CN1994333A - 云芝菌丝体抗疲劳药物 - Google Patents
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Abstract
一种云芝菌丝体抗疲劳药物，它是由云芝菌丝体为原料按照下述方法制备的口服药剂：取云芝菌丝体，加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，在60℃减压浓缩至相对密度为1.04～1.10，放冷，加4倍量乙醇使含醇量达75％，在0±5℃静置8～12小时，抽滤或离心得沉淀物，70℃真空干燥，粉碎，过3号筛，加入有机或无机的固体或液体赋形剂混合，按制剂学的常规制备方法制备的口服药剂。本发明药物的原料药云芝菌丝体的提取物云芝多糖经药效试验，证明云芝菌丝体能够明显延长大强度耐力训练大鼠跑台运动至力竭的时间，具有抗疲劳作用。
Description
技术领域
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术
人体运动到一定时，随着运动时间的延长，运动能力逐渐下降，会出现运动性疲劳。运动性疲劳是机体的生理过程不能持续在一特定水平或不能维持预定的运动强度。力竭是疲劳的一种特殊形式，是疲劳的最后阶段，是指在疲劳时继续运动，直到肌肉或器官不能维持运动，即为力竭。
运动性疲劳是人体整体机能变化的综合反应，目前，对其机制尚在探索之中。1980年，Edwards从疲劳时能量消耗、肌力下降和细胞兴奋性丧失三维空间关系，提出疲劳的突变理论，并认为这是运动性疲劳的生物化学基础，疲劳的突变理论认为肌肉的收缩过程，从神经到肌肉细胞如链状(疲劳控制链)：大脑→脊髓→外周神经→肌膜→横管***→Ca2+→肌动球蛋白间连接→横桥紧张→力量及功率输出，此链的任何一节断裂都有可能引起运动能力产生衰退。运动性疲劳是一个很复杂的生理现象，不同性质、不同强度和不同持续时间的运动，其疲劳产生的原因不同。在无氧练习时，中枢神经和神经肌肉装置功能下降以及磷酸原的大量消耗，是产生疲劳的主要原因。随着练习的降低而练习时间延长，则肌肉和血液中乳酸堆积、pH值下降也成为导致疲劳的原因。有氧练习时，由于氧运输***功能限制造成供氧不足，以及肌糖原、肝糖原和血糖大量消耗是产生疲劳的主要原因。
运动性疲劳按发生的部位分中枢疲劳和外周疲劳，中枢疲劳主要指大脑，影响了大脑活动，外周疲劳主要发生在神经肌肉点和细胞膜、钙释放的激活作用、肌丝滑动的收缩过程部位。
运动性疲劳产生的一个因素是体内糖贮备量少。“衰竭”论认为疲劳的原因是体内能源物质已经耗尽。其证据是长时间运动中，产生疲劳的同时常伴有血糖浓度的降低，补充糖后，工作能力有一定的提高。Cannon等发现，狗运动到精疲力竭时，注射肾上腺素后又能继续跑动，因肾上腺素可使肝糖原进一步分解，从而使血糖水平提高。众所周知，糖原是体内重要的能源储备物质，长时间运动过程中，体内能量供应，血糖浓度的维持主要靠肝糖原的分解。有人认为，在进行长时间的运动时，葡萄糖由于肝糖原的减少，限制了糖异生作用，由于血糖的降低，影响了中枢的工作，导致运动困难。也有人认为，肌糖原含量的减少，导致运动速度下降，是长时间运动疲劳的重要原因。现已证明：当肌糖原达到最低水平时，力竭便发生，达到力竭的时间直接与运动开始的肌糖原水平有关。可见，提高运动前糖原贮备与推迟疲劳发生直接相关。
运动性疲劳产生的一个因素是肌肉中乳酸生成较多。“堵塞”论学说认为疲劳的原因是由于某些代谢产物在肌组织中积累。其证据是，疲劳的肌肉中乳酸产物增多。乳酸在供能体系中占有重要地位，它是糖酵解供能***的终产物，又是有氧代谢供能***的重要氧化基质，还可能在肝内经糖异生转变为葡萄糖，但是，乳酸过多对内环境酸碱平衡的影响又成为负面效应，导致疲劳发生。1975年美国运动生化工作者卡尔森的研究认为乳酸堆积会引起肌肉能力下降，原因是通过乳酸分子上的氢离子起作用。因此，减少机体内乳酸的积累是延缓运动性疲劳发生的另一因素，乳酸的产生与运动强度关系密切，短时间大强度的运动机体相对缺氧，糖无氧代谢成为机体的主要供能***，因此，肌肉中乳酸生成较多，随着运动时间的逐渐延长，机体有氧代谢供能的比例逐渐增大乳酸生成也就随之减少。长时间低强度运动，通过动员氧运输***的贮备能力，使供氧量满足运动的需求，故血乳酸不会有明显的升高。当运动强度增高到本人最大吸氧量的75％左右时，血乳酸明显升高，人体开始动员无氧代谢途径供能，而后血乳酸浓度随运动强度的增加而递增。大量的研究证明，乳酸在肌肉中堆积越多，疲劳程度就越严重]，所以，运动时选用能够降低血乳酸含量的物质，能起到减少疲劳的作用。
目前在临床上用于治疗运动性疲劳的药物有助阳补虚类中成药、氨基酸类药物、肌酸，用于增加合成代谢和肌肉力量。有1，6一二磷酸果糖(FDP)、肌酸、L—肉碱、丙酮酸盐，用于促进能量代谢。还有维生素E、维生素C和辅酸Q10，用于抗氧化、调节内环境稳态。上述西药的主要缺点是时效性较强、副作用大、药物依赖强，影响运动员的长期服用。中药调节能力比较强、副作用小，但见效慢，很难适应竞技体育中高强度的运动训练。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种疗效显著无毒副作用的云芝菌丝体抗疲劳药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案是由云芝菌丝体为原料按照下述方法制备的口服药剂：
取云芝菌丝体，加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，在60℃减压浓缩至相对密度为1.04～1.10，放冷，加4倍量乙醇使含醇量达75％，在0±5℃静置8～12小时，抽滤或离心得沉淀物，70℃真空干燥，粉碎，过3号筛，加入有机或无机的固体或液体赋形剂混合，按制剂学的常规制备方法制备的口服药剂。
本发明的口服药剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
云芝又称彩色革盖菌，为担子菌纲、多孔菌目、多孔菌科、云芝属。云芝多糖是云芝菌丝体的提取物，由上海康舟真菌多糖有限公司生产，具有多种药理作用的多糖类物质，云芝多糖是很好的扶正固本的免疫激活剂，具有调节免疫、抗肿瘤、抗损伤、消炎、镇痛、降血脂、降血糖、促进受损肝细胞恢复和改善某些老年性疾病症状等作用。云芝保健饮料也已经研制出来。
云芝多糖由15％蛋白质组成的蛋白多糖体，由葡萄糖、L-岩藻糖、D-甘露糖、半乳糖和α-鼠李糖五种单糖组成。其结构是主链由β-1，3糖苷键，支链为β-1，6糖苷键连接。研究表明，云芝多糖口服毒性极小，其主要具有以下药理作用：改善学习记忆、抗伤害、抗炎、镇痛、保肝护肝、降脂、抑瘤、抗衰老和增强免疫功能等。
云芝多糖的结构是主链由β-1，3糖苷键，支链为β-1，6糖苷键连接。
云芝多糖由葡萄糖、L-岩藻糖、D-甘露糖、半乳糖和α-鼠李糖五种单糖组成。但也有从云芝多糖中未检测出α-鼠李糖，但检测到有木糖的报道。
研究发现，云芝多糖的糖苷键的连接方式主要是β(1→3)连接，且其中葡萄糖的含量超过50％，因此，认为云芝多糖是以β(1→3)为连接方式的含蛋白的葡聚糖。但张吉等发现其中还存在有的α连接方式。关于组成云芝多糖的氨基酸种类及氨基酸与糖基的连接方式的问题，目前国内外还未见有研究结果报道。目前关于云芝多糖的研究主要集中在医药卫生领域，其在运动医学尤其是运动营养补充方向的研究尚未见报道。
有效成分用云芝菌丝体制备抗疲劳的口服药物以常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含作为活性成分在制剂中与药学上可接受的载体如适宜于胃肠内的有机或无机的固体或液体赋形剂混合，该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂，也可以是液体形式如乳剂、糖浆剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸等。
本发明药物片剂的制备方法如下：
取云芝菌丝体，加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，在60℃减压浓缩至相对密度为1.04～1.10，放冷，加4倍量乙醇使含醇量达75％，在0±5℃静置8～12小时，抽滤或离心得沉淀物，70℃真空干燥，粉碎，过3号筛，加入淀粉，混合均匀，加95％乙醇润湿，16目筛制粒，60℃以下烘干，14目筛整粒，压片，包装，即得。每片重0.4g，每片含云芝菌丝体14.222g。
本发明药物胶囊剂的制备方法如下：
本发明药物胶囊剂所用的云芝菌丝体原料以及重量配比与本发明药物片剂完全相同，云芝菌丝体的提取工艺步骤与本发明片剂制备方法云芝菌丝体的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按胶囊剂的常规制备方法进行。每粒重0.3g，每粒含云芝菌丝体10.667g。
本发明药物颗粒剂的制备方法如下：
本发明药物颗粒剂所用的云芝菌丝体原料以及重量配比与本发明药物片剂所用的云芝菌丝体原料完全相同，云芝菌丝体的提取工艺步骤与本发明片剂制备方法云芝菌丝体的提取工艺步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备方法进行。每袋重5g，每克含云芝菌丝体8.533g。
本发明药物口服液的制备工艺如下：
本发明药物口服液所用的云芝菌丝体原料以及重量配比与本发明药物片剂完全相同，云芝菌丝体的提取工艺步骤与本发明片剂制备方法云芝菌丝体的提取工艺步骤相同，所用的辅料和其它工艺步骤按照口服液的常规制备方法进行。每瓶10mL，每毫升含云芝菌丝体4.267g。
有效成分云芝菌丝体作为抗疲劳的口服药物，所制备成各种剂型的口服药物，成人口服，药物中每天云芝菌丝体含量为128g
本发明药物的原料药云芝菌丝体的提取物云芝多糖经药效试验，证明云芝菌丝体能够明显延长大强度耐力训练大鼠跑台运动至力竭的时间，具有抗疲劳作用。
具体实施方式
下面发结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产本发明片剂产品1000片为例所用的药用原料和辅料及其重量配比为：
云芝菌丝体 14222g
淀粉 加至400g。
取云芝菌丝体14222g，加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，在60℃减压浓缩至相对密度为1.04～1.10，放冷，加4倍量乙醇使含醇量达75％，在0±5℃静置8～12小时，抽滤或离心得沉淀物，70℃真空干燥，粉碎，过3号筛，加入淀粉至400g，混合均匀，加95％乙醇润湿16目筛制粒，60℃以下烘干，14目筛整粒，压片，包装，即得。每片重0.4g，每片含云芝菌丝体14.222g。
实施例2
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的药用原料和辅料及其重量配比为：
云芝菌丝体 10667g
淀粉 加至300g。
其制备方法按本发明胶囊剂的制备方法进行。每粒重0.3g，每粒含云芝菌丝体10.667g。
实施例3
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的药用原料和辅料及其重量配比为：
云芝菌丝体 8533g
蔗糖 400g
糊精 加至1000g。
其制备方法按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含云芝菌丝体8.533g。
实施例4
以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的药用原料和辅料及其重量配比为：
云芝菌丝体 4267g
蔗糖 400g
蒸馏水 加至1000mL。
其制备方法按本发明口服液制备方法进行。每瓶10mL，每毫升含云芝菌丝体4.267g。
为了验证本发明药物对疲劳治疗的效果，发明人采用本发明药物的原料药云芝菌丝体的提取物云芝多糖进行了药效试验，各种试验情况如下：
试验目的：采用整体动物试验，观察本发明药物的抗疲劳作用，反映本发明药物的功效与主治，为临床试验提供理论依据。
受试药物：云芝菌丝体的提取物云芝多糖，由上海康舟真菌多糖有限公司生产。
实验试剂：蛋白定量(双缩脲)试剂盒，南京建成生物工程研究所；超氧化物歧化酶(SOD)测试盒，南京建成生物工程研究所；丙二醛(MDA)测试盒，南京建成生物工程研究所；总抗氧化能力(T-AOC)测试盒，南京建成生物工程研究所；谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试盒，南京建成生物工程研究所；过氧化氢酶(CAT)测试盒，南京建成生物工程研究所；一氧化氮(NO)测试盒，南京建成生物工程研究所；一氧化氮合成酶(NOS)测试盒，南京建成生物工程研究所；乳酸脱氢酶(LDH)测试盒，南京建成生物工程研究所；肌糖原及肝糖原试剂盒，南京建成生物工程研究所；考马斯亮兰蛋白试剂盒，南京建成生物工程研究所；肌酐测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；天门冬氨酸氨基转移酶试剂，南京建成生物工程研究所；丙氨酸氨基转移酶试剂盒，南京建成生物工程研究所；肌酸激酶试剂盒，南京建成生物工程研究所；血糖测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；氯化高铁血红蛋白标准液，南京建成生物工程研究所；血红蛋白测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；肝素抗凝，南京建成生物工程研究所；羧甲基纤维素钠0.3％，自制；无水乙醇(AR)，西安市化学试剂厂；***(AR)，中国医药集团上海化学试剂公司；冰醋酸(AR)，天津市化学试剂三厂。
实验器材：电动跑台，中国杭州段氏制作；TGL-16G台式高带冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂；721B型分光光度计，上海第三分析仪器厂；751B型紫外分光光度计，上海第三分析仪器厂；DK-98-1A恒温浴锅，天津泰斯特有限公司；BCD-203A容声冰箱，中国科龙电器股份有限公司；TN-100托盘扭力天平，武汉自动化仪表厂；onso-TCS-2000A电子称，武汉自动化仪表厂；R-200D型电子称，德国；MP-200-1型双圈版电子称，上海第二天平仪器厂。
实验动物：雄性健康大鼠32只，体重170-220g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。国家标准啮齿类动物干燥饲料喂养，自由饮食，动物室温度23℃±5℃，相对湿度40％-70％，分笼饲养备用。
1、建立实验动物模型
实验动物适应性饲养7d后，以15m/min，5min/d运动量对动物进行为期3d的筛选，淘汰个别不适应跑台训练者。将剩余大鼠随机分为4组：安静对照组8只、安静加药组8只、运动力竭对照组8只、运动力竭加药组8只。安静对照组和安静加药组在安静状态下饲养，对运动力竭对照组和运动力竭加药组进行运动，每周(W)六次，运动方案见表1。在最后一次训练时进行力竭运动，力竭判定标准为，动物跟不上预定速度，大鼠臀部压在笼具后壁，后肢随转动皮带后拖达30秒，毛刷刺激驱赶无效。行为特征为呼吸深急、幅度大，神情疲倦，俯卧位，垂头，刺激后无反应。
每天训练前以15m/min的速度做适应运动5min后正式训练，训练模型基于Bedford模型结合实际略加调整，训练期8周。具体实验方案见表1。
表1 实验动物运动方案
| 周 | 坡度 | 速度(m/min) | 运动时间(min/d) | 运动距离(m/w) |
| 12345678 | 00000000 | 1520252530303535 | 2020203030404040 | 15002000250037504500600070007000 |
2、给药方法
安静对照组：用0.3％的羧甲基纤维素钠生理盐水溶液2ml灌胃给药，一天一次，共42天。
运动对照组：用0.3％的羧甲基纤维素钠理盐水溶液2ml灌胃给药，一天一次，共42天。
运动给药组：将云芝多糖溶于2ml浓度为0.3％的羧甲基纤维素钠生理盐水溶液中，加药组剂量为140mg/kg/d，一天一次，共42天。
3、制备实验标本
第八周最后1天，安静对照组和安静加药组在安静状态下称重，运动对照组和运动加药组在力竭运动后记录力竭时间、称重外，各组用***麻醉，断头取血，迅速取脑、肾、肝、心、以及股四头肌置于预冷的生理盐水中洗净血污后，用滤纸吸干后置于-20℃冰箱保存备用。
制备血清：取血后置37℃水浴中30分钟后，然后以2500～3000转/分离心10分钟，提取上清即血清并于4℃冰箱保存备用。
制备组织匀浆：称取0.2～1g组织按W(g)组织块重量/V(ml)匀浆介质为1/9的比例加取预冷的匀浆介质(pH7.4，0.01mol/L Tris-HCL，0.0001mol/L乙二胺四乙酸二钠[EDTA-2Na]，0.01mol/L蔗糖，0.8％的NaCL溶液)于烧杯中，用眼科小剪尽快剪碎组织块(以上全部操作在冰水浴中进行)。手工制备匀浆后，3000转/分低温离心10～15分钟，分离提取上清液4℃冰箱冷藏或-20℃冰箱冰冻备用，弃去下面沉淀。
统计学处理：由SPSS统计软件进行数据处理，常规方法计算均值±标准差
进行t检验，确定差异的显著性。
4、实验结果
(1)云芝菌丝体对实验大鼠体重及某些脏器指数的影响
实验方法：实验动物处死前称体重，处死后立即取心、肝、脾、胸腺组织，取出后用生理盐水洗净，并用滤纸吸干后称重。
测试结果见表2。
表2 云芝菌丝体对实验大鼠体重及某些脏器指数的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| 体重(g)心系数(g/mg)肝指数(g/mg)脾指数(g/mg)胸腺指数(g/mg) | 327.17±10.543.02±0.1127.73±2.091.82±0.211.22±0.16 | 321.75±7.723.17±0.2130.02±2.51★1.97±0.181.31±0.17 | 316.80±11.473.86±0.0528.18±1.491.75±0.200.97±0.16 | 312.45±4.803.94±0.1033.22±2.94★△1.91±0.241.14±0.18 |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
表2结果显示，安静加药组大鼠和运动加药组大鼠体重都稍低于其对照组，但无显著性差异，安静加药组的心系数、肝指数、脾指数和胸腺指数都高于安静对照组，但只有肝指数差异显著(P＜0.05)；运动对照组的各脏器指数与安静对照组相比无显著差异；运动加药组的各脏器指数均比运动对照组高，但只有肝指数差异显著(P＜0.05)。
(2)云芝菌丝体对跑台运动大鼠力竭时间的影响
实验方法：在给大鼠服药的第八周最后1天，将运动对照组和运动加药组大鼠分别置于动物跑台上，进行一次性力竭试验并进行力竭时间指标的测试，力竭判定标准为，动物跟不上预定速度，大鼠臀部压在笼具后壁，后肢随转动皮带后拖达30秒，毛刷刺激驱赶无效。行为特征为呼吸深急、幅度大，神情疲倦，俯卧位，垂头，刺激后无反应。
测试结果见表3。
表3 云芝菌丝体对跑台训练大鼠力竭时间的影响
| 组别 | 力竭运动对照组(n＝8) | 力竭运动加药组(n＝8) |
| 力竭时间(min)时间延长百分率 | 93.20±10.40 | 116.10±17.30▲24.57％ |
注：▲表示与运动训练组相比有显著差异(P＜0.05)
表3结果显示，云芝菌丝体可以显著延长大鼠跑台运动至力竭的时间，与运动对照组相比，运动加药组力竭时间延长了24.57％。
(3)云芝菌丝体对大强度耐力运动大鼠某些血清指标的影响
实验方法：分别取全血0.05ml和血清1ml进行丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、BUN(尿素氮)、Hb(血红蛋白)、Cr(肌酐、Bla(血乳酸)指标的测试，测试方法分别按照丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、尿素氮、血红蛋白、肌酐、血乳酸测试试剂盒的操作方法进行。测试结果见表4。
表4 云芝菌丝体对跑台训练大鼠某些血清酶活性和血清尿素氮、
血红蛋白、肌酐、血乳酸含量的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| ALT(U/L)AST(U/L)LDH(U/L)CK(U/L)BUN(mmol/l)Hb(g/L)Cr(μmol/L)BLa(mmol/l) | 52.00±10.30168.50±17.821257.40±167.961572.64±22.375.70±1.75144.76±16.2493.41 ±8.064.23±0.94 | 48.37±7.61164.11±20.941208.13±208.411543.12±24.685.24±0.77161.02±11.98★131.54±9.31★★3.76±0.93 | 75.50±9.61★★272.44±21.38★★1964.38±273.21★2166.78±41.80★10.83±2.31★★122.53±10.06★84.81±12.0310.39±1.66★★ | 60.75±11.59△232.57±35.03△1729.50±300.56△1736.10±31.74△8.96±1.15△139.84±9.52△117.66±15.71△8.56±1.61△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
表4结果显示，与安静对照组相比，安静加药组大鼠血血红蛋白和肌酐含量显著或极显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，其他数值则无显著差异；运动对照组与安静对照组相比血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶活性和尿素氮、血乳酸含量均显著或极显著上升(P＜0.05或P＜0.01)，血红蛋白含量显著降低(P＜0.05)，肌酐含量有降低趋势但比较无显著差异；与运动对照组相比，运动加药组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶活性和血尿素氮、血乳酸含量均显著降低(P＜0.05)，血红蛋白和肌酐含量显著升高(P＜0.05)。
(4)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠血糖、肝糖原和肌糖原含量的影响
实验方法：分别取血清0.2ml、0.37g股四头肌和0.75g肝组织进行血糖及肌肝糖原指标的测试，测试方法分别按照血糖和肝糖原测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表5。
表5 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠血糖、肝糖原和肌糖原含量的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| 血糖(mmol/L)肝糖原(mg/g组织)肌糖原(mg/g组织) | 6.93±0.813.51±1.351.47±0.23 | 7.32±0.79★5.90±1.87★1.61±0.30 | 4.70±0.53★★2.38±1.31★★1.05±0.26★ | 5.27±0.93△4.01±0.25△△1.37±0.22△△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表5可以看出，安静加药组大鼠的血糖和肝糖原含量均显著高于安静对照组(P＜0.05)，安静加药组大鼠的肌糖原含量与安静对照组相比有上升趋势，但差异不显著；力竭运动对照组大鼠血糖，肝糖原水平与安静对照组相比，均有显著或极显著性的降低(P＜0.05或P＜0.01)；力竭加药组大鼠的血糖、肝糖原和肌糖原水平均显著或极显著高于力竭运动组(P＜0.05或P＜0.01)。
(5)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠心肌组织自由基代谢的影响
实验方法：取血清1ml进行血清自由基代谢指标的测试，测试方法分别按照总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表6。
表6 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠心肌组织自由基代谢的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| T-AOC(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)CAT(U/mg prot)SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg prot) | 2.24±0.314.73±0.514.05±0.73235.55±98.1227.68±4.95 | 2.33±0.47★4.12±0.42★4.18±0.87270.06±91.54★29.91±5.36★ | 1.63±0.56★★9.94±2.20★★3.05±0.63★281.37±106.48★17.59±3.99★★ | 2.02±0.49△7.89±1.66△3.54±0.47317.27±84.90△20.01±2.68△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表6可以看出，安静加药组大鼠心肌组织中总抗氧化能力、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶均显著高于安静对照组(P＜0.05)， 过氧化氢酶与安静对照组相比有升高趋势但无显著性差异，丙二醛与安静对照组相比显著降低(P＜0.05)；运动对照组心肌组织中总抗氧化能力、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶低于安静对照组，数据差异有显著或极显著意义(P＜0.05或P＜0.01)，而丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性显著或极显著高于安静对照组(P＜0.05或P＜0.01)；运动加药组大鼠心肌与运动力竭组相比总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶显著升高(P＜0.05)，丙二醛水平显著降低(P＜0.05)。
(6)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠肝组织自由基代谢的影响
实验方法：取肝组织匀浆1ml进行肝组织自由基代谢指标的测试，测试方法分别按照总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表7。
表7 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠肝组织自由基代谢的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| T-AOC(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)CAT(U/mg prot)SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg prot) | 0.77±0.091.73±0.558.72±1.2774.42±5.9763.62±8.07 | 0.81±0.11★1.60±0.71★8.95±1.4277.87±7.32★65.48±9.91 | 0.60±0.07★2.57±0.54★★4.80±0.88★★52.14±8.60★★36.62±6.18★★ | 0.70±0.05△2.19±0.66△6.11±1.02△62.46±7.40△△57.41±7.87△△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表7可以看出，安静加药组大鼠肝组织中总抗氧化能力、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶均显著高于安静对照组(P＜0.05)，过氧化氢酶与安静对照组相比有升高趋势但无显著性差异，丙二醛与安静对照组相比显著降低(P＜0.05)；运动训练组肝组织中总抗氧化能力、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶低于安静对照组，数据差异有显著或极显著意义(P＜0.05或P＜0.01)，而丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性均极显著高于安静对照组(P＜0.01)；运动加药组大鼠肝组织与运动力竭组相比总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶显著升高(P＜0.05)，丙二醛水平显著降低(P＜0.05)。
(7)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠股四头肌组织自由基代谢的影响
实验方法：取股四头肌组织匀浆1ml进行股四头肌组织自由基代谢指标的测试，测试方法分别按照总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表8。
表8 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠股四头肌组织自由基代谢的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| T-AOC(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)CAT(U/mg prot)SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg pro)t | 0.64±0.054.41±0.744.76±0.9175.03±7.1532.33±3.91 | 0.68±0.09★4.10±0.64★5.33±0.74★90.14±6.88★35.85±3.32 | 0.62±0.066.25±0.90★★2.36±0.78★★94.28±7.81★27.52±4.54★ | 0.73±0.06△5.19±0.87△3.82±0.97△△103.07±7.38△31.17±5.10△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表8可以看出，安静加药组大鼠股四头肌组织中总抗氧化能力、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶均显著高于安静对照组(P＜0.05)，谷胱甘肽过氧化物酶与安静对照组相比有升高趋势但无显著性差异，丙二醛与安静对照组相比显著降低(P＜0.05)；运动训练组股四头肌组织中过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶低于安静对照组，数据差异有显著或极显著意义(P＜0.05或P＜0.01)，而丙二醛含量和超氧化物歧化酶活性显著或极显著高于安静对照组(P＜0.05或P＜0.01)；运动加药组大鼠股四头肌组织与运动力竭组相比总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶显著或极显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，丙二醛水平显著降低(P＜0.05)。
(8)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠肾组织自由基代谢的影响
实验方法：取肾组织匀浆1ml进行肾组织自由基代谢指标的测试，测试方法分别按照总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表2。
表9 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠肾组织自由基代谢的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| T-AOC(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)CAT(U/mg prot)SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg prot) | 3.84±0.772.21±0.782.75±0.8357.76±4.3556.49±4.71 | 3.90±0.572.13±0.65★2.92±0.61★59.33±5.24★58.02±6.33 | 2.63±0.68★★2.44±0.71★2.11±0.49★46.93±6.97★39.54±5.93★★ | 3.11±0.52△2.29±0.88△2.34±0.70△51.55±6.58△43.39±5.43△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表9可以看出，安静加药组大鼠肾组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶均显著高于安静对照组(P＜0.05)，谷胱甘肽过氧化物酶和总抗氧化能力与安静对照组相比有升高趋势但无显著性差异，丙二醛与安静对照组相比显著降低(P＜0.05)；运动训练组肾组织中总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶低于安静对照组，数据差异有显著或极显著意义(P＜0.05或P＜0.01)，而丙二醛含量显著高于安静对照组(P＜0.05)；运动加药组大鼠肾组织与运动力竭组相比总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶均显著升高(P＜0.05)，丙二醛水平显著降低(P＜0.05)。
(9)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠脑组织自由基代谢的影响
实验方法：取脑组织匀浆1ml进行脑组织自由基代谢指标的测试，测试方法分别按照总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表10。
表10 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠脑组织自由基代谢的影响
| 组别 | 安静对照组(n＝8) | 安静加药组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| T-AOC(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)CAT(U/mg prot)SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg prot) | 2.19±0.321.93±0.704.65±0.8273.44±8.8151.11±6.18 | 2.22±0.49★1.61±0.52★5.00±0.68★77.79±6.54★53.16±6.40★ | 1.93±0.18★2.26±0.59★2.96±0.77★★57.17±8.39★★41.13±4.47★★ | 2.10±0.37△2.14±0.66△3.18±0.6164.01±7.90△48.29±6.67△ |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表10可以看出，安静加药组大鼠脑组织中总抗氧化能力、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶均显著高于安静对照组(P＜0.05)，丙二醛与安静对照组相比显著降低(P＜0.05)；运动训练组脑组织中总抗氧化能力、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶低于安静对照组，数据差异有显著或极显著意义(P＜0.05或P＜0.01)，而丙二醛含量显著高于安静对照组(P＜0.05)；运动加药组大鼠脑组织与运动力竭组相比总抗氧化能力、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶显著升高(P＜0.05)，过氧化氢酶高于运动训练组但差异不显著，丙二醛水平显著降低(P＜0.05)。
(10)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠部分组织总一氧化氮合成酶活性的影响
实验方法：分别取肝组织匀浆、心肌组织匀浆、股四头肌组织匀浆、脑组织匀浆、肾组织匀浆0.1ml进行各组织总一氧化氮合成酶活性的测试，测试方法按照一氧化氮合成酶测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表11。
表11 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠组织总一氧化氮合成酶活性的影响(单位：U/mg prot)
| 组织 | 安静对照组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| 肝心肌股四头肌脑肾 | 1.02±0.080.80±0.070.43±0.061.20±0.120.48±0.09 | 1.47±0.10★★0.84±0.110.56±0.08★1.13±0.090.75±0.16★★ | 1.66±0.06△0.95±0.08△0.72±0.10△1.27±0.11△0.76±0.21 |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表11可以看出，力竭运动对照组大鼠肝、肾、股四头肌组织中的总一氧化氮合成酶活性较安静对照组高，具有显著或极显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，而心肌中总一氧化氮合成酶活性较安静对照组高但差异不显著，脑组织中的总一氧化氮合成酶活性低于安静对照组，差异不显著；力竭运动加药组的肝、心肌、股四头肌和脑组织中总一氧化氮合成酶活性高于力竭运动组，且有显著差异(P＜0.05)，肾组织中总一氧化氮合成酶活性与力竭对照组相比无显著差异。
(11)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠部分组织诱导型一氧化氮合成酶活性的影响
实验方法：分别取肝组织匀浆、心肌组织匀浆、股四头肌组织匀浆、脑组织匀浆、肾组织匀浆0.1ml进行各组织诱导型一氧化氮合成酶活性的测试，测试方法按照一氧化氮合成酶测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表12。
表12 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠组织诱导型一氧化氮合成酶活性的影响(单位：U/mg prot)
| 组织 | 安静对照组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| 肝心肌股四头肌脑肾 | 0.38±0.050.22±0.080.13±0.060.42±0.090.17±0.07 | 0.55±0.12★★0.74±0.10★★0.31±0.09★0.47±0.120.38±0.09★ | 0.42±0.05△0.37±0.07△△0.18±0.07△0.56±0.13△0.33±0.10 |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表12可以看出，力竭对照组大鼠肝、心肌、股四头肌、肾组织中的诱导型一氧化氮合成酶活性显著或极显著高于安静对照组(P＜0.05或P＜0.01)，脑组织中较安静对照组高但差异不显著；力竭加药组大鼠肝、心肌、股四头肌中诱导型一氧化氮合成酶活性较力竭对照组低，有显著或极显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。肾组织中诱导型一氧化氮合成酶活性较力竭对照组低，但差异不显著。脑组织中诱导型一氧化氮合成酶活性显著高于力竭对照组水平(P＜0.05)。
(12)云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠部分组织一氧化氮含量的影响
实验方法：分别取肝组织匀浆、心肌组织匀浆、股四头肌组织匀浆、脑组织匀浆、肾组织匀浆0.1ml进行各组织一氧化氮含量的测试，测试方法按照一氧化氮测试试剂盒的操作方法进行。
测试结果见表13。
表13 云芝菌丝体对大强度耐力训练大鼠组织一氧化氮含量的影响(单位：μmol/g prot)
| 组织 | 安静对照组(n＝8) | 运动对照组(n＝8) | 运动加药组(n＝8) |
| 肝心肌股四头肌脑肾 | 0.46±0.221.72±0.481.79±0.573.21±1.241.33±0.40 | 0.58±0.261.76±0.541.83±0.933.14±1.371.71±0.33★ | 0.87±0.16△2.20±0.78△2.82±0.62△3.45±1.52△1.70±0.41 |
注：★表示与安静对照组相比 ★P＜0.05 ★★P＜0.05
△表示与运动对照组相比 △P＜0.05 △△P＜0.05
由表13可以看出，力竭对照组肝、股四头肌、肾组织中一氧化氮含量高于安静对照组，但只有肾组织差异显著(P＜0.05)，心肌一氧化氮含量高于安静对照组，但差异不显著。脑中一氧化氮含量低与安静对照组，但差异不显著；力竭加药组大鼠肝、心肌、股四头肌、脑组织中一氧化氮含量均显著高于力竭对照组水平(P＜0.05)，肾组织中一氧化氮含量与力竭对照组相比无显著差异。
5、实验结论
(1)云芝菌丝体能够明显延长大强度耐力训练大鼠跑台运动至力竭的时间，具有抗疲劳作用。
(2)云芝菌丝体可以提高大鼠的脏器指数，改善它们的功能，还有可能增强大鼠的免疫能力，同时对大鼠生长发育无不良影响。
(3)云芝菌丝体能显著降低运动训练及力竭运动造成的大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶活性的增加，提示提示云芝菌丝体可以减轻力竭运动对大鼠肝脏、心肌等组织的损伤。
(4)云芝菌丝体能显著升高因力竭运动造成的血红蛋白含量下降，显著降低力竭运动造成血尿素氮、血乳酸含量的升高，使大鼠血中肌酐含量升高，提示云芝菌丝体能提高有氧运动能力，降低运动大鼠体内蛋白质分解速率，增加肌肉中肌酸和磷酸肌酸含量，提高肌肉质量。
(5)云芝菌丝体可以增加大鼠体内糖储备，保证中枢神经***、运动肌及红细胞等组织的能量供给，延缓中枢及外周疲劳的发生，从而提高运动能力。
(6)云芝菌丝体能能够显著降低大强度耐力训练大鼠心、肝、肌、脑、肾中丙二醛的含量，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶等酶的活性，提高运动训练大鼠机体总抗氧化能力，从而对运动引起的因自由基的过量产生而导致的运动疲劳的发生有明显的延缓作用。
(7)云芝菌丝体能提高大鼠机体总一氧化氮合成酶活性，适度提高大鼠组织一氧化氮含量，有效地改善运动时骨骼肌、心肌等组织血流量，保证氧和其他营养物质的供给及代谢物质的带出。
本发明的功能：消除自由基、提高免疫能力、抗心肌和脑缺血缺氧、抗疲劳功能。
本发明的规格：本发明药物胶囊剂每粒重0.3g，每粒含云芝菌丝体10.667g；本发明药物片剂每片重0.4g，每片含云芝菌丝体14.222g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每克含云芝菌丝体8.533g；本发明药物口服液每瓶10mL，每毫升含云芝菌丝体4.267g。
本发明的用法用量：每日口服三次，每次口服胶囊剂4粒或片剂3片或颗粒剂1袋或口服液1瓶。
Claims (2)
1、一种云芝菌丝体抗疲劳药物，其特征在于它是由云芝菌丝体为原料按照下述方法制备的口服药剂：
取云芝菌丝体，加10倍量水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，在60℃减压浓缩至相对密度为1.04～1.10，放冷，加4倍量乙醇使含醇量达75％，在0±5℃静置8～12小时，抽滤或离心得沉淀物，70℃真空干燥，粉碎，过3号筛，加入有机或无机的固体或液体赋形剂混合，按制剂学的常规制备方法制备的口服药剂。
2、按照权利要求1所述的云芝菌丝体抗疲劳药物，其特征在于：所说的口服药剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
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|---|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Sirio Pharma Co., Ltd. Assignor: Shaanxi Normal University Contract fulfillment period: 2009.11.23 to 2014.12.23 contract change Contract record no.: 2010440000134 Denomination of invention: Anti-fatigue medicine prepared from coriolus versicolor mycelium Granted publication date: 20091021 License type: Exclusive license Record date: 2010.1.6 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2009.11.23 TO 2014.12.23; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: GUANGDONG XIANLE PHARMACY CO., LTD. Effective date: 20100106 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091021 Termination date: 20151227 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |