CN1997369A - 用于预防和/或治疗与靶向钙调神经磷酸酶有关疾病的阿片样受体拮抗剂化合物的应用 - Google Patents

用于预防和/或治疗与靶向钙调神经磷酸酶有关疾病的阿片样受体拮抗剂化合物的应用 Download PDF

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Abstract

提供式(I)的***衍生物、它们药学上可接受的盐用作治疗和/或预防与靶向钙调神经磷酸酶有关的疾病的药品。

Description

用于预防和/或治疗与靶向钙调神经磷酸酶有关疾病的阿片样受体拮抗剂化合物的应用
技术领域
本发明涉及阿片样受体拮抗剂以及它们药学上可接受的盐在治疗受靶向钙调神经磷酸酶影响的疾病中的应用。
背景技术
在过去的几十年中，医药研究的不断发展已经产生了有效治疗各种疾病的多种药品。其中重要的一类是用于治疗药物成瘾和治疗阿片样药物所致便秘的阿片样拮抗剂。该类药品的研制已经取得很大进展，如制成选择性制剂和长效制剂，其副作用也呈逐渐降低趋势。然而，其它领域仍然亟待改进，特别是慢性疾病和影响大部分人体健康的疾病。在这方面，新的一类具有选择性治疗疾病的活性化合物备受关注。
分子水平的病理机制的研究也极大地促进了人们对生物靶的认识，这些生物靶的了解给大部分与特定生物靶有关的疾病治疗带来很大希望。
靶向钙调神经磷酸酶是一种重要的靶，对于治疗多种疾病提供了极大的可能性，包括炎性疾病、皮肤疾病、神经变性疾病、缺血性疾病、过敏性疾病、神经损伤、癌症、肠道疾病、搔痒症、心脏病、心血管疾病、中风、精神疾病、成瘾和药物滥用、超重和肥胖、肠梗阻及与阿片样止痛剂有关的副作用。
发明目的
因此本发明的一个目的是提供一组化合物，其能够通过与靶向钙调神经磷酸酶相互作用以治疗上述的疾病。本发明的另一个目的是能够预防和/或治疗疾病，如炎性疾病、皮肤疾病、神经变性疾病、缺血性疾病、过敏性疾病、心脏病、心血管疾病、中风、精神疾病、成瘾和药物滥用、超重和肥胖、肠梗阻及与阿片样止痛剂有关的副作用。
发明概述
因此本发明提供如下定义的式(I)化合物在权利要求书中定义的目的的应用。优选实施方案如下给出并在从属权利要求中予以限定。
式(I)化合物及其药学可接受的盐：
其中
R1代表C1-C10链烯基；C4-C10环烷基烷基，其中环烷基是C3-C6环烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10环烯基烷基，其中环烯基是C3-C6环烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；
R2代表H；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰基氧基；C7-C16芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基氧基是C1-C6烷酰基氧基；
R3代表H；C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羟基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；
R4代表H；羟基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰基氧基；C7-C16芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基氧基是C1-C6烷酰基氧基；C2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地代表H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羟基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；卤素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6单烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6环烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C16芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯环，所述苯环未取代或被卤素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代；和
X代表O；S；CH＝CH；或NR9，其中R9是H；C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基氧基，
条件是除了当R4为H；OCH2OCH3；OCH2OC2H5或者OC(Ph)3以外，当R2为羟基时，R3不为H。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的优选实施方案如下：
其中
R1为：C1-C10链烯基；C4-C10环烷基烷基，其中环烷基是C3-C6环烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10环烯基烷基，其中环烯基是C3-C6环烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；
R2为：C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；
R3为：H；C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羟基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；
R4为：羟基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地代表：H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羟基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；卤素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6单烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6环烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C20芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯环，所述苯环未取代或被卤素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代。
整个专利申请中，芳基意指下述定义：
芳基未取代或者分别被羟基、卤素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CO2H、CO2(C1-C3烷基)、CONH2、CONH(C1-C3)烷基、CON(C1-C3烷基)2、CO(C1-C3烷基)、氨基、(C1-C3单烷基)氨基、(C1-C3二烷基)氨基、C5-C6环烷基氨基、(C1-C3烷酰基)氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C3烷基)、SO2(C1-C3烷基)、SO(C1-C3烷基)、C1-C3烷硫基、或C1-C3烷酰基硫基单取代、二取代或三取代。
在上述所有的取代基中，优选当R1-R6和X选自如下定义，其中这些优选的定义优选单独以及以任意可能的组合，即优选R1单独如下所定义，或者R1和R2如下所定义，或者R1和R3如下所定义等，即包括所有可能的组合。
R1：链烯基、芳基烯基、环烷基烷基、如上所定义的所有；
R2：烷氧基、芳烷氧基、烯氧基、芳基烯氧基、如上所定义的所有；
R3：烷基、芳烷基、链烯基、如上所定义的所有；
R4：烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、如上所定义的所有；
R5和R6：各自独立地选自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；
X：O、NH、NCH3、N-苄基、N-烯丙基。
在优选的实施方案中
R1选自烯丙基、肉桂基、环丙基甲基、或环丁基甲基；
R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、苄氧基、在芳环上被F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3或OCH3取代的苄氧基、烯丙氧基、肉桂基氧基、或3-苯基丙氧基；
R3选自H、甲基、乙基、苄基、或烯丙基；
R4选自羟基、甲氧基、甲氧基甲氧基或乙酰氧基；
R5和R6各自独立地选自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；和
X选自O、NH、NCH3、N-苄基、N-烯丙基。
在特别优选的实施方案中，R1为烯丙基或环丙基甲基；
R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、在芳环上被氯取代的苄氧基；
R3选自H或甲基；
R4为羟基；
R5和R6各自独立地选自H、CO2H、SO2NH2或SO2CH3；和
X选自O或NH。
本发明最优选的实施方式是使用实施例1、6、8、18、24、41和42的化合物。
本发明的新化合物用作治疗和/或预防与靶向钙调神经磷酸酶有关的疾病的制剂。这里定义的化合物特别适于制备药物，该药物用于治疗和/或预防如炎性疾病、皮肤疾病，特别是神经性皮炎和牛皮癣、神经变性疾病、缺血性疾病、过敏性疾病、神经损伤、癌症、肠道疾病、搔痒症、心脏病、心血管疾病、中风、精神疾病、成瘾和药物滥用、超重和肥胖、肠梗阻及与阿片样止痛剂有关的副作用。
本发明也包括式(I)化合物的药物学和药理学上可接受的盐。合适的盐是无机盐如HCl盐、HBr盐、硫酸盐、磷酸盐。尽管所述的盐不限于此，但可以根据本发明使用有机酸盐，如甲磺酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、乳清酸盐。
本发明涉及已知的δ-阿片样受体拮抗剂化合物的治疗用途的新的可能性。
δ-阿片样受体拮抗剂化合物的治疗用途的新的可能性，部分地与令人吃惊地确认了第二靶-除了靶向δ-阿片样受体-即钙调神经磷酸酶的基础有关。钙调神经磷酸酶抑制已经由本文公开的几种δ-阿片样受体拮抗剂证实。
本发明涉及在此公开的δ-阿片样受体拮抗剂和他们药学上可接受的盐在预防和/或治疗如下各种临床症状中的应用。
1、使用阿片样的副作用
搔痒症、肠梗阻、呕吐、恶心、镇静、头晕、精神错乱、成瘾、便秘、呼吸抑制。
2、成瘾
阿片成瘾、酒精成瘾、***成瘾、药物成瘾、药物滥用。
3、炎性疾病
肠道疾病，如结肠过敏、克罗恩氏病、大肠溃疡；上皮病，如支气管哮喘；葡萄膜炎；睑炎；炎性肌病；红斑痤疮；红斑；苔藓病；炎性疾病；遗传性过敏性皮炎；神经性皮炎；变应性接触性皮炎；牛皮癣；缺血性疾病，如中风、心肌梗塞；搔痒症；多发性硬化；静脉炎；腹水；青光眼；硬皮病；***性硬化症。
4、与代谢和/或色氨酸水平有关的疾病
贪食症、厌食症、抑郁症、恐怖症、恐慌症、猝倒症、幻觉、昏睡症、发作性睡眠、精神***症、焦虑症、贪食症、嗜食症、贪食症、阿尔茨海默氏症、神经变性疾病、亨廷顿病、帕金森病、中枢神经***疾病、莱姆包柔疏(borelliosis)、Tourette综合征、***性硬化症、硬皮病、多发性硬化、***性红斑狼疮、结肠癌、焦虑症、偏头痛、增殖强痛(algaesthesia)、昏睡症、昏睡病。
5、精神病
多发性硬化症、情绪变化(mood changes)、精神错乱、失眠症、耳鸣、焦虑症、抑郁症、精神***症、超重、贪食、嗜食症、贪食症、镇定、头晕、精神错乱、成瘾、Tourette综合征、焦虑症、增殖强痛(algaesthesia)、幻觉、昏睡症、昏睡病。
6、免疫性损伤
脱发、糖尿病、神经性皮炎、特应性皮炎、苔藓症、白斑、自身免疫性疾病、变应性接触性皮炎、牛皮癣、变应性疾病、恶性贫血、慢性甲状腺炎(桥本病)、糖尿病、***性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、多发性硬化症、肝炎、结肠溃疡、青光眼、调节免疫***中的细胞活性。
7、肠道疾病
结肠过敏、大肠溃疡、克罗恩氏病、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、结肠癌。
8、心血管疾病
心肌梗塞、心脏病、静脉炎、中风、心脏增大、水肿、腹水。
9、病原体感染
睑炎、红斑痤疮、莱姆包柔疏(borelliosis)、坏疽性脓皮病、感染、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、后生动物感染。
10、最小化经典钙调神经磷酸酶抑制剂的副作用
糖尿病、肾病、肝病、多毛症、恐惧、疲劳、疲倦、头痛、齿龈炎肥大、厌食症、恶心、呕吐、痢疾/腹泻、胃炎、感觉异常、便秘、头晕、消化不良、耳鸣、高血压、心脏增大、高血糖症、水肿、少尿症、血小板减少症、淋巴瘤病、癌症、情绪变化、抑郁症、精神错乱、失眠症、贫血症、疼痛、背痛、背痛、肌肉抽筋、腹水。
11、皮肤病
神经性皮炎、特应性皮炎、睑炎、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、苔藓症、红斑、秃头症、鱼鳞癣、白癫风、硬皮病、皮肌炎、变应性接触性皮炎、搔痒症、牛皮癣、感觉异常、***性硬化症、硬皮病、脂溢性(seborrheic)皮炎。
12、神经病
神经变性疾病、中枢神经***疾病、阿尔茨海默氏症、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、神经损伤、耳鸣、肌肉抽筋、Tourette综合征、偏头痛、增殖强痛(algaesthesia)、猝倒症、昏睡症、嗜睡症。
13、饮食疾病
贪食症、厌食症、肥胖、超重、贪食、嗜食症。
14、恶性疾病
恶性细胞、癌症、结肠癌、恶性肿瘤、淋巴瘤。
无需任何特别的理论，就可以相信上述所示的各组症状可以用公开的和考虑到在后面的申请中公开并示出的特定活性的权利要求中的化合物进行治疗并与生化通道有关。关于组1和组10，很显然可以获得希望的效果，因为考虑到本发明使用的化合物所示出的活性，本文使用的公开化合物及其相关活性能够减少阿片样或者其它钙调神经磷酸酶抑制剂的用量。在此方面，给予强调的是，与组1相关，本发明允许预防、治疗或抑制副作用，而不会牺牲希望的阿片样止痛剂的止痛活性。
特别重要的是如权利要求所限定的疾病。根据本发明的教导，其它重要的可治疗的疾病如下：
高血压、阿尔兹海默氏症、帕金森症、过敏性疾病、癌症、心脏疾病、耳鸣、头痛、糖尿病、疼痛、胃炎、肥胖、心脏增大。
其它的如下：
皮肤病、seborrheic皮炎、坏疽性脓皮病、苔藓症、秃头症、鱼鳞癣、白癫风、变应性接触性皮炎、搔痒症、神经变性疾病、中枢神经***疾病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤、神经损伤、恶性肿瘤、肠道疾病、心血管疾病、静脉炎、肾病、肝病、多毛症、恐惧、疲劳、疲倦、齿龈炎肥大、感觉异常、便秘、消化不良、高血糖症、水肿、少尿症、血钾过多、血小板减少症、淋巴瘤病、情绪变化、精神错乱、贫血症、肌肉抽筋、腹水、背痛、背痛、青光眼、精神病、焦虑症、抑郁症、精神***症、成瘾、***成瘾、***成瘾、酒精成瘾、药物成瘾、药物滥用、超重、贪食、嗜食症、肠梗阻、术后肠梗阻、产后肠梗阻、莱姆包柔疏、Tourette综合征、***性红斑狼疮、继发性(advanced)结肠癌、焦虑症、偏头痛、增殖强痛(algaesthesia)、恐惧症、厌食症、贪食症、猝倒症、幻觉、昏睡症、嗜睡症、恶性贫血、慢性甲状腺炎、皮肌炎、感染、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、后生动物感染、调节免疫***中的细胞活性。
本发明优选涉及本申请中公开的阿片样受体拮抗剂和它们药学上可接受的盐在治疗和/或预防炎性疾病(例如炎性肠道疾病如结肠感染、大肠溃疡或克罗恩氏病；炎性肌病；炎性上皮病，如支气管哮喘；葡萄膜炎)、皮肤病(例如神经性皮炎、特应性皮炎、脂溢性(seborrheic)皮炎、睑炎、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、牛皮癣、苔藓症、红斑、秃头症、鱼鳞癣、白癫风、变应性接触性皮炎、搔痒症)、神经变应性疾病(例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化病、肌萎缩性侧索硬化)、CNS疾病(例如创伤性脑损伤、中风、脊髓损伤)、神经损伤、癌症、肠道疾病、心脏病、心血管疾病、缺血性疾病、过敏性疾病中的应用。
就此而论，如下提出的实验结果显示本文定义的化合物的其它活性。根据测试结果，白介素-2产生的抑制能够用本发明定义的化合物实现，使得能够治疗和/或预防需要此抑制的疾病。
本文定义的化合物的另一个可能的应用是治疗恶性肿瘤，因为令人吃惊地发现化合物的抗增殖活性。而且该活性显示非常希望的选择性，即抗增殖活性显示对癌细胞而不是对健康细胞。其机理被推定为是发生了脱噬作用(apoptosis)。
本文定义的化合物也可以用于治疗和/或预防术后肠梗阻、产后肠梗阻。而且它们可用于治疗成瘾，例如***成瘾、***成瘾、酒精成瘾以及用于治疗肥胖或精神病，如焦虑症、抑郁症或精神***症。而且可预防、治疗或抑制阿片样止痛剂如***、芬太尼、氧可酮的副作用(例如呕吐、恶心、镇静、头晕、精神错乱、成瘾、便秘、呼吸抑制)，而不会牺牲这些制剂的止痛活性。
根据式(I)化合物或它们药学上可接受的盐，可以任何药物制剂的形式如溶液、胶囊、片剂、喷雾剂、栓剂、药膏、油膏、糊剂、膏药、贴剂等经口服、静脉内、动脉内、肌内、膜内、腰内、腹膜内、鼻内、皮内、皮下、表皮、局部、透皮、直肠、腹部、结膜、口腔、舌或舌下给药。
采用如下检测方法，评价本发明所用化合物是否适当。
方法
钙调神经磷酸酶抑制评价
钙调神经磷酸酶抑制评价根据公开的步骤(R.Baumgrass等人，J.Biol.Chem.276，47914，2001)进行。
钙调神经磷酸酶抑制在浓度范围为测试化合物在最佳的Ca2+和钙调节蛋白浓度为1-50μM条件下进行测量。钙调神经磷酸酶/化合物混合物在分析缓冲液(40mM Tris-HCl，pH7.5，100mM NaCl，6mM MgCl2，0.5mM二硫苏糖醇(ditiothreitol)，1mM CaCl2，0.1mg/ml牛血清白蛋白)中在22℃平衡30min。钙调神经磷酸酶活性参照无测试化合物的分析。数据用SigmaPlot程序计算。
结果
δ-阿片样受体拮抗剂的钙调神经磷酸酶抑制能力的钙调神经磷酸酶直接抑制率
    化合物     IC50(μM)
    HS881     10
    HS879     12
    HS573     44
    HS378     59
    Naltrindole     ＞100
由δ-阿片样受体拮抗剂在浓度为20μM时介导的钙调神经磷酸酶的抑制率
化合物   钙调神经磷酸酶活性(％对照)
    Naltrindole   93
    HS378   92
    HS573   76
    HS884   65
    HS882   49
    HS881   37
    HS894   30
    HS879   29
环孢霉素和FK506(他克莫司)在抑制钙调神经磷酸酶之前需要结合触媒蛋白质，而δ-阿片样受体拮抗剂是直接抑制钙调神经磷酸酶的磷酸酯酶活性。
进行进一步的研究以证实δ-阿片样受体拮抗剂的钙调神经磷酸酶抑制作用。已知钙调神经磷酸酶的抑制导致白介素-2表达的抑制。
方法
测量在伴刀豆球蛋白A受激的淋巴细胞中制备的白介素-2
参照文献(Kleinau et al.，Journal of Autoimmunity 4，871，1991)，给Dark-Agouti大鼠注射胶原质接种10天后，取其淋巴腺制备单细胞悬浮液。
细胞用5μg/ml ConA(伴刀豆球蛋白A)进行孵化并增加δ-阿片样受体拮抗或环孢霉素A(0.01-10μM)的浓度。
细胞在加入测试化合物后培养48小时，收集上清液并用ELISA(酶相关的免疫吸附分析技术)计算白介素-2。测量405nm的吸收度。数据用GraphPad程序计算。结果以无测试化合物对照组的抑制百分比表示。
结果
δ-阿片样受体拮抗剂在ConA受激淋巴细胞上清液中制备的白介素-2中的效果。
测量在MLR(混和淋巴细胞反应)中制备的白介素-2
采用文献(Gaveriaux-Ruff et al.，J.Pharmacol.Exper.Ther.298，1193，2001)的方法检测在MLR中制备的白介素-2的浓度。
大鼠脾细胞用异源刺激物(丝裂霉素处理的BALB/c脾细胞)培养。混和的淋巴细胞反应在有或没有δ-阿片样受体拮抗剂和环孢霉素A的条件下进行。测量用ELISA培养48小时后的细胞上清液中白介素-2的浓度。
结果
MLR中的脾细胞上制备的白介素-2(IL-2)中的阿片样化合物的效果
  Naltrindole     HS378     环孢霉素A     IL-2
  μM     μM     μM     pg/ml
    84±18
  3     66±18
  10     29±6
  30     19±5
    2     49±7
    10     31±3
    20     22±2
    3     76±27
    10     41±11
    30     26±2
环孢霉素A抑制白介素-2的产生。也发现δ-阿片样受体拮抗剂抑制白介素-2的产生，表明所述化合物经由白介素-2依赖机理抑制淋巴细胞增殖，因此直接调节钙调神经磷酸酶通道。
HS378是实施例1获得的化合物1。
HS573是17-(环丁基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14β-乙氧基-5β-甲基吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐
HS879是14β-苄氧基-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇
HS881是14β-[(4-氯苄基)氧基]-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐
HS882是17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧-14β-[(2-苯基苄基)氧基]吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐
HS884是14β-[(4-叔丁基苄基)氧基]-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐
HS894是17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇
制备
式(I)代表的化合物可由如下方法获得：
二甲基***的结构式
Figure A20058001814900181
用二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、卤代烷烃、卤代芳烷烃、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基(酯)、卤代芳烯烃、氯甲酸酯，在溶剂如四氢呋喃或二***中用强碱如正丁基锂、二乙基氨基锂或二异丙基氨基锂中在低温(-20至80℃)进行处理(S.Boden et al.，J.Org.Chem.，Vol.47：1347-1349，1982；Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71：642-647，1988)，生成式II的化合物
Figure A20058001814900191
其中
R1为C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷氧基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；取代的二甲基***衍生物(式(II))或二甲基***通过如下反应转化成相应的14-羟基可待因酮式III
其中
R如上定义或为H，
通过与过甲酸(S.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71：1801-1804，1988)或者间氯过苯甲酸在0-60℃的温度范围内反应。优选的步骤是与过甲酸在0-10℃(H.Schmidhammer et al.，Helv.Chim.Acta，Vol.71：1801-1804，1988)反应。这些14-羟基可待因酮用二烷基硫酸酯、卤代烷烃、卤代烯烃、卤代芳烷烃、卤代芳烯烃、氯甲酸酯，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用强碱如氢化钠、氢化钾或氨基钠进行处理生成式(IV)化合物
Figure A20058001814900201
其中
R1为C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基；C7-C20芳基烷酰基，其中芳基是C6-C14芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C20芳基烯酰基，其中芳基是C6-C14芳基且烯酰基是C1-C6烯酰基；
R2为H；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
然后利用催化剂如钯/碳和溶剂如甲醇、乙醇或冰醋酸通过催化氢化还原生成式(V)化合物
其中
R1为C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基是C1-C6烷酰基；和
R2为H；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
最后使用氯甲酸酯或溴化氰进行N-脱甲基化生成式(VI)的中间体
Figure A20058001814900211
其中
R1和R2如式(IV)所定义，和
R3为CO2CHClCH3、CO2CH＝CH2、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH3、CO2Ph、CN等。
中间体式(VI)的氨基甲酸酯能够通过醇中回流除去(在1-氯乙基氨基甲酸酯的情况下)，通过加入卤化氢或卤素，然后在醇中回流除去(在乙烯基氨基甲酸酯的情况下)，或者用冰醋酸或甲醇中的锌还原除去(在2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯的情况下)。其它的氨基甲酸酯可使用水溶性的酸、碱或肼除去。中间体式(VI)的氨腈可通过酸水解除去。烷基化相应的N-去甲衍生物式(VII)
Figure A20058001814900212
其中
R1和R2如式(V)所定义，其通过与卤代烯烃、卤代环烷基烷烃、卤代环烯基烷烃、卤代芳烷烃、卤代芳烯烃，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺在碱如碳酸氢钠或碳酸钾的存在下反应生成式(VIII)的衍生物
Figure A20058001814900221
其中
R1和R2如式(V)所定义，和
R3为C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C4-C10环烷基烷基，其中环烷基是C3-C6环烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10环烷基烯基，其中环烷基是C3-C6环烷基且烯基是C1-C4烯基：
使用三溴化硼(在溶剂如二氯甲烷或氯仿在约0℃下)、48％的氢溴酸(回流)、或者其它已知的用于醚解离的试剂进行醚解离反应。所得的式(IX)酚
Figure A20058001814900222
其中
R1、R2和R3如上所定义，
用卤代烷烃、烷基硫酸酯、磺酸酯、卤代芳烷烃、卤代芳烯烃进行烷基化或者用氯代碳酸或碳酸酯进行酰基化以生成式(X)的化合物
Figure A20058001814900223
其中
R1、R2和R3如上所定义：
R4代表H；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基是C1-C6烷酰基；C2-C10烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷基是C1-C6烷基。
R2为羟基的式(I)化合物可从R如上所定义的式(III)化合物获得。该化合物可利用催化剂如钯/碳和溶剂如甲醇、乙醇或冰醋酸通过催化氢化还原生成R1为H和R2为式(II)中的R所定义的式(V)化合物。
下述形成14位取代基是羟基和如上所定义的其它取代基时的式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物的反应顺序和步骤，类似于上述的反应顺序和步骤。R2是羟基的式(I)化合物的进一步转化如下所述。
R2是氢的式(I)化合物可从R如上所定义或为氢的式(II)化合物获得。催化氢化后酸水解(s.Boden et al.，J.Org.Chem.Vol.47：1347-1349，1982)可提供式(XI)化合物
(XIa)：R＝H(二氢可待因酮)
其中R如式(II)所定义或为H。
式(XI)和(XIa)(Mannich and L_wenheim，Arch.Pharm.Vol.258：295，1920)可转化成14位取代基是氢，R2和R3如上所定义的式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物，类似于如上所述。R2是氢的式(I)化合物的进一步转化如下所述。
R4是氢的式(I)化合物可用5-氯-1-苯基-1H-四唑烷基化式(IX)化合物制备以生成相应的苯基四唑基醚式(XII)。
其中R1、R2和R3如上所定义，R1也可为CH3，T为苯基四唑基。
催化氢化可提供(H.Schmidhammer et al.，J.Med.Chem.Vol.27：1575-1579，1984)式(XIII)化合物。
其中R1、R2和R3如上所定义，R1也可为CH3。
R1为CH3的情况下，N-甲基必须除去，氮烷基化如上所述。
可选择地，R1代表烯丙基或环丙基甲基和R3代表氢的式(I)化合物可从纳洛酮(XIVa)或纳屈酮(XIVb)开始通过更短的路线获得。
Figure A20058001814900243
(XIVa)：纳洛酮-R为烯丙基
(XIVb)：纳屈酮-R为环丙基甲基。
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中在碱的存在下，式(XIV)化合物的3-羟基用苄基溴、甲氧基甲基溴、乙氧基甲基溴或者三苯甲基氯(三苯甲基氯)进行烷基化保护生成式(XV)化合物。
Figure A20058001814900251
其中
R为烯丙基或环丙基甲基，Y＝CH2Ph、CH2OCH3、CH2OC2H5、C(Ph)3。
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中在强碱如氢化钠、氢化钾或氨基钠的存在下，这些化合物用二烷基硫酸酯、卤代烷烃、卤代烯烃、卤代芳烷烃或卤代芳烯烃进行烷基化、烯基化、环烷基烷基化、芳烷基化或芳基烯基化。所得的式(XVI)的6-O，14-O二烷基化化合物
其中
R1为烯丙基或环丙基甲基，和
R2为C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；和Y如上所述；
用稀释的酸如盐酸或硫酸水解生成式(XVII)化合物
Figure A20058001814900253
其中
R1为烯丙基或环丙基甲基，和
R2为如上所定义(式XVI)。
在R2为链烯基或芳基烯基的情况下，双键催化氢化还原成相应的饱和衍生物。进一步转化成式(I)化合物如下所述。
可选择地，R1代表烯丙基或环丙基甲基和R3代表H的式(I)化合物也可通过如下路线制备：在酸(如甲磺酸)存在下、温度为20至200℃之间，纳洛酮(XVa)和纳屈酮(XVb)各自6位的羰基与乙二醇反应生成式(XVIII)的缩酮
其中R为烯丙基或环丙基甲基。
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷中在碱的存在下，这些缩酮的2-羟基用苄基溴、甲氧基甲基溴、乙氧基甲基溴或者三苯甲基氯，进行烷基化保护生成式(XIX)的化合物
Figure A20058001814900262
其中
R为烯丙基或环丙基甲基，Y如上所定义。
在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃中用强碱如氢化钠、氢化钾或氨基钠，将这些化合物用二烷基硫酸酯、卤代烷烃、卤代烯烃、卤代芳烷烃或卤代芳烯烃进行烷基化、烯基化、芳烷基化或芳基烯基化。所得的式(XX)的化合物
Figure A20058001814900271
其中
R1为烯丙基或环丙基甲基，R2如上所定义(式(XVI))和Y如上所定义。
用稀释的酸如盐酸或硫酸(典型的水解混合物式：浓HCl∶MeOH∶H2O 3/6/1v/v/v)水解生成式(XVII)化合物。R1代表烯丙基或环丙基乙基，R3代表H，X代表NH或O的式(I)化合物可由如下所述的式(XVII)制备。
在溶剂如甲醇、乙醇或冰醋酸中在甲磺酸、HCl或HBr存在下，R3如上所定义和X代表NH的式(I)化合物通过式(VIII)、(X)或(XIII)与苯肼或取代的苯肼反应获得。
可使用在芳环上被羟基；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨基；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；SO2NH2；SO2(C1-C6烷基)等取代的苯肼。反应在温度为20-160℃之间，优选20-80℃之间进行反应。
在溶剂如甲醇、乙醇或冰醋酸中在甲磺酸、HCl或HBr存在下，R3如上所定义和X代表O的式(I)化合物通过式(VIII)、(X)或(XIII)与苯基羟胺或取代的(在芳环上)O-苯基羟胺反应获得。可使用在芳环上被羟基；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；氨基；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；SO2NH2；SO2(C1-C6烷基)等取代的O-苯基羟胺。
本发明将通过下述的实施例进行进行更详细的描述，所述的实施例不是用于限制本发明。
实施例
实施例1
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物1)的合成
14-O-乙基-5-甲基纳屈酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76：476-480，1993)(580mg，1.51mmol)、苯肼盐酸盐(394mg，2.72mmol)，和7ml冰醋酸的混合物回流23h。冷却后，反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，用CH2Cl2萃取(3×30ml)。合并有机层用水(3×80ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(615mg褐色泡末)溶解在少量的MeOH中，加入Et2O/HCl。分离得到550mg(95％)的化合物1。少量用甲醇重结晶进行分析。m.p.＞260℃(摄氏)。IR(KBr)：3200(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MS：m/z 457(M++1)。1H-NMR((d6)DMSO)：δ11.34，9.21和8.55(3s，+NH，NH，OH)，7.32(m，2个芳香H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1个芳香H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1个芳香H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，1.86(s，CH3-C(5))，1.01(t，J＝6.8Hz，3H，CH3CH2O)。C29H32N2O3.HCl.H2O(511.06)计算值：C68.16，H6.90，N5.48，Cl6.94；理论值：C67.87，H6.88，N5.30，Cl7.28。
实施例2
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物2)的合成。
14-O-乙基-5-甲基纳洛酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76：476-480，1993)(1.2g，2.66mmol)、苯肼盐酸盐(577mg，3.99mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流24h。冷却后，反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，用CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有机层用水(3×80ml，1×30ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(1.3g黄褐色泡沫)用柱色谱法纯化(氧化铝碱性梯度IV，用CH2Cl2洗脱)。合并相应的馏分，蒸发得到无色油状物，以常规的方式将其转化为盐酸盐，用MeOH/二***结晶生成200mg(17％)的化合物2。m.p.168-170℃。IR(KBr)：3200(+NH，OH)cm-1。Cl-MS：M/z443(M++1)。1H-NMR(CD3OD)：δ7.39(dd，J＝7.8Hz，2个芳香H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1个芳香H)，7.01(t＝7.8Hz，1个芳香H)，6.67(s，2个芳香H)，6.02(m，1个烯H)，5.72(m，2个烯H)，1.99(s，CH3-C(5))，1.09(t，J＝6.8Hz，CH3)。C28H30N2O3.HCl.1.5H2O(506.05)计算值：C66.46，H6.77，N5.54，Cl7.01；理论值：C66.55，H6.68，N5.39，Cl6.98。
实施例3
6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物5)的合成
4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-甲氧基-5-甲基***喃-6-酮盐酸盐(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76：476-480，1993)(3.0g，7.88mmol)、碳酸钾(3.9g，28.2mmol)，2-苯乙基溴(1.41ml，10.4mmol)和20ml无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴温)搅拌回流2h。冷却后，加入130ml的水，用二***(3×60ml)萃取混合物。合并有机层用水(3×70ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(3.6g黄色油状物)用MeOH结晶生成2.1g(70％)的4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基***喃-6-酮(化合物3)。M.p.86-89℃。IR(KBr)：1725(CO)cm-1。CI-MS：m/z 448(M++1)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.21(m，5个芳香H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，3.85(s，OCH3)，1.60(s，CH3-C(5))，1.12(t，J＝6.8Hz，CH3)。C28H33NO4(447.55)计算值：C75.14，H7.43，N3.13；理论值：C75.04，H7.69，N3.26。
化合物3(1.5g，3.35mmol)在5ml、48％HBr中的溶液回流30min，然后蒸发。剩余物溶解在MeOH中再次蒸发(该步骤重复两次)生成灰色结晶剩余物(1.7g)，用热MeOH处理生成950mg(63％)的化合物4。M.p.＞270℃。IR(KBr)：1720(CO)cm-1。CI-MS：m/z434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.38和8.48(2s，+NH，OH)，7.33(m，5个芳香H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，1.51(s，CH3-C(5))，1.34(t，J＝6.8Hz，CH3)。C27H31NO4.HBr(514.45)计算值：C63.04，H6.27，N2.72，Br15.53；理论值：C63.15，H6.48，N2.61，Br15.37。
化合物4(700mg，1.61mmol)、苯肼盐酸盐(513mg，3.54mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流6h。向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有机层用水(3×80ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(600mg淡褐色泡沫)以常规方法转化成盐酸盐，用MeOH/二***结晶生成360mg(51％)的淡粉色结晶化合物5。M.p.＞225℃。IR(KBr)：3400和3200(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MS：m/z507(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.34，9.19和8.97(+NH，NH，OH)，7.34(m，7个芳香H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1个芳香H)，6.94(t，J＝7.9Hz，1个芳香H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，1.87(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝6.9Hz，CH3)。C33H34N2O3.HCl(579.14)计算值：C68.44，H6.79，N4.84，Cl6.12；理论值：C68.81，H6.55，N4.72，Cl6.40。
实施例4
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物6)的合成
14-O-甲基-5-甲基纳洛酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.76：476-480，1993)(1.0 g，2.8mmol)、苯肼盐酸盐(728mg，5.04mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流24h。冷却后，向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(3×80ml，1×30ml)。合并有机层用水(3×80ml，1×30ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(1.1g褐色泡沫)以常规方法转化为盐酸盐，用丙酮结晶生成190mg(19％)的淡褐色结晶目标化合物6。M.p.＞280℃。IR(KBr)：3200(+NH，NH，OH)cm-1。1H-NMR：δ7.32(dd，J＝7.9，7.9Hz，2个芳香H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1个芳香H)，6.93(t，J＝7.9Hz，1个芳香H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.02(m，1个烯H)，5.63(m，1个烯H)，3.15(s，OCH3)，2.07(s，CH3-C(5))。C27H28N2O3.HCl.1.7H2O.0.9MeOH(524.44)计算值：C64.41，H7.09，N5.22；理论值：C64.44，H6.87，N4.94。
实施例5
6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物9)的合成
4，5α-环氧基-3，14-二甲氧基-5-甲基***喃-6-酮盐酸盐(H.Schmidhammeret al，Helv.Chim.Acta，Vol.77：1585-1589，1994)(2.24g，6.12mmol)、碳酸钾(3.0g，21.9mmol)，2-苯乙基溴(1.05ml，7.74mmol)和15ml无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴温)搅拌回流2h。冷却后，加入110ml的水，用二***(3×60ml)萃取混合物。合并有机层用水(3×70ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(2.9g黄色油状物)以常规方法转化成氢溴酸盐，用MeOH结晶生成1.4g(63％)的无色晶体4，5α-环氧基-3，14-二甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基***喃-6-酮氢溴酸盐(化合物7)。M.p.94-96℃。IR(KBr)：3400(+NH)，1720(CO)cm-1。CI-MS：m/z 434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.15(s，+NH)，7.30(m，5个芳香H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，3.87(s，OCH3-C(3))，3.58(s，OCH3-C(14))，1.60(s，CH3-C(5))。C27H31NO4.HBr(514.44)计算值：C63.04，H6.27，N2.72；理论值：C63.18，H6.60，N2.39。
化合物7(1.4g，3.32mmol)在5ml、48％HBr中的溶液回流30min后蒸发。剩余物溶解在MeOH中再次蒸发(该步骤重复一次)生成褐色结晶剩余物(1.8g)，用热MeOH处理生成590mg(42％)的化合物8.HBr。一小部分进行重结晶用于分析。M.p.＞316℃。IR(KBr)：3400(+NH)，1722(CO)cm-1。CI-MS：m/z434(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.95和8.45(2s，+NH，OH)，6.90(m，5个芳香H)，6.23(dd，J＝8.2，8.2Hz，2个芳香H)，2.97(s，OCH3)，1.08(s，CH3-C(5))。C26H29NO4.HBr.0.2MeOH(506.85)计算值：C62.09，H6.13，N2.76，Br16.77；理论值：C61.79，H6.18，N2.63，Br16.12。
化合物8.HBr(468mg，0.93mmol)、苯肼盐酸盐(343mg，2.36mmol)，和15ml冰醋酸的混合物回流7h。向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(3×70ml，1×30ml)。合并有机层用水(3×80ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(410mg淡褐色泡沫)以常规方法转化成盐酸盐，用MeOH/二***结晶生成390mg(83％)的淡粉色结晶目标化合物9。从MeOH/二***重结晶的一小部分材料获得分析样品。M.p.257-260℃(摄氏)。IR(KBr)：3460(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MS：m/z 493(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.30，9.20和9.05(3s，+NH，NH，OH)，7.25(m，7个芳香H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.96(t，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.59(dd，J＝8.2，8.2Hz，2个芳香H)，3.32(s，OCH3)，1.87(s，CH3-C(5))。C32H32N2O3.HCl.3.7MeOH(647.63)计算值：C66.21，H7.44，N4.33；理论值：C66.04，H7.13，N4.60。
实施例6
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物10)的合成
14-O-甲基-5-甲基纳屈酮(H.Schmidhammer et al，Helv.Chim.Acta，Vol.77：1585-1589，1994)(620mg，1.68mmol)、苯肼盐酸盐(365mg，2.52mmol)，和7ml冰醋酸的混合物回流17.5h。冷却后，向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2取(3×70ml，1×20ml)。合并有机层用水(3×80ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(1.11g褐色泡沫)用柱色谱(硅胶230-400目，移动相(CH2Cl2/MeOH 90∶9)纯化。合并相应的馏分蒸发生成淡黄色泡沫，将其溶解在MeOH中，用醚化的HCl处理生成520mg(65％)的无色结晶化合物10。为了分析，将小部分样品用MeOH重结晶。M.p.＞250℃。IR(KBr)：3515和3220(+NH，NH，OH)cm-1。CI-MS：m/z443(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.30，9.12，8.93(3s，+NH，NH，OH)，7.34(m，2个芳香H)，7.09(t，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.95(t，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，3.24(s，OCH3)，1.87(s，CH3-C(5))。C28H30N2O3.HCl.0.7H2O(491.67)计算值：C68.41，H6.64，N5.70，Cl7.21；理论值：C68.52，H6.86，N5.65，Cl7.48。
实施例7
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚***喃.CH3SO3H(化合物15)的合成
7，8-二氢-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(9；2.67g，7.19mmol)、KHCO3(3.6g，35.93mmol)，1-氯乙基氯甲酸酯(4.73ml，43.12mmol)和35ml的1，2-二氯乙烷的混合物回流搅拌3.5h。冷却后，滤除无机材料，蒸发滤液。剩余物(4.67g的黄色油状物17-(1-氯乙氧基)-羰基-4，5α-环氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮(化合物11)；TLC纯化)没有进一步纯化进行表征。剩余物(3.54g淡褐色泡沫)用2.5mlMeOH/2ml二***重结晶生成1.68g(66％)的4，5α-环氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮盐酸盐(化合物12)。M.p.186-188℃。IR(KBr)：3425(+NH2)，1725(CO)cm-1。EI-MS：m/z357(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.11和8.15(2个宽s，+H2)，6.83(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，3.87(s，CH3O)，1.48(s，CH3-C(5))，0.95(t，J＝7.4Hz，CH3)。C21H27NO4.HCl.0.6MeOH(413.14)计算值：C62.80，H7.42，N3.39，Cl8.58；理论值：C62.66，H7.34，N3.40，Cl8.98。化合物12(1.45g，3.68mmol)、烯丙基溴(0.36ml，4.06mmol)、碳酸钾(2.9g，20.8mmol)和10ml无水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在80℃(浴温)搅拌1.5h。滤除无机固体，蒸发滤液生成1.7g黄色油状剩余物。剩余物在CH2Cl2和H2O中分配。有机层用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(1.375g淡黄色油状物)用乙醇结晶生成1.28g(88％)的淡黄色晶体17-烯丙基-4，5α-环氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮(化合物13)。M.p.122-124℃。IR(KBr)：1720(CO)cm-1。EI-MS：m/z 397(M++1)。1H-NMR(CDCl3)：δ6.63(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，5.79(m，1烯H)，5.13(m，2烯H)，3.84(s，OCH3)，1.60(s，CH3-C(5))，1.00(t，J＝7.4Hz，CH3)。C24H31NO4(397.51)计算值：C72.52，H7.86，N3.52；理论值：C72.14，H7.76，N3.44。将1M三溴化硼的CH2Cl2溶液一次性加入到化合物13(577mg，1.45MMOL)在75mlCH2Cl2的冰冷却溶液中。在0-5℃搅拌2h后，加入20g冰和4ml浓NH4OH的混合物。所得混合物在室温搅拌30min，CH2Cl2(3×50ml)萃取。有机层用盐水(70ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(600mg褐色泡沫)以常规方法转化成氢溴酸盐，用MeOH结晶生成314mg(47％)的17-烯丙基-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮氢溴酸盐(化合物14)。M.p.244-247℃(摄氏)。IR(KBr)：3441和3332(+NH，OH)cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.68(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，5.92(m，1烯H)，5.67(m，2烯H)，1.49(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝7.2 Hz，CH3)。
化合物14(300mg，0.65mmol)、苯肼盐酸盐(197mg，1.29mmol)，和30ml冰醋酸的混合物回流7.5h。冷却后，向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(3×60ml)。合并有机层用水(3×80ml)和盐水(50ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(325mg褐色泡沫)以常规方法转化甲烷磺酸盐，用MeOH/二***重结晶生成264mg(74％)的目标化合物15。乙醇重结晶的一小部分材料用于分析样品。M.p.＞256℃。FAB-MS：m/z 457(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.29，9.17和8.45(3s，+NH，NH，OH)，7.32(d，J＝8.2Hz，2个芳香H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.94(t，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.59(s，2个芳香H)，5.90(m，1烯H)，5.68(m，2烯H)，1.88(s，CH3-C(5))，0.55(t，J＝7.3Hz，CH3)。C29H32N2O3H.0.5H2O(561.70)的计算值：C64.15，H6.64，N4.99，S5.72；理论值：C64.08，H6.87，N5.09，S5.87。
实施例8
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚***喃.CH3SO3H(化合物18)的合成
4，5α-环氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮盐酸盐(实施例7的化合物12)(1.46g，3.71mmol)、碳酸钾(2.24g，16.24mmol)，环丙基甲基氯(0.43ml，4.44mmol)和15ml无水N，N-二甲基甲酰胺在85℃(浴温)搅拌36h。滤除无机固体，蒸发滤液。剩余物在30ml的CH2Cl2的溶液用水(3×30ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(1.69g橙黄色油状物)溶解二***中，并用醚化的HCl处理生成920mg(55％)的无色粉末17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3-甲氧基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮盐酸盐(化合物16)。M.p.156-158℃。IR(KBr)：3400(+NH)，1723(CO)cm-1。CI-MS：m/z412(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.57(s，+NH)，6.85(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，3.79(s，OCH3)，1.51(s，CH3-C(5))，0.97(t，J＝7.4Hz，CH3)。C25H33NO4.HCl.0.6H2O(458.81)计算值：C65.45，H7.73，N3.05，Cl7.73；理论值：C65.45，H7.85，N3.08，Cl7.84。
将1M三溴化硼的CH2Cl2(7.3ml)溶液一次性加入到化合物16(480mg，0.97mmol)在50mlCH2Cl2的冰冷却溶液中。50min后在0-5℃搅拌时，向其中加入13g冰和3ml浓NH4OH的混合物。所得混合物在室温搅拌30min，CH2Cl2(3×30ml)萃取。合并有机层用盐水(45ml)洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。剩余物(204mg淡褐色泡沫)用0.5ml热MeOH处理生成302mg(55％)的17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基***喃-6-酮(化合物17)。M.p.184-186℃。IR(KBr)：3390(OH)，1720(CO)cm-1。CI-MS：m/z 397(M++1)。1H-NMR(CDCl3)：δ10.24(宽s，OH)，6.73(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，1.62(s，CH3-C(5))，1.00(t，J＝7.3Hz，CH3)。C24H31NO4.0.6MeOH(416.74)计算值：C70.90，H8.08，N3.36；理论值：C70.76，H7.73，N3.52。
化合物17(230mg，0.58mmol)、苯肼盐酸盐(142mg，0.98mmol)，和23ml冰醋酸的混合物回流3.5h。冷却后，向反应混合物中注入冰，用浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(3×40ml)。合并有机层用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥并蒸发。剩余物(262mg黄褐色泡沫)以常规方法转化甲烷磺酸盐，用MeOH/二***结晶生成204mg(62％)的化合物18。M.p.295-298℃(摄氏)。FAB-MS：m/z471(M++1)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.27，9.12和8.46(3s，+NH，NH，OH)，7.14(m，4个芳香H)，6.59(s，2个芳香H)，1.90(s，CH3-C(5))，0.67(t，J＝7.3Hz，CH3)。C30H34N2O3H.CH3SO3H(584.74)计算值：C62.71，H6.96，N4.72，S5.40；理论值：C62.87，H6.96，N4.79，S5.40。
实施例9-24和28-30解释其它的化合物，其可以根据上述的方法之一进行制备。
实施例9
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-羟基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物19)
M.p.129-130℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.45(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，7.25(m，1个芳香H)，7.16(m，1个芳香H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，5.63(s，H-C(5))，5.1 7和5.06(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，3.42(s，CH3O)。
实施例10
17-环丙基甲基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-羟基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)***喃(化合物20)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.44(m，2个芳香H)，7.20(m，1个芳香H)，7.07(m，1个芳香H)，6.82(d，J＝8Hz，1个芳香H)，6.58(J＝8Hz)，5.81(s，H-C(5))，5.79和5.50(2d，J＝10.8，10.8Hz，NCH2O)，5.12和5.50(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，3.41和3.33(2s，2CH3O)。
实施例11
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-14-(2’，6’-二氯苄氧基)-4，5α-环氧基-14-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物21)
M.p.180-182℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，7.23(m，1个芳香H)，7.14(m，1个芳香H)，7.03和7.01(2d，J＝7.3，7.3Hz)，6.84(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，5.56(s，H-C(5))，5.32和4.68(2d，J＝8.7，8.7Hz，OCH2Ar)，5.16和5.05(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，3.41(s，CH3O)。
实施例12
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-14-(2’，6’-二氯苄氧基)-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物22)
M.p.193-195℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，7.33(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.24(m，1个芳香H)，7.14(m，1个芳香H)，7.03和7.01(2d，J＝7.3Hz，1个芳香H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1个芳香H)，5.58(s，H-C(5))，5.32和4.68(2d，J＝8.6Hz，OCH2Ar)。
实施例13
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(3-硝基苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物23)
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s，1个芳香H)，7.28(m，4个芳香H)，7.15(m，1个芳香H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.62(J＝8.3Hz，1个芳香H)，5.66(s，H-C(5))，5.17和5.07(2d，J＝6.6Hz，OCH2O)，4.92和4.44(2d，J＝11.5Hz，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
实施例14
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(3’-硝基苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物24)
M.p.＞230℃(摄氏)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.4(s，OH)，9.15(宽s，+NH)，7.84(s，1个芳香H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1个芳香H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1个芳香H)，7.45(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1个芳香H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1个芳香H)，6.98(m，1个芳香H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1个芳香H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.98和4.87(2d，J＝14，14Hz，OCH2Ph)。
实施例15
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(2-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物25)
M.p.198-201℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.72-7.08(m，11个芳香H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1个芳香H)，5.68(s，H-C(5))，5.17和5.07(2d，J＝6.6，6.6Hz，OCH2O)，5.01和4.57(2d，J＝11.2，11.2Hz，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
实施例16
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物26)
M.p.＞215℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，OH)，9.00(宽s，+NH)，7.68-6.85(m，11个芳香H)，6.71(d，J＝8Hz，1个芳香H)，6.67(d，J＝8Hz，1个芳香H)，6.04(s，H-C(5))，4.92(s，OCH2Ar)。
实施例17
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-(2’-氟苄氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物27)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.56(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.49(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.31(m，1个芳香H)，7.21(m，1个芳香H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.67(d，J＝8.4 Hz)，5.72(s，H-C(5))，5.06和5.01(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，4.89和4.57(2d，J＝11.6，11.6Hz，OCH2Ar)，3.33(s，CH3O)。
实施例18
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-(2’-氟-苄氧基)-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物28)
M.p.＞215℃。1H-NMR(CDCl3)：δ9.45(s，OH)，9.04(宽s，+NH)，7.54(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，7.31-6.73(m，7个芳香H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，5.98(s，H-C(5))，4.81和4.84(2d，J＝12Hz，OCH2Ar)。
实施例19
14-肉桂基氧基-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物29)
M.p.156-159℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.47(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.33(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.28-7.07(m，7个芳香H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.38(d，J＝16Hz，1个烯H)，6.13(m，1个烯H)，5.68(s，H-C(5))，5.16和5.06(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，4.46和4.11(2m，OCH2Ar)，3.42(s，CH3O)。
实施例20
14-肉桂基氧基-17-环丙基甲基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃水杨酸盐(化合物30)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.35(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.30-6.73(m，12个芳香H)，6.56(d，J＝8Hz，1个芳香H)，5.96(s，2个烯H)，5.55(s，H-C(5))，4.33-4.02(m，OCH2Ar)。
实施例21
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物31)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.56(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.52(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.32(dd，J＝8.8Hz，1个芳香H)，5.64(s，H-C(5))，5.05和5.00(2d，J＝6.4，6.4Hz，OCH2O)，3.32(s，CH3O)。
实施例22
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物32)
M.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，OH)，9.17(宽s，+NH)，7.61(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.53(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.36(dd，J＝8，8Hz，1个芳香H)，7.27(dd，J＝8，8Hz，1个芳香H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，5.90(s，H-C(5))，3.35(s，CH3O)。
实施例23
17-环丙基甲基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)***喃(化合物33)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.56(m，1个芳香H)，7.44(m，1个芳香H)，7.37-7.17(m，3个芳香H)，7.01(m，1个芳香H)，6.91(m，1个芳香H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1个芳香H)，6.59(dd，J＝8.2，8.2Hz，1个芳香H)，5.90(s，H-C(5))，5.82和5.55(2d，J＝11.2，11.2Hz，NCH2O)，5.13和5.03(2d，J＝13，13Hz，OCH2O)，3.40和3.26(2s，2CH3O)。
实施例24
17-环丙基甲基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物34)
M.p.＞250℃(摄氏)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.38(s，NH)，9.38(s，OH)，8.76(宽s，+NH)，7.34-6.85(m，8个芳香H)，6.72(d，J＝8Hz，1个芳香H)，6.64(d，J＝8Hz，1个芳香H)，5.93(s，H-C(5))，4.80和4.67(2d，J＝13，13Hz，OCH2Ar)。
实施例25
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-3，14-二甲氧基-4，5α-环氧基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物35)
将氢化钠(144mg，6mmol；240mg、60％的氢化钠用正己烷洗涤分散在油中)加入到naltriben甲磺酸酯(P.S.Portoguese et al.，J.Med.Chem.，Vol.34：1715-1720，1991)(500mg，0.97mmol)在0℃的10ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。所得的混合物在0℃搅拌15min，室温再搅拌30min。冷却至0℃后，向其中加入硫酸二甲酯(380μl，4mmol)，首先在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌3h。加入MeOH和H2O破坏过量的氢化钠。所得的混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并有机层用水(2×30ml)和盐水(2×30ml)洗涤，Na2SO4干燥蒸发。生成结晶的剩余物，其用MeOH重结晶生成320mg(74％)的化合物35。M.p.221-224℃(摄氏)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.47-7.14(m，4个芳香H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，5.62(s，H-C(5))，3.78(s，CH3O-C(3))，3.31(s，CH3O-C(14))。
实施例26
17-环丙基甲基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃(化合物36)
3-脱氧纳屈酮(R.Krassnig and H.Schmidhammer，Heterocycles，Vol.38：877-881，1994)(1.3g，3.99mmol)、苯肼盐酸盐(750mg，5.15mmol)，甲磺酸(0.75ml，11.55mmol)，和乙醇(30ml)回流20h。冷却后，混合物用水稀释，浓NH4OH碱化，CH2Cl2萃取(4×40ml)。合并有机层用水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤，Na2SO4干燥后蒸发，生成褐色油状物，MeOH结晶生成1.1mg(69％)的化合物36。M.p.＞260℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.45(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.37(d，J＝8Hz，1个芳香H)，7.26-7.13(m，2个芳香H)，7.01(dd，J＝7.8，7.8Hz，1个芳香H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1个芳香H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1个芳香H)，5.59(s，H-C(5))，5.00(宽s，OH)。
实施例27
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-羟基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物37)
3-脱氧纳屈酮(R.Krassnig and H.Schmidhammer，Heterocycles，Vol.38：877-881，1994)(1.5g，4.6mmol)、苯肼盐酸盐(1.0mg，6.9mmol)，1M醚(5ml)中的HCl，和甲醇(20ml)室温搅拌3天。真空浓缩至初始体积的一半，溶液分离过夜。收集形成的无色晶体以生成1.54g(77％)的化合物37。M.p.＞240℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.37(s，NH)，9.01(宽s，+NH)，7.36-6.94(m，5个芳香H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1个芳香H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1个芳香H)，6.55(s，OH)。
实施例28
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(3’-氯苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物39)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，OH)，8.59(宽s，+NH)，7.53-6.90(m，8个芳香H)，6.65(s，2个芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.74和4.62(2d，J＝13.6，13.6Hz，OCH2(3’-氯苯基))。C33H33ClNO4.HCl.1.5H2O计算值：C65.67，H5.68，N2.32；理论值：C65.31，H5.37.N2.33。
实施例29
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃盐酸盐(化合物41)
M.p.＞220℃。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，OH)，8.59(宽s，+NH)，7.56-6.90(m，8个芳香H)，6.66(m，2个芳香H)，6.03(s，H-C(5))，4.74(s，OCH2(2-Cl苯基)。C33H30ClNO4.HCl.1.5H2O计算值：C65.67，H5.68，N2.32；理论值：C65.72，H5.48，N2.25。
实施例30
14-烯丙氧基-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-1’-烯丙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃盐酸盐(化合物42)
游离碱的NMR(无色油状物)
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，7.24(m，1个芳香H)，7.15(m，1个芳香H)，7.03(m，1个芳香H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1个芳香H)，6.08(m，1个烯H)，5.76(m，1个烯H)，5.72(s，H-C(5))，5.15-4.75(m，6H，CH2N，2CH2＝C)，4.24和3.92(2dd，J＝12.4，4.8Hz，CH2O)。
游离碱溶解在***中，在0℃用HCl/***溶液HCl处理。分离沉淀物得到固体的目标化合物42。
药物制剂
为了制备药物制剂，活性成分可制成注射液、胶囊、片剂、栓剂、溶液、药膏、油膏、糊剂、膏药、贴剂等。该药物制剂可单独含有式(I)化合物，或者也可含有辅剂如稳定剂、缓冲剂、稀释剂、等渗剂、抗菌剂等。该药物制剂可含有0.01-95％重量的上述活性成分。活性成分的剂量根据给药对象、给药途径和患者的条件进行合适的选择。

Claims (13)

1、式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防对抑制靶向钙调神经磷酸酶敏感的疾病的药物中的应用：
其中
R1代表C1-C10链烯基；C4-C10环烷基烷基，其中环烷基是C3-C6环烷基且烷基是C1-C4烷基；C4-C10环烯基烷基，其中环烯基是C3-C6环烯基且烷基是C1-C4烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C8-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C2-C6烯基；
R2代表H；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰基氧基；C7-C16芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基氧基是C1-C6烷酰基氧基；
R3代表H；C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；羟基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基且烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；
R4代表H；羟基；C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰基氧基；C7-C16芳基烷酰基氧基，其中芳基是C6-C10芳基且烷酰基氧基是C1-C6烷酰基氧基；C2-C10烷氧基烷氧基，其中烷氧基是C1-C4烷氧基且烷氧基是C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地代表H；OH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基；羟基烷基，其中烷基是C1-C6烷基；卤素；硝基；氰基；硫代氰酸酯；三氟甲基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；CONH2；CONH(C1-C6烷基)；CON(C1-C6烷基)2；氨基；C1-C6单烷基氨基；C1-C6二烷基氨基；C5-C6环烷基氨基；SH；SO3H；SO3(C1-C6烷基)；SO2(C1-C6烷基)；SO2NH2；SO2NH(C1-C6烷基)；SO2NH(C7-C20芳烷基)；SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成苯环，所述苯环未取代或被卤素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、CO2H、CO(C1-C6烷基)、氨基、C1-C6单烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、SH、SO3H、H、SO3(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO(C1-C6烷基)取代；和
X代表O；S；CH＝CH；或NR9，其中R9是H；C1-C6烷基；C1-C6链烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基且烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基且烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基，其中芳基未取代或分别被羟基、卤素、硝基、氰基、硫代氰酸酯、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CO2H、CO2(C1-C3烷基)、CONH2、CONH(C1-C3)烷基、CON(C1-C3烷基)2、CO(C1-C3烷基)、氨基、(C1-C3单烷基)氨基、(C1-C3二烷基)氨基、C5-C6环烷基氨基、(C1-C3烷酰基)氨基、SH、SO3H、SO3(C1-C3烷基)、SO2(C1-C3烷基)、SO(C1-C3烷基)、C1-C3烷硫基、或C1-C3烷酰基硫基单取代、二取代或三取代；且
条件是除了当R4为H；OCH2OCH3；OCH2OC2H5或者OC(Ph)3以外，当R2为羟基时，R3不为H。
2、根据权利要求1的应用，其中
R1选自烯丙基、肉桂基、环丙基甲基、或环丁基甲基；
R2选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、苄氧基、在芳环上被F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3或OCH3取代的苄氧基、烯丙氧基、肉桂基氧基、或3-苯基丙氧基；
R3选自H、甲基、乙基、苄基、或烯丙基；
R4选自羟基、甲氧基、甲氧基甲氧基或乙酰氧基；
R5和R6各自独立地选自H、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；
X选自O、NH、NCH3、N-苄基、N-烯丙基。
3、根据权利要求1的应用，其中所述的式(I)化合物是药学上可接受的盐形式。
4、根据权利要求1的应用，其中所述的盐是无机盐。
5、根据权利要求1的应用，其中所述的盐是有机盐。
6、根据权利要求1的应用，其中所述的式(I)化合物是
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-乙氧基-3-羟基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-17-(2-苯基)乙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-烯丙基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-5-甲基-14-正丙氧基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×CH3SO3H；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-14-(2’，6’-二氯苄氧基)-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-14-(2’，6’-二氯苄氧基)-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(3’-硝基苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃×HCl
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(3’-硝基苄氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(2’-萘基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-(2’-氟苄氧基)-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-(2’-氟-苄氧基)-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃×HCl；
14-肉桂基氧基-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
14-肉桂基氧基-17-环丙基甲基-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃水杨酸盐；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-苯[b]并呋喃***喃；
17-环丙基甲基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-(甲氧基甲氧基)-6，7-2’，3’-(N-甲氧基甲基吲哚)***喃；
17-环丙基甲基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(3’-氯苄氧基)-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-14-(2’-氯苄氧基)-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
14-烯丙氧基-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-3-羟基-1’-烯丙基-6，7-2’，3’-吲哚***喃×HCl；
17-(环丁基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧基-14β-乙氧基-5β-甲基吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐；
14β-(苄氧基)-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇；
14β-[(4-氯苄基)氧基]-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐；
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧-14β-[(2-苯基苄基)氧基]吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐；
14β-[(4-叔丁基苄基)氧基]-17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇盐酸盐
17-(环丙基甲基)-6，7-脱氢-4，5α-环氧-14β-[(3-苯基丙基)氧基]吲哚[2’，3’：6，7]***喃-3-醇。
7、根据权利要求1-6任一项的应用，其中所述的疾病选自炎性疾病，特别是炎性肠道疾病；皮肤疾病、特别是神经性皮炎和牛皮癣；神经变性疾病；中枢神经***疾病；缺血性疾病；过敏性疾病；神经损伤；癌症；肠道疾病；搔痒症；心脏病；心血管疾病；中风；糖尿病；青光眼；精神疾病；成瘾和药物滥用；超重和肥胖；肠梗阻及与阿片样止痛剂有关的副作用。
8、根据权利要求7所述的应用，其中所述的疾病是神经性皮炎。
9、根据权利要求7所述的应用，其中所述的疾病是牛皮癣。
10、根据权利要求1-6任一项的应用，其中所述的疾病易于调节免疫***中的细胞活性。
11、根据权利要求7所述的应用，其中所述的疾病是炎性肠道(肠)疾病。
12、根据权利要求7所述的应用，其中所述的疾病选自炎性疾病，特别是炎性肠道疾病；肠道疾病；结肠过敏；克罗恩氏病；大肠溃疡；支气管哮喘；葡萄膜炎；睑炎；炎性肌病；红斑痤疮；红斑；苔藓症；炎性疾病；特应性皮炎；变应性接触性皮炎；缺血性疾病；中风；心肌梗塞；多发性硬化病；静脉炎；腹水；青光眼；硬皮病；多发性硬化病。
13、根据权利要求7所述的应用，其中所述的疾病是与阿片样止痛剂有关的副作用，如***、芬太尼、氧可酮，特别是搔痒症、肠梗阻、呕吐、恶心、镇静、头晕、精神错乱、成瘾、便秘、呼吸抑制。
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