CN87103528A - 1，3-二取代的咪唑盐类 - Google Patents

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Abstract

结构通式如下的新的咪唑盐类化合物
及其医药上可接受的、具有有价值的药理学性质的酸加成盐。特别是它们具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫的性质，而且它们对寄生的原虫和蠕虫具有特殊的杀伤活性。这类新的化合物可依照已知的方法制造。

Description

本发明涉及结构通式为
Figure 87103528_IMG10
的新的咪唑鎓盐类化合物以及其药物上可以接受的酸加成盐（式中符号Q表示亚芳基或杂亚芳基，基团-NR1R2代表一种碱性氨基，R3代表低级烷硫基、低级烷氧基或基团-（A）n-Ra，R4代表饱和的或部分不饱和的低级烃基、一种碱性氨基或基团-N＝CRc-Rb、-CHRcRd、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或CHRc-CO-Re，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级卤代烷基、芳基或稠苯环，R6代表氢或低级烷基，Ra和Rb各代表芳基、杂芳基或碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，Rd代表芳基或杂芳基，Re代表氢、一种任意选择地通过一个氧原子、一个芳基或杂芳基连接的饱和或部分不饱和的低级烃基或任意选择地通过低级烷基基团相连接的碱性氨基基团，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，n代表数字0或1，虚线代表一个附加双键，符号Y代表一种医药上可接受的阴离子。这些新化合物具有有价值的药理学性质。特别是它们具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫性质。
本发明的目的是：上述化学式Ⅰ的化合物及其医药上可接受的酸加成盐本身;制造它们的过程及中间体;使用中间体制造治疗上有活性的物质;将化学式Ⅰ之化合物及其医药上可接受的酸加成盐用作治疗上有活性的物质;基于化学式Ⅰ之化合物和它们的医药上可接受的酸加成盐的药剂及其制备方法;使用这些化合物控制或预防疾病;以及使用这些化合物制备具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫活性的药剂。
术语“低级”是指最多有7个，较好是最多有4个碳原子的残基和化合物。术语“烷基”（包括单独的或结合形式的如“烷基基团”、“烷氧基”和“烷硫基”）是指直链或支链的、饱和的烃残基如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“饱和的或部分饱和的烃基基团”是指开链和环状基团及其二者结合。饱和及部分饱和的低级烃基的例子有：低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基和异丁基;低级链烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基;被低级烷基任意选择地取代的低级环烷基如环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基和3-甲基-环己基;由低级烷基基团任意选择地取代的低级环烯基如3-环戊烯基、1-甲基-3-环戊烯基和3-环己烯基;由低级环烷基或环烯基取代的低级链烷基或链烯基如环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己烯基甲基和3-环丙基-2-丙烯基。优选的是饱和的低级烃。低级的烷基及低级的环烷基，特别是低级的烷基是非常好的烃基。
术语“芳基”是指碳环芳基，较好是单或双环的基团，即苯基和萘基，特别是苯基。这些基团可任意选择地被一个、二个或三个选自碱性氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基（特别是苯基）、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基所取代。这些基团较好是未被取代的或被一个、二个或三个选自低基烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二（低级烷基）氨基的取代基取代的基团。
术语“亚芳基”是指有两个自由价的碳环芳基，较好是单环或双环基团，即亚苯基和亚萘基，尤其是1，4或1，2-亚苯基，且最好是1，4-亚苯基。这些基团可以是被一个或两个选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基（尤其是苯基）、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。其中最好是未被取代的基团。
术语“杂芳基”是指杂环芳基，较好是单环或双环基团，尤其是五元或六元芳香杂环，而且它可以任选地与苯环稠合并可以任选地被一个、两个或三个选自一组包括碱性氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧基羰基、芳基（尤其是苯基）、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。五元芳族杂环最好含有作为成环原子的氧或硫原子，或亚氨基以及还可以任选地再有一个或两个氮原子。六元芳族杂环则最好含有一个、二个或三个氮原子作为成环原子。
术语“杂亚芳基”是指具有两个自由价的杂环芳基，较好是单环或双环基团，特别是有两个自由价的五元或六元芳族杂环，它可任意选择与一个苯环稠合，并且可以是被一个或两个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、芳基（尤其是苯基）、卤素、三氟甲基、羟基、硝基和氰基的取代基取代的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“碱性氨基基团”或碱性氨基”是指未被取代的或具有碱性性质的单或双取代的氨基基团。碱性氨基基团可用通式-NRR′表示，其中较好的是R代表氢或低级烷基，R′代表氢或任选地被一个或二个低级烷氧基或羟基，或被一个氨基、低级烷氨基、低级二烷氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代的饱和或部分不饱和的低级烃基团，或者R与R′连同氮原子一起代表四元至七元饱和的N-杂环，该N-杂环可以任选的被一个或二个低级烷基取代，而且它可以含有代替亚甲基作为环原子或基团的氧或硫原子或基团>SO、>SO2、>CO、>CH-Rf或>N-Rg，其Rf代表羟基、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二（低级烷基）氨基甲酰基、或饱和或部分不饱和的低级烃基团，该烃基团可任选地通过一氧原子连接，且可任选地被一个或两个低级烷氧基或羟基取代，或被一个氨基，低级烷氨基、低级二烷氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代，Rg则代表氢、低级链烷酰基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二（低级烷基）氨基甲酰基或任选地被一个或两个低级烷氧基或羟基，或被一个氨基、低级烷氨基、低级二烷基氨基、氧代、低级烷氧羰基或低级亚烷基二氧基取代的一个饱和或部分不饱和的低级烃基团。
特别优选的碱性氨基基团-NRR′是：其中R代表氢或低级烷基，而R代表一个饱和的低级烃基团或R与R′连同氮原子一起代表一个四元、五元或六元饱和的N-杂环，该杂环可任选地被一个羟基、低级烷氧基、低级羟烷基或低级烷氧烷基取代，或者是一任选地被一个或两个低级烷基取代的六元饱和的N-杂环，且其含有一代替亚甲基的一个氧或硫原子或一个亚氨基或低级烷基亚氨基。
特别优选的碱性氨基-NRR′是其中R和R′各代表低级烷基或连同氮原子一起代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、2，6-二甲基-4-吗啉基、4-硫代吗啉基或4-甲基-1-哌嗪基。
如果化学式Ⅰ的化合物含有一个以上的碱性氨基，则这些基团可以是相同或不同的。
术语“离去基团”较好是代表卤素原子如氯、溴和碘、低级烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基以及芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基。
在一特定的实施方案中，本发明涉及其中R代表低级烷硫基的上述化学式Ⅰ之化合物。
在另一特定实施方案中;本发明涉及的上述化学式Ⅰ的化合物中R3代表基团-（A）n-Ra的化合物。n较好是代表数目0或1，为此A最好代表1，2-亚乙烯基。在一优选的实施方案中，Ra代表一未取代的苯基，或被一个，二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二（低级烷基）氨基的取代基取代的苯基，据此Ra特别代表一个未被取代的苯基或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代的苯基，如苯基、对-氯苯基、对-甲苯基和间-甲氧基苯基。在另一优选的实施方案中，Ra代表基团-NRR′，其中R或R′各代表氢或低级烷基，或连同氮原子一起代表五元或六元任选地被一个或两个低级烷基取代的饱和杂环，且其含有作为杂原子的一个或两个氮原子或一个氮原子及一个氧原子或硫原子。R和R′较好是各代表低级烷基、特别是甲基，或者连同氮原子一起代表4-吗啉基或1-哌啶基。
符号R5较好是代表氢。
在一优选的实施方案中，R4代表基团-N＝CR6-Q-NR1R2。
在另一优选的实施方案中R4代表基团-CHRc-CO-Re，其中Rc较好是代表氢，而Re较好是代表低级烷基、低级烷氧基、一个未取代的苯基或被选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二（低级烷基）氨基的一个，二个或三个取代基取代的一个苯基。更特别地是，Re代表低级烷基，尤其是叔丁基。
符号Q较好是代表任选地被选自一组包括低级烷基和低级烷氧基的一个或二个取代基取代的1，4-亚苯基。在一特别优选的实施方案中，符号Q代表1，4-亚苯基。
R1和R2最好各代表低级烷基。在一特别优选实施方案中，R1和R2各代表甲基。
符号R6较好是代表氢。
下面列出的咪唑鎓盐是由结构通式Ⅰ所限定的这类物质的优选代表物：
1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（二甲氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-哌啶子基乙烯基）咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔（2-吗啉代乙烯基）咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔（对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-氯化苯基）咪唑鎓氯化物;
3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（对-甲苯基）咪唑鎓溴化物，以及
3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（间-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物。
可依据本发明的方法制造化学式Ⅰ的新化合物及其医药上可接受的酸加成盐：
a）以结构通式为
Figure 87103528_IMG11
的化合物，其中R3、R4、R5和虚线的意义如上所述且Ya-代表阴离子，与结构通式为
的羰基化合物（其中R1、R2、R3和Q具有上述的意义）反应，或者
b）以结构通式为
Figure 87103528_IMG12
的化合物（其中R1、R2、R3、R5、R6和Q的意义如上所述）与结构通式为Ⅵ的化合物反应
其中R41代表饱和的或部分未饱和的低级烃基团或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且X代表一个离去基团，Rc、Rd和Re的定义如前所述，或者
c）以结构通式为
Figure 87103528_IMG13
的化合物（其中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线的意义同上所述）与结构通式为Ⅷ的一种醛缩合
其中Ra的意义同上所述，或者
d）以结构通式为Ⅰb的化合物
（其R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线的意义同上所述且R″代表低级烷基）与氨或碱性伯胺或仲胺反应，
e）用某种医药上可接受的阴离子任选地取代所得化合物中由Ya-代表的阴离子，以及
f）在需要时，将所得结化学Ⅰ的化合物转化为医药上可接受的盐。
在上述几个依据本发明的方法中，必须要由保护基封闭原料中的任何反应性的氨基和/或羟基。这些是本领域内普通技术人员很容易认识到的而选择各自适用的保护基对他们来说也是不成问题的。
依据本方法的a）所述，胺与醛或酮的反应是已知的，而且为本领内技术人员所熟悉。适用的溶剂例如有水，低级脂肪酸如乙酸和丙酸，低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，低级脂肪酸酯如乙酸乙酯，低级醚如二***、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，卤化低级烃如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。反应温度并不严格。例如，反应可于约0℃至所选用之溶剂的沸腾温度这一温度范围内进行。但是以在室温下进行较好。在有较低反应活性的化学式Ⅳ酮（R6＝低级烷基）参予的反应中，最好使用三乙基氧鎓四氟硼酸盐等缩合剂。
可依据所述的方法b），使化学式Ⅴ的咪唑衍生物经烷基化，以制造其中R代表饱和或部分不饱和的低级烃基团或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re的化学式Ⅰ的化合物。这也是一个已知的反应并且是本领域内任何技术人员所熟悉的。适用的溶剂包括有卤代低级烃如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，开链或环状醚如二***、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，低级脂肪酸酯如乙酸乙酯，低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。其中优选的是低级醇如2-丙醇或乙腈。反应温度要求并不严格。例如反应可于0℃左右至所用溶剂之沸腾温度下进行，但是使用大约室温至60℃这一温度范围较好。
可依据方法e），使化学式Ⅶ的化合物与化学式Ⅷ的醛进行缩合，可制备其中R3代表基团-CH＝CH-Ra的化学式Ⅰ之化合物。这也是一个已知的反应并且是本领域内技术人员所熟悉的。如其中Ra代表芳基或杂芳基时，该反应最好在一种仲胺特别是在环胺如哌啶或吗啉存在下完成。适用的溶剂包括有低级醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烃如苯和甲苯，开链和环醚如乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，卤化低级烃如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。该反应最好在所选用溶剂的沸腾温度下进行。在一优选的实施方案中，所用溶剂是水一共沸剂，例如芳族烃或卤化低级烃，并且借助水分离器除去反应中所生成的水。
在Ra代表一碱性氨基的情况下，化学式Ⅷ的醛较好是以相应的二（低级烷基）乙缩醛的形式使用，因此，在这种情况下亦适于使用前面提到的溶剂，但其优选的有低级醇和1-丙醇，卤代低级烃如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。对反应温度并没有严格限制。反应可在大约室温至所选溶剂的沸腾温度的温度范围内进行。但最好是在大约室温至100℃这一范围内。
可依据方法d），以化学式Ⅰb的化合物与氨或一种碱性的伯或仲胺反应，以制造其中R3代表一种碱性氨基的化学式Ⅰ之化合物。这也是一个已知的反应并且是本领域内技术人员所熟悉的。适用的溶剂包括有卤代低级烃如二氯甲烷，开链的和环状的醚如二***、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。其中优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反应温度要求并不严格，例如可于0℃左右到所选溶剂的沸腾温度下进行，但最好是在室温下进行。
可依照方法e），用一种医药上可接受的阴离子取代所得化合物中由Ya-代表的阴离子。这一置换反应也是一种已知的反应，并且是本领域内技术人员所熟悉的。最好是使用载有医药上可接受之阴离子的常规离子交换剂来完成。
可依照方法f）将化学式Ⅰ的化合物转化为医药上可接受的酸加成盐。可依照已知的并是本领域内技术人员所熟悉的方法制造这样的酸加成盐。可不仅考虑与无机酸生成的盐，而且亦可考虑与有机酸生成的盐，例如与盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等。
例如可依照如下所示的反应路线Ⅰ来制备用作原料的化学式Ⅱ之化合物，其中R3、R5、Ya-和虚线的定义如前所述：
反应路线Ⅰ
Figure 87103528_IMG15
亦可依照如下所示的反应路线Ⅱ（其中R5、R″、Ya-和虚线具有前述的意义且ψ代表苯基）制备其中R3代表低级烷硫基的化学式Ⅱ之化合物：
反应路线Ⅱ
亦可依照下示的反应路线Ⅲ（其中R5、Ra、Ya-、虚线和ψ具有前述的意义）制备其中R3代表基团-CH＝CH-Ra的化学式Ⅱ之化合物：
反应路线Ⅲ
Figure 87103528_IMG17
亦可依照下示的反应路线Ⅳ（其中R5、Ya-、虚线和ψ具有上述的意义，且Ra″代表一种碱性氨基基团）制备其中R3代表碱性氨基的化学式Ⅱ之化合物：
反应路线Ⅳ
Figure 87103528_IMG18
亦可依照下示的反应路线Ⅴ（其中R5、Ra″、A′、φ、Ya-和虚线具有前述的意义，且X′代表卤原子）制备其中R3代表基团-A′-Ra″，A′代表低级亚烷基且Ra″代表一种碱性氨基的化学式Ⅱ之化合物：
反应路线Ⅴ
Figure 87103528_IMG19
可依照前述反应路线Ⅰ-Ⅴ，并在各路线中使用一相应化合物代替化学式Ⅹ的化合物作为原料，以制备化学式Ⅲ之化合物，该相应化合物的化学式通式为
式中Rh代表氢、甲基、基团-A′-OH或R3，且A′、R3、R4和R5具有前述的意义。
亦可依照下列的反应路线Ⅵ（其中R3、R4、R5、Ya-、φ和虚线具有前述的意义）制备其中R4代表饱和或部分未饱和的低级烃基团，或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re的化学式Ⅲ之化合物：
反应路线Ⅵ
Figure 87103528_IMG21
亦可依照前述反应路线Ⅵ，代替化合物Xa，将化学式Xb、Xc或Xe′的化合物转化为相应于化学式ⅩⅦa的化合物，并进一步依照反应路线Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ加工该化合物代替化学式Ⅻ之化合物，以制备其中R4代表一个饱和或部分未饱和的低级烃基或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且R3代表基团-SR″、-CH＝CH-Ra、Ra″或-A′-Ra″的化学式Ⅲ之化合物。
下文将各反应路线中所涉及的反应步骤A-G作更为详尽地解释。各反应本身都是已知的并且是本领内技术人员所熟悉的。
Aa：这是一步使用胺化剂完成亲电子胺化反应，所用的胺化剂包括-0-（2，4-二硝基苯基）-羟胺、0-均三甲基苯磺酰基羟胺或羟胺-0-磺酸或其与无机碱生成的盐。最好是使用羟胺-0-磺酸的碱金属盐，如其钠盐并于水溶液中完成该反应。在这种情况下，一般是得到包含有结构式Ⅱ或Ⅺ之二胺与结构式Ⅹ之单胺的混合物。可依照已知的并且是本领域内技术人员所熟悉的方法将两种化合物彼此分离开。在下面给出的实施例中包含有关分离所得混合物的更详细内容。
Ab：这是一步使用胺化剂完成亲电子胺化反应，所用的胺化剂包括0-二苯膦基羟胺或0-均三甲基苯磺酰基羟胺，在与胺化剂反应之前须用强碱将原料转化为碱金属盐。适用的碱包括碱金属低级烷氧化物如甲醇钠和乙醇钠，碱金属氢化物如氢化钠。适用的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，低级醇类，醚类如四氢呋喃、二甘醇二甲醚、二甘醇二***和二甘醇二丁醚。反应温度最好在大约0℃至100℃范围内，尤其可于室温下进行。
Ac：这是一步用胺化剂如0-二苯膦基羟胺或0-均三甲基苯磺酰基羟胺完成亲电子胺化所应。适用的溶剂包括卤代低级烃类如氯仿、二氯甲烷和氯化乙烯，醚类如二***和四氢呋喃，低级醇类如乙醇，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。反应温度可于大约0℃至所用溶剂之沸腾温度这一温度范围内，但反应于室温下完成较好。
B：在该反应步骤中，使用苯甲醛将相应的原料转化为相应的醛亚胺。适用的溶剂包括低级脂肪酸类如乙酸和丙酸，低级醇类如甲醇、乙醇和2-丙醇、酸性水介质，囟代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，开链和环状醚类如二***、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二***、四氢呋喃和二氧杂环己烷，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。反应可于大约0℃至所用溶剂之沸腾温度这一温度范围内进行，但较好是在室温下完成。
C：可于叔胺存在下，在适当溶剂如吡啶中用元素硫处理原料，以引入所需的硫代基团。反应可于大约室温至反应混合物之沸腾温度这一温度范围内进行。
D：可使用适当的烷基化试剂如三（低级烷基）氧鎓四氟硼酸盐（如三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理原料的完成所需的烷基化作用。适用的溶剂包括囟代低级烃类如二氯甲烷。反应在室温下进行较好。
E：该反应是醛亚胺的水解步骤。在一优选的实施方案中，用含水酸处理相应的原料并经汽馏除去所得之芳族醛。适用的酸包括稀盐酸、稀氢溴酸和四氟硼酸。
F：该反应中是化学式ⅩⅡc的化合物与化学式Ⅷ的醛缩合。就Ra代表芳基或杂芳基来说，该反应最好是于仲胺，特别是环胺如哌啶或吗啉存在下进行。适用的溶剂包括低级醇类如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烃类如苯和甲苯，开链和环状醚类如乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，卤代低级烃类如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。该反应最好在所用溶剂的沸腾温度下进行。在一优选的实施方案中所用溶剂是水-共沸剂，如芳香烃或囟代低级烃，并用水分离器除去反应中所生成的水。
就Ra代表碱性氨基来说，最好将化学式Ⅷ的醛以相应的二（低级烷基）乙缩醛的形式使用，为此前面所提到各种溶剂亦适用这一反应。作为溶剂优先选用的有低级醇如1-丙醇，囟代低级烃如二氯甲烷，二甲基甲酰胺。反应温度并不严格。反应可于大约室温至所用溶剂之沸腾温度这一温度范围内进行，但最好是在大约室温至100℃进行。
G：在这反应中，化学式ⅪⅤb的化合物与氨或碱性伯胺或仲胺反应。适用的溶剂包括囟代低级烃类如二氯甲烷，开链或环状醚类如二***、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。其中优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反应温度并不严格，一般可于大约0℃到所用溶剂之沸腾温度下进行，但是在室温下进行较好。
H：该反应中，化学式Ⅻe′的化合物与卤代剂如亚硫酰氯和磷酰氯反应，为此最好使用过量的卤化剂作为溶剂。反应可于大约0℃至反应混合物之沸腾温度这一温度范围内进行。
I：该反应中，化学式Ⅻe的化合物与氨或碱性伯胺或仲胺反应，为此最好使用丙酮或N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。反应可于大约室温至反应混合物之沸腾温度这一温度范围内进行。
J：该反应中，以相应的原料与上述化学式Ⅵ的化合物反应。适用的溶剂包括卤代低级烃类如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，开链和环状醚类如二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二***、四氢呋喃和二氧杂环己烷，乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。该反应可于大约0℃至反用溶剂的沸腾温度这一温度范围内进行。
可依类似于上述方法a）或上述反应步骤B所述的方法，以化学式Xa的化合物与化学式Ⅳ的醛或酮反应制备用作原料的化学式Ⅴ的化合物。
可依类似于上述方法a）和b）或类似于在这些方法中制备所用之原料的上述方法，制备用作原料的化学式Ⅶ的化合物和用于制备它们的原料。
上述用作原料的新的化合物及它们在制造有治疗作用的物质方面的应用也是本发明的目的。这些新化合物具有共同的结构特征，其通式为：
Figure 87103528_IMG22
（其中R3、R5和Y-具有前述的意义）。这些化合物是上面定义的化学式Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ之化合物。
正如前面所提到的，化学式Ⅰ之化合物具有有价值的药理学性质。例如，它们表现有抗寄生虫性质并且在抗寄生的原虫和蠕虫方面具有显著的活性。特别是业已断定了它们的抗寄生蠕虫，尤其是抗线虫如丝虫活性。可借助已知的并且是本领域内技术人员熟悉的试验方法确定这些药理性质。
例如，可在已感染了棉鼠丝虫（Litomosoides carinii）的棉鼠（Sigmodon hispidus）身上检验化学式Ⅰ之化合物的杀丝虫活性。通过吸血螨类吸刺螨属bacoti（Bdellonyssus bacoti）传播来感染棉鼠丝虫（上述传播媒介螨幼虫业经微丝蚴感染）。使棉鼠接触并让已感染的螨的叮咬而感染丝虫。每组2-4只各组动物经感染后14周给予皮下注身受试化合物。用受试化合物治疗后42天后将实验动物解剖，由胸膜腔内收集丝虫成虫。将存活的和死之的或被囊蠕虫相互分离开并分别称重。以每个治疗组已死亡微丝蚴之百分比率表达杀丝虫活性。之后使用得自不同剂量组的数值;借助概率分析法确定ED90值。ED90是由胸膜腔内除去的蠕虫有90%已死亡时的化合物剂量。下列表中列出了使用结构通式Ⅰ所限定的这类化合物中各种代表性化合物所作前述试验的结果。另外，表中还包含了有关某些化合物在单独给小鼠口服的情况下的急性毒性的数据（每公斤体重毫克数）。
表
化合物A＝1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-〔2-（二甲氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
化合物B＝1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-（2-哌啶子基乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
化合物C＝1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-（2-吗啉代乙烯基）咪唑鎓氯化物;
化合物D＝1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物;
化学式Ⅰ之化合物可被用作药剂，如以医药制剂的形式用于肠内或胃肠道外给药。例如口服，可以片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式给药;如经直肠，可以栓剂形式给药;或经胃肠道外，则可以注射液的形式给药。
可依照本领域内技术人员所熟知的方式制造医药制剂，可将本发明的物质，或可任选地配合其它治疗上有价值的物质，连同适当的、非毒性、惰性的、治疗上适用的固体或液体载体材料，如必要时还可加通常的医药佐剂配成盖仑制剂。
适用的载体材料不仅有无机载体材料，还包括有机载体材料。因此，对于片剂、糖衣片剂、糖衣药丸和硬明胶胶囊来说，可用作载体材料的有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐。适于作软胶囊的适用载体有植物油、石腊、脂肪、半固体和液体多元醇（但在制备软明胶胶囊时，根据活性物质的性质不需要使用载体）。适用于制备溶液和糖浆的载体材料有水，多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于注射液的载体材料有水、醇类、多元醇类、甘油和植物油等。适用于栓剂的载体材料有天然或硬化油、石腊、脂肪以及半液体或液体多元醇类等。
可考虑的医药佐剂包括通常的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、气味改善剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、助溶剂、着色和涂层剂以及抗氧化剂。
所述物质的剂量可依据所治疗疾病、病人的年令和个体条件以及给药方式等在一很宽限度内变化，当然在各特殊病例中须照个体需要加以调整。为预防和治疗由细菌、真菌或寄生虫引起传染性疾病，可考虑对成年病人每天给药大约0.01g至4g，尤其可给予大约0.05g至大约2g。为便于服用，可将每天的剂量分成若干单位剂量给药。
依据本发明，医药制剂一般含有大约10-1000mg，最好50-500mg本发明的活性物质。
下列实施例存在更详细地阐明本发明，但并不是以任何方式限制其范围。所有温度均为摄氏度。
实施例1
a）将于0℃，以10g（88mmol）羟胺-0-磺酸和7.4g（88mmol）碳酸氢钠在60ml水中制成的溶液逐滴加入7.26g（88mmol）2-甲基咪唑在30ml水中所成的溶液内。将温度升至35°。混合物经搅拌16小时后，用26ml    2N盐酸酸化。向其中加入溶于20ml***中的6.26g（59mmol）苯甲醛的溶液，之后将该混合物再搅拌6小时。过滤出沉淀的产物并由甲醇/***中重结晶。由此得到熔点为249-250°的1，3-双（亚苄基氨基）-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟-0-磺酸盐。依照实施例2a）的方法加工所得到的酸性滤液。
b）19.2g（39mmol）1，3-双（亚苄基氨基）-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟-0-磺酸盐在100ml水和70ml    2N盐酸中所成溶液经汽馏直至不再有苯甲醛产生。蒸发该混合物并将残余物加到装有200ml离子交换剂Amberlite    1RA    400（氯化物）的柱上。用约1升水洗脱该柱。蒸发洗脱液并将所得到的物质在乙醇/二氯甲烷中重结晶。由此得到熔点为225-227°的1，3-二氨基-2-甲基-咪唑鎓氯化物。
c）将0.22g（1.5mmol）1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物溶解于5ml冰乙酸内，随后用0.45g（3mmol）4-二甲基氨基苯甲醛在5ml冰乙酸中所成的溶液处理上述溶液。搅拌2小时后，滤出黄色沉淀物。干燥后得到分解点为264-266°的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。用***处理母液，从而得到第二部分所需的产物。由热水中重结晶出所得材料。得到分解点为270°的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。
d）将0.82g（2.0mmol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑氯化物悬浮于30ml乙醇中，随后用0.3g（2.0mmol）4-二甲基氨基苯甲醛和0.17g（2.0mmol）哌啶处理上述悬液并于回流下加热至沸。从而得到一种深红色溶液。20小时后放置冷却。滤出沉淀的产物并由二氯甲烷/***中重新沉淀出来。由甲苯中重结晶后得到熔点为238-240°的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基）氨基〔-2-〔对-（二甲氨基）苯乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
实施例2
a）每次用15ml***将由实施例1a）得到的酸性滤液萃取三次。用9ml    4N氢氧化钠溶液中和水相并同时冷却。滤出沉淀物并由甲醇/***中重新沉淀。得到熔点为122°-124°的1-（亚苄基氨基）-2-甲基咪唑。
b）将0.92g（5mmol）1-（亚苄基氨基）-2-甲基咪唑溶解于10ml无水二氯甲烷中，之后用0.74g（5mmol）三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理。反应混合物于室温下搅拌过夜，抽滤出所得沉淀物并用二氯甲烷洗涤两次。由乙腈/二***中再沉淀后得到熔点为213-216°的无色1-（亚苄基氨基）-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐。
c）将0.86g（3mmol）1-亚苄基氨基-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐悬浮于30ml水中。用1ml    50%四氟硼酸处理悬浮液并汽馏直到不再有苯甲醛通过。之后用0.45g（3mmol）对-（二甲氨基）-苯甲醛处理该无色酸性溶液，并于室温搅拌3小时。经抽滤得到橙黄色沉淀物，用水洗三次并用二***洗三次，之后由甲醇/乙醇中重结晶。由此得到熔点为348-251°的黄色针状结晶1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐。
d）将0.66g（2mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕-氨基〕-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐、0.45g（3mmol）对-（二甲氨基）苯甲醛和0.34g（4mmol）哌啶悬浮于30ml甲苯中，之后于回流条件下，在装满甲苯（其中含有5%哌啶）的水分离器上将悬浮液加热回流大约70小时。抽滤出沉淀的物质，用甲苯洗涤并用二***洗两次再用水洗两次，之后由甲醇中重结晶。由此得到熔点为235-238°的无色1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔对-（二甲氨基）苯乙烯基〕-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例3
a）汽馏-1-（亚苄基氨基）-2-甲基咪唑在1.5N盐酸内所成的溶液，直到不再产生苯甲醛。蒸发该混合物并由乙醇/***中重结晶出所得产物。由此得到熔点为124°的1-氨基-2-甲基咪唑盐酸盐。
b）将1.3g（10mmol）1-氨基-2-甲基咪唑盐酸盐和2.2g（15mmol）对-（二甲氨基）苯甲醛于室温下在100ml冰乙酸中搅拌16小时。蒸发该混合物，之后用乙醇将残留物处理4次并于每次处理后再次蒸发。用***洗结晶残留物，之后用饱和碳酸氢钠溶液处理。用二氯甲烷萃取该混合物，再用硫酸钠干燥萃取液并蒸发之，将所得的物质由二氯甲烷/石油醚中重结晶，由此得到熔点为166-167°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑。
c）将1.37g（6mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-甲基咪唑溶解于15ml无水二甲基甲酰胺中。加入1.57g（6mmol）3，4，5-三甲氧苄基溴后将该混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物于冰浴中冷却后抽滤出所得淀液物，用冰冷的二甲基甲酰胺洗涤两次，用二***洗三次并由乙腈中重结晶。由此得到熔点为238-241°的浅黄色1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-3-（3，4，5-三甲氧基）苄基-2-甲基咪唑鎓溴化物。
d）将1.99g（4mmol）1-〔〔对-（对二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-3-（3，4，5-三甲氧基）苄基-2-甲基咪唑鎓溴化物、0.9g（6mmol）对-（二甲基氨基）苯甲醛和0.7g（0.8mmol）哌啶悬浮于50ml甲苯上，随后在一水分离器上（装有含5%哌啶的甲苯）将悬浮液加热回流约60小时。抽滤出沉淀的物质，用甲苯洗涤、并用二***洗两次，再用水洗三次，之后由乙醇和甲醇中重结晶，得到熔点为253-256°（分解）的橙黄色1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔对-（二甲氨基）苯乙烯基〕-3-（3，4，5-三甲氧基苄基）咪唑鎓溴化物。
实施例4
a）将680mg（0.01mol）咪唑悬浮于4ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮与1ml无水四氢呋喃的混合物中。将悬浮液冷却到-40°。于搅拌下在30分钟内向其中缓慢滴加入4.8g（0.024mmol）0-（2，4-二硝基苯基）羟胺在8ml无水N-甲基-2-吡咯烷酮中所成的溶液。反应混合物于20°放置18小时，用25ml水和12ml    2N盐酸处理并用***萃取五次每次用20ml。将该酸性溶液与活性碳搅拌15分钟后过滤之。在加入3ml苯甲醛、5ml    2N盐酸和30ml***后，将混合物搅拌3小时同时用冰冷却。滤出已分离的沉淀物并用水洗两次再用***洗一次。将得到的粗产物由甲醇/***中重新沉淀，从而得到熔点为193-196°的1，3-双（亚苄基氨基）咪唑鎓氯化物。
b）将3.11g（0.01mol）1，3-双（亚苄基氨基）咪唑鎓氯化物、0.32g（0.01mol）硫和1.01g（0.01mol）三乙胺悬浮于20ml无水吡啶中，之后于室温下将该混合物搅拌15分钟。接着将反应混合物加热回流半小时。冷却至室温后，用100ml水处理混合物并抽滤出所得沉淀物，用水洗三次并用乙醇洗三次。从而得到熔点为215-218°的浅黄色1，3-双（亚苄基氨基）-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮。
c）用1.47g（0.01mol）三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理3.06g（0.01mol）1，3-双（亚苄基氨基）-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮在100ml无水二氯甲烷中所成的溶液，于室温下将混合物搅拌3小时并抽滤出所得沉淀物。向滤液内加二***沉淀出另一部分所需的产物，将其连同前一部分一起用水洗一次、用冷甲醇洗一次并用二***洗三次，之后由乙腈/二***中重新沉淀，从而得到熔点为215-220°（分解）的无色1，3-双（亚苄基氨基）-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐。
d）将4.47g（0.01mol）1，3-双（亚苄基氨基）-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐悬浮于100ml水中。用3.5ml    50%的四氟硼酸处理悬浮液并汽馏直到不再有苯甲醛通过。将此无色酸性溶液冷却至室温，用2.98g（0.02mol）对-二甲氨基苯甲醛处理并于室温下搅拌3小时。抽滤出所得黄色沉淀物，用水洗三次、用乙醇洗三次并用二***洗两次，之后由乙腈/二***中重新沉淀出来。由乙醇中重结晶后得到熔点为250-253°的黄色固体物1，3-双〔〔对-（二甲氨基）-亚苄基〕氨基〕-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例5
使气态二甲胺通过2.47g（5mol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨〕-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐与30ml无水二甲基甲酰胺的混合物，并到重量增加达0.4g（相当于1.8当量）之后将混合物于室温下搅拌过夜。经加入二***由所得微红色淀液中得到一种结晶沉淀物，将其抽滤出，用水和乙醇各洗一次。由二甲基甲酰胺/二***中重新沉淀后，得到熔点为248-252°（分解）、呈黄色固体的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（二甲氨基）咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例6
a）于氩气环境下，将1.45g（0.0166mol）无水吗啉加到溶于15ml无水二甲基甲酰胺的4.1g（0.01mol）1，3-双（亚苄基氨基）-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐内，从而有甲硫醇放出并产生一种橙黄色溶液。于室温下搅拌该溶液直到甲硫醇完全解离（约12小时），之后用120ml二***处理并抽滤出所得微淡黄色沉淀物。将沉淀物用二***洗五次、用小量冷乙醇洗两次并由乙腈/二***中重新沉淀之。由此得到熔点为242-245°（分解）的无色的1，3-双（亚苄基氨基）-2-吗啉代咪唑鎓四氟硼酸盐。
b）将2.24g（5mmol）1，3-双（亚苄基氨基）-2-吗啉代咪唑鎓四氟硼酸盐悬浮于水中，随后用2ml    50%四氟硼酸处理所得悬浮液并汽馏至不再有苯甲醛通过。用1.5g（10mmol）对-（二甲氨基）苯甲醛处理该无色酸性溶液并于室温下搅拌3小时。真空下滤出所得橙黄色沉淀物，用水洗三次，用乙醇洗三次并用二***洗三次，之后由二甲基甲酰胺/二***中重新沉淀之。由此得到熔点为275-280°（分解）的黄色1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-吗啉代咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例7
将2.47g（5mmol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐悬浮于50ml无水乙腈中，随后用7.8g无水2-氨基-5-（二乙氨基）戊烷处理所得悬浮液。于氩气气氛下将混合物在室温搅拌约24小时，滤出不溶性组分并用450ml二***处理滤液。抽滤出所得浅黄色沉淀物，用二***洗三次并由甲醇/二***中重结晶之。由此得到熔点为187-191°（分解）的浅黄色1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔〔4-（二乙氨基）-1-甲基丁基〕氨基〕咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例8
将0.99g（2mmol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（甲基硫代）咪唑鎓四氟硼酸盐溶解于15ml无水二甲基甲酰胺中。于搅拌下将干燥氨气通入反应溶液，直到甲硫醇完全解离。用二***处理该溶液。所得沉淀物用水洗两次并用冷甲醇洗两次，之后由二甲基甲酰胺/二***中重新沉淀之。由此得到分解点>260°的黄色2-氨基-1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕咪唑鎓四氟硼酸盐。
实施例9
a）用四氢呋喃洗0.18g（4mmol）氢化钠（以55%分散于油中）。于0°搅拌下，逐滴加入0.34g（2mmol）2-（4-甲氧基苯基）-咪唑在8.3mlN-甲基吡咯烷酮中的溶液。不再有氢生成时即将混合物加温至室温。分三部分加入0.46g（2mmol）0-二苯膦基羟胺。于室温搅拌18小时后加入8ml水。将混合物再搅拌1小时，用二氯甲烷萃取六次每次用20ml，经用硫酸钠干燥提取液，并蒸发之，进而于高真空下除去N-甲基吡咯烷酮。在5g硅胶上色谱分离粗产物同时同氯仿/乙醇洗脱。由此得到1-氨基-2-（4-甲氧基苯基）咪唑，为暗颜色油状物。
b）将0.1g（0.53mmol）1-氨基-2-（4-甲苯基）咪唑溶解于10ml二氯甲烷中。于8天内分次用0.29g（1.24mmol）0-二苯膦基羟胺处理该溶液，蒸发并将残留物悬浮于10ml水中。滤除难溶的二苯基次膦酸并将滤液加于装有Amberlite    IRA    400（氯化物）的柱上，之后用水洗脱。由此得到1，3-二氨基-2-（4-甲氧基苯基）咪唑鎓氯化物。
c）将133mg（0.88mmol）4-（二甲氨基）苯甲醛加入90mg（0.44mmol）1，3-二氨基-2-（4-甲氧基苯基）咪唑鎓氯化物在2ml冰乙酸中所成溶液内。于室温搅拌48小时后蒸发所得深黄色溶液。将残留物加在装有8g硅胶的柱上，之后用二氯甲烷/乙醇（9∶1）洗脱产物并由乙醇/***中重结晶之。由此得到熔点为250°的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑鎓氯化物。
实施例10
a）用四氢呋喃洗涤3.55g（75mmol）氢化钠（以55%的浓度分散于油中）。于0℃，向其中加入6.5g（37.3mmol）2-（4-甲氧基苯基）咪唑在153ml    N-甲基吡咯烷酮中所成的溶液。不再有氢生成时即于室温向其中分次加入总量为8.8g（37.7mmol）的0-二苯膦基羟胺。混合物经搅拌18小时后用150ml水处理，用80ml    2N盐酸酸化、于0℃继续搅拌1小时并滤出已沉淀的二苯基次膦酸。向酸性深红色滤液内加入3.85ml（38.1mmol）苯甲醛并将混合物搅拌约20小时。用***将该深色溶液洗两次每次用120ml并加入20ml    4N氢氧化钠溶液，将pH调至14，同时用冰冷却。用二氯甲烷将混合物萃取五次每次用150ml。通过硫酸钠干燥萃取液并蒸发之，之后于高真空下除去N-甲基吡咯烷酮。将残留物加在装有200g硅胶的柱上并用二氯甲烷/乙醇（98∶2）洗脱产物，之后由乙醇中结晶出来。由此得到熔点为155°的1-（亚苄基氨基）-2-（对-甲氧基苯基）咪唑。
b）向4.6g（16.6mmol）1-（亚苄基氨基）-2-（对-甲氧基苯基）咪唑在250ml无水乙腈中所成溶液内加入3.73g（20.8mmol）1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮。于60°搅拌24小时后蒸发该溶液并将残留物由乙醇/***中结晶。由此得到熔点为244°的1-（亚苄基氨基）-2-（对-甲氧基苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑溴化物。
c）将5.0g（10.9mmol）1-（亚苄基氨基）-2-（对-甲氧基苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物悬浮于300ml水中。之后用10ml    48%氢溴酸处理悬浮液。将此悬浮液经汽馏直到不再产生苯甲醛。蒸发溶液。用乙醇处理残留物并蒸馏除去溶剂。由此得到油状的1-氨基-2-（对-甲氧苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
d）向3.7g（10.04mmol）1-氨基-2-（对-甲氧苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物在25ml冰乙酸中所成溶液内加入1.50g（10.04mmol）对-（二甲氨基）苯甲醛。将混合物于室温下搅拌15小时，向其中加入20ml***，再搅拌3小时后滤出产物。由乙醇/***中重结晶后，得到熔点为241°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
实施例11
a）将9.0g（200mmol）氢化钠（55%，分散于油中）悬浮于600ml无水四氢呋喃中。于5分钟内向其中加入8.5g（49mmol）2-（对-甲氧基苯基）咪唑。搅拌混合物直到不再有氢释放（1小时）。于10℃分次向其中加入34.5g（148mmol）0-二苯膦基羟胺并于10℃将混合物继续搅拌40分钟，之后于室温再搅拌18小时。于5°向其中加入饱和氯化钠溶液，继之用二氯甲烷/甲醇（99.5∶0.5）萃取该混合物。通过硫酸钠干燥所得萃取物并蒸发之。从而得到褐色油状1-氨基-2-（对-甲氧基苯基）咪唑。
b）将9g的1-氨基-2-（对-甲氧基苯基）咪唑溶解于300ml冰乙酸中，之后用21.3g（143mmol）对-（二甲基氨基）苯乙醛处理该溶液。24小时后蒸发所得混合物并将残留物加于装有300g硅胶的柱上。用二氯甲烷/甲醇（95∶5）洗脱产物。用活性碳处理深色洗脱物并蒸发之。用二氯甲烷/石油醚将产物结晶两次。由此得到熔点为93°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-对-甲氧基苯基〕咪唑鎓乙酸盐。用碳酸氢钠水溶液处理该盐并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥萃取物并蒸发之。由石油醚中结晶出产物。由此得到熔点为108°的1-〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑。
以相似方法：
由2-（对-甲苯基）咪唑，得到熔点为127-128°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲苯基）咪唑。
由2-〔（对-甲基硫代）苯基）咪唑，得到熔点为147°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔对-（甲基硫代）苯基〕咪唑。
c）以相似于实施例11b）的方法，由1-氨基-2-（对-甲氧基苯基〕咪唑和4-（二甲氨基）-3，5-二甲氧基苯甲醛得到1-〔〔4-（二甲基氨基）3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑，熔点：118-119°（***/石油醚）。
d）用无水四氢呋喃洗涤0.45g（10mmol）氢化钠（55%，分散体是油）。之后向其中滴加1.02g（5mmol）2-（3，4-二甲氧基苯基）咪唑在50mlN-甲基吡咯烷酮中所成的溶液。于室温下将该混合物搅拌20分钟。于0°向其中加入2.33g（10mmol）0-二苯膦基羟胺并震荡该混合物。放置24小时后向其中加入水并用二氯甲烷萃取该混合物。通过硫酸钠干燥并蒸发萃取物。将残留的油状物（1-氨基-2-（3，4-二甲氧基苯基）咪唑）溶解于20ml冰乙酸中。向其中加入1.49g（10mmol）对-（二甲氨基）苯甲醛。将混合物于室温放置2天并蒸发之。将粗产物加于装有100g硅胶的柱上。用二氯甲烷/甲醇（19∶1）洗脱该产物。用碳酸氢钠溶液处理洗脱物并用二氯甲烷萃取。通过硫酸钠干燥萃取物并蒸发。由***/石油醚中结晶后得到熔点为149°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）咪唑。
以相似的方法：
由2-苯基咪唑制得熔点为137°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基咪唑;
由2-（对-乙氧基苯基）咪唑制得熔点为168-169°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-乙氧基苯基）咪唑;
由2-（间-甲氧基苯基）咪唑制得熔点为131-133°（二氯甲烷/石油醚）的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（间-甲氧基苯基）咪唑;
由2-（3，4，5-三甲氧基苯基）咪唑制得熔点为163°（乙醇）的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）咪唑;并
由2-（对-硝基苯基）咪唑制得熔点为200°（乙醇/***）的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-硝基苯基）咪唑。
e）将160mg（0.5mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑和400mg（2.2mmol）1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮在3ml乙腈中所成的溶液于60°搅拌20小时。滤出产物并用***洗涤，由此得到熔点为262°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-3-（新戊酰甲基）咪唑鎓氯化物。
以相似方法：
f）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反应2天后，制得熔点为245°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
g）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲苯基）咪唑和1-溴代3，3-二甲基-2-丁酮，于60℃反应20小时后制得熔点为260°的3-〔〔对-（二甲氨基）-亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（对-甲苯基）咪唑鎓溴化物。
h）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苯基〕氨基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反应20小时后制得熔点为270-271°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4-二甲氧基苯基）-1-（新戊酰甲基〕咪唑鎓溴化物。
i）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔对-（甲基硫代）苯基〕咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反应4天后制得熔点为255°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔对-（甲基硫代）苯基〕-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
j）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-乙氧基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反应4天后，制得熔点为242°的3-〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-乙氧基苯基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
k）由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔点为224°（乙醇/***）的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
l）由1-〔〔对_（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（间-甲氧基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔点为238°（二氯甲烷/甲醇/石油醚;分解）的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（间-甲氧基苯基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
m）由1-〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-硝基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔点为258°（乙醇/***/己烷）的3-〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-硝基苯基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
n）由1-〔〔4-（二甲基氨基）-3，5-二甲氧基亚苄基〕-氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮于室温反应15天后制得熔点为218-220°（乙腈/***）的3-〔〔4-（二甲基氨基）-3，5-二甲氧基亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
实施例12
a）向0.8g（2.5mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-咪唑在80ml乙腈中所成的溶液内加入0.60g（2.5mmol）对-（二甲氨基）苯甲酰甲基溴。于室温下搅拌3天后滤出产物并用***洗涤。由此得到熔点为234°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-〔对-（二甲氨基）苯甲酰甲基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物。
b）以相似方法，由1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）咪唑，在乙腈中于50°2天后得到熔点为232°（乙醇/***）的3-〔〔对-（二甲氨基）苯甲酰甲基〕-2-（3，4，5-三甲氧基苯基）咪唑鎓氯化物。
实施例13
向0.32g（1mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）-亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑在20ml    2-丙醇中所成之溶液内加入0.92g（4mmol）对-甲氧苯甲酰甲基溴。在隔绝光的情况下搅拌三天后蒸发该混合物。将残留物加于装有20g硅胶的柱上。用二氯甲烷/甲醇（9∶1）洗脱产物。由乙醇/***中结晶后即得到熔点为188-191°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-1-（对-甲氧基苯甲酰甲基）咪唑鎓溴化物。
实施例14
a）向0.64g（2mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑在20ml乙腈中所制成的溶液内加入0.93g对-氯苯甲酰甲基溴。于60°搅拌6小时后将混合物放置16小时，滤出产物并用***洗涤。由此制得熔点为242°的1-（对-氯代苯甲酰甲基）-3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕-氨基-2-（对-甲氧基苯基）咪唑溴化物。
以相似方法，由1-〔〔对-（二甲氨基）-亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑和：
b）对-硝基苯甲酰甲基溴于室温反应3天后得到熔点为232°的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕-氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-1-（对-硝基苯甲酰甲基）咪唑鎓溴化物。
c）2-溴化乙酸乙酯于50°反应2天后得到熔点为165-167°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-3-（（乙氧基羰基）甲基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物。
d）3，4，5-三甲氧基苄基氯于60°反应2天后得到熔点为227-228°（乙醇/***）的3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）-1-（3，4，5-三甲氧基苄基）咪唑鎓氯化物。
e）2-溴代乙酸叔丁酯于室温反应2天后得到熔点为203°（乙腈）的1-〔（叔丁氧羰基）甲基〕-3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物。
实施例15
a）2.05g（5mmol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和7.35g（50mmol）N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二乙醇在150ml    1-丙醇中于100°搅拌45分钟。加入***使产物沉淀。由二氯甲烷/甲醇中结晶并由乙醇中重结晶出来后，即得到熔点为246-248°的1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-二甲基氨基）-乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
以相似方法，由1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和：
b）四氢-4H-1，4-噻嗪-4-羧乙醛乙醛缩二乙醇（Tetrahydro-4H-1，4-thrazine-4-carboxaldehyde    diethyl    acetal）在二甲基甲酰胺中于55°反应7天后得到熔点为247°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基）乙烯基〕咪唑氯化物。
c）顺-2，6-二甲基吗啉-4-羧乙醛    乙醛缩二乙醇（Cis-2，6-dimethylmorpholine-4-carboxaldehyde    diethyl    acetal）在二甲基甲酰胺中于50°反应6天后，得到熔点为251°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（顺-2，6-二甲基吗啉代）乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
d）吡咯烷-1-羧乙醛    乙醛缩二乙醇在二氯甲烷中于回流温度反应24小时后得到熔点为260°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（1-吡咯烷基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
e）吗啉-4-羧乙醛    乙醛缩二乙醇，于回流温度下在二氯甲烷中反应4天后得到熔点为259-260°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-吗啉代乙烯基）咪唑鎓氯化物。
f）哌啶-1-羧乙醛    乙醛缩二乙醇于二氯甲烷中回流4天后，得到熔点为240℃（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-哌啶子基乙烯基）咪唑鎓氯化物。
g）4-甲基哌啶-1-羧乙醛    乙醛缩二乙醇，在二甲基甲酰胺中于60°反应6天后得到熔点为256-258°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
实施例16
a）以相类于实施例1c）的方法，由1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物和-2，6-二甲基-4-（二甲基氨基）-苯甲醛得到熔点为216°的1，3-双〔〔4-（二甲氨基）-2，6-二甲基亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。
b）以相似于实施例15a）的方法，由1，3-双〔〔4-（二甲基氨基）-2，6-二甲基亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二乙醇，在1-丙醇中于室温反应4小时后得到熔点为230-235°（分解）的1，3-双〔〔4-（二甲基氨基）-2，6-二甲基亚苄基〕氨基〕-2-〔2-二甲氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
实施例17
向20.5（0.05mol）1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物在400ml无水二甲基甲酰胺中所成溶液内加入73.5g（0.5mol）N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二乙醇。将混合物于50°搅拌4天后放置冷却，向其中加入250ml***并滤出产物。再用无水乙醇重结晶，即得到熔点为265°（分解）的1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（二甲基氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
实施例18
a）用无水四氢呋喃洗32.8g（0.75mol）氢化钠（55%，分散于油中）。之后向其中（于0°）逐滴加入53.1g（0.37mol）2-苯基咪唑在1500mlN-甲基吡咯烷酮中所成之溶液。混合物于0°搅拌半小时并于室温搅拌约1.5小时（直至看不到有气体放出为止）。此时向其中加入85g（0.36mol）0-二苯膦基羟胺。于室温下将混合物搅拌20小时，之后向其中加入910ml水。于室温下将该深色溶液搅拌1小时，之后用二氯甲烷萃取七次每次用300ml。通过硫酸钠干燥萃取物并蒸发之。将残留的油状物加于装有900g硅胶的柱上，用二氯甲烷/乙醇（85∶15）洗脱得到1-氨基-2-苯基咪唑。
以相似方法，由2-（对-氯苯基）咪唑得到熔点为160°（乙醇/石油醚）的1-氨基-2-（对-氯苯基）咪唑。
b）将43.8g（0.188mol）0-二苯膦基羟胺加于溶在2000ml二氯甲烷内的30.1g（0.188mol）1-氨基-2-苯基咪唑溶液中。于室温下搅拌3天后面加入21.9g（0.094mol）0-二苯膦基羟胺。一天后过滤该混合物并用二氯甲烷将滤出物洗四次每次用150ml。将残留物加于装有700ml离子交换剂Anberlite    IRA    400（氯化物）的柱上，之后用水洗脱。蒸发该洗脱物并用乙醇处理残留物并蒸发之。在高真空下通过氢氧化钾干燥后得到1，3-二氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物。
以相似方法由1-氨基-2-（对-氯苯基）咪唑制得熔点为210°（乙醇/***;含7%氯化铵和1%水）的1，3-二氨基-2-（对-氯苯基）咪唑鎓氯化物。
c）将0.45g（2.1mmol）1，3-二氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物溶解于6ml冰乙酸中。向其中加入0.64g（4.3mmol）4-二甲基氨基苯甲醛。搅拌24小时后向其中加入约1ml无水***。一天后蒸发该混合物并将残留物加于装有25g硅胶的柱上。用二氯甲烷/乙醇（98∶2）洗脱后由乙醇/***中结晶得到熔点为242°的1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物。
d）以相似方法，由1，3-二氯基-2-（对-氯苯基）咪唑鎓氯化物制得熔点为242°（分解）的2-（对-氯苯基）-1，3-双〔〔对-（二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕咪唑鎓氯化物。
实施例19
a）用四氢呋喃洗0.88g（20mmol）氢化钠（55%，分散于油中）。之后向其中（于0°）逐滴加入1.72g（10mmol）2-（2-苯乙基）咪唑在50ml    N-甲基吡咯烷酮中所成之溶液。之后于室温下搅拌该混合物直至看不到再有气体放出。向其中加入4.66g（20mmol）0-二苯膦基羟胺。搅拌18小时后向其中逐滴加入25ml水，之后于室温将混合物继续搅拌1小时。在加入2g氯化钠后，用二氯甲烷萃取该混合物。经硫酸钠干燥萃取物并蒸发之。将残留物溶入二氯甲烷/甲醇/***中，之后过滤并蒸发该混合物。由此得到含1-氨基-2-（2-苯乙基）咪唑的油状物。
b）用50ml冰醋酸和2.98g（20mmol）对-二甲氨基苯甲醛处理该油状物（2.7g）。于室温下放置18小时后蒸发该反应溶液。将残留物加于装有200g硅胶的柱上。用乙酸甲酯洗脱产物并由二氯甲烷/甲醇/石油醚中结晶之。从而得到熔点为153-154°的1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（苯乙基）咪唑。
c）向溶于60ml乙腈的0.64（2mmol）1-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（苯乙基）咪唑溶液内加入8.0g（45mmol）1-溴代3，3-二甲基-丁-2-酮。搅拌24小时后滤出产物。从而制得熔点为231°的3-〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（苯乙基）-1-（新戊酰甲基）咪唑鎓溴化物。
实施例A
依照已知的方法，用1，3-双〔〔（对-二甲基氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（二甲氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物作为活性物质，制备下列配方的片剂：
mg/片
活性物质    100
乳糖    192
玉米淀粉    80
水解玉米淀粉    20
硬脂酸钙    8
每片重400mg
亦可使用下列化合物作为活性物质：
1，3-双〔〔对-二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-哌啶子基乙烯基）咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-吗啉代乙烯基）咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-二甲氨基）亚苄基〕氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物;
1，3-双〔〔对-二甲氨基）亚苄基〕氨基-2-（对-氯苯基）咪唑鎓氯化物;
3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（对-甲苯基）咪唑鎓溴化物以及
3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（间-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物。

Claims (37)

1、制造结构通式Ⅰ的化合物
Figure 87103528_IMG2
(式中符号Q代表亚芳基或杂亚芳基，基团-NR1R2代表碱性氨基，R3代表低级烷硫基，低级烷氧基或基团-(A)n-Ra，R4代表饱和或部分不饱和的低级烃基团、一种碱性氨基或基团-N=CRc-Rb、-CHRcRb、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或-CHRc-CO-Re，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级囟代烷基、芳基或稠合的苯环，R6代表氢或低级烷基，Ra和Rb各代表芳基、杂芳基或一种碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，Rd代表芳基或杂芳基，Re代表氢、任选地通过一个氧原子或一个芳基、杂芳基连接的饱和或部分不饱和的低级烃基或任选地通过低级烷基基团连接的碱性氨基基团，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，n代表数字0或1，虚线代表附加双键，且符号Y-代表一种医药上可接受的阴离子)及其医药上可接受的酸加成盐的方法，这个方法包括
a)以结构通式为
Figure 87103528_IMG3
的化合物(式中R3、R4、R5和虚线具有上述的意义，且Ya-代表阴离子，与结构通式为
的羰基化合物(式中R1、R2、R6和Q具有上述意义)反应，或者
b)以结构通式为
Figure 87103528_IMG4
的化合物(式中R1、R2、R3、R5、R6和Q具有上述的意义)与结构通式为
(式中R41代表饱和或部分不饱和的低级烃基团或基团-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且X代表离去基团，Rc、Rd或Re具有上述意义)的化合物反应，或者
c)以结构通式为
的化合物(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线具有权利要求1中给定的意义)与结构通式为
(式中Ra具有权利要求1中给定的意义)的醛缩合，或者
d)以结构通式为
(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虚线具有权利要求1中所给定的意义且R″代表低级烷基)与氨或碱性伯胺或仲胺反应，
e)用某种医药上可接受的阴离子任选地取代所得化合物中由Ya-代表的阴离子，以及
f)如需要时，将所得结构式Ⅰ之化合物转化为医药上可接受的盐。
2、根据权利要求1的方法，其中R3代表低级烷硫基。
3、根据权利要求1的方法，其中R3代表基团-（A）n-Ra。
4、根据权利要求3的方法，其中n代表数目0。
5、根据权利要求3的方法，其中n代表数目1。
6、根据权利要求5的方法，其中A代表1，2-亚乙烯基。
7、根据权利要求3-6之任一项的方法，其中Ra代表未被取代的苯基或被一个、二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二（低级烷基）氨基的取代基取代的苯基。
8、根据权利要求3-6之任一项的方法，其中Ra代表基团-NRR′，且R和R′各代表氢或低级烷基，或者连同氮原子一起代表五元或六元、饱和的杂环，该杂环可以是任选地被一个或二个低级烷基取代的，并且其包括一个或二个氮原子或一个氮原子与一个氧原子或硫原子作为杂原子。
9、根据权利要求7的方法，其中Ra代表未取代的苯基或被低级烷基、低级烷氧基或卤素单取代的苯基。
10、根据权利要求8的方法，其中R和R′代表低级烷基或连同氮原子代表4-吗啉基或1-哌啶基。
11、根据权利要求1-10中任一项的方法，其中R5代表氢。
12、根据权利要求1-11中任一项的方法，其中R4代表基团-N＝CR6-Q-NR1R2。
13、根据权利要求1-11中任一项的方法，其中R4代表基团-CHRc-CO-Re。
14、根据权利要求13的方法，其中Rc代表氢。
15、根据权利要求13或14的方法，其中Re代表低级烷基、低级烷氧基、未取代的苯基或被一个、二个或三个选自一组包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基和二（低级烷基）氨基的取代基取代的苯基。
16、根据权利要求15的方法，其中Re代表低级烷基。
17、根据权利要求1-16中任一项的方法，其中Q代表1，4-亚苯基，该基团可以是被一个或二个选自一组包括低级烷基或低级烷氧基的取代基所取代的基团。
18、根据权利要求17的方法，其中Q代表1，4-亚苯基。
19、根据权利要求1-18中任一项的方法，其中R1和R2各代表低级烷基。
20、根据权利要求1-19中任一项的方法，其中R6代表氢。
21、根据权利要求1的方法，其中制备1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-〔2-（二甲氨基）乙烯基〕咪唑鎓氯化物的方法。
22、根据权利要求1的方法，其中制备1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-哌啶子基乙烯基）咪唑鎓氯化物的方法。
23、根据权利要求1的方法，其中制备1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（2-吗啉基乙烯基）咪唑鎓氯化物的方法。
24、根据权利要求1的方法，其中制备1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物的方法。
25、根据权利要求1的方法，其中制备1，3-双〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-2-（对-氯苯基）咪唑鎓氯化物的方法。
26、根据权利要求1的方法，其中制备3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（对-甲苯基）咪唑鎓溴化物的方法。
27、根据权利要求1的方法，其中制备3-〔〔对-（二甲氨基）亚苄基〕氨基〕-1-（新戊酰甲基）-2-（间-甲氧基苯基）咪唑鎓溴化物的方法。
28、一种制备药剂的方法，特别是制备具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫活性之药剂的方法，其包括将如权利要求1-27中任一项所限定之结构式Ⅰ的化合物或其医药上可接受的酸加成盐，任选地结合其它治疗上有价值的物质制成盖仑制剂。
29、一种含有如权利要求1-27之任一项中所限定的化学式Ⅰ之化合物或其医药上可接受的酸加成盐及治疗上惰性之载体材料的药剂。
30、一种具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫活性的药剂，其含有如权利要求1-27之任一项中所限定的化学式Ⅰ之化合物或其医药上可接受的酸加成盐以及一种治疗上的惰性载体材料。
31、使用如权利要求1-27之任一项中所限定的化学式Ⅰ之化合物或其医药上可接受的酸加成盐以制备具有抗细菌、抗真菌、杀原虫和/或驱蠕虫活性的药剂。
32、无论按权利要求1所述方法制备，还是以一种明显的、化学上与之相当的方法制备权利要求1-27之任一项中所限定的化学式Ⅰ之化合物或其医药上可接受的酸加成盐。
33、如上文中所描述的发明。
34、结构通式为
Figure 87103528_IMG7
的化合物，其中R5代表氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧烷基、低级卤代烷基、芳基或稠合苯环，R3代表低级烷硫基、低级烷氧基或基团-（A）n-Ra，n代表数目0或1，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，Ra代表芳基、杂芳基或碱性氨基基团，虚线代表附加双键，Ya-代表阴离子。
35、结构通式为
Figure 87103528_IMG8
的化合物，其中R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、芳基或稠合苯环，R3代表低级烷硫基、低级烷氧基或基团-（A）n-Ra，n代表数目0或1，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，Ra代表芳基、杂芳基或碱性氨基，R4代表饱和的或部分不饱和的低级烃基，碱性氨基或基团-N＝CRc-Rb，-CHRcRd，-NH-CHRcRd，-NH-CO-Re，或-CHRc-CO-Re，Rb代表芳基，杂芳基或碱性氨基，Rc代表氢或低级烷基，Rd代表芳基或杂芳基，Re代表氢、饱和或部分不饱和的低级烃基团（该低级烃基团任选地通过一个氧原子、或一个芳基、杂芳基连接），或者任选地通过一个低级烷基连接的碱性氨基，虚线代表附加双键，且Ya-代表阴离子。
36、根据权利要求34或35的化合物，其中R5代表氢。
37、结构通式为
Figure 87103528_IMG9
的化合物（式中符号Q代表亚芳基或杂亚芳基，基团-NR1R2代表碱性氨基，R3代表低级烷硫基、低级烷氧基或基团-（A）n-Ra，n代表数目0或1，A代表1，2-亚乙烯基或低级亚烷基，Ra代表芳基、杂芳基或碱性氨基，R5代表氢、低级烷基、低级羟烷基、低级烷氧烷基、低级卤代烷基、芳基或稠合苯环，且R6代表氢或低级烷基。
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