CN87103087A - 作为血小板活化因子—拮抗剂的哌嗪化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式(I)的哌嗪化合物
Description
本发明涉及新的PAF（血小板活化因子）拮抗剂，哌嗪化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐。特别是涉及包含哌嗪化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐作为活性成分的一种药物组合物，和新的哌嗪化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的制备方法。
基于本发明的那些哌嗪化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐是PAF的高强度拮抗剂，能有效地用于预防和治疗PAF所引起的病症。
本发明的哌嗪化合物可用下面通式（Ⅰ）表表示：
其中R′和R″各自是氢或低级烷基，
R1是1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-乙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2，5-三甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基吲哚-3-基）丙基，
1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基
或1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基，
R2是2-吡啶基甲基;或
R1是1-甲基吲哚-3-基甲基和
R2是3-（或4）吡啶基甲基;或
R1是萘基甲基和
R2是丁基;或
R1是杂环（低级）烷基，在杂环上可以有一个或多个低级烷基和
R2是噻唑基（低级）烷基
喹啉基（低级）烷基
四氢吡啶基（低级）烷基，在四氢吡啶环上可含有低烷基，或通式为
的基，其中A是低级亚烷基，
R3是低级烷基和
X是酸残基;或
R1是在吲哚环上具有低级烷基和低级烷氧基的吲哚基（低级）烷基，在吲哚环上具有一个或多个低级烷基和囟素的吲哚基（低级）烷基，
在吲哚环上具有低级烷基和芳烷氧基的吲哚基（低级）烷基或在
吲哚环上具有低级烷基的吲哚基（低级）芳烷基和
R2是杂环（低级）烷基，
或其药物上可接受的盐。
在哌嗪化合物（Ⅰ）中，较好的具体立体化学化合物可用如下通式（Ⅰa）表示：
其中R1，R2，R′和R″分别如上述所定义，或其药物上可接受的盐。
化合物（Ⅰ）和（Ⅰa）药物上可接受的盐包括一种有机或无机酸加成盐如盐酸盐或硫酸盐等。
本发明的哌嗪化合物（Ⅰ）和其盐类例如可以用下面的方法来制备。
方法1：
或它们在羧基或氨基上 或其盐
的反应衍生物或其盐
方法2：
其中R1，R2，A，R3，R′R″和X各自如上述定义，
R4是氢或氨基保护基，
R5是羧基或一个保护的羧基和
R1a是杂环（低级）烷基，在杂环上可有一个或多个的低级烷基。
起始化合物（Ⅱ）和（Ⅱ′）可用常规的方法由相应的两个氨基酸进行肽式键合反应来制备。
对本说明书的上述及随后适当例子描述中的各种定义，在下面作详细解释：
“低级”术语是指1至6个碳原子，另有说明除外。
“低级烷基”，“杂环（低级）烷基”;“噻唑基（低级）烷基”;“喹诺基（低级）烷基”;“四氢吡啶基（低级）烷基”和“吲哚（低级）烷基”术语中心适当“低级烷基”可包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基等。
在术语“吲哚基-芳（低级）烷基”中的适当“芳（低级）烷基可以包括苯基（低级）烷基（即苄基，苯乙基等）之类。
在述语“杂环（低级）烷基”中适当的“杂环”部分可以包括最少含有一个杂原子如氧，硫和氮的苯稠杂环基（即吲哚基，苯并噻唑基，等），含有最少一个杂原子如氧，硫和氮的杂单环基（即吡啶基，噻唑基，等）等之类。
适当的“低级亚烷基”可以包括亚甲基，甲基亚甲基，亚乙一，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基等之类。
适当的“酸残基”可以包括囟素（即氟，氯，溴，碘）等之类。
适当的“低级烷氧基”可包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基等之类。
适当的“芳（低级）烷氧基”可以包括苯基-（低级）烷氧基（即苄氧基，苄乙氧基，等）等之类。
囟素可包括氟，氯，溴，碘等之类。
“氨基保护基”包括常规用于氨基酸及肽化学物质的氨基保护基，适当的“氨基保护基”可包括酰基例如低级烷酰基（即甲酰基，乙酰基，丙酰基等），芳酰基（即苯甲酰基等），低级烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等），芳（低级）烷氧羰基〔如单（或二或三）苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基，等。）等之类。
适当的“保护的羧基”可以包括脂化的羧基如上述的低级烷氧羰基，和上述的芳（低级）烷氧羰基，等之类。
化合物（Ⅱ）和（Ⅱ′）的盐类可包括那些在举例说明化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐相同的酸式加成盐，以及一种有机或无机碱的盐等之类。
化合物（Ⅰb）的盐可包括那些在举例说明化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐相同的酸式加成盐。
下面对上述说明的方法作更详细的解释。
方法1：
目的化合物（Ⅰ）或它的盐可由化合物（Ⅱ）或（Ⅱ′）或它们在羧基或氨基的反应衍生物进行闭环反应制得。
在化合物（Ⅱ）和（Ⅱ′）氨基上的适当反应衍生物可以包括席夫碱型亚氨基或其互变稀氨型异构体，它是通过将化合物（Ⅱ）或（Ⅱ′）和一个羰基化合物如醛，酮，或之类反应生成的;将化合物（Ⅱ）或（Ⅱ′）和一个甲硅烷基化合物如双（三甲基硅烷基）乙酰胺，三甲基硅烷基乙酰胺或之类反应生成烷基衍生物。
在化合物（Ⅱ）和（Ⅱ′）羧基上的适当反应衍生物可以是常规的如一种酰基囟（如酰基氯，酰基溴，等），一种酰基叠氮，酸酐，一种活化酰胺，一种活化酯等之类。
当游离酸用作为起始化合物（Ⅱ）和（Ⅱ′）时，最好在有常规的缩合剂存在下进行反应。
亦可在有机或无机碱的存在下进行该反应，例如碱金属（如钠），碱土金属（如钙），碱或碱土金属的氢化物（如氢化钠，氢化钙等）碱或碱土金属的氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等），碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，（如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠），碱或碱土金属的醇盐（如乙醇钠，甲醇锂，甲醇镁），三烷胺基（如三乙胺）吡啶，二环叠氮化合物〔如1，5-叠氮二环〔3，4，0〕壬烯-5，1，5-叠氮二环〔5，4，0〕十一烯-5，等）等之类。
通常此反应可在没有溶剂的存在下进行，或在有那些对反应不产生不良影响的溶剂存在下进行，例如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，甲苯，苯，二甲苯等。
反应温度并非关键，反应通常可在加热或冷却下进行。
当对R具有氨基保护基的化合物（Ⅱ）或（Ⅱ′）用作起始化合物时，在闭环反应前用常规的方法除去氨基保护基（即水解，催化还原等）常常会得到较佳的结果。
方法2：
化合物（Ⅰc）可由化合物（Ⅰb）或其盐和化合物（Ⅲ）反应来制备。
此反应通常在没有溶剂的存在下进行，或在那些对反应不产生不良影响的溶剂存在下进行，如甲醇，乙醇，丙醇，乙醋，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，甲苯，苯，二甲苯等。
反应温度并非关键，反应通常可在加热或冷却下进行。
方法3：
化合物（Ⅰd）可通过还原化合物（Ⅰc）来制备。
在还原反应中，通常可使用一种还原剂，如碱金属的硼氢化物（即硼氢化钠等）等。
此反应通常在那些对反应不产生不良影响的溶剂存在下进行，如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，甲苯，苯，二甲苯等。
反应温度并非关键，反应通常可在加热或冷却不进行。
目的化合物（Ⅰ）和其药物上可接受的盐是PAF的拮抗剂，因此用于预防及治疗由于PAF所引起的疾病，如变应性的表现（即气喘等），血栓形成，肾炎，内毒素休克之类。
下面试验是用于说明化合物（Ⅰ）对PAF的拮抗作用。
试验化合物列表如下：
试验化合物
试验1（抑制血小板聚集）
试验方法
将聚乙烯导管插进一集雄性日本白兔（体重2.5至3公斤）的颈动脉来收集血液，血液通过加进1体积3.8%的柠檬酸钠于9体积的血液中进行抗凝固。富血小板血浆（PRP）可通过将血液于室温在离心场为150g，离心10分钟来制备，将PRP用贫血小板血浆稀释贫血子板血浆是将血液于离心场为1000g下再离心20分钟制得的。血小板数目为5×105细胞/mm3。加进PAF后的血小板聚集程度可通过Born和Cross的比浊技术用HKK Hema示踪器（商标名，由Niko Bioscience公司制造）来测定，〔参看Journal of Physiology 168.178-188（1963）〕
抑制剂的活性可通过IC50值来表示，即要抑制50%血小板的浓度。PAF的最终浓度是20毫微克分子（mM）。
试验结果如下表所示。
试验结果
试验化合物编号 IC50（μg/ml）
1 0.16
2 0.015
试验2（抑制由向白鼠静脉注射PAF引起的低血压效应）
试验方法
将七周龄的Sprague-Dowley鼠用氨基甲酸乙酯麻醉（1g/kg，腹膜内），用导管插进股动脉和静脉来分别测量动脉压力和进行试验化合物的给药。用一个连接于生物记录***180（Sam-Ei Instrument CO.，Ltd）的传导器来记录股动脉血的血压。试验化合物的抑制作用用抑制人工合成PAF引起低血压的百分数表列如下。PAF通过静脉给药，剂量为1μg/kg。在PAF注射3分钟前试验化合物通过静脉给药。
试验结果
试验化合物 剂量 低血压效应的抑制最大值
编号 （mg/kg） （%）
1 10 72
试验3（抑制在白鼠真皮内注射PAF引起的血管渗透性增加）
试验方法
用六周龄ddY雄鼠。试验化合物通过腹膜内给药，15分钟后注射伊凡斯兰溶液（0.125%的盐水溶液，0.2ml/鼠，静脉注射）。
在伊凡斯兰注射5分钟后，将脱毛的鼠背上真皮内注射PAF（50ng，每局部50μl（per site））。
在注射PAF30分钟以后，通过用伊凡斯兰染料在鼠真皮上的变兰反应来确定，测量试验化合物的抑制作用。
试验结果
试验化合物 剂量 血管渗透性增加的抑制作用
编号 （mg/kg） （%）
1 1 35
试验4（抑制在白鼠真内注射PAT引起的血导渗透性增加）
试验方法
用五周龄ddY雄鼠。口服给药悬浮在0.5%甲基纤维素悬液的试验化合物，30分钟后注射伊凡斯兰（0.125%盐水溶液。10ml/公斤，静脉注射）。
在***注射5分钟后，在脱毛的鼠背上真皮内注射PAF（50ng，每局部50μl（per site））。
注射PAT30分钟以后，通过用伊凡斯兰染料在鼠真皮上的变兰反应来确定，测量试验化合物的抑制作用。
试验结果
试验化合物 剂量 血管渗透性增加的抑制作用
编号 （mg/kg） （%）
1 100 56.7
化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐与药物上可接受载体混合，可以以药物组合物形式如胶囊，片剂，粒剂，粉颊片剂，舌下片剂，和溶液对哺乳动物包括人类进行口服或非肠道给药。
药物上可接受的载体可以包括各种有机或无机载体物质，它们一般都用在药物上，如赋形剂，（如蔗糖，淀粉，甘露醇（mannit），山梨醇（sorbit），乳糖，葡萄，纤维素，滑石粉，磷酸钙，碳酸钙等。），粘合剂（如纤维素，甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，明胶，***胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉等。），崩解剂（如淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素的钙盐，羧丙基淀粉，甘醇淀粉钠，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙等。）润滑剂（如硬酯酸镁，高分散度硅胶（Aerosil），滑石，十二烷基磺酸钠等。），调味剂（如柠檬酸，薄荷醇（mentol），glycyrrhizin甘草甜，甘氨酸，橙粉等。），防腐剂（苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯等。），稳定剂（柠檬酸，柠檬酸钠，醋酸等。），悬浮剂（如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬酯酸铝等。），分散剂（如表面活性剂等。），水溶剂稀释剂（如水），基蜡（如可可脂，聚甘醇，白凡士林等。）。
目的化合物的剂量可根据各种因素而变化，如疾病的各种类型，病人的体重，和/或年龄，及给药的途径。
化合物（Ⅰ）最合适的剂量通常选自1mg-1g/日的范围，最佳为10mg-500mg/日。
上述提到每日的总剂量可以以每日分别间隔为6-12小时给病人服药。
下面例子用于说明本发明
例1
（1）将二环己基碳化二亚氨（dicyclohezylearbodiimide）（5.15g）加进由（2R，βR）1，β-二甲基色氨酸甲酯（6.36g）和Nα-叔丁氧羰基-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酸（6.65g）在干燥二氯甲烷（250ml）组成的溶液中，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂蒸发后用乙酸乙酯（200ml）处理，过滤，用水洗涤，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用活性碳处理和蒸发。制得油状的Nα-〔N-叔丁氧碳基-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酰〔-1，β-二甲基-D-色氨酸甲酯（10.54g）
红外光谱（Neat）：1715，1695，1670cm-1
（2）将Nα-〔N-t-丁氧羰基-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酰〕-1，β-二甲基-D-色氨酸甲酯（10.54g）和三氟乙酸（80ml）的混合物在冰浴搅拌30分钟。溶剂除去后，将所得的粗残余溶于乙醇（150ml）并加入饱和氨的乙醇（150ml）液，所得混合物在室温下搅拌16小时。溶剂蒸发后，将氯仿（200ml）加进混合物中。滤去不溶物，将溶剂再在真空蒸发，所得油状物进行硅胶层析（250g，氯仿∶甲醇20∶1作为洗脱液），得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-〔2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮。
用乙醇结晶得晶体3.14g
熔点：227-228℃
红外光谱（Nujol）：3200，1675，1655cm-1
例2
用例1的相似方法制备下列化合物：
（1）（3R，6RS）-3-（1-甲基吲哚-3-基）甲基-6-（3-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：231-238℃
红外光谱（Nujol）：3200，1670cm-1
（2）（3R，6R）-3-（1-甲基吲哚-3-基）甲基-6-（4-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：263-271℃
（3）（3R，6R）-3-丁基-6-（1-萘基甲基）哌嗪2，5-二酮
熔点：249-250℃
红外光谱（Nujol）;3190，3040，1660cm-1
（4）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：237-240℃
红外光谱（Nujol）：3200，1675，1660cm-1
（5）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-甲基吲哚-3-基）-乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：229-234℃
红外光谱（Nujol）：3210，1680，1660cm-1
（6）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲氧-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：220-222℃
红外光谱（CHCl）：3400，1675cm-1
（7）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（1，3-噻唑-4-基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：238-241℃
红外光谱（CHCl）：3400，1680cm-1
例3
将（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（0.20g）溶于一种由乙醇（5ml），氯仿（2ml），和1，4摩尔的乙醇氯化氢（cthanolic hydrogen chloride）（0.5ml）所组成的混合物中，真空蒸发溶剂。所得粗残余物在丙酮中结晶，得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基哌嗪-2，5-二酮的盐酸盐（0.12g）。
熔点：180℃
例4
将一种由（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基）-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（0.10g）和甲基碘（5ml）的混合物在搅拌下回流4日。过量的甲基碘蒸发后，用氯仿和***洗涤油状残余，真空下干燥得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（1-甲基-2-吡啶碘甲基（pyridiniomethyl））哌嗪-2，5-二酮碘化物固体（0.12g）。
核磁共振（DMSO-d6，δ）：1.20（1H，m），1.45（3H，d，J＝7Hz），
2.55（1H，m），3.70（1H，m），3.78（3H，s），3.81（3H，s），
4.05（2H，m）5.95（1H，d，J＝8.5Hz），7.15（3H，m），
7.40（1H，d，J＝8Hz），7.65（1H，d，J＝8Hz），
7.73（1H，d，J＝1Hz），7.85（1H，m），8.13（1H，m），
8.32（1H，s），8.80（2H，m）
例5
将硼氢化钠（0.12g）加进由（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（1-甲基-2-吡啶碘甲基）哌嗪-2，5-二酮碘化物（0.12g），甲醇（1.2ml）和水（1.2ml）所组成的混合物中。将混合物在冰浴中搅拌1小时，用水（10ml）稀释，并在冰箱放置过液。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在真空下干燥，得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-甲基吲哚-3-基）乙基）-6-〔（RS）-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-6-基-甲基〔哌嗪-2，5-二酮（0.03g）
熔点：235-238℃
红外光谱（Nujol）：3200，1670，1660cm-1
例6
（1）
将三氟化硼***（4ml）加进用冰浴冷却的5-氯-1-乙基吲哚（6.17g）和（2R，3R）-N-苄氧羰基-3-甲基-2-氮丙啶羧酸甲酯（9.87g）的干燥二氯甲烷（100ml）溶液中，将混合物搅拌5分钟，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用活性炭处理，经硫酸镁干乾。除去溶剂后，将粗残余物进行硅胶（100g）层析（甲苯为洗脱液），得到（2R，βR）-N-苄氧碳基-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸甲酯（4.17g）的油状物。
〔α〕D 20-31.1°（在MeOH，c＝1.3）
（2）将（αR，βR）-Nα-苄氧羰基-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸甲酯（4.17g）的甲醇溶液（100ml）在有10%披钯木炭（0.5g）下加氢。除去催化剂后，蒸发溶剂，得〔αR，βR）-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸甲酯（2.45g）的黄色无定形粉末。
〔α〕α 20-37.1°（在MeOH，c＝1.5）
（3）将N，N′-二环己基碳化二亚胺（0.9g）在干燥的二氯甲烷（5ml）溶液加进冰浴冷却的（αR，βR）-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸甲酯（1，24g）和N-t-丁氧基羰基-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酸（1.12g）的干燥的二氯甲烷（30ml）溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后粗残余物用乙酸和乙酯和水的混合物溶解，过滤，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发掉，得到Nα-〔N-t-丁氧基羰基-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酰〕-（αR，βR）-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸甲酯（2.29g）。将三氟乙酸（10ml）加进此化合物中，在冰浴上搅拌30分钟，将溶剂蒸发后粗残余物用氯仿（50ml）溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用活性炭处理，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发掉得到一种由（1.43g），将粗物溶于乙醇（10ml）中，并加进饱和的乙醇氨（10ml）。将所得物在室温下静置3日，在真空下浓缩。粗残余物在硅胶（70g）上层析（氯仿和50∶1的氯仿和甲醇的混合物作流脱液），得到一种油（0.56g），并用甲醇结晶得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（0.34g）。
熔点：223-226℃
红外光谱（Nujol）：3210，1675，1655cm-1
例7
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-β-甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-22.4°（在MeOH，c＝1.8）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-β-甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-26.4°（在MeOH，c＝1.1）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：178-181℃
红外光谱（Nujol）：1650cm-1
（4）下述化合物用例6（3）相似的方法制备。
（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-吡啶基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：175-180℃
红外光谱（Nujol）：1670cm
例8
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-1，β-二甲基-5-氟色氨酸甲酯。
〔α〕-32.5°（在MeOH，c＝1.2）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备。
（αR，βR）-1，β-二甲基-5-氟色氨酸甲酯
〔α〕D 20-22.6°（在MeOH，c＝0.4）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氟-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：242-248℃
红外光谱（Nujol）：1665cm-1
例9
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氟-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：243-248℃
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔R-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：190-193℃
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（3）（3R，6R0-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：190-193℃
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（4）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：218-220℃
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
例10
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-N-苄氧基羰基-1-丁基-5-氟-β-甲基色氨酸甲酯
〔α〕-7.16°（在MeOH，c＝1.65）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1-丁基-5-氟-β-甲基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-7.99°（在MeOH，c＝1.40）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：155-160℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
例11
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：173-176℃
红外光谱（Nujol）：1665cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：180-183℃
红外光谱（Nujol）：1670cm
例12
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-N-苄氧基羰基-1-丁基-5-氯-2，β-二甲基色氨酸甲酯
〔α〕D 202.72°（在MeOH，c＝1.65）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-5-氯2，β-二甲基-1-丁基色氨酸甲酯
〔α〕-1.06°（在MeOH，c＝1.45）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基哌嗪-2，5-二酮
熔点：155-168℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
例13
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：183-190℃
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：105-110℃
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
例14
（1）下述化合物例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-5，β-二甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-43.30°（在MeOH，c＝0.86）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备。
（αR，βR）-5，β-二甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-38.34°（在MeOH，c＝1.15）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）-乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：214-215℃
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm
例15
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：192-193℃
红外光谱（Nujol）：3200，1670cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：201.5-202.5℃
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm-1
例16
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-1-1丙基-2，5，β-三甲基色氨酸甲酯
〔α〕-1.45°（在MeOH，c＝0.9）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1-丙基-2，5-β-三甲基色氨酸甲酯
〔α〕-0.71°（c＝0.556，在MeOH中）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基〕乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：231.5-232.0℃
红外光谱（Nujol）：3340，3220，3100，1680，1650cm-1
例17
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6S）-3-〔（R）-1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：218.0℃
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm-1
例18
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-1，2-β-三甲基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-0.70°（在MeOH，c＝1.7）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1，2，β-三甲基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-18.4°（在MeOH，c＝1.0）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：265-269℃
红外光谱（Nujol）：1675，1650cm-1
例19
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：216-219℃
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
例20
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-1，5，β-三甲基色氨酸甲酯，
〔α〕D 20-19.2°（在MeOH，c＝1.2）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1，5，β-三甲基色氨酸甲酯
〔α〕-45.3°（在MeOH，c＝1.2）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：256-257℃
红外光谱（Nujol）：3200，1650cm-1
例21
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：260-262℃
红外光谱（Nujol）：3200，1660cm-1
例22
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-5-氯-2，β-二甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕D 2017.98°（在MeOH，c＝1.3）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-5-氯-2，β-二甲基-1-丙基色氨酸甲酯
〔α〕-0.50°（在MeOH，c＝1.0）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：195℃
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
例23
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：197-198℃
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：160℃
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
例24
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-N-苄氧羰基-1-丁基-2，β-二甲基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-3.27°（在MeOH，c＝1.365）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1-丁基-2，β-二甲基色氨酸甲酯
〔α〕-7.21°（在MeOH，c＝1.065）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：200-201℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
例25
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：210-210.5℃
红外光谱（Nujol）：1677cm-1
（2）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：150℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
例26
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧基羰基-β-甲基-1-异丁基-色氨酸酯
〔α〕D 20-33.14°（在MeOH，c＝1.095）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-β-甲基-1-异丁基色氨酸甲酯
〔α〕-33.19°（在MeOH，c＝1.03）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：204℃
红外光谱（CHCl3）：1678cm-1
例27
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：232℃
红外光谱（CHCl3）：1680cm-1
（2）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：126-127.5℃
红外光谱（CHCl3）：1679cm
例28
（1）氢氧化钠（1.26g）的水（10ml）溶液加进（αR，βR）-N-苄氧羰基-1，β-二甲基色氨酸甲酯（6.0g）的甲醇（60ml）溶液中，将所得物在室温下搅拌8小时。反应混合物用10%的盐酸化，浓缩到30ml，用乙酸乙酯（30ml×2）萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，并活性炭处理，真空蒸发，得（αR，βR）-Nα-苄氧基羰-1，β-二甲基色氨酸（5.29g）的油状物
〔α〕D 20-32.4°（在MeOH，c＝1.2）
（2）将由（αR，βR），N，N′-二琥珀酸亚胺钙（disuccunimidyl carbonate）（1.5g）和吡啶（0.46g）的干燥乙腈（15ml）混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发后，残余物用乙酸乙酯（30ml）溶解，用水（10ml），10%盐酸（10ml），水（5ml），饱和碳酸氢钠溶液（10ml），和饱和氯化钠溶液（5ml）洗涤，用硫酸镁干燥，在真空蒸发，得一种油（3.38g）。将残油（3.38g）和-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酸乙酯二氢氯化物溶解于一种二恶烷（30ml）和水（15ml）的混合物中。混合物用三乙胺（1.78g）中和，在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯（30ml×2）萃取。将合并的有机萃取物用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得N-〔（αR，βR）-N-苄氧羰基-1，β-二甲基色氨酰〕-3-（2-吡啶基）-D-丙氨酸乙酯（2.78g）。将所得化合物在甲醇溶液（28ml）中用10%钯-炭（0.28g）加氢得到一种油状物（2.05g）。将其溶于乙醇（10ml），加饱和的氨乙醇溶液（10ml），将混合物在室温下静置18小时，真空蒸发溶剂。用乙酸乙酯洗涤粗残余物得晶体（1.40g）。并将晶体在乙醇中重结晶得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（1.24g）。
此化合物的物理化学性质和例1的目的化合物相同。
例29
下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（1）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-喹啉基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：261-267℃
红外光谱（Nujol）：3190，1670，1655cm-1
（2）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-喹啉基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：211-218℃
红外光谱（Nujol）：3190，1670cm-1
例30
（1）下述化合物用例6（1）相似的方法制备
（αR，βR）-Nα-苄氧羰基-1，β-二甲基-2-苯基色氨酸甲酯
〔α〕D 20-0.86°（在MeOH，c＝1.5）
（2）下述化合物用例6（2）相似的方法制备
（αR，βR）-1，β-二甲基-2-苯基色氨酸甲酯
〔α〕D 2018.1°（在MeOH，c＝1.1）
（3）下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（a）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：233-236℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
（b）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）-乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：222-223℃
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
例31
将（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（5.0g）溶于含有硫酸（1.40g）的水（10ml）中。将水蒸发后，粗残余物用乙醇重结晶得到（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（3.32g）。
熔点：139℃
例32
将（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮（5g）溶解在含有（1.91g）草酸的水（10ml）中。将水份蒸发后，粗固体在乙醇中重结晶得（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基〕乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮的草酸盐（5，67g）
熔点：170-173℃
例33
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备
（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-5-溴-1-乙基-β-甲基色氨酸
〔α〕-41.2°（在MeOH，c＝1.2）
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-溴-1-乙基吲哚-3-基）乙基-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：232-233℃
红外光谱（Nujol）：1645cm-1
例34
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-1-乙基-5-甲氧基-β-甲基色氨酸
〔α〕D 20-29.3°（在MeOH，c＝1.1）
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-5-甲氧基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：201-203℃
红外光谱（Nujol）：1650cm-1
例35
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备
（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-1-甲基-β-苯基色氨酸
红外光谱（CHCl3）：1720cm-1
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（3R，6R）-3-〔（R）-α-（1-甲基吲哚-3-基）苯基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：238-240℃。
例36
下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（3R，6S）-3-〔（R）-2-（1-甲基吲哚-3-基）苯基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：265-268℃
例37
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-5-苄氧基-1-乙基-β-甲基色氨酸
〔α〕D 20-52.4°（在MeOH，c＝1.8）
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-苄氧基-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：243-246℃
红外光谱（Nujol）：1660，1640cm-1
例38
下述化合物用例28（2）相似的方法制备
（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-苄氧基-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：195-196℃
红外光谱（Nujol）：1670，1650cm-1
例39
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-β-乙基-1-甲基色氨酸
红外光谱（neat）：1720cm-1
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）丙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：217-219℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
例40
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-N-苄氧羰基-6，β-二甲基-1-乙基-色氨酸
〔α〕-30.3°（在MeOH，c＝1.3）
红外光谱（neat）：1700cm-1
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：216-217℃
红外光谱（Nujol）：1660，1650cm-1
例41
下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：229-230℃
例42
（1）下述化合物用例28（1）相似的方法制备。
（αR，βR）-N-苄氧羰基-5，β-二甲基-1-乙基-色氨酸
〔α〕-34.7°（在MeOH，c＝1.7）
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基哌嗪-2，5-二酮
熔点：212℃
红外光谱（Nujol）：1650cm
（3）下述化合物用例32相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶甲基）哌嗪-2，5-二酮的盐酸盐
熔点：135℃
红外光谱（Nujol）：1670，1640cm-1
例43
（1）在氮气气氛和冰浴的情况下将（αR，βR）-N-t-丁氧羰基-5-氯-1-乙基-β-甲基色氨酸（5.0g）的干燥四氢呋喃（20ml）溶液加进氢化钠（60%，2.10g）的干燥四氢呋喃（30ml）搅拌看的悬浮液中。所得物在室温下搅动1小时并加入甲基碘（3.28ml），再搅拌过夜，将反应混合物注入水中，用***洗涤，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取得到
（αR，βR）-Nα-t-丁氧羰基-5-氯-1-乙基-Nα，β-二甲基色氨酸的油状物（4.8g）
红外光谱（Neat）：1720cm-1
（2）下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-4-甲基-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：173-178℃
红外光谱（Nujol）：1660，1680cm-1
例44
下述化合物用例6（3）相似的方法制备
（1）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-喹啉基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3190，1670，1665cm-1
（2）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-喹啉基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3190，1670cm-1
（3）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-溴-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1645cm-1
（4）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-5-甲氧基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1650cm-1
（5）（3R，6R）-3-〔（R）-2-（1-甲基吲哚-3-基）苄基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：238-240℃
（6）（3R，6S）-3-〔（R）-α-（1-甲基吲哚-3-基）苄基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：265-268℃
（7）（3R，6R）-3-〔（R0-1-（5-苄氧基-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660，1640cm-1
（8）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-苄氧基）-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670，1650cm-1
（9）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）丙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
（10）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660，1650cm-1
（11）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：229-230℃
（12）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1650cm-1
（13）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-4-甲基-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660，1680cm-1
例45
下述化合物用例28（2）相似的方法制备。
（1）（3R，6RS）-3-（1-甲基吲哚-3-基）甲基-6-（3-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1670cm-1
（2）（3R，6R）-3-（1-甲基吲哚-3-基）甲基-6-（4-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：273-271℃
（3）（3R，6R）-3-丁基-6-（1-萘基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3190，3040，1670，1660cm-1
（4）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1675，1660cm-1
（5）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3210，1680，1660cm-1
（6）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲氧基-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3400，1675cm-1
（7）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（1，3-噻唑-4-基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3400，1680cm-1
（8）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3210，1675，1655cm-1
（9）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1650cm-1
（10）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（11）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氟-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1665cm-1
（12）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氟-1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（13）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（14）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（15）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氯-1-乙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
（16）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
熔点：217-219℃
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
（17）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1665cm-1
（18）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氟吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（19）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
（20）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
（21）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-5-氯-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（22）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm
（23）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1670cm-1
（24）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm-1
（25）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3340，3220，3100，1680，1650cm-1
（26）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1665cm-1
（27）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1675，1650cm-1
（28）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
（29）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1650cm-1
（30）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：3200，1660cm-1
（31）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
（32）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1670cm-1
（33）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（5-氯-2-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1660cm-1
（34）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1680cm-1
（35）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙一〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1677cm-1
（36）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1680cm-1
（37）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1678cm-1
（38）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1680cm-1
（39）（3R，6R）-3-〔〕（R）-1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基〕-6-（4-噻唑基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（CHCl3）：1679cm-1
（40）（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1680cm-1
（41）（3R，6S）-3-〔（R）-1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮
红外光谱（Nujol）：1675cm-1
例46（颗粒或细颗粒的制备）
（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚
-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）
哌嗪-2，5-二酮 500（g）
蔗糖 9000（g）
羟基丙基纤维素 200（g）
淀粉 300（g）
用常规的方法将上述成分混和并制成颗粒或细颗粒。
Claims (5)
1、通式(Ⅰ)的哌嗪化合物
其中R′和R″各自是氢或低级烷基，
R1是1-(1-甲基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-乙基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-丙基吲哚-3-基)乙基，
1-(1，2-二甲基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-甲基-2-苯基吲哚-3-基)乙基，
1-(1，5-二甲基吲哚-3-基)乙基，
1-(5-甲基-1-丙基吲哚-3-基)乙基，
1-(2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基)乙基，
1-(1，2，5-三甲基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-丁基-2-甲基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-异丁基吲哚-3-基)乙基，
1-(1-甲基吲哚-3-基)丙基，
1-(1-乙基-6-甲基吲哚-3-基)乙基，
或1-(1-乙基-5-甲基吲哚-3-基)乙基，
R2是2-吡啶基甲基；或
R1是1-甲基吲哚-3-基甲基和
R2是3-(或4)吡啶基甲基；或
R1是萘基甲基和
R2是丁基；或
R1是杂环(低级)烷基，在杂环上可以有一个或多个低级烷基和
R2是噻唑基(低级)烷基
喹啉基(低级)烷基
四氢吡啶(低级)烷基，在四氢吡啶环上可含有低级烷基，或通式为
的基，其中A是低级亚烷基，
R是低级烷基和
X是酸残基，或
R1是在吲哚环上具有低级烷基和低级烷氧基的吲哚(低级)烷基，在吲哚环上具有一个或多个低级烷基和囟素的吲哚基(低级)烷基，
在吲哚环上具有低级烷基和芳烷氧基的吲哚基(低级)烷基或在吲哚环上具有低级烷基的吲哚基(低级)芳烷基和
R2是杂环(低级)烷基，
或其药物上可接受的盐。
2、权利要求1的哌嗪化合物，其中R，R，A，R和X各自如上述定义，R′和R″各自是氢。
3、权利要求2的哌嗪化合物，其是（3R，6R）-3-〔（R）-1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基〕-6-（2-吡啶基甲基）哌嗪-2，5-二酮或其药物上可接受的盐。
4、制备通式（Ⅰ）的哌嗪化合物的方法：
其中R′和R″各自是氢或低级烷基，
R1是1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-乙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2，5-三甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基吲哚-3-基）丙基，
1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基，
或1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基，
R2是2-吡啶基甲基;或
R1是1-甲基吲哚-3-基甲基和
R2是3-（或4）吡啶基甲基;或
R1是萘基甲基和
R2是丁基;或
R1是杂环（低级）烷基，其在杂环上可以有一个或多个低级烷基和
R2是噻唑基（低级）烷基
喹啉基（低级）烷基
四氢吡啶（低级）烷基，在四氢吡啶环上可含有低级烷基，或通式为：
的基，其中A是低级亚烷基，
R3是低级烷基和
X是酸残基，或
R1是在吲哚环上具有低级烷基和低级烷氧基的吲哚基（低级）烷基在吲哚环上具有一个或多个低级烷基和囟素的吲哚基（低级）烷基，
在吲哚环上具有低级烷基和芳烷氧基的吲哚基（低级）烷基或在吲哚环上具有低级烷基的吲哚基（低级）芳烷基和
R2是杂环（低级）烷基，或其盐，
其包括，
（a）将通式为
的化合物
其中R1，R2，R′和R″各自如上述定义，
R4是氢或氨基保护基和
R5是羧基或保护的羧基，或它们在羧基或氨基上的反应衍生物或其盐，
进行闭环反应得到通式为
的化合物
其中R1，R2，R′和R″各自定义如前所述，或它们的盐;
或
（b）将通式为
的化合物，
其中A，R′和R″各自定义如前所述，
R1 a是杂环（低级）烷基，在杂环上可有一个或多个低级烷基，或其盐和通式为
R3X
的化合物反应，其中R3和X每个定义如前所述，
得到通式为
的化合物，
其中R1 a，A，R3，R′，R″和X各自定义如前所述，
（c）还原通式为下式化合物
其中R1 a，A，R3R′，R″和X各自定义如前所述，得到通式为下式的化合物，
其中R1 a，A，R3R′和R″各自定义如前所述。
5、一种药物组合物，其包括作为一种有效成分具有式（Ⅰ）的哌嗪化合物
其中R′和R″各自是氢或低级烷基，
R1是1-（1-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-乙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基-2-苯基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，5-二甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（5-甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（2，5-二甲基-1-丙基吲哚-3-基）乙基，
1-（1，2，5-三甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-丁基-2-甲基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-异丁基吲哚-3-基）乙基，
1-（1-甲基吲哚-3-基）丙基，
1-（1-乙基-6-甲基吲哚-3-基）乙基，
或1-（1-乙基-5-甲基吲哚-3-基）乙基，
R2是2-吡啶基甲基;或
R1是1-甲基吲哚-3-基甲基和
R2是3-（或4）吡啶基甲基;或
R1是萘基甲基和
R2是丁基;或
R1是杂环（低级）烷基，在杂环上可以有一个或多个低级烷基和
R2是噻唑基（低级）烷基
喹啉基（低级）烷基
四氢吡啶（低级）烷基，在四氢吡啶环上可含有低级烷基，或通式为
的基，其中A是低级亚烷基，
R3是低级烷基和
X是酸残基，或
R1是在吲哚环上具有低级烷基和低级烷氧基的吲哚（低级）烷基，在吲哚环上具有一个或多个低级烷基和囟素的吲哚基（低级）烷基，
在吲哚环上具有低级烷基和芳烷氧基的吲哚基（低级）烷基或在吲哚环上具有低级烷基的吲哚基（低级）芳烷基和
R是杂环（低级）烷基，
或其药物上可接受的盐和药物上可接的载体。
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