syrup, such as tablets, capsules, pills, or other conventional forms.

Ester podle vynálezu nebo jeho soli se obvykle podávají v dávkových jednotkách, které obsahují množství ekvivalentní 0,025 až 1 g kyseliny 6-[D( — ja-aminofenylacetamidojpenicilanové a zejména v množství, které je ekvivalentní 0,1 až 0,7 g kyseliny penicilanové. Vhodné jsou dávkové jednotky obsahující 250 až 500 mg kyseliny penicilanové. Denní dávka Závisí na stavu pacienta, ale obvykle přiměřená dávka , činí 1 až 3 g esteru podle vynálezu (v přepočtu na penicilanoivou kyselinu).The esters of the invention or salts thereof are usually administered in dosage units containing an amount equivalent to 0.025 to 1 g of 6- [D (ω-aminophenylacetamide) -penicillanic acid and in particular in an amount equivalent to 0.1 to 0.7 g of penicillanic acid. Dosage units containing 250 to 500 mg of penicillanic acid are suitable, and the daily dose depends on the patient's condition, but usually a reasonable dose is 1 to 3 g of the ester of the invention (calculated on penicillanic acid).

Sloučenina podle vynálezu, ftalidester kyseliny 6- [ D (—) «-aminof eny lacetamido ] penicilanové, je dobře absorbovatelná při orálním podání lidem nebo zvířatům. V séru se dosahuje vysoké úrovně koncentrace kyseliny 6- [ D (—-) α-aminofeny lacetamido ] penicilanové.The compound of the invention, 6- [D (-) - aminophenylacetamido] penicillanic acid phthalide ester, is well absorbable when administered orally to humans or animals. Serum levels of 6- [D (—-) α-aminophenyl lacetamido] penicillanic acid are high.

Následující příklady ilustrují vynález. Příklad 1The following examples illustrate the invention. Example 1

a) 3-Bromftalid-[3-bróm-l-(3H)-isobenzof uranorí ](a) 3-Bromophthalid- [3-bromo-1- (3H) -isobenzofuranone]

10,0 g( 0,075 mol) ftalidu se zahřívá pod zpětným chladičem s N-bromsukcinimidem ve 200 ml bezvodého chloridu uhličitého v přítomnosti katalytického množství a-azoisobutyronitrilu po dobu 3 až 4 hodin. Konec reakce se poizná podle toho, že zmizí Nbromsukcinimid ze dna reakční nádoby a sukcinimid se nahromadí na hladině. Sukcinimid se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na 15 až 20 ml. Ochlazením koncentrátu a jeho litrací se získá 13,0 g (81% výtěžek) surového 3-bromftalidu o teplotě tání 75 až 80 °C, ve formě bílé krystalické látky. Rekrystalizací produktu z cyklohexanu se získají v 95% výtěžku bezbarvé destičky, které tají při 78 až 80 °C.10.0 g (0.075 mol) of phthalide were refluxed with N-bromosuccinimide in 200 ml of anhydrous carbon tetrachloride in the presence of a catalytic amount of α-azoisobutyronitrile for 3-4 hours. The end of the reaction was reported as the N-bromosuccinimide disappeared from the bottom of the reaction vessel and the succinimide accumulated on the surface. The succinimide is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo to 15-20 ml. Cooling and concentrating the concentrate gave 13.0 g (81% yield) of crude 3-bromophthalide, m.p. 75-80 ° C, as a white crystalline solid. Recrystallization of the product from cyclohexane gave colorless plates in 95% yield, which melted at 78-80 ° C.

NMR (CC14):NMR (CCl4):

d = 7,67 (4H, m, aromáty), ó = 7,38 (1H, m, CH—).d = 7.67 (4H, m, aromatics), δ = 7.38 (1H, m, CH-).

iand

BrBr

b) Hydrochlorid D{ — )a-aminobenzylpenicilinftalidesterub) D (-) α-Aminobenzylpeniciline phthalide ester hydrochloride

17,5 g (0,05 mol) bezvodého D( — )a-aminobenzylpenicilinu a 7,10 ml, tj. 1 ekvivalent, triethylaminu se smísí s 350 ml acetonu obsahujícího 1 % vody. Za půl hodiny se přidá 5 g kyselého uhličitanu draselného a 10,65 g (0,05 mol) 3-bromftalidu a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na objem asi 75 ml. Přidá se 500 ml ethylacetátu a výsledný roztok se promyje nejprve dvakrát 100 ml 2% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného: a pak dvakrát 100 ml vody. K ethylacetátovému roztoku se přidá 150 ml vody a za intenzivního míchání se přikapává 1 N kyselina chlorovodíková, dokud vodná fáze nedosáhne pH 2,5. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší bezvodým síranem horečnatým. Potom se k čirému žlutému ethylacetátovému filtrátu přidává ether, dokud neskončí srážení bílé amorfní látky. Získá se 7,8 g, tj. 28,8 % produktu.17.5 g (0.05 mol) of anhydrous D (-) α-aminobenzylpenicillin and 7.10 ml, i.e. 1 equivalent, of triethylamine are mixed with 350 ml of acetone containing 1% water. After half an hour, 5 g of potassium bicarbonate and 10.65 g (0.05 mol) of 3-bromophthalide were added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate evaporated in vacuo to a volume of about 75 mL. Ethyl acetate (500 ml) was added and the resultant solution was washed twice with 100 ml of 2% aqueous sodium bicarbonate solution twice and then twice with 100 ml of water. 150 ml of water were added to the ethyl acetate solution and 1 N hydrochloric acid was added dropwise with vigorous stirring until the aqueous phase reached pH 2.5. The ethyl acetate layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ether was then added to the clear yellow ethyl acetate filtrate until precipitation of the white amorphous material was complete. 7.8 g (28.8%) of product are obtained.

Dalších 0,8 g, tj. 3,0 %, produktu se dostane z vodné vrstvy tímto způsobem:An additional 0.8 g, i.e. 3.0%, of the product is recovered from the aqueous layer as follows:

K vodné vrstvě se přidá 750 ml n-butanolu a výsledná směs se odpařuje ve vakuu, až se veškerá voda odstraní. Výsledný butanolický roztok se nalije do 2000 ml etheru, přičemž vysrážená amorfní látka se separuje. Celkový výtěžek činí 31,8 %.750 ml of n-butanol are added to the aqueous layer and the resulting mixture is evaporated in vacuo until all the water has been removed. The resulting butanolic solution was poured into 2000 ml of ether, whereupon the precipitated amorphous substance was separated. The overall yield was 31.8%.

IR spektrum (KBr) obsahuje mimo jiné silné pásy:The IR spectrum (KBr) contains, among other things, strong bands:

1778 cm“¹,1778 cm ¹ ,

1682 cm^-1,1682 cm ^-1 ,

1500 cm^-1,1500 cm ^-1 ,

1285 cm^-1,1285 cm ^-1 ,

1149 cm^-1,1149 cm ^-1 ,

978 cm¹,978 cm ¹ ,

752 cm’¹, *752 cm ^-1 , *

697 cm-¹.697 cm ^1st

NMR [ (CD3)2CO/D2O]: δ = 7,88 (4H, m, ftalidové aromáty), δ = 7,60 (1H, s, —CO—O—CH—}, ó' = 7,48 (5/6H, m, aromáty), δ = 5,50 (2H, m, /í-laktamy),NMR [(CD 3) 2 CO / D 2 O]: δ = 7.88 (4H, m, phthalide aromatics), δ = 7.60 (1H, s, —CO — O — CH—}, δ '= 7.48 ( 5 / 6H, m, aromatics), δ = 5.50 (2H, m, β-lactams),

6' = 5,16 (1H, s, a-proton), δ = 4,54 (1H, s, C3-proton), δ = 1,45 (6H, d, dimethyly).Δ = 5.16 (1H, s, α-proton), δ = 4.54 (1H, s, C3-proton), δ = 1.45 (6H, d, dimethyl).

Čistota zjištěná hydroxylaminovou a cysteinovou zkouškou činí 92,4 a 86,5 %.The purity determined by hydroxylamine and cysteine tests was 92.4 and 86.5% respectively.

Analýza proAnalysis for

C24H21O6N3SCI:C24H21O6N3SCI:

vypočtenocalculated

C 55,65, H 4,67, N 8,11, S 6,19,C 55.65, H 4.67, N 8.11, S 6.19,

Cl 6,84 %, nalezenoCl 6.84%, found

C 54,49, H 4,67, N 7,83, S 6,20,C 54.49, H 4.67, N 7.83, S 6.20,

Cl 5,18 %.Cl, 5.18%.

Příklad 2Example 2

Hydrochlorid ftalid-6- [ D (—) a-aminof enyla cetamido ] penlcilanátuPhthalid-6- [D (-) α-aminophenyla cetamido] penlcilanate hydrochloride

25,18 g (0,05 mol) suspenze draselné soli ampicilin chráněného enaminem vzorce Ib se nechá reagovat s 10,65 g (0,05 mol) bromftalidu v 1500 ml směsi acetonu a ethylacetátu v poměru 1:2 po dobu 24 hodin. Po zfiltrovánl se organická vrstva promyje dvakrát 250 ml 1 N roztoku kyselého uhličitanu sodného a solanky, suší bezvodým síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po přidání etheru vykrystaluje ftalid «-aminofenylacetamidopenicilanátu chráněného enaminem vzorce II v 85% výtěžku.25.18 g (0.05 mol) of an enamine-protected ampicillin potassium salt of formula Ib is reacted with 10.65 g (0.05 mol) of bromophthalide in 1500 ml of a 1: 2 mixture of acetone and ethyl acetate for 24 hours. After filtration, the organic layer was washed twice with 250 ml of 1 N sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated in vacuo. After addition of ether, the enamine-protected phthalide-aminophenylacetamidopenicillanate of formula II crystallizes in 85% yield.

NMR [(CD3)2SOJ:NMR [(CD3) 2 SO]:

á = 7,86 (4H, m, ftalidové aromáty), δ = 7,60 (1H, s, —CO—O—CH), (5 — 7,35 (5H, s, aromáty), δ = 5,30—5,65 (3H, m, (Haktamy a a-proton), δ = 4,53 (1H, s, C3 proton), í = 4,50 (1H, s, —H), = 3,56 (3H, s, O—CH₃), = 1,78 (3H, s, CH3—), = 1,50 (6H, m, dimethyly).? = 7.86 (4H, m, phthalide aromatics), δ = 7.60 (1H, s, —CO — O — CH), (5-7.35 (5H, s, aromatics), δ = 5, 30-5.65 (3H, m, (Hactams and α-proton), δ = 4.53 (1H, s, C3 proton), δ = 4.50 (1H, s, —H), = 3.56 (3H, s, O-CH ₃ ), = 1.78 (3H, s, CH ₃ -), = 1.50 (6H, m, dimethyl).

Analýza proAnalysis for

C28H29N3O8S:C28H29N3O8S:

vypočtenocalculated

C 59,26, H 5,11, N 7,40, S 5,68%, nalezenoC 59.26, H 5.11, N 7.40, S 5.68%, found

C 58,83, H 5,01, N 6,89, S 5,34%.C 58.83, H 5.01, N 6.89, S 5.34%.

Jediná skvrna na biochromatogramu při R_f = 0,95.Single spot on biochromatogramu at _Rf = 0.95.

Z 10 g produktu vzorce II b, obsahujícího enaminovou chránící skupinu ve vodném acetonu (250 ml vody a 250 ml acetonu), se odstraní chránící skupina tím, že se roztok míchá 1 hodinu při pH 2,5. Aceton se, odpaří ve vakuu a ester vzorce IÍIb se vysolí z vodné fáze jako lepkavá žlutá látka kaučukovitého charakteru, která se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a promyje dvakrát 200 ml 1 N roztoku kyselého uhličitanu sodného a solanky a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Opětným přidáním přibližně 50 ml bezvodého esteru k bezvodé ethylacetátové vrstvě se získá ftalidester ampicilinu ve formě soli, tj. hydrochloridu, a to v podobě jemné bílé amorfní látky v 80% výtěžku.From 10 g of the product of formula IIb containing an enamine protecting group in aqueous acetone (250 ml of water and 250 ml of acetone), the protecting group is removed by stirring the solution at pH 2.5 for 1 hour. The acetone is evaporated in vacuo and the ester of formula IIIb is salted out of the aqueous phase as a sticky yellow gum which is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and washed twice with 200 ml of 1 N sodium bicarbonate solution and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The addition of approximately 50 ml of anhydrous ester to the anhydrous ethyl acetate layer yields ampicillin phthalide ester as the salt, i.e. the hydrochloride, as a fine white amorphous substance in 80% yield.

NMR [ (CD₃)2SO/D20]:NMR [(CD ₃₎ 2 SO / D20]:

δ = 7,88 (4H, m, ftalidové aromáty), = 7,60 (1H, s, —CO—O—CH—), = 7,48 (5/6H, m, aromát), = 5,50 (2H, m, d-laktamy j, = 5,16 (1H, s, or-protonj,δ = 7.88 (4H, m, phthalide aromatics), = 7.60 (1H, s, —CO — O — CH—), = 7.48 (5 / 6H, m, aromatic), = 5.50 (2H, m, d-lactams j = 5.16 (1H, s, or-proton),

S = 4,54 (1H, s, C3-proton), d = 1,45 (8H, d, dimethyly).S = 4.54 (1H, s, C3-proton), d = 1.45 (8H, d, dimethyl).

Čistota zjištěná hydroxylaminovou zkouškou činí 110,3 %.The purity determined by the hydroxylamine assay is 110.3%.

Jediná skvrna na biochromatogramu při R_f = 0,85.Single spot on biochromatogramu at _Rf = 0.85.

Analýza pro C24H21N3O6SCI:Analysis for C24H21N3O6SCI:

vypočteno:calculated:

C 55,65, H 4,67, N 8,11, S 6,19 %, nalezeno:C 55.65, H 4.67, N 8.11, S 6.19%, found:

C 54,60, H 4,70, N 7,92, S 6,40%.C 54.60, H 4.70, N 7.92, S 6.40%.

Příklad 3Example 3

Ftalid-6-aminopenicilanát Způsob 1Phthalid-6-aminopenicilane Method 1

Směs 10,8 g (0,05 mol) 6-amlnopenicilanové kyseliny a 6,9 ml (0,05 mol) triethylaminu se míchá v 20 ml bezvodého acetonu při teplotě místnosti 1/2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a najednou se přidá roztok 10,65 g (0,05 mol) 3-bromftalidu ve 20 mililitrech bezvodého acetonu. Výsledná žlutá směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se zředí 150 ml bezvodého diethyletheru a zfiltruje. Čirý žlutý filtrát se promyje 100 ml 1 N kyselého uhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku solanky. K čirému, vysušenému žlutému filtrátu se přidá 9,5 g, tj. 1 ekvivalent monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 150 mililitrech bezvodého acetonu. Bezprostředně z roztoku vykrystaluje epi-6-aminopenicilanát ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou.A mixture of 10.8 g (0.05 mol) of 6-aminopenicillanic acid and 6.9 ml (0.05 mol) of triethylamine is stirred in 20 ml of anhydrous acetone at room temperature for 1/2 hour. The mixture was cooled to 0 ° C and a solution of 10.65 g (0.05 mol) of 3-bromophthalide in 20 mL of anhydrous acetone was added in one portion. The resulting yellow mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with 150 mL of anhydrous diethyl ether and filtered. The clear yellow filtrate was washed with 100 mL of 1 N sodium bicarbonate and 100 mL of saturated brine. To the clear, dried yellow filtrate was added 9.5 g, i.e., 1 equivalent of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 150 mL of anhydrous acetone. The epi-6-aminopenicillanate crystallizes out of solution in the form of a salt with p-toluenesulfonic acid.

6-a (trans jisoiner:6-a (trans jisoiner:

NMR [ ( CD3)2SO j:NMR [(CD3) 2SO]:

L <5 = 7,84 (4H, s, ftalidové aromáty),L <5 = 7.84 (4H, s, phthalide aromatics),

S = 7,58 (1H, S, —CO—O—CH),S = 7.58 (1H, S, -CO-O-CH),

S = 7,30 (4H, q, sulfonátové aromáty),S = 7.30 (4H, q, sulfonate aromatics),

S = 5,35 (1H, d, Č5-proton, J = 2Hz), á = 4,89 (1H, s, Č3-proton), d = 4,70 (1H, d, Ce-proton, J = 2Hz),S = 5.35 (1H, d, C-proton, J = 2Hz), λ = 4.89 (1H, s, C-proton), d = 4.70 (1H, d, C6-proton, J = 2Hz),

S = 2,30 (3H, s, CH), ~ 1,48 (6H, d, dimethyly).S = 2.30 (3H, s, CH), ~ 1.48 (6H, d, dimethyl).

IR(KBr): silné pásy přiIR (KBr): thick bands at

1780 1780 cm^-1,cm ^-1 , 1210 1210 cm'¹.cm ^-1 . 1170 1170 cm^-1,cm ^-1 , 1010 1010 cm'¹,cm ' ¹ , 970 970 cm'¹,cm ' ¹ , 682 682 cm¹,cm ¹ , 574 574 cm'¹,cm ' ¹ ,

Zbývající olej se dostane z matečného louhu. Získá se malé množství (asi 5 %) přiměřeně čisté látky odpovídající přírodnímu cis-isomeru, ve' formě p-toluensulfonátu, a to opakovanou frakční krystalizací 6-«(trans)isomeru ze směsi acetonu a etheru v poměru 3 : 1.The remaining oil is recovered from the mother liquor. A small amount (about 5%) of appropriately pure material corresponding to the natural cis-isomer is obtained, in the form of p-toluenesulfonate, by repeated fractional crystallization of the 6 - ((trans) -isomer from acetone / ether 3: 1).

6-,(1( cis jisomer:6 -, (1 (cis isomer:

NMR [(CD3)2SOj:NMR [(CD3) 2SO]:

d = 7,84 (4H, s, ftalidové aromáty), d = 7,58 (1H, s, —CO—O—CH), d = 7,30 (4H, q, sulfátové aromáty), d = 5,50 (1H, d, Cs-proton, J = 4Hz), d = 5,14 (1H, d, Ce-proton, J = 4Hz), d = 4,68 (1H, s, C3-proton), d = 2,27 d (3H, s, CH3), d = 1,53 (5H, d, dimethyly).d = 7.84 (4H, s, phthalide aromatics), d = 7.58 (1H, s, —CO — O — CH), d = 7.30 (4H, q, sulfate aromatics), d = 5, 50 (1H, d, C5-proton, J = 4Hz), d = 5.14 (1H, d, C6-proton, J = 4Hz), d = 4.68 (1H, s, C3-proton), d = 2.27 d (3H, s, CH 3), d = 1.53 (5H, d, dimethyl).

IR (KBr): silné pásy přiIR (KBr): thick bands at

1780 cm-i,1780 cm-i,

1210 cm'¹,1210 cm ^-1 ,

1170 cm'¹,1170 cm ^-1 ,

1010 cm'¹,1010 cm ^-1 ,

970 cm^-1,970 cm ^-1 ,

682 cm'¹,682 cm ^-1 ,

574 cm'¹.574 cm ^-1 .

Způsob 2Method 2

Roztok 9,8 g (0,02 mol) 6-tritylaminopenicilanové kyseliny ve 100 ml bezvodého acetonu se ochladí na 0 °C a přidá se 2,9 mg, (0,02 mol) triethylaminu a pak 4,1 g (0,02 mol) 3-bromftalidu ve 20 ml bezvodého acetonu.A solution of 9.8 g (0.02 mol) of 6-tritylaminopenicillanic acid in 100 ml of anhydrous acetone was cooled to 0 ° C and 2.9 mg (0.02 mol) of triethylamine was added followed by 4.1 g (0, 02 mol) of 3-bromophthalide in 20 ml of anhydrous acetone.

Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený triethylamoniumbromid se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří, zředí 150 ml ethylacetátu, dvakrát promyje 150 ml chladného 2% roztoku kyselého uhličitanu sodného a dvakrát 100 ml vody s ledem. Ethylacetátová vrstva se suší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přičemž se získá ftalid-6-tritylaminoperricilanát ve formě bílé amorfní látky.The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and then at room temperature for 1 hour. The precipitated triethylammonium bromide was removed by filtration. The filtrate is evaporated, diluted with 150 ml of ethyl acetate, washed twice with 150 ml of cold 2% sodium bicarbonate solution and twice with 100 ml of ice-water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give phthalide-6-tritylaminoperricilanoate as a white amorphous solid.

NMR [(CD3)2SOj:NMR [(CD3) 2SO]:

d = 7,4 (20H, široký singlet s malou inflexí při d = 7,80 (aromatické protony a —CO—O—CH—), d = 4,41 (2H, m, /3-laktamové protony): d = 4,15 (1H, široký singlet, C3-protony), d = 1,38 (6H, d, dimethyly).d = 7.4 (20H, low inflex broad singlet at d = 7.80 (aromatic protons and —CO — O — CH—), d = 4.41 (2H, m, β-lactam protons): d = 4.15 (1H, broad singlet, C3-protons), d = 1.38 (6H, d, dimethyl).

IR (KBr): široké pásy přiIR (KBr): broad band at

1745 cm'¹,1745 cm ^-1 ,

980 cm'¹,980 cm ^-1 ,

750 cm'¹,750 cm ^-1 ,

708 cm'¹.708 cm ^-1 .

Na 5,9 g (0,01 mol) ftalid-6-tritylaminopenicilanátu ve 200 ml acetonu, obsahujícího 0,2 % vody, se působí 1,9 g (0,01 mol) mo198112 nohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se 0,25 ml vody. Vysrážení p-toluensulfonátu ftalid-6-aminopenicilanátu se dosáhne pomalým přidáváním 250 ml petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C. Filtrací a posléze promytím petroletherem se odstraní sůl p-toluensulfonové kyseliny. Vzorek se překrystaluje z acetonu a diethyletheru s 85% výtěžkem.5.9 g (0.01 mol) of phthalid-6-tritylaminopenicillanate in 200 ml of acetone containing 0.2% water are treated with 1.9 g (0.01 mol) of mo198112 p-toluenesulfonic acid footdrate. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours and 0.25 ml of water was added. The precipitation of phthalid-6-aminopenicillanate p-toluenesulfonate is achieved by the slow addition of 250 ml of petroleum ether, b.p. 40-60 ° C. The p-toluenesulfonic acid salt was removed by filtration and washed with petroleum ether. The sample was recrystallized from acetone and diethyl ether in 85% yield.

NMR [(CD3)2SO]:NMR [(CD3) 2SO]:

S = 7,84 (4H, s, ftalidové aromáty), δ = 7,58 (1H, s, —CO—O—CH—), δ = 7,30 (44,9, q, sulfonátové aromáty), δ = 5,50 (1H, d, /3-laktamy, J = 4Hz), δ = 5,14 (1H, d, /J-laktam, J = 4Hz), δ = 4,68 (1H, s, C3-proton), δ = 2,27 (3H, s, CH3), δ = 1,53 (6H, d, dimethyly).S = 7.84 (4H, s, phthalide aromatics), δ = 7.58 (1H, s, —CO — O — CH—), δ = 7.30 (44.9, q, sulfonate aromatics), δ = 5.50 (1H, d, β-lactams, J = 4Hz), δ = 5.14 (1H, d, β-lactam, J = 4Hz), δ = 4.68 (1H, s, C3 -protone), δ = 2.27 (3H, s, CH 3), δ = 1.53 (6H, d, dimethyl).

Analýza pro C23H24N2S2O8:Analysis for C23H24N2S2O8:

vypočteno:calculated:

C 53,08, H 4,61, N '5,39, S 12,31 %, nalezeno:C 53.08, H 4.61, N '5.39, S 12.31%, found:

C 52,32, H 4,60, N 4,94, S 12,27 %. Způsob 3C 52.32, H 4.60, N 4.94, S 12.27%. Method 3

Ftalidester benzylpenicilinuBenzylpenicillin phthalide ester

20,0 g (10,054 mol) draselné soli benzylpenicilinu se rozpustí v 50 ml bezvodého methylformamidu a ochladí na 0 °C a potom se k míchanému roztoku najednou přidá 11,5 gramů (0,054 mol) 3-bromftalidu ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se míchá další 2 hodiny. Směs se potom nalije do 600 ml ledově chladné vody a intenzívně míchá. Pevná sraženina bílé barvy se oddělí, shromáždí a dobře promyje vodou. Po sušení se rekrystaluje z horkého isopropylalkoholu, čímž se získá 10,5. g, tj. 41,9 % bílého krystalického produktu o teplotě tání 167 až 169 °C.20.0 g (10.054 mol) of benzylpenicillin potassium are dissolved in 50 ml of anhydrous methylformamide and cooled to 0 ° C, and then 11.5 grams (0.054 mol) of 3-bromophthalide in 20 ml of anhydrous dimethylformamide are added in one portion. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for an additional 2 hours. The mixture was then poured into 600 ml of ice-cold water and stirred vigorously. The solid white precipitate was collected, collected and washed well with water. After drying, it is recrystallized from hot isopropyl alcohol to give 10.5. g, i.e. 41.9% of white crystalline product, m.p. 167-169 ° C.

IR spektrum (nujol) obsahuje kromě jiného silné pásy přiThe IR spectrum (nujol) contains, among other things, strong bands at

1770 cm-i,1770 cm-i,

1678 cm’¹,1678 cm ^-1 ,

1524 cm^-1,1524 cm ^-1 ,

970 cm^-1.970 cm ^-1 .

NMR [ (CD3)2SO/DzO] vykazuje tyto píky:NMR [(CD3) 2SO / D2O] shows the following peaks:

δ = 7,88 (4H, m, ftalidové aromáty), δ = 7,61 (1H, s, -CO-O-CH-), δ = 7,28 (5H, s, aromáty), δ = 5,55 (2H, m, jíí-laktamy), δ = 4,55 (1H, s, C3-proton), <5 = 3,56 (2H, s, PhCHžCO),δ = 7.88 (4H, m, phthalide aromatics), δ = 7.61 (1H, s, -CO-O-CH-), δ = 7.28 (5H, s, aromatics), δ = 5, 55 (2H, m, [beta] -lactams), [delta] = 4.55 (1H, s, C3-proton), <5 = 3.56 (2H, s, PhCH2CO),

S = 1,53 (6H, d, dimethyly).S = 1.53 (6H, d, dimethyl).

Čistota zjištěna hydroxylaminovou zkouškou činí 109,2 %.The purity determined by the hydroxylamine assay is 109.2%.

Analýza pro O21H22N2SO6: vypočteno:Analysis for O21H22N2SO6: calculated:

C 61,80, H 4,72, N 6,02, S 6,86 %, nalezeno:C 61.80, H 4.72, N 6.02, S 6.86%, found:

C 61,55, H 4,90, N 5,87, S 6,72 %.C 61.55, H 4.90, N 5.87, S 6.72%.

11,6 g (0,025 mol) ftalidesteru benzylpenlcilinu se rozpustí ve 250 ml methylendichloridu a zmrazí na —25 °C. K roztoku se během 5 minut přidá 5,60 ml (0,025 mol) N-methylmorfolinu a pak 6,0 g chloridu fosforečného ve 150 ml methylendichloridu. Roztok se zbarví světle žlutě. Teplota roztoku po 1/2 hodinovém míchání , vzroste na 0 °C. Reakční směs se znovu ochladí na —25 °C a přidá se 5,60 ml N-methylmorfolinu a bezvodý methanol; teplota pomalu vzroste přibližně na —10 °c.Benzylpenilcillin phthalide ester (11.6 g, 0.025 mol) was dissolved in methylene dichloride (250 ml) and frozen at -25 ° C. 5.60 ml (0.025 mol) of N-methylmorpholine and then 6.0 g of phosphorus pentachloride in 150 ml of methylene dichloride are added to the solution over 5 minutes. The solution turns pale yellow. The temperature of the solution rose to 0 ° C after stirring for 1/2 hour. The reaction mixture was recooled to -25 ° C and 5.60 mL of N-methylmorpholine and anhydrous methanol were added; the temperature slowly rises to approximately -10 ° C.

Po dalším dvouhodinovém míchání při —5 až 0 °C se za intenzivního míchání přidá 400 mililitrů vody a upraví pH směsi z 1,2 na 6,0 pomocí zředěného roztoku hydroxidu sodného.After stirring for another 2 hours at -5 to 0 ° C, 400 ml of water are added with vigorous stirring and the pH of the mixture is adjusted from 1.2 to 6.0 with dilute sodium hydroxide solution.

Organická fáze se oddělí, promyje vodou a nasycenou solankou a přefiltruje přes silikonovaný papír.The organic phase was separated, washed with water and saturated brine, and filtered through silicone paper.

K organické vrstvě se za míchání přidá 4,75 g (0,025 mol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 100 ml acetonu. Potom se přidává ether, dokud se roztok nevyčeří. Stáním přes noc. při 0 °C se získá 7,0 g bílého krystalického p-toluensulfonátu ftalidesteru 6-aminopenicilanové kyseliny a dalších 2,5 g se získá z odpařeného filtrátu. Celkový výtěžek činí 9,5 g, tj. 73,4 %.4.75 g (0.025 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 100 ml of acetone are added to the organic layer with stirring. Ether was then added until the solution became clear. Standing overnight. at 0 DEG C., 7.0 g of 6-aminopenicillanic acid phthalide ester phthalide ester white crystalline p-toluenesulfonate was obtained from the evaporated filtrate for a further 2.5 g. The overall yield is 9.5 g, i.e. 73.4%.

NMR [ (CD3)2SO):NMR [(CD 3) 2 SO):

δ = 7,84 (4H, s, ftalidové aromáty), δ = 7,58 (1H, s, —CO—O—CH—), δ = 7,30 (4H, s, sulfátové aromáty), δ = 5,50 (1H, d, /?-laktam, J = 4Hz), <5 = 5,14 (1H, d, (3-laktam, J = 4Hz), δ = 4,68 (1H, s, Cs-proton), δ = 2,27 (3H, s, CH3-), δ = 1,53 (6H, d, dimethyly).δ = 7.84 (4H, s, phthalide aromatics), δ = 7.58 (1H, s, —CO — O — CH—), δ = 7.30 (4H, s, sulphate aromatics), δ = 5 50 (1H, d, β-lactam, J = 4Hz), <5 = 5.14 (1H, d, (3-lactam, J = 4Hz), δ = 4.68 (1H, s, Cs- proton), δ = 2.27 (3H, s, CH 3 -), δ = 1.53 (6H, d, dimethyl).

Analýza pro C23H24N2S2O8: vypočteno:Analysis for C23H24N2S2O8: calculated:

C 53,08, H 4,61, N 5,39, S 12,31%, nalezeno:C 53.08, H 4.61, N 5.39, S 12.31%, found:

C 52,50, H 4,62, N 4,98, S 12,34 %. Příklad 4C 52.50, H 4.62, N 4.98, S 12.34%. Example 4

Stanoví se rychlost hydrolýzy hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-[D( — )«-aminofenylacetamidojpenicilanové inkubací esteru, při ekvivalentu 5 (Ug/ml 6-[D( —)«-aminofenylacetamidopenicilanové kyseliny v 1/20Determine the rate of hydrolysis of 6- [D (-) - aminophenylacetamidephenillanic acid phthalide ester hydrochloride by incubating the ester, at the equivalent of 5 (Ug / ml 6- [D (-) - aminophenylacetamidopenicillanic acid) at 1/20

1S mol pufru (fosforečnan, draselný) při pH 7,0 v 90 % lidské krve a v 90 % krve skunka veverkovitého. U esteru se rovněž zjistí hydrolýza se zhomogenizovaným tenkým střevem skunka veverkovitého při ekvivalentu 100 ,ug/ml 6-[D( — ja-aminofenylacetamidojpenicilanové kyseliny; reakční směs se zředí na ekvivalent 5,0 ^tg/ml penicilanové kyseliny před zkouškou. Homogenizovaná tkáň se získá homogenizací promytého tenkého střeva skunka veverkovitého se čtyřnásobkem jeho hmotnosti v 1/20 molárním fosforečnanu draselném jako pufru. Tato látka se zředí v poměru 1: 10 pro reakční směs.1 mole of buffer (phosphate, potassium) at pH 7.0 in 90% of human blood and in 90% of squirrel's blood. The ester is also found to be hydrolyzed with the homogenized small intestine of the squirrel skue at the equivalent of 100 µg / ml of 6- [D (ω-aminophenylacetamide) -penicillanic acid, and the reaction mixture is diluted to equivalent to 5.0 µg / ml of penicillanic acid prior to assay. is obtained by homogenizing the washed small intestine of squirrel skunk with four times its weight in 1/20 molar potassium phosphate buffer, which is diluted 1:10 for the reaction mixture.

Všechny reakční směsi se podrobí inkubaci při 37 °C. Po inkubaci se ester oddělí od reakční směsi elektroforézou. 5 μ\ alikvotní podíl reakční směsi a 6-[D(—)a-aminofenylVýsledkyAll reaction mixtures were incubated at 37 ° C. After incubation, the ester is separated from the reaction mixture by electrophoresis. 5 µl aliquot of reaction mixture and 6- [D (-) α-aminophenylResults

Prostředí pro hydrolýzu acetamidojpenicilanové kyseliny, připravené standardním způsobem ve vhodném prostředí, se dá na desky ze škroboagarového gelu, udržované pufrem na pH 5,5. 20 minut se na desky příčně působí napětím 15 voltů na cm. Při tomto pH kyselina penicilanová zůstane poblíž původního místa a přítomný ester migruje směrem ke katodě. Množství penicilanové kyseliny přítomné v reakčních směsích se stanoví při převrstvení gelových desek výživným agarem (agar na bázi oxidované krve) naočkovaným Sarcina Lutea NCTC 8340, a inkubaci pro dobu 16 hodin při 30 °C.The medium for the hydrolysis of acetamidojpenicillanic acid, prepared in a standard manner in a suitable medium, is applied to starch gel gel plates maintained at a pH of 5.5 with a buffer. The plates were applied transversely to a voltage of 15 volts per cm for 20 minutes. At this pH the penicillanic acid remains near the original site and the ester present migrates towards the cathode. The amount of penicillanic acid present in the reaction mixtures is determined by overlaying the gel plates with nutrient agar (oxidized blood agar) inoculated with Sarcina Lutea NCTC 8340, and incubating for 16 hours at 30 ° C.

Změří se pásmo potlačení, způsobené ampicilinem, v testovaných a standardních vzorcích a vypočte se množství penicilanové kyseliny vzniklé při reakci.The ampicillin-induced suppression band in the test and standard samples is measured and the amount of penicillanic acid formed in the reaction is calculated.

% hydrolýzy při 37°C na 6-[D( — )a-aminofenylacetamido j penicilanovou kyselinu 3 min. 8 min. 15 min. 25 min.% hydrolysis at 37 ° C to 6- [D (-) α-aminophenylacetamido] penicillanic acid 3 min. 8 min 15 min. 25 min.

Kyselina (pH 2,0) 0Acid (pH 2.0) 0

Vodný pufr 10 (pH 7,0)Aqueous Buffer 10 (pH 7.0)

Lidská krev 50 (pH 7,0]Human Blood 50 (pH 7.0)

Krev skunka veverkovitého 78 (PH 7,0jSquirrel blood 78 (PH 7,0j

Tenké střevo skunka 80 veverkovitéhoThe small intestine of the skunk 80 squirrel

0 0 0 0 0 0 15 15 Dec 20 20 May 25 25 62 62 80 80 84 84 84 84 90 90 100 100 ALIGN! 84 84 92 92 100 100 ALIGN!

Claims (1)

Způsob výroby ftalidesteru kyseliny 6- [ D (—) α-aminof enylacetamido ] penicilanové vzorce IProcess for preparing 6- [D (-) α-aminophenylacetamido] penicillanic acid phthalide ester of formula I Z—/ CH-CO-NH- CH - CHZ - / CH - CO - NH - CH - CH CH_a CH _a CH,CH, NH,NH, CO-NCO-N CHCO.CHCO. (I) 'b-CI-l <c a jeho adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V,(I) b-Cl-1c and its acid addition salts thereof, characterized in that a compound of formula V is reacted, IDI /S _/CH₃ IDI / S _{/ C} H ₃ CP-CO-NP-CP-CP (λ ,,, i i i i CH,CP-CO-NP-CP-CP (λ ,,, i i i i CH, X CO-N-CH ³ (V) COOH kdeX CO-N-CH ³ (V) COOH where X představuje aminoskupinu, protonovanou aminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo enaminoskupinu obecného vzorce III, kde znamenáX is amino, protonated amino, benzyloxycarbonylamino or enamino III, R¹ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR ¹ is alkyl having 1 to 6 carbon atoms and R³ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo její tautomerní modifikace se sloučeninou obecného vzorce Via,R ³ is alkyl having 1-6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, or a tautomeric modification with the compound of formula VIa Hť NR³-C ^(III) (III) kdeH 1 NR ³ -C ^(III) (III) wherein B představuje atom halogenu, a v případě že X má jiný význam než je aminoskupina, převede se potom za kyselých nebo neutrálních podmínek X na aminoskupinu a výsledný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.B represents a halogen atom, and when X is other than amino, it is then converted under acidic or neutral conditions X to amino and the resulting product is optionally converted to an acid addition salt.