CN102659630A - 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异羟肟酸类化合物以及该化合物的制备方法和用途。本发明还公开了一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物。本发明异羟肟酸类化合物在体外对HDAC具有良好的抑制作用,它还可以进入肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞内的HDAC活性,增强乙酰化组蛋白和周期相关蛋白的表达,产生抗肿瘤的作用,且效果明显优于SAHA。
Description
技术领域
本发明涉及一种异羟肟酸类化合物,及其制备方法和用途。
背景技术
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化,组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰,这些修饰改变染色质构型,导致基因转录调节发生变化,基因转录的失调引起细胞增殖失常,从而导致肿瘤产生。
40年前Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG,Faulkner R,Mirsky AE.Acetylation and methylation ofhistones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].Proc NatlAcad Sci USA,1964,51:786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上,在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍,比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14,以及H4上的Lys5,Lys8,Lys12及Lys16。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化,氨基上的正电荷被消除,DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开,核小体的结构变得松弛,有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触,组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的,组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如:Rb,p21,p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(ThiagalingamS,Cheng KH,Lee HJ,et al.Histonedeacetylases:unique players in shaping theepigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci,2003,983:84-100)。
组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中,这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下,组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关,而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC,Bresnick EH.Histone acetylation beyond promoters:long-range acetylation patterns in thechromatin world[J].Bioessays,2001,23(9):820-830).研究发现,HDAC过度表达并被转录因子募集,导致特定基因的不正常抑制,从而导致肿瘤和其他疾病;而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(SomechR,Izraeli S,J Simon A.Histone deacetylaseinhibitors-a new tool to treat cancer[J].Cancer Treat Rev,2004,30(5):461-472)。因此,HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
HDAC抑制剂,可抑制HDAC酶活性,其作用机制是通过抑制HDAC,阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑,通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构,从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液***肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性,对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用,而正常细胞对它有10倍以上的耐受,不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。而且HDAC抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量,对机体的毒性较低。HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的一个新热点。
目前已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类:(1)异羟肟酸类化合物,功能基团为羟肟酸,代表物有TSA、SAHA(Curtin ML,Garland RB,Heyman HR,et a1.Succinimide hydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12(20):2919-2923),LAQ824(Atadja P,Hsu M,Kwon P,et a1.Moleculer and cellular basis for the anti-proliferative effects of theHDAC inhibitor LAQ824.Novartis Found Symp,2004,259:249-266)。(2)含2-氨基-8-氧-9,10-环氧癸酰基或不含有该基团的环四肽,如FK-228。(3)苯甲酰胺类化合物,代表物MS-275已进入临床研究。(4)短链脂肪酸类,如丁酸和苯丁酸。(5)其他类,该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC的结构特征,但都含有抑制HDAC活性要求的一些或全部的结构亚单位。下述结构式为以上几类HDAC抑制剂的代表化合物。
其中,异羟肟酸类化合物是目前研究最为广泛的一类HDAC抑制剂,该类抑制剂有效剂量为纳摩尔级。现已合成得到的异羟肟酸类化合物中,有TSA、SAHA,Pyroxamide、CBHA、PXD-01和LAQ824等。其中,SAHA、Pyroxamide已获准上市,这就表明,异羟肟酸类化合物在抗肿瘤药物中占有重要地位。因此,对异羟肟酸类新化合物的研究具有重要的科研、经济价值。
发明内容
本发明的技术方案在于提供一种药效活性更好的异羟肟酸类化合物。
本发明提供了如通式I所示的异羟肟酸类化合物:
Ar为烃芳香环基或取代烃芳香环基;或者,Ar为杂芳香环基或取代杂芳香环基;其中,Ar含有1-5个环,取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基,所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C8;X为共价键或C1-C7的烷撑;
J为
Y为C1-C6的烷基、烯烃基、炔烃基;
R1为氢或C1-C8的烷基;R2为氢或C1-C8的烷基;R7、R8、R9、R10为氢或C1-C4的烷基。
本发明中,所述烃芳香环指仅含碳、氢的芳香环,所述杂芳香环指含有杂原子的芳香环。所述含烷取代基,是指烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基。
其中,Ar为烃芳香环基;或者,Ar为五元或六元杂芳香环并烃芳香环基,其中,杂原子选自1-5个的氮原子、硫原子或/和氧原子。
进一步地,Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、1-2环的五元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的六元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的烃芳香环并1-2环的五元杂芳香环或1-2环的烃芳香环并1-2环的六元杂芳香环基;Ar可被取代,取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基,所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C7;其中,杂原子选自1-3个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
更进一步地,Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、单环五元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环六元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环烃芳香环并单环五元杂芳香环基或单环烃芳香环并单环六元杂芳香环基;所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C6;其中,杂原子选自1-2个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
其中,Ar选自苯基、联苯基、苯并苯基、萘基、蒽基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基;苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并噻二唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1,5-二氮杂萘基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡咯基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、六氢氮杂卓、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、亚甲二氧基苯基、四氢呋喃基、四氢咪唑基、四氢异喹啉基、四氢噻吩基。进一步的,可以为苯基、苯并苯基、联苯基、吲哚基、喹啉基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基;
X为共价键或C1-C2的烷撑;
Y为C1-C2的不饱和烃基;
R1、R2、R7、R8、R9、R10为氢。
进一步,Ar选自苯基、苯并苯基、联苯基、吲哚基、喹啉基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基。
优选地,本发明的化合物包括:
N-羟基-2-(4-苯甲酰胺亚环己基)-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-甲基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(3,4-亚甲二氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-萘甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-吲哚甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(5-Br-吲哚-2-甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-苯并呋喃甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-苯基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(5-异喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐。
本发明还公开了一种制备上述化合物的方法,它是由如下步骤制备得到的:
(1)首先,将通式(II)化合物与通式(III)化合物进行wittig反应得到中间体(IV)
其次,将通式(IV)化合物脱去保护基与通式(V)化合物进行酰胺化反应得到通式(VI)化合物
其中,R6为COOH或SO2Cl,X为共价键或C1-C7的烷撑,Ar为烃芳香环基或取代烃芳香环基;或者,Ar为杂芳香环基或取代杂芳香环基;其中,Ar含有1-5个环,取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基,所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C8;
或者,(2)首先,将通式(II)化合物与通式(V)化合物进行酰胺化反应得到通式(VIII)化合物
其中,R5为COOH,R6为NH2,Ar和X同步骤(1);
其次,将通式(VIII)化合物与通式(III)化合物进行wittig反应得到中间体(VI)
其中,R3、R4同步骤(1);
(3)将步骤(1)或(2)制备得到的通式(VI)化合物水解成酸后,与通式(VII)化合物进行反应得到目标化合物(I),
其中,R2为氢或C1-C8的烷基。
反应所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺;
步骤(1)或(2)中,所述的wittig反应以磷酸酯为wittig试剂,以无水氢氧化锂为催化剂;所述的酰胺化反应,采用羧酸与胺进行缩合酰化反应;步骤(3)中所述通式(VI)化合物水解成酸后,与通式(VII)化合物进行的反应以氯甲酸乙酯为催化剂。
上述的wittig反应除采用本发明所述的催化剂外,还可以采用目前有机合成领域公知的wittig反应催化剂,反应可以参照文献进行,如,钱建华等,Wittig反应及Wittig-Horner反应在有机合成上的应用,石油化工高等学校学报,1994年7卷第4期。
进一步地,步骤(1)或(2)中,当R6为羧基或氨基时,以苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂;或,当R6为磺酰氯时,以有机碱为缩合剂。
更进一步地,所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种。
通式(I)所述的化合物,可以采用萃取,重结晶,柱层析等常见的分离方法进行纯化。
本发明还公开了上述化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
本发明还公开了上述化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
其中,所述的药物是在制备预防或/和治疗由组蛋白去乙酰化酶失调而引发的癌症的药物中的用途。
进一步地,所述的药物是用于预防或/和治疗白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌或***的药物。
本发明还公开了一种药物组合物,它是由通式(I)所述的化合物、该化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、或者其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
本发明所述的盐包括通式(I)化合物的可药用盐,以及通式(I)化合物的金属络合物和溶剂化物的盐,可用酸在适当条件下加成盐或碱在适当条件下加成盐。所用的酸包括有机酸或无机酸,所用碱包括有机碱或无机碱。所述溶剂化物包括水合物、醇化物等。所述金属络合物指通式(I)化合物与一种或多种有机或无机盐之间形成的络合物。所述有机或无机盐的例子包括卤化物、硝酸盐、硫酸盐等。
进一步地,所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
本发明异羟肟酸类化合物在体外对HDAC具有良好的抑制作用,它还可以进入肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞内的HDAC活性,增强乙酰化组蛋白和周期相关蛋白的表达,产生抗肿瘤的作用,且效果明显优于SAHA。
附图说明
图1经过6小时处理的MCF7细胞Ac-Histone H4表达水平的WesternBlotting结果图。
图2经过24小时处理的MCF7细胞P21表达水平的western Blotting结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例12-〔4-苯甲酰胺亚环己基〕乙酸甲酯的制备:
步骤一,利用witting反应原理制备2-〔4-(N-叔丁氧羰基氨基)亚环己基〕乙酸甲酯:
在带有干燥管,回流冷凝管和温度计的三口瓶中,加入2.13g(10mmol)4-N-叔丁氧羰基氨基环己酮,2.73g(15mmol)膦酰基乙酸三甲酯及100ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入0.42g(17.5mmol)氢氧化锂和15g 4A分子筛,常温搅拌几分钟后升温回流反应10小时。将反应混合物过滤,滤液减压浓缩即得白色固体产品,收率95%.
步骤二,制备2-(4-氨基亚环己基)乙酸甲酯:
在带有干燥管的单口瓶中,加入2.69g(10mmol)2-〔4-(N-叔丁氧羰基氨基)亚环己基〕乙酸甲酯,50ml二氯甲烷和50ml三氟醋酸,室温反应4小时。减压除去二氯甲烷,再用油泵液氮,冷阱除去三氟醋酸,无需精制即可用于下一步反应。
步骤三,制备2-〔4-苯甲酰胺亚环己基〕乙酸甲酯的制备:
在带有干燥管的单口瓶中,加入3.66g(30mmol)苯甲酸及200ml四氢呋喃,搅拌溶解后再加入8.92g HBTU(23.54mmol)及60mlN,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌半小时,然后加入3.62g(21.4mmol)2-(4-氨基亚环己基)乙酸甲酯,用二异丙基乙胺调节PH≥8,室温继续搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩,向残留物中加入100ml水,震动摇晃析出白色固体。白色固体用乙酸乙酯溶解后分别用水,5%碳酸钾,2%盐酸,饱和食盐水各洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸去溶剂,用四氢呋喃重结晶得产品,收率90%。
实施例22-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕乙酸甲酯的制备
步骤一、步骤二参照实施例1。
步骤三,在带有干燥管的单口瓶中,加入5.19g(30mmol)喹啉2-甲酸及200ml四氢呋喃,搅拌溶解后再加入8.92g HBTU(23.54mmol)及60mlN,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌半小时,然后加入3.62g(21.4mmol)2-(4-氨基亚环己基)乙酸甲酯,用二异丙基乙胺调节PH≥8,室温继续搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩,向残留物中加入100ml水,震动摇晃析出乳白色固体。乳白色固体用乙酸乙酯溶解后分别用水,5%碳酸钾,2%盐酸,饱和食盐水各洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸去溶剂,用四氢呋喃重结晶得产品,收率83%。
实施例3 2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕乙酸甲酯的制备
步骤一、步骤二参照实施例1。
步骤三,在三口瓶中,加入3.38g(20mmol)2-(4-氨基亚环己基)乙酸甲酯及6.06g(60mmol)三乙胺,用80ml二氯甲烷搅拌溶解后,冰浴冷却至0℃,滴加6.83g(30mmol)喹啉8-磺酰氯的二氯甲烷溶液。滴加过程中温度保持在0~5℃,后逐渐升至室温搅拌三个小时。将反应混合物真空浓缩,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸去溶剂,柱层析得纯品,收率65%。
实施例4 2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕乙酸甲酯的制备
步骤一,制备4-(2-萘氨基甲氨酰)环己酮:
在带有干燥管的单口瓶中,加入4.26g(30mmol)4-羰基环己羧基及200ml四氢呋喃,搅拌溶解后再加入8.92g HBTU(23.54mmol)及60mlN,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌半小时,然后加入3.06g(21.4mmol)2-萘胺,用二异丙基乙胺调节PH≥8,室温继续搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩,向残留物中加入100ml水,震动摇晃析出乳白色固体。乳白色固体用乙酸乙酯溶解后分别用水,5%碳酸钾,2%盐酸,饱和食盐水各洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,减压蒸去溶剂,用四氢呋喃重结晶得产品,收率85%。
步骤二,利用witting反应制备2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕乙酸甲酯:
在带有干燥管,回流冷凝管和温度计的三口瓶中,加入5.34g(20mmol)4-(2-萘氨基甲氨酰)环己酮,5.46g(30mmol)膦酰基乙酸三甲酯及200ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入0.84g(35mmol)氢氧化锂和30g 4A分子筛,常温搅拌几分钟后升温回流反应12小时。将反应混合物过滤,滤液减压浓缩即得白色固体产品.
实施例5 2-〔4-苯甲酰胺亚环己基〕乙酸的制备
于反应瓶中加入5.19g(19mmol)实施例1制备的2-〔4-(4-苯甲酰胺)亚环己基〕乙酸甲酯及150ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入50ml,5.59g(133mmol)氢氧化锂的水溶液,室温搅拌24小时,减压蒸去四氢呋喃,用1N盐酸调PH=3~4,有白色固体析出,过滤,真空干燥即得产品,收率76%。
实施例6 2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕乙酸的制备
于反应瓶中加入5.49g(17mmol)实施例2制备的2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕乙酸甲酯及150ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入50ml,5.00g(119mmol)氢氧化锂的水溶液,室温搅拌24小时,减压蒸去四氢呋喃,用1N盐酸调PH=3~4,有乳白色固体析出,过滤,真空干燥即得产品,收率70%。
实施例7 2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕乙酸的制备
于反应瓶中加入4.68g(13mmol)实施例3制备的2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕乙酸甲酯及100ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入50ml,3.82g(91mmol)氢氧化锂的水溶液,室温搅拌24小时,减压蒸去四氢呋喃,用1N盐酸调PH=3~4,有固体析出,过滤,真空干燥即得产品,收率72%。
实施例8 2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕乙酸的制备
于反应瓶中加入4.54g(17mmol)实施例4制备的2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕乙酸甲酯及150ml四氢呋喃,搅拌溶解后加入50ml,5.00g(119mmol)氢氧化锂的水溶液,室温搅拌24小时,减压蒸去四氢呋喃,用1N盐酸调PH=3~4,有乳白色固体析出,过滤,真空干燥即得产品,收率70%。
实施例9 N-羟基-2-〔4-苯甲酰胺亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
a.新鲜羟氨溶液的制备
将1.93g(28mmol)盐酸羟胺和1.57g(28mmol)氢氧化钾各自溶于15ml甲醇中,待完全溶解后,用冰浴冷却至0℃,然后将盐酸羟氨溶液倾倒于氢氧化钾溶液中,在0℃下反应20分钟,过滤掉沉淀即得新鲜制备的羟氨溶液。
b.N-羟基-2-〔4-(4-苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
取3.63g(14mmol)实施例5制备的2-〔4-(4-苯甲酰胺)亚环己基〕乙酸溶于50ml四氢呋喃中,冰浴冷却至0℃,分别加入2.2g(20.3mmol)氯甲酸乙酯和2.4g(23.8mmol)N-甲基吗啉,在0℃下反应20分钟,过滤掉沉淀,得到活性中间体混酐,将新鲜制备的羟氨溶液加入混酐溶液中,室温搅拌半个小时,减压蒸去溶剂,用四氢呋喃和甲醇重结晶得产品,收率63%。Mp.149~151℃
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.510(2H,m),2.113(3H,dd),2.351(2H,s),3.722(1H,d),4.116(1H,m),5.553(1H,s),7.436(2H,t),7.509(1H,t),7.787(2H,d).HRMS(C15H18N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:297.1210,实测值m/z(M+Na)+:297.1213
实施例10 N-羟基-2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
a.新鲜羟氨溶液的制备
将1.38g(20mmol)盐酸羟胺溶于20ml甲醇中,待完全溶解后,用冰浴冷却至0℃,加入2.02g(20mmol)N-甲基吗啉,在0℃下反应20分钟,即得新鲜制备的羟氨溶液。
b.N-羟基-2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
取3.1g(10mmol)实施例6制备的2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕乙酸溶于50ml四氢呋喃中,冰浴冷却至0℃,分别加入1.58g(14.5mmol)氯甲酸乙酯和1.72g(17mmol)N-甲基吗啉,在0℃下反应20分钟,过滤沉淀,得到澄清液体,然后加入新鲜制备的羟氨溶液,室温搅拌半个小时,减压蒸去溶剂,用四氢呋喃和甲醇重结晶得产品,收率55%。Mp.104~106℃
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.649(2H,m),2.140(3H,m),2.387(2H,s),3.692(1H,d),4.191(1H,m),5.586(1H,s),7.670(1H,t),7.814(1H,t),7.981(1H,d),8.166(2H,dd),8.454(1H,d).
HRMS(C18H19N3O3Na)计算值m/z(M+Na)+:348.1319,实测值m/z(M+Na)+:348.1315
实施例11 N-羟基-2-〔4-(2-萘甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用2-萘甲酸替换,其他制备方法参照实施例10.Mp.162~165℃
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.571(2H,m),2.143(3H,dd),2.367(2H,s),3.740(1H,d),4.185(1H,m),5.568(1H,s),7.557(2H,m),7.867(1H,d),7.910(2H,t),7.957(1H,d),8.347(1H,s).
HRMS(C19H20N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:347.1367,实测值m/z(M+Na)+:347.1366
实施例12 N-羟基-2-〔4-(5-Br-吲哚-2-甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用5-Br-吲哚-2-羧酸替换,其他制备方法参照实施例10.Mp.153~156℃
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.528(2H,m),2.117(3H,dd),2.352(2H,s),3.719(1H,t),4.124(1H,m),5.561(1H,s),7.042(1H,s),7.287(1H,dd),7.357(1H,d),7.736(1H,s).HRMS(C17H18BrN3O3Na)计算值m/z(M+Na)+:414.0424,实测值m/z(M+Na)+:414.0408
实施例13 N-羟基-2-〔4-(2-苯并呋喃甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用苯并呋喃-2-羧酸替换,其他制备方法参照实施例10.Mp.139~142℃
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.579(2H,m),2.088(3H,m),2.348(2H,d),3.737(1H,d),4.155(1H,m),5.564(1H,s),7.301(1H,t),7.436(1H,t),7.468(1H,s),7.569(1H,d),7.702(1H,d).
HRMS(C17H18N2O4Na)计算值m/z(M+Na)+:337.1159,实测值m/z(M+Na)+:337.1157
实施例14 N-羟基-2-〔4-(4-苯基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用4-苯基苯甲酸替换,其他制备方法参照实施例10.
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.553(2H,m),2.115(3H,m),2.359(2H,s),3.728(1H,d),4.141(1H,m),5.563(1H,s),7.368(1H,t),7.452(2H,t),7.675(2H,d),7.700(2H,d),7.886(2H,d).
HRMS(C21H22N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:373.1528,实测值m/z(M+Na)+:373.1516
实施例15 N-羟基-2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:取实施例7制备的2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕乙酸,其他制备方法参照实施例10.
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.653(2H,m),2.215(3H,m),2.367(2H,s),3.729(1H,d),4.183(1H,m),5.572(1H,s),7.343(1H,t),7.735(1H,t),7.783(1H,d),7.926(1H,d),8.221(1H,d),8.835(1H,d).
HRMS(C21H22N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:384.0994,实测值m/z(M+Na)+:384.1005
实施例16 N-羟基-2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:取实施例八制备得到的2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕乙酸,其他制备方法参照实施例10.
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.574(2H,m),2.138(3H,dd),2.374(2H,s),3.754(1H,d),4.191(1H,m),5.657(1H,s),7.627(2H,m),7.835(1H,d),7.911(2H,t),7.969(1H,d),8.353(1H,s).
HRMS(C19H20N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:347.1372,实测值m/z(M+Na)+:347.1366
实施例17 N-羟基-2-〔4-(4-甲基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用4-甲基苯甲酸替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.526(2H,m),2.119(3H,dd),2.351(2H,s),2.,469(3H,s),3.725(1H,d),4.223(1H,m),5.549(1H,s),7.546(2H,d),7.698(2H,d).HRMS(C16H20N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:311.1372,实测值m/z(M+Na)+:311.1379
实施例18 N-羟基-2-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用4-二甲氨基苯甲酸替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.531(2H,m),2.113(3H,dd),2.346(2H,s),2,865(6H,s),3.741(1H,d),4.219(1H,m),5.554(1H,s),7.439(2H,d),7.714(2H,d).HRMS(C17H23N3O3Na)计算值m/z(M+Na)+:340.1637,实测值m/z(M+Na)+:340.1642
实施例19 N-羟基-2-〔4-(3,4-亚甲二氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用3,4-亚甲二氧基苯甲酸替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.526(2H,m),2.213(3H,dd),2.346(2H,s),3.736(1H,d),4.139(1H,m),5.554(1H,s),5.917(2H,d),7.121(1H,d),7.357(1H,m),7.436(1H,d).HRMS(C16H18N2O5Na)计算值m/z(M+Na)+:341.1114,实测值m/z(M+Na)+:341.1123
实施例20 N-羟基-2-〔4-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用3,4-二甲氧基苯甲酸替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.533(2H,m),2.127(3H,dd),2.343(2H,s),3.721(1H,d),3.733(3H,s),3.745(3H,s),4.223(1H,m),5.553(1H,s),7.433(1H,d),7.779(2H,d).HRMS(C17H22N2O5Na)计算值m/z(M+Na)+:357.1427,实测值m/z(M+Na)+:357.1433
实施例21 N-羟基-2-〔4-(2-吲哚甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用2-吲哚甲酸替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.517(2H,m),2.125(3H,m),2.335(2H,s),3.720(1H,d),4.121(1H,m),4.505(1H,s),5.554(1H,s),7.033(1H,t),7.091(1H,s),7.194(1H,t),7.421(1H,d),7.582(1H,d).HRMS(C17H19N3O3Na)计算值m/z(M+Na)+:336.1324,实测值m/z(M+Na)+:336.1334
实施例22 N-羟基-2-〔4-(5-异喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺的制备
制备方法:将实施例1中的苯甲酸用5-异喹啉磺酰氯替换,其他制备方法参照实施例10。
1HNMR(600MHz,MeOD):δppm:1.669(2H,m),2.215(3H,m),2.374(2H,s),3.669(1H,d),4.209(1H,m),5.552(1H,s),7.426(1H,t),7.765(1H,t),7.791(1H,d),7.932(1H,d),8.345(1H,d),8.914(1H,d).
HRMS(C21H22N2O3Na)计算值m/z(M+Na)+:384.0994,实测值m/z(M+Na)+:384.0998
本发明还通过以下实验证明本发明的有益效果。
下述实验中所述的1、2、3、4、5、6、7、8号化合物分别为实施例10、11、12、13、14、15、16、21所制备的化合物)
实验例1化合物对HDAC酶活性的影响
从Hela细胞核中提取得到HDAC,以ZBoc-lys(AC)-AMC(CASNo.233691-67-3)为底物检测HDAC活性。阳性参照化合物为SAHA。
200μL反应体系中含适量HDAC、50mM Tris-Hcl缓冲液和样品,同时设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照(不含样品),室温反应5min,加入底物Zboc-lys(AC)-AMC,37℃避光反应30min,加入胰蛋白酶,37℃避光再反应30min,测定荧光强度F,激发波长355nm,发射波长460nm。根据荧光强度F值计算抑制率,抑制率=[1-(F样品-F空白)/(F阴性-F空白)]×100%。测定时每个样品梯度稀释六个浓度,每个浓度设双复孔。根据表抑制率,应用Xlfit软件中的4 Parameter Logistic Model计算IC50。结果参见下表。
表1化合物对HDAC的酶活性抑制结果
样品 | IC50(μM) |
1号化合物 | 0.012 |
2号化合物 | 0.025 |
3号化合物 | 0.043 |
4号化合物 | 0.018 |
5号化合物 | 0.039 |
6号化合物 | 0.048 |
7号化合物 | 0.037 |
8号化合物 | 0.032 |
SAHA | 0.078 |
由表1可知,1、2、3、4、5、6、7、8号化合物的IC50值达到了nM级,表明各化合物均具有良好的HDAC抑制活性;并且,与阳性对照SAHA相比,IC50还降低了38%-85%,表明,本发明化合物的药效活性显著优于SAHA。
实验例2 对肿瘤细胞Ac-Histone H4和P21基因表达的影响试验
HDAC的功能是催化细胞内组蛋白去乙酰化,一旦该酶活性被抑制,细胞内组蛋白乙酰化程度加强,乙酰化组蛋白(Ac-Histone H4)量增加。同时,HDAC抑制剂还会诱导P21蛋白表达,该蛋白属于细胞周期素依赖性激酶的抑制剂,其表达增加,就诱导细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期,最终导致细胞周期进程被阻断,细胞增殖受到抑制。本实验检测样品对肿瘤细胞Ac-Histone H4和P21基因表达的影响,旨在细胞内分子水平进一步确认化合物2的HADC抑制作用。
实验方法:
MCF7乳腺癌细胞(ATCC)培养于含10%小牛血清、100Unit/ml的链霉素和青霉素、1640培养基,37℃、5%CO2中。细胞按2×105/孔接种至100mm细胞培养皿中,37℃,5%CO2培养过夜。次日样品组加入一定浓度的的样品到培养基中,阴性对照不加样品,阳性对照加入一定浓度的SAHA。化合物处理细胞6小时或24小时(前者用于检测Ac-Histone H4,后者用于检测P21)后,用核蛋白/胞浆蛋白提取试剂盒(南京凯基生物公司)提取细胞核蛋白,用BCA法检测蛋白浓度,同时,取适量蛋白按照常规方法,Western Blotting分别检测Ac-Histone H4和P21的表达水平,均以β-actin作为内部参照。
检测Ac-Histone H4表达水平的Western Blotting:一抗为兔抗人Ac-Histone H4(SC-34263,SANTA CRUZ),稀释度为1∶200;二抗为羊抗兔IgG(北京中杉金桥),稀释度为1∶1000。检测P21表达水平的Western Blotting:一抗为小鼠抗人P21(SC-6246,SANTA CRUZ),稀释度为1∶200;二抗为羊抗鼠IgG(北京中杉金桥),稀释度为1∶1000。β-actin表达水平的WesternBlotting:一抗为小鼠抗人β-actin(60008-1,Proteintech Group),稀释度为1∶1000;二抗为羊抗鼠IgG(北京中杉金桥),稀释度为1∶1000。
实验结果:
实验结果见图1、图2。该结果表明,2号化合物与SAHA均可以使MCF7细胞Ac-Histone H4和P21蛋白表达增加,说明2号化合物可以进入肿瘤细胞,并抑制细胞内的HDAC活性。2号化合物的活性显著优于SAHA。
实验例3 对人MCF7乳腺癌细胞株和人HeLa***细胞株增殖的影响试验
实验方法:
人MCF7乳腺癌细胞(ATCC)培养于含10%小牛血清、100Unit/ml的链霉素和青霉素、1640培养基、37℃、5%CO2中,人HeLa***细胞(ATCC)培养于含10%小牛血清、100Unit/ml的链霉素和青霉素、高糖DMEM培养基、37℃、5%CO2中,分别以1.5×104个细胞/孔和1×104个细胞/孔接种至96孔板中,培养过夜。加入一定浓度的样品,继续培养48小时,用SRB法检测样品对肿瘤细胞生长抑制的情况,计算样品的生长抑制率,应用Xlfit软件中的4 ParameterLogistic Model计算IC50。实验结果见表2。
实验结果:
实验结果见表2。
表2样品对肿瘤细胞生长抑制的活性检测结果
由表2可见,1、2、4号化合物对人肿瘤细胞MCF7和HeLa均有生长抑制作用,且这种生长抑制作用优于阳性对照化合物SAHA。表明,本发明化合物能够有效抑制肿瘤细胞的生长,具有良好的抗肿瘤活性。
综上所述,本发明异羟肟酸类化合物在体外对HDAC具有良好的抑制作用,它还可以进入肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞内的HDAC活性,增强乙酰化组蛋白和周期相关蛋白的表达,产生抗肿瘤的作用,且效果明显优于SAHA。
Claims (16)
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:Ar为烃芳香环基;或者,Ar为五元或六元杂芳香环并烃芳香环基,其中,杂原子选自1-5个的氮原子、硫原子或/和氧原子。
3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、1-2环的五元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的六元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的烃芳香环并1-2环的五元杂芳香环或1-2环的烃芳香环并1-2环的六元杂芳香环基;Ar可被取代,取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基,所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C7;其中,杂原子选自1-3个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
4.根据权利要求3所述的化合物,其特征在于:Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、单环五元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环六元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环烃芳香环并单环五元杂芳香环基或单环烃芳香环并单环六元杂芳香环基;所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C6;其中,杂原子选自1-2个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
5.根据权利要求4所述的化合物,其特征在于:
其中,Ar选自苯基、联苯基、苯并苯基、萘基、蒽基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基或苯并噻唑基中的任一种;优选苯基、苯并苯基、联苯基、吲哚基、喹啉基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基;
X为共价键或C1-C2的烷撑;
J为
Y为C1-C2的不饱和烃基;
R1、R2、R7、R8、R9、R10为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物,其特征在于:所述化合物为
N-羟基-2-(4-苯甲酰胺亚环己基)-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-甲基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(3,4-亚甲二氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(3,4-二甲氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-喹啉甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-萘甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-吲哚甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(5-Br-吲哚-2-甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(2-苯并呋喃甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(4-苯基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、
N-羟基-2-〔4-(5-异喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、或
N-羟基-2-〔4-(2-萘氨基甲氨酰)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐。
7.一种制备权利要求1所述化合物的方法,其特征在于:它是由如下步骤制备得到的:
(1)首先,将通式(II)化合物与通式(III)化合物进行wittig反应得到中间体(IV)
其次,将通式(IV)化合物脱去保护基与通式(V)化合物进行酰胺化反应得到通式(VI)化合物
其中,R6为COOH或SO2Cl,X为共价键或C1-C7的烷撑,Ar为烃芳香环基或取代烃芳香环基;或者,Ar为杂芳香环基或取代杂芳香环基;其中,Ar含有1-5个环,取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烷基、烷基氧基、烷基氨基、氧烷基、氨烷基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基或烷氧基羰基,所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C8;
或者,(2)首先,将通式(II)化合物与通式(V)化合物进行酰胺化反应得到通式(VIII)化合物
其中,R5为COOH,R6为NH2,Ar和X同步骤(1);
其次,将通式(VIII)化合物与通式(III)化合物进行wittig反应得到中间体(VI)
其中,R3、R4同步骤(1);
(3)将步骤(1)或(2)制备得到的通式(VI)化合物水解成酸后,与通式(VII)化合物进行反应得到目标化合物(I),
其中,R2为氢或C1-C8的烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:反应所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺;
步骤(1)或(2)中,所述的wittig反应以磷酸酯为wittig试剂,以无水氢氧化锂为催化剂;所述的酰胺化反应,采用羧酸与胺进行缩合酰化反应;
步骤(3)中所述通式(VI)化合物水解成酸后,与通式(VII)化合物进行的反应以氯甲酸乙酯为催化剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)或(2)中,当R6为羧基或氨基时,以苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂;或,当R6为磺酰氯时,以有机碱为缩合剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种。
11.权利要求1-6任意一项所述的化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
12.权利要求1-6任意一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途,其特征在于:所述的药物是在制备预防或/和治疗由组蛋白去乙酰化酶失调而引发的癌症的药物中的用途。
14.根据权利要求12所述的用途,其特征在于:所述的药物是用于预防或/和治疗白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌或***的药物。
15.一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物,其特征在于:它是由权利要求1-6任意一项所述的化合物、该化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、或者其盐为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其特征在于:所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
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