CN87101155A - 以头孢菌素衍生物作为有效成分的哺乳动物用抗菌剂 - Google Patents
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Abstract
在7-位上有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-{(ls)-羧基乙氧基亚氨基}乙酰基侧链，在3-位上有1-乙基吡啶-4-基硫代甲基侧链的头孢菌素类化合物或其无毒盐是哺乳动物(包括人)的极好的抗菌剂。该头孢菌素衍生物的毒性低。
Description
本发明涉及以头孢菌素类化合物或其无毒盐为有效成分的哺乳动物用抗菌剂。在该化合物的7-位上有2-（2-氨基噻唑-4-基）-2｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰基侧链，3-位上有1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基侧链。
以青霉素和头孢菌素为代表的β-内酰胺类抗菌剂已广泛地用于包括人在内的哺乳动物。从临床观察来看，目前的严重问题是由于经常使用β-内酰胺抗菌剂，所以出现了对β-内酰胺抗菌剂有耐药性的细菌。
近年来，已研究出对这些耐药细菌有效的头孢菌素，在西德专利2，921，316号中揭示了在其7-位上有α-二甲基羧基甲氧基亚氨基氨基噻唑乙酸侧链并对铜绿假单胞菌有效的化合物。另一方面，在已公布未审查的日本专利申请192394/82中揭示了对耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有更广泛和有效的头孢菌素类化合物。这些化合物的共同特点是在其3-位侧链上，吡啶或取代吡啶以季盐形式结合到侧链的3′一位上。
包括上述先有技术在内有关提高头孢菌素类抗菌剂作用的研究方面存在的问题在于，当抗***的活性增强时，抗铜绿假单胞菌的活性就减弱，而当抗铜绿假单胞菌的活性增强时，抗***的活性就减弱。
为了解决这一问题，本发明的发明人制备了具有下述结构的头孢菌素类化合物，即在该化合物的7-位侧链上有α-烷氧基亚氨基氨基噻唑乙酸，在其烷氧基上有不对称中心，在3-位上有1-烷基-吡啶鎓-4-基硫代甲基，该化合物对包括许多耐药细菌在内的细菌是有效的，并提交了一份专利申请，日本专利申请号为267984/85（日本公开专利的公布号为126189/87）。后来，本发明者对烷氧基亚氨基部分的立体化学和1-烷基-吡啶鎓-4-基硫代甲基的烷基部分对耐药细菌的作用进行了研究，进行了较详细的抗菌活性试验，并进行了较广泛的动物试验，提供了适用于包括人在内的哺乳动物的抗菌化合物，从而解决了上述问题。
本发明涉及用于包括人在内的哺乳动物的抗菌组合物，有效成分为以式（Ⅰ）表示的头孢菌素衍生物或它的无毒盐：
其中n为1.0～4.0。
图1表明临床分离的肺炎杆菌敏感性分布结果，该结果是在试验实例2中用128株肺炎克雷伯氏菌得到的，其中O，口和 
分别表示本发明的化合物，HR-810和CAZ。
图2表明临床分离的变异体敏感性分布结果，该结果是在试验实例3中用75株普通变形菌得到的，其中O，口和 
分别表示本发明的化合物，HR-810和CAZ。
图3表明临床分离的铜绿假单胞菌敏感性分布结果，该结果是用100株铜绿假单胞菌得到的，其中O，口和 分别表示本发明的化合物，HR-810和CAZ。
图4表明在试验实例7中经一定时间测定血浆浓度而得到的结果，其中-和…分别表示本发明的化合物和CAZ。
图5表明在试验实例8中随着时间推移通过测定血清浓度而得到的结果，其中-和……分别表示本发明的化合物和CAZ。
在此所用的无毒盐是指碱金属盐（如钠盐或钾盐）;碱性氨基酸盐;或者酸加成盐（如盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，酸性氨基酸盐等）。
根据本发明所述，具有各种特点的式（Ⅰ）化合物或其无毒盐作为抗菌剂均比类似化合物优越得多，与已知化合物的比较叙述如下。
本发明的化合物Ⅰ作为有效成分：
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸单钠盐
比较化合物：CAZ
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-甲基羧基异丙氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-吡啶鎓-1-基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐（该化合物可以买到，商品名为Ceftazidime，该化合物在西德专利2，921，316号中已公开）
比较化合物：HR-810
（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰胺基〕-3-环戊烯吡啶鎓-1-基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐
（该化合物在公布的未审查的日本专利申请192394/82号中已公开）
试验实例1（体内抗菌活性）
用日本化疗协会指定的培养基SDA（NISSUI）以106CFU/ml的细菌数测定各种细菌的最低生长抑制浓度（MIC）。
结果见表1。
表1.最低生长抑制浓度
MIC（mcg/ml）
试验细菌 本发明化 CAZ HR-810
合物
金黄色葡萄球菌 1.56 3.13 0.39
Smisth（Ⅰ）
表皮葡萄球菌
ATCC 14990 3.13 3.13 0.39
枯草芽孢杆菌
ATCC 6633 3.13 3.13 0.10
大肠杆菌
W3630 RGN823 0.05 0.20 0.10
大肠杆菌
W3630RGN238 0.20 0.20 0.78
大肠杆菌255 0.20 12.5 0.20
大肠杆菌 0.10 0.39 0.05
255/S-1
大肠杆菌GN206 0.10 1.56 ＜0.025
弗氏柠檬酸细菌
GN346 6.25 25 0.78
弗氏柠檬酸细菌
GN346/16-10 6.25 25 0.78
弗氏柠檬酸细菌
GN346/16 0.39 0.78 0.05
铜绿假单胞菌
M-0148 0.78 1.56 12.5
铜绿假单胞菌
IAM-1007 0.78 0.78 12.5
铜绿假单胞菌
M1 Rms 139 0.78 0.78 3.13
试验实例2～4
方法：
用与试验实例1相似的方法，测定从患者中临床分离出的各种细菌的MIC，对于所有达到抑制浓度的菌株累积表达其百分率。
试验实例2
临床分离出的肺炎杆菌敏感性的分布状态。
结果见图1。
试验实例3
临床分离出的变异体敏感性的分布状态。结果见图2。
试验实例4
临床分离出的铜绿假单胞菌敏感性的分布状态。结果见图3。
试验实例5
急性毒性试验
将75mg各试验化合物溶于0.4ml生理盐水中。该溶液注射到一组ICR品系雄性小鼠（平均体重为25g，5周龄）的尾静脉中，一组有3只小鼠，观察14天。
结果：给与化合物I，CAZ，HR-810的各组小鼠均存活，该结果证实了这些化合物中任何一个的LD50等于或大于4g/Kg。
试验实例6
预防感染的效果：
将各试验细菌的培养液调整到如表所示的细菌浓度，然后补充以2.5%（W/V）的粘蛋白。将该溶液以0.5ml的剂量腹膜内注射到ICR品系雄性小鼠（平均体重为20g，4周龄）中造成试验感染。1小时后皮下注射各试验化合物（条件是在1小时和3小时后给与铜绿假单胞菌）。观察7天。用Miller和Taiter方法测定预防效果ED50值，结果见表2。
表2
试验细菌 接种量 化合物 MIC ED50
（CFU/小鼠） （mcg/ml）（mg/小鼠）
大肠杆菌 9.5×106本发明化合物 0.20 0.36
GN206 CAZ 1.56 1.0
铜绿假单胞菌 8.8×105本发明化合物 1.56 4.5
GN10362 CAZ 1.56 8
肺炎克雷伯氏菌6.5×104本发明化合物 0.05 0.33
PCI 602 CAZ 0.20 0.57
HR-810 0.05 1.3
大肠杆菌 2.3×105本发明化合物 0.10 0.002
No.29 CAZ 0.20 0.006
HR-810 0.05 0.006
试验实例7
血浆浓度（大鼠）
将试验化合物溶于生理盐水中，使其浓度为20mg/ml。该溶液以1ml/kg的剂量注射到一组SD品系雄性大鼠（平均体重为325g）的尾静脉中，一组有4只大鼠。最后从股动脉收集血液并从血液中分离出血浆。用高效液相色谱法定量测定试验化合物在血浆中的浓度。
浓度随时间的变化如图4所示。
试验实例8
血清浓度（普通狨猴）
将试验化合物溶于0.05M磷酸盐缓冲液（pH6.5）中，使其浓度为2.0mg/ml。该溶液以5ml/kg的剂量肌肉内注射到一组雌性普通狨猴中，一组为2只狨猴。
不断从股动脉中收集血液并从血液中分离出血清，然后用大肠杆菌K-12HW8236作为检测用细菌，通过生物检测法进行定量检测。浓度随时间的变化如图5所示。
从上述试验实例中可以明显看出，根据本发明，以式（Ⅰ）化合物作为主要成分的抗菌剂具有广泛的抗菌活性，抗菌谱从以金黄色葡萄球菌为代表的革兰氏阳性菌到以大肠杆菌和铜绿假单胞菌为代表的革兰氏阴性菌。特别是从临床分离出的菌株敏感性分布状态可明显看出，本发明化合物显示出广谱的抗菌活性，即使与7-位和3-位侧链上有各种取代基的其它已知化合物相比也优越得多。
此外，从上述各种动物试验中可以看出，本发明化合物毒性低，可迅速转移到血液和器官中，并且抗菌浓度具有足够的持久性。
上述良好的体内抗菌活性和在活体内的传递性可由试验实例6预防试验性感染疾病的效果表现出来。与已知化合物相比，本发明化合物对大肠杆菌，肺炎杆菌和铜绿假单胞菌的效果与之相等或超过它们。
从上述可以明显看出，以本发明化合物为有效成分的抗菌剂可用于治疗包括人在内的哺乳动物的感染。
本发明抗菌剂的剂量随年龄、体重、状况、给药途径、用药时间等等的不同而变化，但抗菌剂通常是以有效成分0.5～3g/天，最好是以有效成分1～2g/天的剂量静脉内或肌肉内给药，可以一次给药或分几次给药。
以通式（Ⅰ）表示的头孢菌素衍生物的盐加成物是新的化合物，可按下述参考实例制备。
参考实例1
原料化合物（在其7一位上具有侧链的头孢菌素）的制备：
将2.16gL-乳酸二苯甲酯溶解于11ml二甲基甲酰胺中。使该溶液冷却至-40℃后，加入0.8ml磺酰氯，然后搅拌1小时。此后用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液萃取反应溶液。用水洗涤有机相，干燥，然后浓缩至干，得到1.8g（2R）-2-氯丙酸二苯甲酯。将该酯与3.1g（Z）-2-羟基亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酸烯丙酯（溶于16ml二甲基亚砜）在1.8g碳酸钾存在下于室温反应过液，上述乙酸烯丙酯可按已公布未审查的日本专利申请149289/80号类似的方法制备。该反应溶液用冰水和乙酸乙酯进行分配。用水洗涤有机相，干燥并浓缩。将残余物溶于30ml二氯甲烷中。向该溶液中加入182mg三苯膦和34mg四重三苯膦钯。在室温下将该混合物搅拌30分钟。然后，加入溶有1.26g2-乙基已酸钾的乙酸乙酯溶液。在室温下搅拌2小时后，加入45ml异丙醚并使该混合物在0℃下放置过夜。将得到的沉淀物于乙酸乙酯-酸性水（pH2.8）中进行分配。用水洗涤有机相，干燥并浓缩，得到2.13g2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2-｛（1S）-1-二苯基甲氧基羰基乙氧基亚氨基｝乙酸。
〔α〕2D3＝10.2（C＝5.0，CHCl3）
参考实例2
化合物（Ⅰ）三氟乙酸盐的制备：
将2.1g在参考实例1中制备的氨基噻唑乙酸衍生物和2g7-氨基-3-氯甲基头孢-3-烯-4-羧酸对-甲氧基苄酯悬浮于二氯甲烷中。冷却至0℃以后，将0.35ml磷酰氯和1.45ml吡啶加到该悬浮液中，然后搅拌1小时。将该反应混合物于乙酸乙酯-饱和盐水溶液中进行分配。用水洗涤有机相，干燥并浓缩。残余物溶于12ml二甲基亚砜中，并向该溶液中加入510mg1-乙基-4-硫代吡啶酮。在室温下将该混合物搅拌小时。然后，反应混合物于氯仿-饱和盐水溶液中进行分配。用水洗涤有机相，干燥并浓缩。将形成的残余物溶于4.5ml苯甲醚中。该溶液冷却至0℃并加入13ml三氟乙酸。反应1小时后，将50ml异丙醚加到沉淀物中。过滤收集沉淀，用异丙醚洗涤并干燥，得到2.7g（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸盐。
参考实例3
化合物（Ⅰ）单钠盐的制备：
将1g在参考实例2中得到的化合物（Ⅰ）三氟乙酸盐溶于5ml蒸馏水中。然后，将380mg碳酸氢钠加到该溶液中。搅拌该混合物并调pH至7.8。过滤所得到的溶液并将滤液过柱，柱中装有40ml多孔合成吸附剂（HP-20）。用80ml蒸馏水洗涤柱子，80ml蒸馏水-甲醇（2∶1）进行洗脱。使含有产物的部分减压浓缩至10%的浓度，然后通过微孔过滤器过滤。所得到的灭菌滤液经冷冻干燥得到450mg（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐。
以下面的实例更详细地叙述本发明，但本发明并不受此限定。
实例1
化合物（Ⅰ）注射用干粉的制备：
将10%的化合物（Ⅰ）水溶液进行灭菌过滤并分别将1.0g溶液装在小瓶中。使小瓶冷冻干燥。然后瓶子的上部塞上橡皮塞并用铝紧紧缠绕在瓶的上部周围。用时，针头穿过橡皮塞注入注射用蒸馏水使内容物溶解，供注射用。
本发明提供的抗菌剂中含有的有效成分是头孢菌素类化合物，在该化合物的7-位上有1-烷氧基亚氨基氨基噻唑乙酸侧链，在其烷氧基部分有不对称中心，在3-位上有1-烷基吡啶鎓-4-基硫代甲基侧链，该化合物对包括许多耐药细菌在内的细菌都有效，当将其用于包括人在内的哺乳动物时是极其有效的。
尽管已经详细叙述了本发明及其具体实施例，但对熟悉本专业的人员来说，很显然可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种变化和改进。
Claims (7)
1、用于哺乳动物(包括人)的抗菌组合物，其有效成分是以下式表示的头孢菌素衍生物或它的无毒盐：
其中n为1.0～4.0。
2、按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中，有效成分为（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸盐。
3、按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中，有效成分为（6R，7R）-7〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-｛（1S）-羧基乙氧基亚氨基｝乙酰胺基〕-3-（1-乙基吡啶鎓-4-基硫代甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸单钠盐。
4、按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中所述的无毒盐可选自碱金属盐，碱性氨基酸盐和酸加成盐。
5、按照权利要求4所述的抗菌组合物，其中所述的碱金属盐可选自钠盐和钾盐。
6、按照权利要求4所述的抗菌组合物，其中所述的酸加成盐可选自盐酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐和酸性氨基酸盐。
7、按照权利要求1所述的抗菌组合物，其中所述的头孢菌素衍生物是以0.5～3g/天的剂量通过静脉内或肌肉内途径给药。
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