CS195731B2 - Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby -antialergicky účinných N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkOxypyrimido (1,2-a) chlnolin-2-karboxamidů, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních -solí s kationty, jakož i odpovídajících sloučenin, kde benzenový kruh je substituován jednou či vícekrát substituenty, které lze označit za vhodné při léčbě alergických reakcí, zvláště - pak alergického bronchiálního- asthmatu. Vynález se rovněž týká nutných meziproduktů.

Alergická reakce, což - je - symptom vzájemných reakcí antigenu s antilátkou, se projevují velmi četnými způsoby a v různých orgánech nebo tkáních. Obvyklými alergickými obtížemi - jsou například alergická rýma, charakterizovaná občasným nebo celoročním kýcháním,, výtokem z nosu, ucpáním nosu a drážděním i slzením očí, dále pak senná horečka, čímž se označují -alergické rýmy, -obvykle pramenící z přecitlivělosti na pel různých travin, potom bronchiální asthma, což je jedna z nejobtížnějších a nejzhoúbnějších forem alergických reakcí, vyznačená tím, že tělo nadměrně citlivě reaguje dýchacím ústrojím na různé imu- nogenní nebo neimunogenní -stimuly, a důsledkem jsou bronchospasmy ’ se sípáním, krátkodobým paroxysmem, a značně zhoršenými stavy průchodů vzduchu. Mechanlc2 ké obtíže při nesnázích s průchodem - vzduchu se obvykle odstraní použitím bronchodilátorů, poskytujících sympt-omatickou úlé' vu. Na rozdíl od- toho předcházejí ''antialergická - činidla uvolnění mediátorů anafylaxe z tkáňových zásob, - a tím profylakticky působí tak, že vyloučí vyvolání- bronciálních kontrakcí působením - mediátorů.

Bylo již - vynaloženo- mnoho námahy na nalezení léků, - jimiž by bylo - možno- docílit úlevu- při těchto abnormálních fyziologických stavech. Již v r. 1910 popisuje Matthews, Brit. - Med. J. - 1, 441 ('1910) bronchodilatační účinky epinefrinu, potom - Chen a Schmidt, J. Pharmacol. Exper. Therap 24, 339 - (1924) oznámili možnost - použití alkaloidu efedrinu - jako orálně - vysoce- účinného bronchodiiatačního/č.inidla - se stejným spektrem účinnosti, jako - má - epinefrin. - V r. 1940 Konzett, Arch. - Exp. Pathol. Pharmacol. - 197, 27 (1940) popisuje účinky mohutného- aerosolového bronchodilatačního činidla isoproterenolu. Collum a - spol. - popsal v Brit. J. Pharmacol. Exp. 35, 141- (1969) ' - farmakologii salbutamolu, to - je ' také mohutné ' bronchodilatační činidlo- s protrahovanou účinností, a dále se podávat jak orálně, tak i ve formě aerosolu. - Četné z bronchodilatačních přípravků obsahují - theofylin. Obvykle jsou méně účinné ve srovnání se' sympathomime tickými aminy, jako je Isoproterenol a salbutamol, a při aerosolovém podávání jsou neúčinné.

V poslední době popsal Cox se spolupracovníky, Advances in Drug Res. 5, 115 (1970) farmakologii jednoho takového činidla, totiž dvojsodné soli chromoglykátu, tj. 1,3-bis- (2-karboxy chromon-5-yloxy) -2-hydroxypropanu; látka byla nazvána „Intai“. Není bronchodilatačním činidlem, a terapeutický vliv se projevuje jedinečným mechanismem působení potud, že inhibuje uvolnění mediátorů anafylaxe a podává se proto profylakticky. Nedostatkem této látky je neúčinnost při orálním podávání, a pro dosažení nejlepších možných výsledků se podává inhalováním pevného přípravku. Dále pak ačkoliv je tato látka účinná proti anafylaxi, způsobené imunoglobulinem E, je účinná proti anafylaxi, způsobené imunoglobulinem G pouze ve vysokých dávkách (ochrana z 60—70 '% v dávkách 100 a 300 mg/kg).

Ačkoliv právě zmíněná látka představuje zcela mimořádný příspěvek к léčbě asthmatu, a to se týká i látek předchozích, četné z nich trpí nežádoucími vedlejšími účinky, totiž stimulováním srdeční činnosti.

Syntézu lH-pyrimido(-1,2-a )chinolinu popisuje jako prvý zřejmě Antaki se spolupracovníky v J. Chem. Soc. 1951,- 551; kondenzovali 2-chlorchinolin s ethylesterem kyseliny /3-aminokroto.nové za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného a stopy měděné bronzi. Byl tak připraven l-oxo»lH-3-methylpyrimido( 1,2-a jchinolin. Není žádné zmínky o použitelnosti této sloučeniny.

Antaki dále popisuje v J. Am. Chem. Soc. 80, 3066 (1958) kondenzaci 2-aminochinolinu s ethylesterem kyseliny ethoxyethylenkyanoctové za vzniku ethylesteru kyseliny 2-chinolylaminoethylenkyanoctové, a destilací této látky za sníženého tlaku se získá vá dále nitril kyseliny 1-oxo-lH-pyrimido(1,2-a )chinolin-2-karboxylové. U sloučeniny se jeví antischistosomální účinnost.

Richardson se spolupracovníky popsal v J. Med. Chem. 15, 1203, (1972) ethylester kyseliny 1-oxo-lH-pyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové a uvádí, že jako antimikrobiální sloučenina je tato látka neúčinná. Při testování na antialergickou účinnost pasivním kut^nním anafylaktickým testem bylo zjištěno, že se vyznačuje 100% účinností při intravenózním podávání dávky 3 mg/kg, ale v dávce 1 mg/kg je neúčinná. Asi 90% účinnost byla zjištěna při podávání 30 mg/ /kg orálním způsobem, ale v dávce 10 mg/kg nelze dokázat vůbec žádnou účinnost.

Nyní bylo zjištěno, že cennými antialergickýml látkami jsou N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimido( 1,2-a )chinolin-2-karboxamidy obecného vzorce I

OR

N — N I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s kationty.

To znamená, že tyto látky inhibují uvolňování mediátorů anafylaxe u savců, počítaje v to lidi, a tímto způsobem znemožňují vyvolání bronchokonstrikcí působením mediátorů. Ale nejedná se o vlastní bronchodilátory. Na rozdíl od dvojsodné soli chromoglykátu, tedy zmíněného Intalu, mají praktickou cenu proti anfylaci vyvolané jak imunoglobulinem G, tak i imunoglobulinem E za podávání orálního, intranasálního a intraperitoneálního, jakož i Inhalováním.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená Ri atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, fluor nebo chlor. Symbol R představuje nižší alkylovou skupinu.

Používanými výrazy „nižší alkylová skupina“ a „nižší alkoxylová skupina“ se označují alkylové a alkoxylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, protože výchozí sloučeniny pro přípravu látek s takovými substituenty jsou snáze dostupné ve srovnání s látkami s vyššími alkylovými nebo alkoxylovými skupinami.

Výraz „farmaceuticky vhodné soli kationtů“ se týká solí alkalických kovů, například solí sodných a draselných, solí kovů alkalických zemin, jako jsou soli vápníku a hořčíku, solí hliníku, solí amonných, jakož i solí organických bází, tedy aminů, jako je například triethylamin, tri-n-butylamin, piperidin, triethanolamin, diethylaminoethylamin, N,N‘-dibenzylethylendiamin a pyrrolidin.

5-substituované deriváty tetrazolu mohou existovat, jak je známo, ve dvou isomerních formách:

ZÍV-/V 'NH-N které existují ve formě dynamicky tautomerních rovnovážných směsí. Obě formy tetra zolylamldů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Antialergická účinnost odpovídajících amidů, . l-oxo-lH-6-alkoxypyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylových kyselin a odpovídajících esterů je popsána v US patentním spisu č. 4 066 766. Sloučeniny popsané v tomto spisu se vyznačují podstatně širším spektrem antialergické účinnosti ve srovnání s odpovídajícími kyselinami. Jejich antialergická účinnost- je skutečně překvapující, protože odpovídající jednoduché amidy, tedy látky s funkční skupinou —COONH2 nebo —CON(C2H5)2 jsou jako- antialergické látky bez účinnosti, testují-li se jako antialergická činidla za použití dále popsaných způsobů.

Podle tohoto vynálezu jsou zvláště . zajímavými látkami sloučeniny výše uvedeného obecného· vzorce, kde OR znamená methoxylovou nebo· ethoxylovou skupinu a Ri znamená vodík, dále pak ty sloučeniny, kde OR znamená methoxylovou skupinu -a Ri znamená nižší alkoxylovou skupinu nebo fluor. Tyto- sloučeniny je možno shrnut -do- následujícího- přehledu:

RíOR

H OCH-, OC2H5

CHí OCH3, OC2H5

OCh'3OCHs

OC2H5OCHs

FOCHs

Antialergická účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu byla vyhodnocena pasivním kutáním anafylaktickým testem [viz Ovary, J. Immun. 81, 355 (19^8)]. Při tomto· testu se normálním zvířatům injikují intradermálně antilátky, obsažené v séru z aktivně sensibilizovaných zvířat. Pak se provede provokace intravenózním podáním antigenu ve směsi s barvivém, jako je Evansova modř. Zvýšenou kapilární permeabilitou v důsledku reakce antigenu s antilátkou se dostává barvivo z místa vpichu injekce antilátky. Testovaná zvířata se zadusí, - a intenzita reakce se stanoví -změřením průměru a intenzity modrého- zbarvení na vnitřním povrchu kůže zvířete.

Sloučeniny obecného- vzorce I se podle vynálezu snadno připraví tak, že se odpo- > vídající RO-substituovaný derivát kyseliny l-oxo-lH-6-pyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové, obecného vzorce II

OR oV (li) ^coc ve kterém R a Ri mají -shora uvedený - význam, dehydratačně kondenzuje s 5-aminotetrazolem a - získaný - produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

. Dehydratační kondenzace se může provádět celou řadou obvykle - používaných činidel, jak jsou známá z chemie peptidů. Jako příklady je možno - uvést

N,N‘-karbonyldiimidazol, N^-karbonyl-di-s-triazin, ethoxyacetylén, 1,1-dichlordiethylether, difenylketen-p-tolylimin, N-hydroxyftalimid, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxypiperidin, ethylenchlorfosfit, diethylethylenpyrofosfit,

N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3‘-sulfonát, f enylf osf orodi (1-imidazolát) a látky ze skupiny karbodiimidů, jako- je dicyklohexylkarbodiimid, l-cyklohexyl-3- (2-morfolinomethyl )karbodiimid,

Ň- (3-dimethylaminopr opyl) -N‘-ethylkarbodiimid vé formě hydrochloridu, dále hydrochlorid l-ethyl-3- (3‘-dimethylaminopropyl) karbodiimidu, a diethylkyanamid. .

Výše uvedená kondenzační činidla se obvykle používají tak, - že. se jimi působí nejprve- na kyselou reagující složku vzorce - II a na vzniklý produkt -se bez izolace působí ammlnotetrazelem za vzniku , - očekávaných RO--ubstituovaných derivátů amidu kyseliny N- (5-tetrazolyl) -l^-^oxo-l^H^-6-pyrimido(1,2-a )-chinolin-2-karboxylové. Reakce se provádí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, přičemž není nutné, aby kyselina, použitá jako reakční -složka, byla- v použitém rozpouštědle rozpustná. - Jediným požadavkem na rozpouštědlo je to, aby v podstatnější míře nereagovalo -s žádnou z reakčních složek, ani s reakčním produktem. Velký počet použitelných kondenzačních činidel dovoluje použití velkého- počtu rozpouštědel. Jako příklady rozpouštědel lze uvést Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, -nitromethan a acetonitril.

Reakce použité kyseliny s kondenzačním činidlem se provádí- za teploty v rozmezí od asi 20 do asi 110 °C a na reaktivní meziprodukt se potom působí 5-aminotetrazoltm za teploty od asi 20 -do 110 °C. Každý z- těchto stupňů -se s výhodou provádí - za teploty od asi 50 do - asi 100 °C; - výtěžky a - reakční rychlost za této teploty jsou nejvýhodnější.

Molární poměr kyseliny ku kondenzačnímu činidlu a k 5-aminotetrarolu - činí -obvykle od 1 :1:1 do 1 : 1,1:1,1. Mohou se použít i větší množství kondenzačního činidla a 5-aminotetrazolu, ovšem bez jakékoli výhody. Nadbytek - - ve výši 10 mol.% je vyhovující.

Jak to bude odborníkům ihned jasné, lze rovněž smíchat všechny 3 reakční složky najednou místo- postupného· přidávání. Avšak smísí-li se předem kyselina s kondenzačním činidlem za vzniku reaktivního meziproduktu, dospěje se tím obvykle k lepším výtěžkům očekávaných N-(5-tetrazolyl) amidů.

Jako výho-dné kondenzační činidlo je třeba označit Ν,Ν’-karbonyldimidazol, protože reakce s ním probíhá hladce za velmi dobrých výtěžků reakčního produktu bez hledání nejlepších reakčních podmínek. Při použití ' tohoto kondenzačního činidla lze doporučit jako rozpouštědlo N,N-dimethylformamid a teplotu ' v rozmezí od asi 85 do 100 °C; tyto reakční podmínky je možno označit za výhodné z důvodů, jak jsou uvedeny výše.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž pohodlně připravit Williamsonovou reakcí příslušného -amidu kyseliny N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-chlor (nebo brom) -pyrimido(1,2-a )chinolin-2-ka.rboxylové s vhodným alkanolem.

Potřebné' ' RO-substituované deriváty kyseliny l-oxo-lH-6-pyrimido( 1,2-a) chinolin-2-karboxylové se připravují kondenzací odpovídajícího derivátu 2-aminochinoiinιι se substituentem RO— v poloze -4- _a odpovídajícího dialkylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové za vzniku dialkylesteru RO-substituovaného derivátu kyseliny 2-chinolylaminomethyienmaionové se -substituentem RO— v poloze -4-, a tato látka se potom cyklizuje za vzniku 6-RO-subsSituovaného derivátu alkylesteru kyseliny 1-oxo-lH-pyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové.

Kondenzace se provádí zahříváním stechiometrické směsi reakční složky ze skupiny 2-aminochíno-linových derivátů a dialkylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové na teplotu v rozmezí od asi 80 do- asi 125 °C. Nižší teploty nejsou žádoucí, protože reakce probíhá příliš pomalu. Mohou se sice použít teploty vyšší, ale bez jakýchkoli výhod. Reakce - se obvykle provádí s výhodou v tavenině, ale - může se pochopitelně - provádět též v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako je například ethanol, N,N-dimethylformamid a acetónitril. Ale z praktického hlediska není přítomnost rozpouštědla nutná.

Dlalkylester kyseliny 2-chinolylaminomethylenmalonové se substituentem RO— v poloze -4- se potom cyklizuje, s ' výhodou za tepla zahříváním asi na - 175 až 250 °C ve vhodném ředidle, inertním za reakčních podmínek; to- - znamená za použití ' látky, jež dovoluje kontrolu reakční teploty, je stálá za ' použité vysoké reakční teploty, a nereaguje ani s výchozí sloučeninou ani -s produktem cyklizace. Jako příklady použitelných rozpouštědel a ředidel je možno- uvést vysokovr-oucí uhlovodíky, jako je perhydronaftalen, minerální olej, diethylbenzen, anhydrid kyseliny octové s obsahem kyseliny sírové, difenylether a difenyl, zvláště pak směs 26,5 - % difenylu a 73,5 % difenylethe ru, jež se provádí pod označením Dowtherm A.

Alkylestery kyseliny 1-oxo-lHspyгimido(1,2-a jchinolm-2-karboxylové se substltuentem RO— v poloze -6- je možno převést na odpovídající volné kyseliny hydrolýzou, s výhodou v kyselém prostředí. Provádí se to obvykle zahříváním vodné směsi odpovídajícího esteru a anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo dusičná na teplotu od asi 50 do- asi 100 °C po dobu až do 4 hodin, až ' je hydrolýza v podstatě skončená. Za výhodnou minerální kyselinu je - možno -označit kyselinu chlorovodíkovou v koncentraci -od 3 N do 1 N. 6í-m méně se rozpouští ' ester jako - reakční -složka ve vodě, tím koncentrovanější kyselina se použije při hydrolýze. Volné kyseliny -obvykle vykrystalují z reakční- směsi ochlazením, a mohou se potom odfiltrovat. Nedojde-li ke - krystalizaci, pak - se získají kyseliny zahuštěním reakční směsi. Kyseliny se ' čistí - krystalizaci z vhodných rozpouštědel, jako- je N,N-dimethylformamid.

Soli se připravují tak, že ' se - na volnou kyselinu působí vhodnou solí kovu, jako je uhličitan, hydrogenuhličitan, octan, sůl kyseliny hexanové, dále hydroxid, a ' provádí se to ve vhodném prostředí, jako je voda, methanol nebo ethanol, vždy za použití velmi dobře známých postupů. Soli ' se izolují běžnými postupy, jako je filtrace, pokud jsou nerozpustné v použitém prostředí; -odpařením rozpouštědla, pokud jsou rozpustné v použitém prostředí, nebo vysrážením z roztoku přidáním látky, ve které se sůl nerozpouští.

Jak je to- již uvedeno výše, vyznačují se N-(5-tetrazolyl) amidy podle tohoto vynálezu podstatně širším spektrem antialergické účinnosti ve srovnání s -odpovídajícími kyselinami. Kyseliny jsou schopné inhibovat pouze anafylaktické jevy, podmíněné - imunoglobullnem E. Na rozdíl od tohoto- zjištění - jsou N-(.5-tetrazoiýl)amidy účinnými - látkami nejen proti anafylaxi, indukované- imunoglóbulinem E, ale i proti anafylaxi, indukované imunoglobulinem G. A to je - též rozdíl při srovnávání s účinností ' dvojsodné solí chromoglykátu, jež inhibuje odezvy na imUnoglobulin G jen za vysokých dávek.

Produkty postupů podle tohoto vynálezu a -farmaceuticky vhodné soli -kationtů jsou vhodnými látkami jako' profylaktická činidla při inhibování nebo prevenci uvolňování anafylaktických mediátorů (alergie, okamžité hypersensitivní reakce), jakož i alergických symptonů u živočichů, a mohou se podávat buď jako takové, -nebo ve směsích s jinými látkami, například s theofylinem nebo sympathomimetickými aminy. Mohou se podávat jako takové, ale obvykle se kombinují s farmaceutickým nosičem, který se volí s přihlédnutím ke' zvolené cestě podávání a se zřetelem na standardizované postupy farmaceutické praxe. Tak - například je možno tyto látky kombinovat s různými farmaceuticky vhodnými a neškodnými nosiči do formy tablet, kapslí, pilulek, cukrátek, ' tvrdých bonbónků, prášků, aerosolových · sprejů, vodných suspenzí nebo . roztoků, injikovatelných roztoků, elixírů, sirupů apod. Mezi použitelné nosiče patří pevná ředidla · nebo . plniva, sterilní vodná prostředí a různá netoxícká organická rozpouštědla. . Dále se mohou orální farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu · vhodným způsobem sladit nebo · přichutit, přidáním činidel typů, které jsou běžně pro tento· účel známé.

Povaha zvoleného nosiče a podíl účinné složky k nosiči jsou ovlivněny rozpustností a chemickou . povahou terapeuticky účinné ' látky, · zvolenou cestou podávání a · potřebami běžné^ farmaceutické praxe. Například podávají-li se sloučeniny podle · tohoto· vynálezu orálně ve formě tablet, použijí se plniva jako je laktóza, sodná sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý, · hydrogenfosforečnan vápenatý · apod. Mohou se přidávat různé látky, ovlivňující rozpad tablety, jako je škrob, alginové kyseliny a některé komplexní křemičltany, spolu s kluznými látkami, jako· · j^· hořečnatá sůl kyseliny stearové, sodná sůl kyseliny laurylsírové a talek. Pro orální podávání ve formě kapslí patří mezi nejvýhódnější pomocné látky laktóza · a polyethyíenglykoly o vysokých molekulových hmotnostech. . Maj--I1 se orálně podávat vodné suspenze, mohou se sloučeniny podle tohoto vynálezu kombinovat s emulgátory nebo suspenzními činidly. Mohou se použít ředidla, jako je ethanol, propylenglykol, glycerol a chloroform, nebo jejich směsi.

Pro účely parenterálního· podávání a inhalování se mohou použít roztoky nebo suspenze · těchto· sloučenin v sezamovém · nebo podzemnicovém oleji, nebo ve vodných roztocích propylenglykolu, jakož i sterilní vodné roztoky · rozpustných a farmaceuticky vhodných solí, jak jsou zde popisovány. Tyto · roztoky jsou zvláště vhodné pro intramuskulární a subkutánní injekční účely, pokud je takový způsob podávání , léku žádoucí. Vodné roztoky látek, počítaje v to roztoky · solí v čisté destilované · vodě, se · dají rovněž použít pro účely intravenózních injekcí, to za předpokladu, že se před podáváním vhodným· způsobem upraví hodnota pH. Roztoky tohoto typu mají · být rovněž vhodným způsobem pufrovány, je-li to třeba, a kapalné ředidlo je třeba upravit přidáním roztoku chloridu sodného nebo glukózy tak, aby roztok byl isotonický.

Sloučeniny se mohou podávat asthmatickým jedincům, postiženým bronchokonstrikcemi, za použití inhalátorů nebo dalších zařízení, dovolujících účinné složce přímý styk s postiženou oblastí tkáně. Při podávání inhalováním. může kompozice obsahovat (1) roztok nebo su-spenz i účinné látky v kapalném prostředí typu, který zde byl již výše zmíněn, · a · to při podávání ve formě mlhy, [2] · suspenzi ··· nebo roztok . účinné složky v kapalině · pod tlakem, · jako je dichlordifluormethan · nebo· ·chlortrifluorethan k podávání pod tlakem ze zásobníčku, nebo (3) směs· účinné složky a pevného ředi- dla, například laktosy pro· -dodávání ze zařízení pro inhalování prášků. ,

Kompozice, vhodné pro inhalování za pouužití běžného zamlžovacího zařízení mohou obsahovat od asi 0,1 do asi 1 · % účinné složky, a kompozice k · podávání ze zásobníčků pod tlakem mohou obsahovat od asi 0,5 do asi 2 % účinné složky. Kompozice k použití inhalovaných prášků mohou obsahovat · účinnou složku a ředidlo v poměru od asi 1 : 0,5 do asi 1 : 1,5.

J-e nutné, aby účinná složka činila takový podíl kompozice, že se tím dosáhne vhodného dávkování. Pochopitelně lze podat několik dávkovaných · jednotek přibližně ve stejnou dobu. Ačkoliv · kompozice· s hmotnostním obsahem pod 0,005 °/o · účinné složky se také mohou použít v, některých · případech, je výhodné používat přípravky· s obsahem ' nad 0,005 ··% účinné složky, jinak · je totiž množství nosiče zbytečně nadměrně vysoké. Účinnost pochopitelně stoupá s koncentrací účinné složky. Kompozice · může hmotnostně obsahovat 10, 50, 75, 95 % nebo i více účinné složky.

Pokud se týká režimu dávkování podle tohoto · vynálezu, pak s konečnou platností rozhodne ošetřující · lékař dávku, jež bude nejvhodnější pro toho· či onoho jedince, a bude se tato · dávka pochopitelně měnit s věkem, hmotností a odezvou léčeného pacienta, jakož i v závislosti na povaze a rozsahu symptomů, · farmakodynamických vlastnostech toho · či onoho použitého léku a způsobu podávání. Obecně ' řečeno: podávají se · zprvu malé dávky s postupným zvyšováním dávkování, až · · se tak zjistí optimální hladina. Často se · zjistí, že podává-li · se kompozice per os, je třeba vyšších dávek · k dosažení téže hladiny, jaká· se docílí při parenterálním podávání nižších dávek.

Se zřetelem na · všechny předchozí faktory se má za to, že účinná · denní orální dávka sloučenin podle tohoto vynálezu u lidí kolísá · od · asi 10 do asi 1500 mg za · den, přičemž za výhodné· rozmezí lze označit · rozsah od asi 10 do asi Ό00 mg za den v jediné dávce nebo· v · rozdělených dávkách, nebo asi rozsah · 0,2 až asi 12 mg/kg hmotnosti těla; · docílí se tím účinná úleva pri bronchokónstrikcích postižených lidí. · Hodnoty jsou uvedeny pouze jako možný příklad, a v individuálních případech· budou zajisté možné dávky vyšší nebo nižší.

Podávají-li se látky podle tohoto vynálezu íntravenózně · nebo^ inhalováním, kolísá denní účinná dávka od asi 0,5 do asi 400 mg za den, a s výhodou činí od asi 0,25 do asi 200 mg za· den, nebo^: se může · jednat — řečeno jinak — o rozmezí 0,005 až 4 . mg/kg hmotnosti těla v jediné dávce nebo - · v · dáv-, kách rozdělených.

V případě anafylaktického šoku- se jedná o dvě vždy stejné zásadní změny:

(1) zvýšení pe-rmeability kapilár a , (2) ztažení hladkého svalstva. Zvýšená kapilární permeabilita je výsledek interakcí antigenu s - antilátkou. Tento .jev, jakož i kontrakce ' hladkého- svalstva, je možno pozorovat a snadno- měřit. A zvýšení kapilární permeability je podkladem pasivního· kutánního anafylaktického testu.

Pasivní kutánní anafylaktický test je mírou antialergické, zvláště antiasthmatické účinnosti sloučeniny. Sloučeniny, inhibující pozitivní pasivní kutánní anafylaktický test, vyvolaný . krysím imunochemickým partnerem lidského imunoglobulinu E, nebo reaginem, se pokládají za látky s . antialergickou účinností, viz- C. Nota, Ann. N. Y. Ac-ad. Sci. 103, 264 (1963). Reagin je hlavně imunoglobúlin E a je to hlavní imunoglobulin, který je odpovědný za alergické asthma, anaxylaxi, sennou horečku, citlivost na potraviny a některé jevy přecitlivělosti na léčiva. Jestliže se tyto sloučeniny podávají sensibilizovanému jedinci, ať již člověku, nebo zvířeti, dříve,- než přijde do- styku s antigeny nebo s látkami, na které je alergický, znemožní průběh alergické reakce, ke které by jinak jistě došlo. Představují tedy možnost profylaktického- léčení alergie nebo- anafylaktických reakcí povahy vyvolané reaginem.

Jinými slovy řečeno: tyto sloučeniny blokují uvolňování mediátorů, vzniklých reakcí - antigenu s antilátkou, jak je- to doloženo pasivním kutánním- anafylaktickým testem za použití krysí homocyt-ot-ropní antilátky, kterou je možno — jak známo- — korelovat s lidskými reaginickými antilátkami. Inhibování reaginických reakcí antigenu s antilátkou u krys zá testování zvířete pasivním kutánním anafylaktickým testem se pokládá za korelaci inhibování lidských reaginlckých -.reakcí antigenu s antilátkou, ke kterým -dochází během alergických stavů.

Pasivní kutánní anafylaktická reakce jako postup k vyhodnocení -sloučenin podle tohoto vynálezu je vynikající -možností korelování účinnosti - - sloučenin při testu a použitelnosti při léčbě alergického asthma.

Schopnost látek rušit pasivní - kutánní anafylaktické reakce se měří na samcích krys, kmen Charles River Wi-star, hmotnost 170 až 210 g. Reaginické -antisérum,' bohaté - na antilátky imunoglobulinu E,- se připravuje podle postupu, který popsal Petillo a spol., int.- Arch. Allergy 44, 309 (1973). Hyperimunní antisérum,- bohaté na antilátky imunoglobulinu G na- albumin - ze slepičích vajec se připravuje postupem, který popsal Orange a spol., J. Exptl. Med. 127, 767 (1968). 48 hodin před provokací antigenem se injikuje reaginické antisérum itradermálně do kůže oholených zádíček normální krysy, a 5 hodin před provokací se podobným - způsobem injikuje hyperimunní - antisérum. A na - třetím mís-tě se injikuje - 60 dihydrochloridu histaminu a 0,5 μξ - síranu serotonin-kreatininu intradermálně - právě před provokací antigenem jako- případný důkaz antihistaminových, antiserotoninových a nespecifikovaných typů blokování. Potom se intravenózně podají -sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo- roztok chloridu sodného, a- bezprostředně nato- dojde k provokaci podáním 5 mg vaječného albuminu a - 2,5 mg Evansova modř a vajený albumin podávají V případech orálního podávání se barvivo Evansova modř a vaječný albumin podávají 5 minut po podání léku. Za - 30 minut později se zvířata zadusí chloroformem, kůže ze zad se sejme a vyhodnotí se na obrácené straně. Vyhodnotí se průměr každého místa injekce produktu v mm, a stupeň 0,1, 0,5,1, 2, 3 nebo 4, jak je úměrný intenzitě vybarvení barvivém. Údaje pro každé místo injekce se matematicky - vyhodnotí pro každou skupinu 5 zvířat, a výsledky se porovnávají s kontrolními zvířaty, jimž byl podán roztok chloridu sodného. Rozdíl se vyjádří jako-'/ο blokování, ovlivněné, podanou sloučeninou.

Některé příkladné, sloučeniny podle- tohoto vynálezu byly testovány na antiale-rgickou účinnost výše -popsaným postupem' a výsledné účinnosti -jsou udávány jako percentuální stupeň ochrany. Pro srovnání je zahrnut do výsledků též intal, tedy dvojsodná sůl - chromoglykátů, běžně dostupné antialergické činidlo.

Obecný - vzorec - testovaných sloučenin je

NH-N

Ri	OR	. Imunoglobulin E	Imunoglobulin G
		intravenózně	orálně	intravenózně	orálně
		mg/kg %	mg/kg %	mg/kg %	mg/kg %

H	ОСНз
H '		OC2H5
8-C1		OCžHs	0,3	76
			0,03	8
8-OCH3		ОСНз	0,3	70
			0,03	74
8-OCH5		OCáHs	0,3	100
			0,03	94
9-ОСНз		ОСНз	0,3	97
			0,03	72
9-F		ОСНз	3	100
			0,3	100
			0,03	89
9-СНз		ОСНз	0,3	70
			0,03	53
8-C2H5		ОСНз	0,3 0,03	83
			8
Příklad I

Amid kyseliny N-i(5-tetrazolyl)-l-oxo-ΙΗ-6-methoxypyrimido (1,2-a jchinolln-2-karboxylové

Směs 540 mg (2,0 mmol) kyseliny 1-oxo-ΙΗ-6-methoxypyrlmldo (1,2-a) chinolln-2-karboxylové a 357 mg (2,2 mmol) N,N‘-karbonyldiimldazolu se v prostředí 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu zahřívá za míchání na parní lázni po 15 minut. Asi po pětiminutovém zahřívání vznikne čirý roztok, načež se vyloučí sraženina. Reakční směs se po skončeném zahřívání míchá po dobu dalších _z 45 minut za teploty místnosti, a potom se přidá 187 mg (2,2 mmol) 5-aminotetrazolu,. Reakční směs se zahřívá na parní lázni po dobu 40 minut, načež se ochladí, a vyloučený produkt se odfiltruje; ve výtěžku 540 mg

3	73	‘3	71
0,3	17			0,3	60
3	46			3	63
1	71			1	59
3	28	0,3	83	3	19
0,3	0	0,03	25	0,3	0
3	54	0,3	65	3	51
0,3	4	0,03	86	0,3	4
3	81	0,3	69	3	72
0,3	17	0,03	63	0,3	29
3	20	0,3	85	3	59
0,3	Ϊ	0,03	67	0,3	6
		3	83
		0,3	57	/
		0,03	45
3	70	0,3	55	3	79
0,3	7	0,03	40	0,3	11
3	81	0,3	53	3	75
0,3	22	0,03	4	0,3	12

se získá pevná žlutá látka o t. t. 220 °C (za rozkladu).

Látka se čistí rozpuštěním v horkém N,N-dimethylformamidu za poměru 200 mg surového produktu na 20 ml rozpouštědla, horký roztok se filtruje, a filtrát se ochladí. Vyloučené žluté krystaly se odfiltrují, t. t. 255 °C (za rozkladu).

Analysa: pro C15H11O3N7 vypočteno:

53,41 % C, 3,29 % H, 2-9,07 % N, гл o 1 рул П A · —.

53,12 % C, 3,67 0/0 H, 28,75 % N.

Dále uvedené sloučeniny se připraví podobným způsobem z vhodných výchozích reakčních složek:

OR

N II

NH-N nalezeno %

Analýza vypočteno %

Příklad	Ri	OR	Teplota tání °C	C	H	N	C	H	N
II	H	OC2H5	266—268 (r]	54,70	3,73	27,91	54,59	4,11	26,50”'
III	8-ОСНз	ОСНз	255—258 (r)	52,32	3,57	26,69	52,27	3,69	25,93
IV	8-ОСНз	OC2H5	266—268 (r)	53,54	3,96	25,71	53,63	4,01	25,55
v	9-СНз	ОСНз	235—237 (rj	54,70	3,73	27,91	54,15	4,15	27,05<b)
VI	8-C2H5	ОСНз	254—256 (rj	55,88	4,14	26,84	55,14	4,21	26,42
VII	8-C1	OC2H5	273—276 (rj	49,82	3,13	25,42	49,53	3,38	25,41
VIII	9-F	ОСНз	235-236 (r)	50,70	2,84	27,60	50,32	3,21	26,98(b>
IX	9-ОСНз	ОСНз	253—254 (r)	52,32	3,57	26,69	51,54	3,62	27,43(b)
Produkt	z příkladu	VIII se	čistí rozpuště-	nolamlnu, diethylamlnoethylaftninu,	pyrroli-
ním v 6 N	roztoku amoniaku; stáním tohoto	. dinu	a N,N-dibenzylethylendiaminu	reakcí s
roztoku se	produkt vysráží.	Pevný podíl se	ekvivalentem	odpovídajícího	hydroxidu ко-

odfiltruje, rozpustí ve vodě a vysráží z roztoku okyselením 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se produkt vysuší a překrystaluje z N,N-dimethylformamidu.

Produkt z příkladu IX se čistí krystalizací z Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se dále čistí postupem, který byl popsán pro produkt z příkladu VIII.

vu, hydroxidu amonného nebo aminu ve vodě nebo v ethanolu s následujícím odsátím soli, je-li nerozpustná v použitém rozpouštědle; nebo je třeba rozpouštědlo oddestilovat, jestliže se sůl v tomto rozpouštědle rozpouští.

Příklad XII

Příklad X

Injekční přípravky

Amid kyseliny N-( 5-tetrazolyl )-l-oxo-lH-6-ethoxypyrimido (1,2-a) chinolin-2-kar? boxylové

Směs 20 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 1,79 g amidu kyseliny N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-chlorpyrimido(1,2-a )chinolin-2-karboxylové se v prostředí 75 ml ethanolu zahřívá 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 3 N roztok kyseliny chlorovodíkové (25 mlj a 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Fáze se oddělí, a roztok v ethylesteru kyseliny octové se extrahuje dvakrát vždy 20 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí, přidáním 20% roztoku amoniaku se upraví hodnota pH na 7 až 8 a vysrážený podíl o hmotnosti 235 mg se odfiltruje.

Příklad XI

Příprava solí

Produkty z příkladů I až X se převádějí na odpovídající soli sodné, draselné, amonné, vápenaté, horečnaté, hlinité, triethylamlnu, tri-n-butylaminu, piperldinu, trietha100 g amidu kyseliny N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido (1,2-a jchinolln-2-karboxylové se jemně promíchá a semele s 250 g sodné soli kyseliny askorbové. Suchou a semletou směsí se plní ampulky, které se sterilisují ethylénoxidem, načež se ampulky s obsahem sterilně uzavřou. Pro intravenosní podávání se přidá dostatečné množství vody к látce v ampulce, takže se tím získá- roztok, obsahující 5,0 mg účinné složky na 1 ml injekčního roztoku.

Příklad XIII

Tablety

Tabletovací základ se připraví smícháním dále uvedených složek v hmotnostních podílech, jak jsou uvedeny:

sacharosa80,3 škrob z tapioky13,2 hořečnatá sůl kyseliny stearové6,5

Do promíchaného tabletovacího podkladu se vmíchá dostatečné množství amidu kyseliny N- (5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-methoxypyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové, takže se tím získají tablety s obsahem 20, 100 a

250 mg účinné složky na tabletu. Z komposice se obvyklým způsobem vylisují tablety, každá o hmotnosti 360 mg za použití běžných postupů.

Příklad XI V

Kapsle

Připraví se směs z těchto složek:

uhličitan vápenatý17,6 hydrogenfosforečnan vápenatý18,8 křemičitan hořečnatý5,2 laktosa5,2 bramborový škrob5,2 hořečnatá sůl kyseliny stearové A 0,8 hořečnatá sůl kyseliny stearové В0,35

Do této směsi se přidá dostatečné množství amidu kyseliny N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6,9-dimethoxypyrimido (1,2-a jchinolin-2-karboxylové, a získají se tím kapsle s obsahem 10, 25 a 50 mg účinné látky z celkového množství 350 mg směsi v kapsli z tvrdé želatiny. /

Podobným způsobem se získají kapsle s obsahem 2,0 mg a 6,0 mg účinné látky a s obsahem 300 mg dále uvedené směsi na kapslí:

hmotnost v mg složka na kapsli léčivo2,00

N-methylglukamln18,00 bezvodá laktosa 241,20 talek“)8,80 nebo hmotnost v mg složka na kapsli léčivo6,00

N-methylglukamin18,00 bezvodá laktosa 237,20 bežvodý kukuřičný škrob30,00 talek*)8,80

’) talék se přidává před uzavřením kapsle

Příklad XV

Roztok

Připřáví sé roztok amidu kyseliny N-(5-tetrazolyl) -l-oxo-lH-6-methoxy-9-f luor-

pyrimido- (1,2-a) chinolin-2-karboxy lové to-
hoto složení:
účinná složka	6,04 g
hexahydrát chloridu
hořečnatého	12,36 g
monoethanolamln	8,95 ml
propylenglykol	376,00 g
destilovaná voda	94,00 ml

V roztoku činí koncentrace účinné složky 10 mg/ml, a roztok je vhodný pro parenterální a zvláště intramuskulární podávání.

Příklad XVI

Vodný roztok sodné, soli amidu kyseliny N-(5-tetrazolýl)-l-oxo-lH-6-methoxypyri— mido( 1,2-a )chinolin-2-karboxylové (obsahující 3 mg léku na 1 ml roztoku) se umístí v běžném přístroji pro výrobu mlhy (např. od Vaponephrine Co., Edison, N. J.). Roztok se nastříká za tlaku vzduchu 42 kPa do nádoby z umělé hmoty rozměrů 20 na 30 cm na 6 minut. Nádoba má 4 otvory pro přichycení hlaviček 4 krys. A 4 krysy se vystaví účinkům léku současně tak, že pouze hlavičky krys přicházejí do styku s aerosolem. Výsledky jsou vyhodnoceny jako v případě pasivní kutánní anafylaktické reakce, jak to bylo zde popsáno výše.

Příklad XVII

Aerosolová suspense

Směs amidu kyseliny N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido- (1,2-a) chlnolin-2- karboxylové jako antialergického činidla a další složky, jež je uvedena ad (a) v následujících příkladech se rozdrtí na velikost částeček 1 až 5 mikrometrů v kulovém mlýně. Takto připravená směs se potom umístí v zásobníčku, vybaveném ventilem a tlakovým činidlem, uvedeným ad (b), které se uvedeným ventilem natlačí na tlak přibližně 2,45 až 0,28 MPa při 20 °C.

Suspense A %

a) antialergické činidlo0,25 isopropylester kyseliny myristové0,10 ethanol26,40

b) 60—40% směs 1,2-dichlortetra- fluorethanu a 1-chlorpentafluorethanu73,25

Suspense В%

a) antialergické činidlo0,25 ethanol26,50

b) 60—40% směs 1,2-dichlortetrafluorethanu a 1-chlorpentafluorethanu73,25

Příprava A

Ethylester kyseliny l-oxo-lH-6-methoxypyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové

1. Směs 34 g (0,196 mol) 2-amino-4-methoxychinolinu a 46,8 g (0,216 mol) diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové se zahřívá na parní lázni. Asi za 10 minut vznikne čirá tavenina, která během asi 20 minut začne tuhnout. Směs se zahřívá cel195731 kem 45 minut a potom se ochladí. Produkt, tj. diethylester kyseliny 4-methoxy-2-chinolylaminomethylenmalonové, se překrystaluje z 350 ml ethanolu za vzniku nakvpřené pevné, látky, t. t. 136,5 až 137,5 °C.

Analysa:

РГО С1вН20№О5 vypočteno:

62,78 % C, 5,85 % H, 8,14 % N; П A 1070ΙΊ A *

62,72 o/o C, 6,10 o/o H, 8,37 o/o N.

2. Do 350 ml Dowthermu A se za teploty 100 °C vnese 55 g (0,16 mol) produktu ze stupně 1, a takto připravený čirý žlutý roztok se zahřívá 1,75 hodin na teplotu 230 až 233 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se přidáním ethylesteru kyseliny octové (500 mililitrů) a roztok se extrahuje třemi dávkami 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové po 120 ml. Kyselé extrakty se spojí, alkallsují se přidáním 20% roztoku amoniaku, a ochlazením se vysráží produkt. Odfiltruje se, a postupně se krystaluje z ethanolu, směsi benzenu a cyklohexanu (1:1) a ethanolu za vzniku 15,5 g žlutých krystalů, t. t. 130 až 130,5 °C.

3. Jinak se opakuje postup, popsaný jako „Příprava A{2)“, ale použije se 3,5 g díethylesteru kyseliny 4-methoxy-2-chinolylaminomethylenmalonové, jako výchozí složka. Produkt se isoluje ochlazením reakční směsi, zředěním za použití 150 ml cyklohexanu, čímž se vysráží surový produkt jako hnědá gumovitá sraženina. V krystalické formě se získá zahřátím zředěné reakční směsi do varu a filtrací horké směsi. Ochlazením se produkt vysráží ve formě žlutých krystalů, a oddělí se filtrací. Výtěžek 1,1 g. Další čištění se provádí krystalisací z ethanolu.

Příprava В

Podle postupů z Příprav AI) а A3) se mohou připravit z vhodných výchozích sloučenin látky, které jsou uvedeny zde dále. V četných případech se produkt oddělí ve formě krystalů zředěním reakční směsi cyklohexanem a filtrace reakční směsi za horka je zbytečná.

Byly tak připraveny tyto dále uvedené sloučeniny obecného vzorce:

OR

COOC^g

OR	R1	Teplota tání (°ι
ОСНз	8-С1	213—214
ОСНз	8-СНз	191,5—192,5
ОСНз	8-ОСНз	200-201,5
ОСНз	9-ОСНз	184—185
ОСНз	9-С1	178—179
ОСНз	9-СНз	139—141
ОСНз	8-ОСНз	215^216
ОСНз	8-ОС2Н5	163,5—164,5
ОСгН5	Н	143—145
ОСНз	9-F	141—143
ОСНз	8-F	175,5—177

Příprava C

Kyselina l-oxo-lH-6-methoxypyrimido( 1,2-a) chinolin-2-karboxylová

Směs 3,0 g ethylesteru kyseliny 1-oxo-lH-6-methoxypyrimido (1,2-a) chinolin-2-karboxylové a 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 30 minut na par ní lázni. Po ochlazení se filtrací získá 0,87 g produktu složení, jež je uvedeno v názvu. Látka po překrystalování z N,N-dimethylformamidu má teplotu tání 219°C (za rozkladu).

Podobným způsobem je možno hydrolyzovat produkty z Přípravy В na odpovídající kyseliny obecného vzorce

OR

СООН

OR

Ri Teplota tání (°C)

ОСНз	8-С1	239 (rozklad)
ОСНз	8-СНз	247 (rozklad)
ОСНз	8-ОСНз
ОСНз	9-ОСНз	230 (rozklad)
ОСНз	9-С1	234 (rozklad)
ОСНз	9-СНз
ОСНз	8-ОСНз	245 -(rozklad)
ОСНз	8-ОС2Н5	237 (rozklad)
ОС2Н5	Н	205 (rozklad)
ОСНз	9-F	196—198 (rozklad)
ОСНз	8-F	265—268 (rozklad)

Příprava D

Ethylester kyseliny l-oxo-lH-6-chlorpyrimldo (1,2-a) chinolin-2-kar boxylové

1. Směs 15,5 g (0,087 mol) 2-amlno-4-chlorchinolinu a 20,8 g (0,096 mol) diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové se zahřívá 45 minut na parní lázni. К čiré horké tavenině se přidá 75 ml isopropylalkoholu, směs se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se isopropylalkoholem a vysuší se. Ve výtěžku 26,0 g se získá bílá pevná látka o bodu tání 108,5 až 109,5 °C. Produkt se použije přímo ve stupni 2, bez jakéhokoli čištění.

Překrystalováním ž ethanolu se získá ana lyticky čistý vzorek o bodu tání 109 až 110° Celsia.

2. Meziprodukt ze stupně 1, tj. diethylester kyseliny 4-chlor-2-chlnolylaminomethylenmalonové, se v množství 26 g přidá při teplotě 100 °C do 75 ml Dowthermu A, a takto připravený čirý roztok se zahřívá 80 minut na 235 až 237 °C, načež se ochladí. Do reakční směsí se přidá 100 ml hexanu, produkt, který se tím vysráží, se odfiltruje, promyje se hexanem a vysuší. Po překrystalování z acetonitrilu taje produkt při 178 až 179 °C.

„Dowtherm“ A, používaný v Přípravách A a D, je obchodní označení eutektické směsi fenyletheru a 26,5 % difenylu.

Claims (7)

1. Způsob výroby N-(5-tetrazolyl)-l-oxo-lH-6-alkoxypyrimido( 1,2-a) chlnolin-2-karboxamidů obecného vzorce I s 1 až 5 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru a

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II ve kterém

Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu ve kterém R a Ri mají shora uvedený význam,' dehydratačně kondenzuje s 5-aminotetrazolem a získaný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II nejprve uvede do styku s dehydratačním kondenzačním činidlem a pak s 5-aminotetrazolem.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo použije N,N‘-karbonyldlimidazol.

4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se používá kyselina obecného vzorce II, kondenzační činidlo s 5-aminotetrazol v molárním poměru od 1:1:1 do 1:1,1:1,1.

5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4 vyznačující se tím, že se jako kondenzační činidlo použije N,N‘-karbonyldiimidazol a reakce se provádí při teplotě od 85 do 100 °C v přítomnosti Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla.

6. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce

N-Ň II

H vyznačující še tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce

8. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce

Ο=Ο-ΝΗ-ζ^Ν~% vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny vzorce

7. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce