CS196305B2 - Process for preparing derivatives of benzophenones - Google Patents
Process for preparing derivatives of benzophenones Download PDFInfo
- Publication number
- CS196305B2 CS196305B2 CS762506A CS250676A CS196305B2 CS 196305 B2 CS196305 B2 CS 196305B2 CS 762506 A CS762506 A CS 762506A CS 250676 A CS250676 A CS 250676A CS 196305 B2 CS196305 B2 CS 196305B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- hydrogen
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzofenonů obecného vzorce I fl· ' OZ (I) v · němž R1, R2 a R5 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo ethyl, přičemž alespoň jeden z uvedených substituentů značí ethyl, (X)n značí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny chlor, fluor, methyl, karboxy, COOR5 a trifluormethyl, Z je· atom vodíku nebo COR5, Y je atom kyslíku, NOH nebo· NOCOR5 a R5 je Ci-^alikyl nebo fenyl, přičemž značí-li (X)n jeden nebo dva atomy chloru, · Y a Z mají shora uvedený význam, R2 je ethyl a jeden ze substituentů · R1 a R3 má jiný význam, než atom vodíku, nebo značí-li (X)n atom chloru v poloze 4, Y a Z mají shora uvedený význam a R3 je e>
thyl, jeden ze substituentů R1 a R2 má jiný význam než atom vodíku a značí-li R1 ethyl, R2 a · R3 atomy vodíku a Y a Z mají shora uvedený význam, (X)n má jiný význam než dva. atomy chloru v poloze
2,4 nebo 3,4 nebo atom chloru v poloze 2 nebo 3, atom fluoru v poloze · 4 nebo methyl v poloze 3.
Existuje rozsáhlá literatura týkající se benzofenonů, jejich výroby · a · jejich použití. Až dosud však nebylo známo, · že se o-hydroxybenzofenony a jejich deriváty dají používat k léčení alergických stavů, zvláště onemocnění z přecitlivělosti, jako astmatu, u živočichů, včetně lidí.
Vynález proto rovněž popisuje způsob výroby farmaceutických přípravků, obsahujících farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou látku derivát benzofenonů obecného· vzorce I.
Benzofenony obecného· vzorce I, ve kterém Y neznačí atom kyslíku, mohou existovat buď v syn-formě nebo v anti-formě; v rozsahu tohoto vynálezu jsou zahrnuty všechny zmíněné isomery a jejich směsi.
Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce · I · je 4‘-chlor-5-ethyl-2-hydroxybenzofenon.
Podstata výroby nových derivátů benzofenonu obecného vzorce I způsobem podle
Vynálezu je vtom, že? se sloučenina obec? ného vzorce ÍI . /
v němž R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a Z1 je Z nebo methyl, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
v němž Q je hydroxyskupina nebo atom halogenu a (X)n má shora uvedený význam, za zahřívání v přítomnosti Lewisovy kyseliny jaiko katalyzátoru a v případě, kdy Z1 je methyl·, s následnou hydrolýzou v přítomnosti kyseliny a potom, má-li se vyrábět sloučenina obecného vzorce I, v němž Y je NOH, výsledná sloučenina se nechá reagovat s hydroxylaminem v přítomnosti báze za normální teploty, načež se v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, v němž Z je COR5 a/nebo Y je NOCOR5, acylují předtím získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z značí atom vodíku a/nebo Y jfe NOH, sloučeninou vzorce R5COQ, kde Q je^atom chloru nebo skupina vzorce (R5CO JO, kde R5 má shora uvedený význam, při teplotě místnosti až teplotě bodu varu, reakční směsi. Jako Lewisovy kyseliny se používá s výhodou halogenidu hlinitého.
Značí-li X atom halogenu, lze reakci provádět, jak již bylo uvedeno, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako halogenidu hlinitého, například chloridu, jakožto katalyzátoru, ve vhodném inertním rozpouštědle, například v 1,1,2,2-tetrachlormetlÍanu nebo v sirouhlílku.
Snížení množství nežádoucího isomeru, popřípadě nežádoucích isomerů, lze dosáhnout vhodnou volbou · reakčních podmínek. Zvlášť důležitá je kontrola reakční teploty; ideální reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 20 °C až po bod varu reakční směsi, výhodně v rozmezí od 80 °C do bodu varu směsi.
Deriváty obecného vzorce I mají významnou antialergickou účinnost v jednom nebo více ze čtyř testů používaných zpravidla ke zjišťování antianalgetické aktivity. Dva ze zmíněných testů jsou těsty in vitro — testy na rozřezané morčecí nebo lidské plicní tkáni — a spočívají v přímém měření mediátorů, histaminu a pomalu reagující látky (SRS-A) ve stádiu anafylaxe; o látce SRS-A bylo prokázáno, že je uvolňována astmatickými lidskými plícemi. Testované benzofenony obecného vzorce I byly pokládány za účinné, jestliže byla ve shora uvedeném testu na rozřezané morčecí plicní tkáni dosažena při dávce 10 ^g/ml nebQ nižší alespoň 30(°/o inhibice uvolňování látky SRg-A. Účinnost v testu na rozřezané morčecí plicní tkáni při uvedené dávce odpovídá, v závislosti na absorpci, distribuci a metabolismu testované látky, dávce in vivo v rozmezí od 0,5 do asi 100 mg/kg při orální aplikaci.
Další dva používané testy jsou testy in vivo — Herxheimerův test a test pódbřišnícové anafylaxe u krys — a výjadřújí aktivitu látek u dvou různých zvířecích druhů při orální aplikaci. Při Herxheimerově testu jsou sensitisovaná morčata chráněna testovanými látkami před bronchospasmy (křeče průduškových svalů] vyvolanými aerósolem antigenu, a při testu podbřišnicové ánafylaxe u krys se přímo měří hladina látky SRS-A, uvolňované po podráždění. V těchto testech in vivo jsou za aktivní pokládány normálně ty látky, které jsou účinné v dávkách 300 mg/kg nebo nižších.
Benzofenony a jejich deriváty obecného vzorce I vykazují účinnost v jednom nebo ve více ze shora uvedených testů (nejširší spektrum mají ty sloučeniny, které vykazují antialergickou účinnost ve všech čtyřech testech], a lze jich proto používat při profylaxi a terapii onemocnění z přecitlivělosti, včetně astmatu, a při zmírňování stavu status asthmatícus. . V některých případech lze látek obecného vzorce I používat při onemocněních, při kterých se uvolňuje nadměrné množství prositaglandinů, a dále jako stimulátorů dýchání. Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu.
Benzofenony obecného vzorce I nebo terapeutické přípravky, které obsahují zmíněné látky, lze podávat různými cestami, a pro tento účel je lze formulovat do různých aplikačních forem. Zmíněné látky nebo přípravky lze podávat orálně, rektálně, lokálně, parenterálně, například injekčně a kontinuální nebo přerušovanou intraarteriální infusí, ve formě .například tablet, pastilek, sublinguálních tablet, taštiček, kapslí, elixírů, suspenzí, aerosolů, mastí, například mastí obsahujících 1 až 10 % (váhových) účinné látky ve vhodném podkladu, ve formě měkkých a tvrdých želatinových tobolek, čípků, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně balených prášků naadsorbovaných na vhodný nosič, určených pro přípravu injekčních roztoků. Zvláště vhodné jsou terapeutické přípravky ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje výhodně 5 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I (5,0 až 50 mg v případě parente196305 rálního podávání, 5,0 až 50 mg v případě inhalací a 25 až 500 mg v případě orální nebo rektální aplikace).
Jak vyplývá ze shora uvedených testů, lze aplikovat dávky v rozmezí 0,5 až 500 mg účinné látky na 1 kg váhy denně, výhodně 0,5 až 20 mg/kg denně. Je však snadno pochopitelné, že množství sloučeniny nebo sloučenin Obecného vzorce I, které lze aktuálně podat, musí být určeno lékařem na základě všech důležitých okolností, jako je druh onemocnění, které má být léčeno, zvolená sloučenina, která má být aplikována a zvolený způsob podávání preparátu, a proto shora uvedený rozsah dávkování žádným způsobem neomezuje rozsah vynálezu.
V popisu vynálezu značí výraz „forma jednotkových dávek“ fyzikálně oddělenou jednotku dávky, obsahující individuální množství aktivní látky, obvykle ve směsi s farmaceuticky ..vhodným ředidlem, nebo^ ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem, přičemž množství účinné látky je takové, že pro jedno terapeutické podání je třeba jedné nebo několika jednotek, nebo, v případě rozdělitelných jednotek, jako například rýhovaných tablet, je pro jedno terapeutické podání třeba alespoň jedné části, jako poloviny nebo čtvrtiny, rozděИteiιné jednotky.
Terapeutické přípravky podle vynálezu se normálně skládají alespoň z jedné sloučeniny obecného vzorce I a z farmaceuticky vhodného nosiče; aktivní látka je se zmíněným nosičem buď smíchána nebo je v něm rozpuštěna, nebo je uzavřena nebo zakapslována ve stravitelném nosiči, který může mít formu tobolky, taštičky, kapsle, papírového obalu nebo jiného obalu, nebo je naplněna ve vhodné nádobce, jako například v ampuli. Jako nosiče nebo ředidla se může použít pevného, polopevného nebo kapalného materiálu, který slouží jako vehikulum, excipient nebo prostředí pro terapeuticky aktivní látku.
Jako vhodných ředidel nebo nosičů lze ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu použít například laktosy, glukosy, sacharózy, sorbitolu, mannitolu, propylenglykolu, tekutého parafinu, bílého měkkého parafinu, kaolinu, bezvodého kysličníku křemičitého, mikrokrystalické celulózy, křemičitanu vápenatého, silikagelu, polyvinylpyrrolidinu, ceitostearylalkoholu, škrobu, modifikovaných škrobů, arabské gumy, fosforečnanu vápenatého, kakaového másla, ethoxylovaných esterů, kakaového oleje, arašídového oleje, alginátů, tragantu (klovatiny), želatiny podle B. P., methylcelulózy, monolaurátu polyoxyethylensorbitolu, ethyllaktátu, methyl- a propyl-hydroxybenzoátu, triolejanu sorbitolu, sesquiolejanu sorbitolu a oleylalkoholu, a hnacích plynů, jako trlchlormonofluormethanu, dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. V případě tablet se může přidat kluzná látka, aby se předešlo slepování a spojování rozpráško váných složek v razící matici a razidlu tabletovacího stroje. K uvedenému účelu lze použít stearanu hlinitého, horečnatého nebo vápenatého, talku nebo minerálního oleje.
Vynalez je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklady provedení
Příklad 1
4‘-Chlor-5-ethy.l-2-hyd.roxybenzofenon
Do roztoku 4-ethylfenolu (122,1 g) a 4-chlorbenzoylchloridu (140 ml) v bezvodém 1,1,2,2-te.erachlorethanu (800 ml) . se za míchání, během 30 minut, po částech vnese chlorid hlinitý (267 g). Směs se za míchání zahřívá 22 hodin na 105 °C a pak se za chlazení pomalu přidá směs ledu (600 g) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž dojde k prudké reakci. Organická vrstva se oddělí, vodný podíl se vytřepe dvakrát chloroformem (po 200 ml), organické podíly se spojí a rozpouštědla se oddestilují. Zísiká se tmavý olejovitý odparek, který při destilaci za sníženého tlaku poskytne dvě hlavní frakce: B (17,4 g) o t. v. 150 až 160 °C při 0,3 torru, a C (110,8 g) o t. v. 160 až 168 °C při 0,3 torru.
V nadpise uvedená sloučenina se získá ochlazením destilátu na —20 °C a překrysťalizováním vykrystalovaného produktu z n-hexanu při 0 °C. Tvoří žlutou krystalickou látku o t. t. 35 až 38 °C.
Pro C15H13CIO2 vypočteno:
69,1 % C, 5,0 % H, 13,6 % Cl;
nalezeno:
69,0 % C, 5,0 % H, 13,9 0/0 Cl.
Příklad 2
Oxim 4‘-chlor-5-ethyl-2-hydroxybenzofenonu
Ke směsi 4‘-chlor-5-ethyl-2-hyd.roxybenzofenonu (65,2 g), hydroxidu draselného (170 gramů), vody (700 ml) a ethanolu (150 ml) se za chlazení přidá hydrochlorid hydroxylaminu (70,0 g) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti: během uvedené doby přejde veškerá peivná látka do roztoku. Roztok se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou, vytřepe etherem (3 x 200 ml), spojené etherické extrakty se promyjí 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 200 ml) a rozpouštědlo se oddestiluje. Téměř bezbarvý odparek poskytne po překrystalizování ze směsi benzenu s petroletherem (t. v. 60 až 80 °C) v poměru 4:6 bezbarvou krystalickou látku (29,9 g) a druhý podíl (14,5 gramu). Bod tání 117 °C.
1Я8305
Pro C15H14CINO2 vypočteno:
65,3 % C, 5,1 «/o H, 5,1 % N, 12,9 % Cl;
naloženo*
65,3 % C, 4,9 % H, 5,1 % N, 12,9 % Cl. (Stereoisomer stejného druhu jako v příkladu laj.
Příklad 3
4-Ethyl-4‘-fiuor-2-hydroxy benzofenon
Z 3-ethylfenolu (24,4 g] a 4-fluorbenzoylchlorldu (34,9 g) se způsobem popsaným v příkladu 2 získá surový produkt, který při vakuové destilaci poskytne tři hlavní frakce: В (11,4 g), t. v. 126 až 129 °C při 0,07 torru, C (7,9 g) t. v. 129 až 132 °C při 0,06 torru, a D (5,9 g) t. v. 132 až 150 °C při 0,06 torru; všechny frakce obsahují asi 80 °/o žádaného isomeru.
Část frakce В (4,0 g) poskytne po rozdělení tenkovrstevnou chromatografií 2,6 g v nadpise uvedené sloučeniny, t. t. 44 až 48° Celsia.
Příklad 4
Oxlm 4-ethyl-4‘-fluor-2-hydroxybenzofenonu
Reakcí 4-ethyl-4‘-fluor-2-hydroxybenzofenonu (21,0 g, 80% čistota] s hydrochlorldem ihydroxylamimu (24,0 g) způsobem popsaným v příkladu 3 se získá, po překrystalizování z benzenu, v nadpise uvedená sloučenina ve formě bílé krystalické látky (10,7 gramu) o t. t. 130 až 132 °C.
Pro C15H14FNO2 vypočteno:
69,5 % C, 5,4 % H, 5,4 % N, 7,3 % F; nalezeno:
69,2 % C, 5,5 % H, 5,2 % N, 7,2 % F.
P ř í к 1 a d 5
2‘,4‘-Díchlor-3-ethyl-2-hydroxybenzofenon
Do roztoku 2-ethylfenolu (12,2 g) a 2,4-dlchlOrbenzoylchloridu (23,1 g) v 1,1,2,2-tetrachlorethanu (100 ml) se za míchání, po částech, vnese chlorid hlinitý (26,7 g) a směs se zahřívá 21 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok nalije do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml) s ledem (200 g), organický podíl se oddělí, vodná vrstva se promyje dvakrát chloroformem, všechny organické podíly se spojí, promyjí dvakrát 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší monohydrátem síranu hořečnatého a rozpouštědla se oddestilují. Získaný tmavý viskózní olejovitý odparek (30,0 g) poskytne po předestilování za sníženého tlaku hlavní frakci o t. v. 156 až 172 °C při 0,06 torru, obsahující 85 % žádaného produktu; s chloridem železitým dává látka purpurově červené zabarvení, poukazující na přítomnost o-hydroxyketonu. Surový produkt poskytne po přečištění sloupcovou chromatografií na sillikagelu benzofenon o no22 = = 1,6163.
Příklad 6
4- Ethyl-3‘-fluor-2-hydroxy benzofenon
Uvedená sloučenina se připraví z 3-ethylfenolu (12,2 g), 3-fluorbenzoylchloridu (17,5 gramu) a chloridu hlinitého (26,7 g) v 1,1,2,2-tetrachlorethanu (75 ml) stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 3, ale zia zahřívání reakční směsi к varu pod zpětným chladičem, nikoliv na 105 °C. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu; t. t. mezi 0°C až 20 °C, Пой= 1,5962.
Příklad 7
К roztoku 4-ethylfenolu (0,86 g, 0,0070 mol) ve 2,5 N vodném roztoku hydroxidu sodného (5,6 ml) se přikape 4-chlorbenzoylchlorid (1,35 g, 0,0077 mol) a reakční směs se intenzívně třepe 15 minut; vyloučí se světle hnědě zbarvená pevná látka. Směs se zředí vodou (10 ml), vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou (3 x 20 ml) a yysuší. Po dvojnásobném překrystalizování produktu z n-hexanu se získá světle hnědě zbarvený krystalický 4-ethylfenylester kyseliny 4-chlorbenzoové, t. t. 66,5 až 67 °C.
Posléze uvedený ester (2,6 g) se zahřívá 6 hodin na 125 °C s chloridem hlinitým (1,33 g) v prostředí tetrachlorethanu. Ke konci uvedené reakční doby se odebere vzorek směsi, rozloží se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a organické látky se vytřepou do chloroformu. Analýzou chloroformového extraktu pomocí plynové chromatografie nebyl zjištěn výchozí ester, a srovnáním s autentickým vzorkem bylo zjištěno, že vznikl 4‘-chlor-5-ethyl-2-hydroxybenzofenon.
Stejným způsobem se připraví:
5- ethyl-2-hydroxy-4‘-methylbenzofenon, t. t.
až 51 °C, a 4‘-chlor-3,5-diethyl-2-hydroxybenzofenon, t.
v. 188 °C při 1,4 torru.
Příklad 8
2-Benzoyloxy-5-ethyl-4‘-chlorbenzofenon
К roztoku 2-hydroxy-5-ethyl-4‘-chlorbenzofenonu (5 g, 0,019 mol) v roztoku hydroxidu sodného (7,5 g, 0,187 mol) ve vodě (75 ml) se za intenzivního míchání přlkape během 5 minut benzoylchlorid; teplota stoupne asi na 50 °C. Směs se míchá další
196303
1,5 hodinu při teplotě místnosti, pak se vytřepe etherem, etherický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek poskytne po překrystalizování z n-hexanu bezbarvé krystalky žádaného produktu, t. t. 79 až 81 °C.
Příklad 9
2-Acetoxy-4‘-chlor-5-ethylbenzofenon
2-Hydroxy-5-ethy].-4‘-chlorbenzofenon (3 gramy) se vnese do směsi acetanhydridu (10 ml) s kyselinou octovou (1 ml) a směs sé zahřívá 3,5 hodiny k. varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok nalije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, produkt se vytřepe do chloroformu, chloroformový roztok se promyje 10% roztokem kyselého uhličitanu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný olejovitý odparek poskytne po předestilování za sníženého tlaku žádaný produkt (2,3 g) o t. v. 160 až 165 °C při 3,5 torru.
Příklad 10
5-Ethyl-2-hydroxy-4‘-trifluormethyl-benzofenon
Do dichlormethanu (2 ml) se vnese chlorid hlinitý (0,6 g, 0,004 mol) a ke směsi se za míchání přidá 4-trifluormethylbenzoylchlorid (1 g, 0,0048 mol) a pak za chlazení ledem roztok 4-ethylanisolu (0,6 g, 0,0044 mol) v dichlormethanu (1 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak še nalije do směsi ledu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se vytřepe do chloroformu. Chloroformový extrakt se promyje 10% roztokem kyselého uhličitanu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a roz pouštědlo se oddestiluje. Získá se 4-ethyl-2-methoxy-4‘-trifluormethylbenzofenon (1,2 gramu) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.
Posléze uvedený produkt se zahřívá 5 hodin na 110 až 120 °C s 55% vodnou kyselinou bromovodíkovou (27,5 ml). Reakční směs poskytne po odpaření к suchu žádaný produkt.
Příklad 11
5-Ethyl-2-hydroxy-3‘-karboxy- a 3‘-methoxykarbonylbenzofenon
Chlorid hlinitý (39,9 g, 0,3 mol) se vnese za míchání do dichlormethanu (133 ml), ke směsi se za chlazení ledem a za míchání přidá nejprve během půl hodiny 3-methoxykarbonylbenzoylchlorid (59,5 g, 0,3 mol) a pak roztok 4-ethylanisolu (40,8 g, 0,3 mol) v dichlormethanu (70 ml), a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 15 a získá se 5-ethyl-2-methoxy-3‘-methoxykarbonylbenzofenon.
Posléze uvedená sloučenina se zahřívá 5 hodin na 110 až 120 °C s 55% vodnou kyselinou bromovodíikovou (500 ml). Reakční směs poskytne po odpaření к suchu 5-ethyl-2-hydroxy-3‘-karboxybenzofenon, který má odpovídající elementární analýzu (С, H a N).
Posléze uvedená karboxylové kyselina se zahřívá přes noc к varu pod zpětným chladičem s methaholem (500 ml) obsahujícím koncentrovanou kyselinu sírovou (5 ml). Reakční směs se nalije do vody (1 litr), roztok se vytřepe etherem, spojené etherické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se žádaný ester, který má odpovídající elementární mikroanalýzu.
Claims (3)
- PŘEDMĚT vynálezu1. Způsob výroby nových derivátů benzo fenonu obecného vzorce I (I) (X)n značí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny chlor, fluor, methyl, karboxy, COOR5 a trifluormethyl, Z je atom vodíku nebo COR5, Y je atom kyslíku, NOH nebo NOCOR5 a R5 je Ci_4alikyl nebo fenyl, přičemž značí-li (X)n jeden nebo dva atomy chloru, Y a Z mají shora uvedený význam, R2 je ethyl a jeden ze substituentů R1 a R3 má jiný význam než atom vodíku, nebo značí-li (X)n atom Chloru v poloze 4, Y a Z mají shora uvedený význam a R3 je ethyl, jeden ze substituentů R1 a R2 má jiný význam než atom vodíku a značí-li R1 ethyl, R2 a R3 atomy vodíku a Y a Z mají shora uvedený význam, (X)n má jiný význam než dva atomy chloru v poloze v němž R1, R2 a R3 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo ethyl, přičemž alespoň jeden z uvedených substituentů značí ethyl,
- 2,4 nebo 3,4 nebo atom chloru v poloze 2 nebo 3, atom fluoru v poloze 4 nebo methyl v poloze 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (ttJ ve kterém R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a Z1 je Z nebo methyl, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce IIIO (il/J v němž Q je hydroxyskupina nebo atom halogenu a (X]n má shora uvedený význam, za zahřívání v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru a v případě, kdy R1 je methyl, s následnou hydrolýzou v přítomnosti kyseliný a potom, má-li se vyrábět sloučenina obecného vzorce I, v němž Y je NOH, výsledná sloučenina se nechá reagovat s hydroxylaiminem v přítomnosti báze za normální teploty, načež se v případě, že se má zfekat sloučenina obecného vzorce I, v němž Z je COR5 a/nebo Y je NOCOR5, acylují předtím získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z značí atom vodíků a/nebo Y je NOH, sloučeninou vzorce R5COQ1, kde Q je atom chloru nebo skupina vzorce (R5CO)O, kde R5 má shora uvedený význam, při teplotě místnosti až teplotě bodu varu reakční směsi.2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových derivátů benzofenonu shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R1, R2, R3, Z a Y mají význam uvedený v bodě 1 a (X)n značí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny chlor, fluor, methyl a trifluormethyl, přičemž mezi uvedenými substituenty platí vztah uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R1, R2, R3 a Z1 mají význam uvedený v bodě 1, uvede v reakci se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Q má význam uvedený v bodě 1 a (X)n má shora uvedený význam, za podmínek uvedených v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako Lewisovy kyseliny používá halogenidu hlinitého.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15805/75A GB1549171A (en) | 1975-04-17 | 1975-04-17 | Pharmaceutical formulations containing hydrocy bezophenonederivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196305B2 true CS196305B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=10065798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS762506A CS196305B2 (en) | 1975-04-17 | 1976-04-15 | Process for preparing derivatives of benzophenones |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51128950A (cs) |
| AR (1) | AR217399A1 (cs) |
| AT (2) | AT347430B (cs) |
| AU (1) | AU502015B2 (cs) |
| BE (1) | BE840826A (cs) |
| BG (1) | BG33275A3 (cs) |
| CA (1) | CA1055041A (cs) |
| CH (1) | CH617654A5 (cs) |
| CS (1) | CS196305B2 (cs) |
| DD (1) | DD123596A5 (cs) |
| DE (2) | DE2546738C2 (cs) |
| DK (1) | DK146476A (cs) |
| EG (1) | EG12255A (cs) |
| ES (1) | ES446993A1 (cs) |
| FI (1) | FI68609C (cs) |
| FR (1) | FR2307524A1 (cs) |
| GB (1) | GB1549171A (cs) |
| GR (1) | GR59849B (cs) |
| HU (1) | HU176276B (cs) |
| IE (1) | IE42968B1 (cs) |
| IL (1) | IL49280A (cs) |
| LU (1) | LU74773A1 (cs) |
| MX (1) | MX3394E (cs) |
| NL (1) | NL7604164A (cs) |
| NO (1) | NO146022C (cs) |
| NZ (1) | NZ180379A (cs) |
| OA (1) | OA05301A (cs) |
| PH (1) | PH11507A (cs) |
| PL (1) | PL103084B1 (cs) |
| PT (1) | PT65015B (cs) |
| RO (1) | RO71258A (cs) |
| SE (1) | SE7604426L (cs) |
| SU (2) | SU644372A3 (cs) |
| YU (1) | YU97176A (cs) |
| ZA (1) | ZA761737B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377202A2 (fr) * | 1977-01-12 | 1978-08-11 | Pharmascience Lab | Compositions pharmaceutiques contenant de l'hexahydroxy-2,3,4,3',4',5'-benzophenone |
| JPS6197240A (ja) * | 1984-10-16 | 1986-05-15 | Sankyo Kasei Kk | ポリハイドロキシベンゾフエノンの製造法 |
| GB8603578D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Ici Plc | Aromatic ketone |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2649975B1 (fr) * | 1989-07-19 | 1991-11-22 | Inst Nat Rech Chimique | Nouveaux derives acetyleniques, leur procede de preparation, nouveaux polymeres acetyleniques et leurs applications |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| ATE195716T1 (de) * | 1992-04-22 | 2000-09-15 | Ligand Pharm Inc | Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen |
| WO1994015901A1 (en) * | 1993-01-11 | 1994-07-21 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| GB9620202D0 (en) * | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
| GB2446397A (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Gharda Chemicals Ltd | Improved processes for the production of poly(ether ketone) - PEK - and its monomer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1060855A (en) * | 1963-09-20 | 1967-03-08 | Ici Ltd | Substituted aromatic ketones |
| CH510395A (de) * | 1969-07-17 | 1971-02-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von 2-Hydroxybenzophenonen zum antimikrobiellen Ausrüsten bzw. zum Schützen von textilen Materialien gegen schädliche Mikroorganismen |
| CH515871A (de) * | 1969-07-25 | 1971-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Hydroxy-3,5-tert.butyl-benzophenonen |
-
1975
- 1975-04-17 GB GB15805/75A patent/GB1549171A/en not_active Expired
- 1975-10-18 DE DE2546738A patent/DE2546738C2/de not_active Expired
- 1975-10-20 DD DD188946A patent/DD123596A5/xx unknown
-
1976
- 1976-03-19 IE IE586/76A patent/IE42968B1/en unknown
- 1976-03-22 ZA ZA761737A patent/ZA761737B/xx unknown
- 1976-03-23 GR GR50382A patent/GR59849B/el unknown
- 1976-03-24 IL IL49280A patent/IL49280A/xx unknown
- 1976-03-30 DK DK146476A patent/DK146476A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 NZ NZ180379A patent/NZ180379A/xx unknown
- 1976-04-09 NO NO761233A patent/NO146022C/no unknown
- 1976-04-09 DE DE19762615487 patent/DE2615487A1/de not_active Withdrawn
- 1976-04-12 AR AR262848A patent/AR217399A1/es active
- 1976-04-12 CH CH459876A patent/CH617654A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-04-12 OA OA55796A patent/OA05301A/xx unknown
- 1976-04-13 ES ES446993A patent/ES446993A1/es not_active Expired
- 1976-04-13 FI FI760999A patent/FI68609C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-13 FR FR7610788A patent/FR2307524A1/fr active Granted
- 1976-04-13 RO RO7685607A patent/RO71258A/ro unknown
- 1976-04-13 CA CA250,199A patent/CA1055041A/en not_active Expired
- 1976-04-14 PT PT65015A patent/PT65015B/pt unknown
- 1976-04-14 PL PL1976188773A patent/PL103084B1/pl unknown
- 1976-04-14 PH PH18332A patent/PH11507A/en unknown
- 1976-04-14 MX MX000173U patent/MX3394E/es unknown
- 1976-04-14 SE SE7604426A patent/SE7604426L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-15 CS CS762506A patent/CS196305B2/cs unknown
- 1976-04-15 AT AT278676A patent/AT347430B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-15 LU LU74773A patent/LU74773A1/xx unknown
- 1976-04-15 BE BE6045444A patent/BE840826A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-16 BG BG7632930A patent/BG33275A3/xx unknown
- 1976-04-16 YU YU00971/76A patent/YU97176A/xx unknown
- 1976-04-16 SU SU762345332A patent/SU644372A3/ru active
- 1976-04-16 HU HU76LI288A patent/HU176276B/hu unknown
- 1976-04-17 EG EG76217A patent/EG12255A/xx active
- 1976-04-17 JP JP51044159A patent/JPS51128950A/ja active Pending
- 1976-04-20 NL NL7604164A patent/NL7604164A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-20 AU AU13154/76A patent/AU502015B2/en not_active Expired
-
1977
- 1977-08-24 SU SU772514704A patent/SU679133A3/ru active
- 1977-08-25 AT AT617077A patent/AT346829B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1090795A (en) | 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides | |
| HU210350A9 (en) | Morpholinoethylester of mycophenolic acid and derivatives thereof, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| CS196305B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzophenones | |
| CS196328B2 (en) | Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene | |
| SU976850A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPH02346B2 (cs) | ||
| FR2493845A1 (fr) | Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation | |
| US4141995A (en) | Ketone derivatives | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| JPH06135958A (ja) | ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 | |
| FR2510113A1 (cs) | ||
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| US4176194A (en) | Oxyalkanoic acid derivatives | |
| EP0113534A1 (en) | Pharmaceutically active benzofuranone compounds | |
| JPS6049183B2 (ja) | ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体 | |
| US4649153A (en) | 5,6-Dihydro-4H-cyclopenta(b)thiophene-6-carboxylic acids, preparation processes and medicines containing them | |
| US4197309A (en) | 4-Keto-phenoxyacetic acids | |
| US4999366A (en) | Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| US4831055A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| US4131682A (en) | Heteroaryl ketone derivatives | |
| JPS6248639A (ja) | 薬剤化合物 | |
| US3598861A (en) | 2-(5'-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof | |
| IE64922B1 (en) | New benzothiazolinone derivatives process for manufacturing them and pharmaceutical compositions which contain them |