CN1993112A - 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含至少两个层、至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分、至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受成基质赋形剂的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂分别含在至少一个区分层内。

Description

用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂
本发明涉及新的药物控释多层片剂，用于具有高度依赖pH溶解度的活性成分的控制释放。
许多活性成分在被配制为即时释放常规剂型、片剂、胶囊和无包衣丸剂时，每天需要给药数次。在这样的情况中常常适宜将活性成分配制为控释制剂，由此活性成分在穿过胃肠道时逐渐释放。故可以减少每天给药的次数，从3或4次减少至2次，并且从2次给药减少至1次。这种剂型还可能有益于活性成分的血浆水平通常比即时释放剂型更加稳定，并且在给药后从立刻达到的高峰水平可以观察到副作用更小，并且得到更好的治疗覆盖面。
本领域技术人员可以采用多种从所述剂型获得这种缓慢且规则释放性能的方法。药物释放可以通过下列方式减慢(i)经涂覆在剂型上的膜缓慢扩散，或通过(ii)经过基质缓慢扩散，所述基质通常由聚合物形成，或者由蜡质物质形成或者通过两种此类物质的组合形式构成。情形(ii)中，在其沿着胃肠道穿过时，剂型的腐蚀作用也可以调节释放速率，通常是基质片。因此活性成分可以通过扩散或表面侵蚀或其两者的组合形式从此类基质制剂中释放出来。
亲水性聚合物或脂质赋形剂是否能够构成基质，从基质片剂常常能够观察到一个缺点，也就是溶解率随时间变慢。释放采取一级性能，并且速率呈指数减小，或者T.Higuchi首次提出的关系，其中从释放开始后释放量与时间的平方根呈正比(Mechanism of Sustained-ActionMedication：Theoretical Analysis of Rate of Release of Solid DrugsDispersed in Solid Matrixes，J.Pharm.Sci.12，1145-9，1963)。在不同情况中该速率随时间迅速降低，而速率应当适宜为恒定。
在用于使释放速率随着时间更加恒定采用的方法中，一种成功的方法已经完美地用于制备多层的片剂。一种最简单的形式是由三层组成的片剂。内层是含有纤维素衍生物和活性成分的亲水性基质。外层包括亲水性聚合物。外层在与胃肠液接触时溶胀并且随后侵蚀。这种侵蚀增加了内层的暴露表面，加速释放，并且补偿基质片中常见的随着时间释放的减慢。
这种方法的许多变化方案已经公开在US 4,839,177，US 5,422,123和WO 98/08515中。EP 0598309公开的另一种方法中，片剂可以配制为含有活性成分的两者亲水性基质圆片，它们被不含有活性成分的可侵蚀圆盘分隔开。外层溶胀形成基质，活性成分缓慢扩散经过该基质。中间圆片的侵蚀增加了外层的暴露表面，直至至少该片剂分离为两部分，并且表面和释放速率增高，这又补偿了基质片释放的正常减慢。
与基质片内具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的配制有关的问题是不变的并且多层片内仍然存在，原因如下文所述。
特别是，碱性活性成分或其盐(即碱的盐)具有pH依赖性溶解度，即溶解度低于pH 7(中性)但在人体胃的酸性条件下更高得多。虽然它们可在酸性pH下高度溶解，但许多在中性pH下轻度溶解或者几乎不溶。
一个与分子内具有碱性基团的高度pH依赖性活性成分的表观溶解度与pH相关的经典公式如下：
S = S 0 ( 1 + 10 pKa 10 pH )
其中S是表观溶解度并且S0是非质子化碱的溶解度。在pH 7和pH 2下的溶解度可以相差105倍。此外，在pH 5.5的介质中的溶解度可比在pH 7.5下的溶解度大高达2个数量级，两个数值一般出现在小肠和结肠中。
酸性活性成分还可以表现出高度pH依赖性溶解度。无电荷酸的溶解度在低pH下常常较低，低于酸的pKa，但随着pH增高至pKa以上时也明显提高。一个上文与碱性活性成分相对应的有关分子内具有一个酸性基团的酸性活性成分的表面溶解度与pH相关的公式如下：
S = S 0 ( 1 + 10 pH 10 pKa )
其中S是表观溶解度和S0是未解离酸的溶解度。
现在，剂型的释放速率取决于活性成分在剂型内局部pH下的溶解度。
由于片剂的基质必须可以渗透以便释放活性成分，剂型中的局部pH(我们应称作″微观-pH″)受到其四周生物液的性质的影响。
此外，剂型将活性成分释放到人体胃肠道的生物液中。控制缓慢释放的继续可以在大部分的胃肠道总长内释放活性成分。根据剂型释放是在胃、小肠或结肠内释放的条件非常不同并且剂型四周介质的pH(我们应称作″外部pH条件″)是从酸性变为中性。
所以，当剂型从胃内排出后，碱性活性成分的释放可能减慢或者几乎停止，因此通过将具有pH依赖性溶解度的活性成分与基质混合得到控释剂型的简单方法在这样的情形中无法实现。出于同样的原因，U.Conte，L.Maggi，P.Colombo和A.La Manna，(Multi-layeredhydrophilic matrixes as constant release devices(Geomatrix systems)；J.Controlled Release 26：39-47(1993))所述类型的多层片剂无法产生不依赖pH的恒定释放速率。
因此，当将活性成分配制为缓释剂型时，一般掺混盐形式的活性成分，溶解速率无论在何种pH下都保持恒定。然而，在碱性活性成分的情况中，碱性离子可能从肠液中扩散到活性成分剂型中，结果是增高活性成分剂型内的微观-pH，并且沉淀出游离碱。一种克服这个问题并保持恒定释放速率的方式是向剂型中的活性成分加入相对于活性成分而言化学计量过量的一种或多种酸，通常为有机酸，或多碱价有机酸的酸式盐，以维持剂型内的低pH。所以活性成分剂型内的微观-pH保持恒定和较低。这种方法适用于碱性活性成分作为游离碱或者作为盐两种情况掺混在剂型中。已经获得简单基质片、亲水性基质(K.Ventouras和P.Buri，Role of the actification of hydrophilic matrices onthe release of poorly soluble active substances in intestinal fluid，Pharm.Acta Helv.，52，314-320(1978))、蜡基质(WO 97/32584)和包衣丸(US 5616345)。
在配制缓释的酸性好处费的情况中观察到类似作用。酸性活性成分在胃的酸性条件下可能非常缓慢地释放，并且随后在胃排空后更加扩散释放。如果酸性活性成分作为盐掺混，水合氢离子H3O+可能从胃液扩散到剂型内部，导致剂型内游离酸沉淀。可以在剂型中加入碱以保持微观-pH高于该活性成分的pKa。
另一确保剂型内部的微观-pH不依赖于外部pH条件的途径是将酸性活性成分作为游离酸配制，并且在制剂内含有酸。同样地，碱性活性成分可以作为游离碱配制并且将碱性赋形剂加入到之间中。在这种方式中，溶解率可能非常缓慢。
据上所述，一种确保多层片的释放速率不依赖于pH或者降低pH增高对释放速率的抑制作用的方法在于向含有碱性或酸性活性成分的层内加入药学可接受酸或碱。
然而，所有这些方法的第一个缺点在于常常需要加入大量的酸或碱以维持微观-pH。第二个缺点在于药学活性成分经常与固体剂型中的酸或碱不相容。
更具体地，其中可能难以利用现有技术将具有高度pH依赖性溶解度的碱性或酸性活性成分配制为拉释的情形是在药满足下列一种或多种特性时：
(i)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的未带电荷分子的溶解度小于10mg/l，
(ii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分在该多层片内的总质量小于20mg，
(iii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的释放需要在8小时以上的时间完成，
(iv)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分与强酸不相容，也就是说，例如，强酸的存在致使活性成分或药物控释赋形剂的降解。
存在大量这种活性成分，并且大部分的新合成活性成分具有高度亲脂性，故在中性pH下溶解度低。此外，优选活性成分的剂量低，并且活性成分的口服给药每天一次或者至多2次。
现在惊奇地发现，新的剂型(dosage form)可以克服上述问题从而达到具有高度pH依赖性溶解度的碱性或酸性活性成分的拉释。特别是，本发明的新剂型有利地能够获得恒定的微观-pH，并且明显降低依赖于外部介质的pH的释放速率。
所以，本发明涉及含有至少两层、至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分、至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受基质形成赋形剂的药学控释多层片，其特征在于所述的至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和所述的至少一种药学可接受pH维持赋形剂分别含在至少一个区分层(distinctlayer)内。
按照本发明，″具有高度pH依赖性溶解度的活性成分″是指任何在pH 7的溶解介质中和在pH 2的相同溶解介质中具有各自溶解度的药学活性成分(碱性或酸性)，上述两种情况下的溶解度相差至少10倍，更特别地相差至少100倍。
所谓″区分层″，根据本发明的优选实施方式，应当理解为在含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的层(多层)内基本上不存在药学可接受pH维持赋形剂(由此理解为任何下面定义的药学可接受pH维持赋形剂在含有至少一种所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的层(多层)内存在的比例应当不超过0.1重量％，基于该多层片的总重量计)并且分别地在含有至少一种药学可接受pH维持赋形剂的层(多层)中基本上不含有具有高度pH依赖性溶解度的活性成分(应理解为任何具有高度pH依赖性溶解度的活性成分在含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂层(多层)内存在的比例应当不超过0.1重量％，基于该多层片内具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的总重量计)。
此外，按照本发明，″pH维持赋形剂″是指任何本领域技术人员已知的酸或其酸性盐，和任何碱或碱性盐，或其混合物，其适合达到恒定的微观-pH和释放速率，其对外部介质pH的依赖性减少。依据所需的释放速率，所述的pH维持赋形剂或者是酸性或者是碱性，如上所述。
本发明的药物组合物含有pH维持赋形剂的单独隔室。本发明的实施方式包括在多层片中的一个或多个单独层内含有pH维持赋形剂。本发明提供控释多层片，其特征在于：
-至少第一层含有所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和一种或多种能够形成非崩解性可溶胀和/或可侵蚀基质的赋形剂，和必要时的附加赋形剂，充当稀释剂、粘合剂、润滑剂和其他制片助剂例如助流剂；
-至少第二层，置于所述第一层旁，含有一种或多种pH维持赋形剂和可以形成非崩解性可溶胀和/或可侵蚀基质的赋形剂。第二层的赋形剂(除pH维持赋形剂之外)可以与第一层中的那些相同或不同。
所以，特别是，本发明涉及药物控释多层片，其特征在于含有：
-至少一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-至少一个第二类型层，置于所述至少一个第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂。
所以，如上所述，本发明更具体涉及一种药物控释多层片，其中含有至少两层、至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分、至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，其特征在于所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂各自含在至少一个区分层内，所述药物控释多层片包含：
-至少一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-至少一个第二类型层，置于所述至少一个第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂。
如上所述，应当理解，根据本发明的一个优选实施方式，在所述至少一个含有所述至少一种所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的第一类型层中基本上不存在药学可接受pH维持赋形剂(由此理解为任何药学可接受pH维持赋形剂在所述至少一个含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的第一类型层内存在的比例应当不超过0.1重量％，基于该多层片的总重量计)并且，分别地，在所述至少一个含有至少一种药学可接受pH维持赋形剂的第二类型层中基本上不含有具有高度pH依赖性溶解度的活性成分(应理解为任何具有高度pH依赖性溶解度的活性成分在所述至少一个含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂的第二类型层内存在的比例应当不超过0.1重量％，基于该多层片内具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的总重量计)。
所以，如上所述，本发明更特别地涉及药物控释多层片，其中含有至少两层、至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分、至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂分别含在至少一个区分层内，所述药物控释多层片包含：
-至少一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-至少一个第二类型层，置于所述至少一个第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，
应理解为在所述至少一个含有所述至少一种所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的第一类型层中基本上不存在药学可接受pH维持赋形剂并且在所述至少一个含有至少一种药学可接受pH维持赋形剂的第二类型层中基本上不含有具有高度pH依赖性溶解度的活性成分。
优选多层片具有两层：各个类型如上所述，和具有三层：一层位于第一类型层中和2个第二类型层放置达到第一类型层。在三次的多层片中，两个第二类型的外层在组成上可以相同(性质和/或数量)，或者可以彼此不同。所以，特别是，本发明涉及一种药物控释多层片，其特征在于由两层片组成，该片剂包含：
-一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-一个第二类型层，置于所述第一类型层旁侧，含有至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂。
本发明还特别涉及一种药物控释多层片，其特征在于由三次片组成，其中包含：
-一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-两个第二类型层，置于所述第一类型层旁侧，各自含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，这2个第二类型层在组成上相同或不同(即组成的性质和数量)，所述第一类型层置于所述两个第二类型层之间。
本发明还特别涉及一种药物控释多层片，其特征在于由三层片剂组成，该片剂含有：
-两个个第一类型层，各自含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，这2个第一类型层在组成上相同或不同(即组成的性质和数量)，和
-一个第二类型层，置于所述两个第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，所述第二类型层置于所述两个第一类型层之间。
所述药学可接受pH维持赋形剂可以选自本领域技术人员已知的所有药学可接受酸、其酸性盐及其混合物，以及所有药学可接受碱、其碱性盐和其混合物。换言之，所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂在药学可接受酸、其酸性盐及其混合物，或药学可接受碱、其碱性盐和其混合物组成的组中选择。
特别是，当所述pH维持赋形剂是至少一种药学可接受酸、其酸性盐及其混合物时，在有机酸、多元有机酸、无机酸、其酸性盐及其混合物中选择，并且当所述pH维持赋形剂是至少一种药学可接受碱碱、其碱性盐和其混合物时，在有机碱、无机碱、其碱性盐、有机多元酸的碱性盐、有机多元酸的碱性盐及其混合物中选择。
更具体地，当所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂是药学可接受酸、其酸性盐或其混合物时，其pKa小于6.5并且，当所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂是药学可接受碱、其碱性盐或其混合物时，其共轭酸的pKa大于7.5。
更具体地，当所述pH维持赋形剂是至少一种药学可接受酸或其酸性盐时，在酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、己二酸、葡糖酸、其酸性盐、膦酸的酸性盐及其混合物中选择，并且，当所述pH维持赋形剂是至少一种药学可接受碱或其碱性盐时，在磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钙、焦磷酸的碱性盐、碳酸钠、碳酸镁、氧化镁、硅铝酸镁及其混合物中选择。
本发明的新剂型确保使用过量的pH维持赋形剂，是以片剂的总重量计至少10重量％，并且在制备和储存过程中pH维持赋形剂和活性成分的物理分离，直至消化的时间。
特别是，所述至少一种pH维持赋形剂的比例基于该多层片的总重量计是5-50重量％，和更特别是8-25重量％。
根据本发明，″药学可接受形成基质赋形剂″是指任何在基质片内能够形成非崩解型溶胀和/或可侵蚀基质的药学可接受赋形剂，是本领域技术人员熟知的。
特别是，所述的至少一种药学可接受形成基质赋形剂是在亲水性聚合物、两亲性聚合物、脂类赋形剂和其混合物内选择。
更特别地，所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂选自羟丙基甲基纤维素(或″hypromellose″)，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，据甲基丙烯酸酯(包括甲基丙烯酸酯共聚物)，聚氧化乙烯，聚丙烯酸，聚乙烯乙酸酯，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡和其混合物。
根据本发明，所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在多层片的各个第一类型和第二类型层中可以相同或不同。
作为本发明的一个特有技术优点，可以使用在含有高度pH依赖性溶解度的活性成分的层(多层)中对酸不稳定和/或不相容的药学可接受形成基质赋形剂。事实上，某些用于活性成分控释的形成基质赋形剂对酸不稳定，故当含有此类形成基质物质的片剂与酸接触时，其释放性能在一段时间内变化。特别是，由于形成基质聚合赋形剂在酸催化下水解为低分子量片段，药物释放性能可变得更快，并且药物剂型不再控制药物的释放。对酸不稳定的形成基质物质的实例是纤维素的衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素甲基纤维素和乙基纤维素。
所以，作为本发明的一个特定实施方式，所述第一类型层的所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚氧化乙烯，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，和其混合物，并且所述第二类型层的所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂选自聚甲基丙烯酸酯(包括甲基丙烯酸酯共聚物)，聚氧化乙烯，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，和其混合物。
当然，本领域技术人员熟知，本发明的多层片可以进一步含有至少一种药学可接受赋形剂，其选自稀释剂、粘合剂、水通道剂(water-channelling agents)、润滑剂、助流剂和其混合物。此类可能的附加赋形剂的示例概括在下表内。
                        表1
  赋形剂功能   第一和第二类型层的可能赋形剂
  稀释剂   乳糖，甘露糖醇，微晶纤维素，磷酸氢钙，磷酸三钙，预胶凝淀粉，交联淀粉
  粘合剂   羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚维酮，聚乙烯醇
  水通道剂   交联聚维酮，羧甲基纤维素钠，葡糖酸淀粉钠
  润滑剂和助流剂   硬脂酸及其碱土金属盐，硬脂基富马酸钠，山萮酸甘油酯，胶体二氧化硅，滑石
本领域技术人员理解，本发明的多层片的各层可含有一种或多种上述此类附加赋形剂。这些赋形剂和其他具有相同或附加功能的赋形剂按照本领域技术人员已知的组合在一起在溶解试验中达到所需的释放性能。
根据本发明，所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分是酸性或碱性成分。
特别是，所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分具有至少一种下列特征：
(i)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的未带电荷分子的溶解度小于10mg/l，
(ii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分在该多层片内的总质量小于20mg，
(iii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的释放需要在8小时以上的时间完成，
(iv)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分与强酸不相容，也就是说，例如，强酸的存在致使活性成分或药物控释赋形剂的降解。
更特别地，所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分选自N-[2-[[4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]嘧啶-4-羧亚胺(carboximide)，5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)3-[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1，3，4-二唑-2(3H)-酮盐酸盐，7-氟-2-氧代-4-[2-[4(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌啶-1-基]乙基]-1，2-二氢喹啉-1-乙酰胺，氯吡格雷，咪唑立宾，普伐他汀，萘普生，乙酰水杨酸，双氯酚酸钠，唑吡坦和其盐。
根据本发明，所述具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的比例占多层片总重量计的0.1-30重量％，更特别0.5-15重量％。本发明的多层片由此可以含有例如0.1-100mg的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分。
本发明的多层片可以按照本领域技术人员熟知的方法制备。例如，可以分两步制备：首先制备与第一类型层组合物或第二类型层组合物相应的不同粉末，如上所述，并且压缩形成多层片。所述粉末可以是简单混合物并且通过直接压缩制成片剂。另外，第一类型或第二类型层的赋形剂的混合物可以按照药学制剂领域的技术人员公知的制粒方法的一种或另一种制粒：用水或另一种液体治粒，干粉制粒，热融制粒。
这些颗粒实际上可以用保护性聚合物或脂质包衣进行包衣，该保护性聚合物或脂质包衣选自乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡从而控制释放速率。
在通过治粒或通过简单混合制备两种类型的粉末之后，将它们在多层压片机中压缩得到由两层或多层组成的层压片。
在图1-7中，实线(实心黑色方块或实心黑色圆形)表示在0.01M盐酸(pH 2)中的溶解作用，并且虚线(空心方块或空心圆形)表示在0.006M磷酸钾缓冲液(pH 6.8)中的溶解作用。
图1表示实施例2所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图2表示实施例3所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图3表示实施例4所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图4表示对比实施例1所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图5表示实施例5所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图6表示对比实施例2所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
图7表示实施例6所述片剂的具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的溶解百分率随时间的函数。
下列实施例用于举例说明本发明而不应当构成对本发明范围的限定。在下列实施例中，一些实施例的实施采用EP 577 470的实施例1中所述活性成分的甲硫烷盐(methan-sulfanate)形式用于治疗良性***肥大(hyperplasnia)，该活性成分的化学名称为N-[2-[[4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]嘧啶-4-羧亚胺，下文称作″药物1″。
实施例1：含有药物1和羟丙基甲基纤维素的颗粒
颗粒A由下列混合物(除了硬脂酸镁和Aerosil之外)通过含水制粒
法采用Hobart混合-制粒机制备。随后颗粒在50℃下炉中干燥，校准至0.8mm，随后通过将剩余组分混合进行润滑。
药物1                                              11.6％
羟丙基甲基纤维素(MethocelK100M)                 10.0％
甘露糖醇60                                         20.0％
微晶纤维素(AvicelPH101)                         54.0％
聚维酮K29/32                                       3.2％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                        0.2％
硬脂酸镁                                           1.0％
                                                   100.0％
实施例2：外层含有琥珀酸的三层片剂
制备颗粒B，含有琥珀酸，如下。该方法与实施例1相同。
羟丙基甲基纤维素(MethocelK100M)                 35.0％
乳糖150M                                           24.5％
微晶纤维素(AvicelPH101)                         13.9％
琥珀酸                                             20.0％
聚维酮K29/32                                       5.0％
氧化铁(黄色)                                       0.4％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                        0.2％
硬脂酸镁                                           1.0％
                                                   100.0％
用实施例1的颗粒A作为内层，给予11.6mg的药物1并且用含有酸的上述颗粒B作为两个外层制备一种三层片。各层含有100g颗粒。用另一种压片机Frogerais A0、采用8R16尺寸的冲进行压缩。手工填充各层(各层100mg)。采用下列方法测试在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。
使用欧洲药典所述的装置。搅拌使用桨叶法(100rpm)。用蠕动泵连续从溶解介质取样，并且通过双光束UV分光光度计测定UV吸光度。在各个测量时间点测定药物1的溶解百分率，与11.6μg.ml-1药物1在溶解介质中的标准溶液的吸光度对比。溶解介质是500ml的0.01M盐酸或500ml磷酸钾缓冲液，pH 6.8，0.006M。结果如图1所示。
实施例3：外层含有酒石酸的三层片
颗粒C以准确按照实施例2的颗粒B相同的方式制备，并且除了用酒石酸代替琥珀酸之外组成相同。按照实施例2制备用含有药物1的颗粒A作为内层并且用颗粒C(含有酒石酸)作为外层的三层片。采用实施例2中的相同溶解方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。
结果如图2所示。
实施例4：外层含有富马酸的三层片
颗粒D以准确按照实施例2的颗粒B相同的方式制备，并且除了用酒石酸代替琥珀酸之外组成相同。按照实施例2制备用含有药物1的颗粒A作为内层并且用颗粒D(含有富马酸)作为外层的三层片。除了通过减去安慰剂片溶解得到的性能校准富马酸的UV吸光度的结果之外，采用实施例2中的相同溶解方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。结果如图3所示。
对比实施例1：不含酸的三层片
颗粒E以准确按照实施例2的颗粒B相同的方式制备，并且组成如下：
羟丙基甲基纤维素(MethocelK100M)         35.0％
乳糖150M                                 34.5％
微晶纤维素(AvicelPH101)               23.9％
聚维酮K29/32                             5.0％
氧化铁(黄色)                             0.4％
胶体二氧化硅(Aerosil200)              0.2％
硬脂酸镁                                 1.0％
                                         100.0％
用含有药物1的颗粒A作为内层并用颗粒E(不含酸)作为两个外层按照实施例2所述方法制备一种三层片。采用实施例2中的相同溶解方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。结果如图4所示：可以看出含有酸的片剂的溶解作用在pH 2下(实施例2，图1)非常相似，但在中性pH下非常缓慢得多。
这些实施例表明，多种酸适合作为pH维持赋形剂用于多层片，得到其中速率无论在何种溶解介质的pH下趋于恒定的溶解性能。
稳定性研究表明，上述实施例2的片剂与单层片剂，即在同一层内含有药物1和琥珀酸的片剂相比，其结果得到改善。特别是，实施例2的片剂在储存13周后没有表现出任何不可接受的黄色着色，而单层片就出现这种情况，认为是所述药物1和琥珀酸之间相容性问题的后果。
实施例5：具有两个含酒石酸外层和含唑吡坦酒石酸盐的内层的三层片
利用实施例2的颗粒B所述的相同方法制备不含活性成分但含有Hypromellose和酒石酸的颗粒G，组成如下：
酒石酸                                        12.0％
羟丙基甲基纤维素                              28.0％
(或″Hypromellose″；Metholose90SH4000SR)
乳糖150目                                     38.8％
微晶纤维素(AvicelPH101)                    20.0％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                   0.2％
硬脂酸镁                                      1.0％
                                              100.0％
含有唑吡坦酒石酸盐的颗粒H采用相同方法和下列组成制成：
唑吡坦酒石酸盐                                     5.0％
羟丙基甲基纤维素                                   12.0％
(或″Hypromellose″；Metholose90SH4000SR)
乳糖150目                                          61.8％
微晶纤维素(AvicelPH 101)                        20.0％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                        0.2％
硬脂酸镁                                           1.0％
                                                   100.0％
用颗粒H作为内层并用颗粒G作为外层按照实施例2所述方法制备一种三层片。利用下列方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。
使用欧洲药典所述的装置。搅拌使用桨叶法(100rpm)。用蠕动泵连续从溶解介质取样，并且用双光束UV分光光度计测定UV吸光度。在各个测量时间点测定唑吡坦酒石酸盐的溶解百分率，与10.0μg.ml-1唑吡坦酒石酸盐在该溶解介质中的标准溶液的吸光度对比。溶解介质是500ml的0.01M盐酸或500ml磷酸钾缓冲液，pH 6.8，0.015M。结果如图5所示。
对比实施例2：具有两个不含酸的外层和含唑吡坦酒石酸盐的内层的三层片
按照实施例2的颗粒B所述的相同方式制备含有Hypromellose但不含活性成分或酸的颗粒I，组成如下：
羟丙基甲基纤维素                                    28.0％
(或″Hypromellose″；Metholose90SH4000SR)
乳糖150目                                           50.8％
微晶纤维素(AvicelPH 101)                         20.0％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                         0.2％
硬脂酸镁                                            1.0％
                                                    100.0％
用含有唑吡坦酒石酸盐的颗粒H作为内层并用颗粒I(不含酸)作为外层按照实施例II所述方法制备一种三层片。采用实施例IV中的相同溶解方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。结果如图6所示。
实施例6：具有含酒石酸和甲基丙烯酸酯共聚物的内层和含唑吡坦酒石酸盐的第二层的双层片
按照实施例2的颗粒B所述的相同方式制备不含活性成分但含酒
石酸和甲基丙烯酸酯共聚物的颗粒J，组成如下：
酒石酸                                            12.0％
甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitNE40D)                 12.0％
乳糖150目                                         54.8％
微晶纤维素(AvicelPH 101)                       20.0％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                       0.2％
硬脂酸镁                                          1.0％
                                                  100.0％
按照颗粒A所示相同方式制备含有唑吡坦酒石酸盐和hypromellose的颗粒K，组成如下：
唑吡坦酒石酸盐                                     5.0％
羟丙基甲基纤维素                                   28.0％
(或″Hypromellose″；Metholose90SH4000SR)
乳糖150目                                          45.8％
微晶纤维素(AvicelPH101)                         20.0％
胶体二氧化硅(Aerosil200)                        0.2％
硬脂酸镁                                           1.0％
                                                   100.0％
用含有所示产品的颗粒K作为第一层并用颗粒J作为第二层按照实施例2所述方法制备一种双层片。采用实施例5中的相同溶解方法测试其在pH 2和pH 6.8下的体外溶解作用。结果如图7所示。

Claims (20)

1.包含至少两个层、至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分、至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂的药学控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂分别包含在至少一个区分层内。
2.权利要求1的药物控释多层片，其特征在于它包含：
-至少一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-至少一个第二类型层，置于所述至少一个第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂。
3.权利要求1或2的药物控释多层片，其特征在于它由两层片组成，该片剂包含：
-一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-一个第二类型层，置于所述第一类型层旁侧，含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂。
4.权利要求1或2的药物控释多层片，其特征在于它由三层片组成，其中包含：
-一个第一类型层，含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，和
-两个第二类型层，置于所述第一类型层旁侧，各含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，这两个第二类型层在组成上相同或不同，所述第一类型层置于所述两个第二类型层之间。
5.权利要求1或2的药物控释多层片，其特征在于它由三层片组成，其包含：
-两个第一类型层，各自含有所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，这两个第一类型层在组成上相同或不同，和
-一个第二类型层，置于所述两个第一类型层旁，含有所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂和至少一种药学可接受形成基质赋形剂，
所述第二类型层置于所述两个第一类型层之间。
6.权利要求1-5任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂选自药学可接受酸、其酸性盐和其混合物，或药学可接受碱、其碱性盐和其混合物。
7.权利要求1-6任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂在有机酸、多元有机酸、无机酸、其酸性盐及其混合物中选择，或在有机碱、无机碱、其碱性盐、有机多元酸的碱性盐、有机多元酸的碱性盐及其混合物中选择。
8.权利要求1-7任一项的药物控释多层片，其特征在于当所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂是药学可接受酸、其酸性盐或其混合物时，它具有小于6.5的pKa并且，当所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂是药学可接受碱、其碱性盐或其混合物时，其共轭酸具有大于7.5的pKa。
9.权利要求1-8任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂在酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸、丙二酸、葡糖酸、其酸性盐、磷酸的酸性盐及其混合物中选择，或在磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸钙、焦磷酸的碱性盐、碳酸钠、碳酸镁、氧化镁、硅铝酸镁及其混合物中选择。
10.权利要求1-9任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受pH维持赋形剂的比例占该多层片的总重量计的5-50重量％。
11.权利要求1-10任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在亲水性聚合物、两亲性聚合物、脂类赋形剂和其混合物中选择。
12.权利要求11的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚氧化乙烯，聚丙烯酸，聚乙酸乙烯酯，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，和其混合物中选择。
13.权利要求2-12任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在各个第一类型层和第二类型层中可以相同或不同。
14.权利要求2-13任一项的药物控释多层片，其特征在于所述第一类型层的所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚氧化乙烯，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，和其混合物中选择，所述第二类型层的所述至少一种药学可接受形成基质赋形剂在聚甲基丙烯酸酯，聚氧化乙烯，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酸，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，和其混合物中选择。
15.权利要求1-14任一项的药物控释多层片，其特征在于它进一步包含至少一种选自稀释剂、粘合剂、水通道剂、润滑剂、助流剂及其混合物中的药学可接受赋形剂。
16.权利要求1-15任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分是碱性成分。
17.权利要求1-15任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分是酸性成分。
18.权利要求1-17任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分具有至少一种下列特征：
(i)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的未带电荷分子的溶解度小于10mg/l，
(ii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分在该多层片内的总质量小于20mg，
(iii)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的释放需要在8小时以上的时间完成，
(iv)具有高度pH依赖性溶解度的活性成分与强酸不相容。
19.权利要求1-18任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分选自N-[2-[[4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]嘧啶-4-羧亚胺，5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)3-[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1，3，4-二唑-2(3H)-酮盐酸盐，7-氟-2-氧代-4-[2-[4(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌啶-1-基]乙基]-1，2-二氢喹啉-1-乙酰胺，氯吡格雷，咪唑立宾，普伐他汀，萘普生，乙酰水杨酸，双氯酚酸钠，唑吡坦和其盐。
20.权利要求1-19任一项的药物控释多层片，其特征在于所述至少一种具有高度pH依赖性溶解度的活性成分占该多层片的总重量计的0.1-30重量％。
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