CN1984908A - 病毒聚合酶抑制剂 - Google Patents

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斯蒂芬·卡瓦伊
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蒂莫西·A·斯塔默斯
邦克哈姆·萨沃内克哈姆
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Abstract

本发明是关于作为病毒聚合酶抑制剂的如式(I)代表的化合物、其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或其盐、酯或衍生物，式I中A或B是氮并且B或A的另一个是C，基团R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10如本文所定义。所述化合物用作RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，尤其是那些黄病毒属家族的病毒聚合酶，更尤其是HCV聚合酶。

Description

病毒聚合酶抑制剂
技术领域
本发明涉及RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，尤其是那些黄病毒属(Flaviviridae)家族的病毒聚合酶，更具体涉及HCV聚合酶。
背景技术
在美国估计每年约新出现30,000例丙型肝炎病毒(HCV)感染(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。HCV不易由宿主的免疫防御清除；感染HCV的人口中有85％变成慢性感染。许多这些持续感染导致慢性肝病，包含肝硬化及肝细胞癌(Hoofnagle，J.H.；1997；Hepatology 26：15S-20S)。估计全球约有17000万人为HCV携带者，且与HCV相关的末期肝病现为导致肝移植的主要原因。仅在美国，丙型肝炎每年即有约8,000至10,000个死亡病例。若没有有效的干预，在未来10至20年内预期该数量将变为现在的三倍。并无疫苗可预防HCV感染。
以干扰素或干扰素与利巴伟林(ribavirin)的组合治疗慢性感染的患者是目前唯一认可的疗法。最近，PEG化的干扰素(PEG化干扰素α-2a(PegasysTM，Roche)和PEG化干扰素α-2b(PEG-IntroTM，Schering))在一些国家被认可上市用于治疗慢性丙型肝炎感染，两者都可以单独和与利巴韦林组合使用。但据报道这些治疗在少于60％的病例中获得了持续反应。
HCV属于黄病毒属家族、丙型肝炎病毒属(genus hepacivirus)，其包括三种小的、有包膜的正链RNA病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridae：theviruses and their replication”；pp.931-960 in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(eds.)；Lippincott-Raven Publishers，PhiladelphiaPa.)。HCV的9.6kb基因组是由侧接5′及3′非翻译区(NTR)的长可读框(ORF)所构成。该HCV 5′NTR长度为341个核苷酸，且作用为用于不依赖于帽的翻译启动的内部核糖体进入位点(Lemon，S.h.； Honda，M.；1997；Semin.Viro1.8：274-288)。该HCV多聚蛋白以共翻译及翻译后方式被切割成至少10个单独的多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol.Immunol.242：55-84)。该结构蛋白质源自该多聚蛋白N-末端部分的信号肽酶。两个病毒性蛋白酶介导下游断裂而产生非结构(NS)蛋白质，其作用为HCV RNA复制酶的成分。该NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一，并催化NS2/3位点的顺式切割。NS3的相同部分还编码NS3-4A丝氨酸蛋白酶的催化区，所述酶在4个下游位点进行切割。NS3的C-端三分之二在HCV分离株(isolate)中为高度保守的，具有RNA-结合、RNA-刺激的NTPase及RNA解链活性。虽然NS4B及NS5A磷蛋白也可以为复制酶的成分，但其具体作用仍未知。该C-端多聚蛋白质断裂产物，NS5B，为具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV复制酶的延长亚基(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J. 15：12-22；andLohmann，V.；Krner，F.；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；J.Virol.71：8416-8428)。近来已证明破坏NS5B活性的突变在黑猩猩模型中可消除RNA感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。
新的、特异性的抗-HCV治疗的发展为高度优先的，且对复制必须的病毒特异性功能为药物发展最引人注意的目标。哺乳动物中不存在有RNA依赖性RNA聚合酶，且此酶似乎为病毒复制所必须的事实将提示该NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶标。WO 01/47883、WO 02/04425、WO03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/026587、WO 03/101993及WO 04/005286报导了建议用于治疗HCV的NS5B的抑制剂。
HCV的NS5B聚合酶的吲哚抑制剂是描述于WO 03/010141中。然而，本发明的抑制剂区别于WO 03/010141所描述的抑制剂，在于其展示以下优点的至少一个：
·在基于细胞的HCV RNA复制分析法中的出乎意料的良好活性；
·改善的药物代谢及药物动力学(DMPK)曲线；或
·更多的药物样的性质。
发明内容
本发明提供用新颖系列的化合物，其具有良好至非常良好的抗HCV聚合酶的抑制活性及/或以下优点的至少一个：
·在基于细胞的HCV RNA复制分析法中的出乎意料的良好活性；
·改善的药物代谢及药物动力学(DMPK)曲线；或
·更多的药物样的性质。
对于本领域技术人员而言，本发明的另外目的产生于以下描述及实例。
在本发明的第一方面中，提供用通过式(I)代表的化合物：
其中：
A或B为N且另一个B或A为C，其中介于两个C原子之间的-----代表双键且介于C原子及N原子之间的-----代表单键；
R1为H或(C1-6)烷基；
R2为(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、芳基或Het；该芳基及Het任选地被R21取代；
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、卤素、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基的取代基；
其中该(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为任选地被一至四个卤素取代基取代的(C5-6)环烷基；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分任选地被(C1-6)烷基取代；
且
R6选自H、(C1-6)烷基及卤素；或
R5及R6相连，以使子式
的基团为式
的基团；
其中n为0、1或2；且其中各个情况中R50独立选自H、卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代；
R7选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及卤素；
R9及R10各自独立选自(C1-6)烷基；或R9及R10一起共价键结以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或具有1至3个各自独立选自O、N及S的杂原子的4、5或6员杂环；
其中该环烷基、环烯基或杂环任选地被(C1-4)烷基取代；
其中Het定义为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4至7员杂环，其可为饱和、不饱和或芳香族的，且其任选地稠合至至少一个其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的7至14员杂多环，该杂多环为饱和、不饱和或芳香族的；
或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，包括其盐、酯或衍生物。
本发明的范畴内包括如上文所描述的式(I)化合物的衍生物，其至少连接有“可检测标识”、“亲和标记”和“光反应性基团”之一。
根据本发明的化合物通常显示抗HCV聚合酶的抑制活性。根据本发明的化合物尤其通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶、特别是HCV所编码的酶NS5B来抑制RNA合成。此外，根据本发明的化合物显示以下优点的至少一点：
·在基于细胞的HCV RNA复制分析法中的出乎意料的良好活性；
·改善的药物代谢及药物动力学(DMPK)曲线；或
·更多的药物样的性质。
本发明所提供的化合物的其他优点为其低至非常低甚或微不足道的对其它聚合酶的活性。
本发明的其他方面提供用于治疗或预防HCV感染的药物组合物，其包含有效量的根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的载体。
根据具体实施方式，本发明的药物组合物另外包含治疗有效量的一或多种抗病毒药物。抗病毒药物的实例包括(但不限于)利巴韦林及金刚烷胺。
根据其他具体实施方式，本发明的药物组合物另外包括至少一种作为抗病毒药物的其它抗HCV剂。
根据更具体实施方式，本发明的药物组合物包括作为其它抗HCV剂的另外的免疫调节剂。另外的免疫调节剂的实例包括(但不限于)肌苷一磷酸抑制剂、α-、β-、δ-、γ-、τ-及ω-干扰素、聚乙二醇化干扰素及缀合干扰素(conjugated interferon)。
根据其他更具体实施方式，本发明的药物组合物另外包括至少一种作为其它抗HCV剂的HCV聚合酶的其它抑制剂。
根据其他更具体实施方式，本发明的药物组合物另外包括至少一种作为其它抗HCV剂的HCV NS3蛋白酶的抑制剂。
根据又一更具体实施方式，本发明的药物组合物另外包括至少一种作为其它抗HCV剂的HCV生命周期内其他靶标的抑制剂。这些抑制剂的实例包括(但不限于)抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)的靶标的药物及干预其它病毒靶标(其包括但不限于NS5A蛋白质)的功能的药物。
在本发明的其他方面中，提供根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV聚合酶抑制剂的用途。
在本发明的又一方面中，提供根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV所编码的酶NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂的用途。
本发明的再一方面提供根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV复制的抑制剂的用途。
本发明的重要方面提供用于抑制HCV所编码的酶NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性的方法，其包括在该酶NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性受抑制的条件下将该酶NS5B暴露至有效量的式(I)化合物。
本发明的范畴包括抑制HCV复制的方法，其包括在HCV复制受抑制的条件下将感染HCV的细胞暴露至有效量的式(I)化合物。
在本发明的其他方面中，提供用于治疗或预防哺乳动物内HCV感染的方法，其包括对该动物给药有效量的根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。
本发明的又一方面提供用于治疗或预防哺乳动物内HCV感染的方法，其包括对该动物给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯和至少一种其它抗病毒剂。
本发明的范畴包括根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接收的盐或酯用于制备治疗及/或预防黄病毒属病毒感染、优选HCV感染的药物的用途。
在本发明的其他方面中，提供根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种其它抗病毒药物组合用于制备治疗及/或预防黄病毒属病毒感染、优选HCV感染的药物的用途。
本发明的又一方面提供制品，其包括有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS5B聚合酶的组合物及显示该组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标示的包装材料，其中该组合物包含根据本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。
实施方式
除非另外提及，以下定义适用：
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)，是用于指分别包含1至n个碳原子的无环直链或支链烷基。这些基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基等。在以下中，术语Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基且Bu表示丁基。
若烷基是被卤素取代，其优选是被氟单、二或三取代或是被氯或溴单取代。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C2-n)烯基”(其中n为整数)，是用于指分别包含二至n个碳原子、其中至少两个是通过双键相互键结的不饱和、无环直链或支链基团。这些基团的实例包括(但不限于)乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基等。除非另外指明，当(C2-n)烯基是被取代时，将其理解为取代于其否则将具有氢原子的任何碳原子上。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C2-n)炔基”(其中n为整数)，是用于指分别包含二至n个碳原子、其中至少两个是通过三健相互键结的不饱和、无环直链或支链基团。这些基团的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。除非另外指明，当(C2-n)炔基是被取代时，将其理解为取代于其否则将具有氢原子的任何碳原子上。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C3-n)环烷基”(其中n为整数)，指包含三至n个碳原子的环烷基。这些基团的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C5-n)环烯基”(其中n为整数)，指包含五至n个碳原子的不饱和环状基团。实例包括(但不限于)环戊烯基及环己烯基。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”(其中n及m为整数)，指具有1至n个碳原子、共价键结包括三至m个碳原子的环烷基的支链或直链烷基。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括(但不限于)环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环己基乙基等。除非另外指明，环烷基-(C1-n)烷基-基团可被取代于其环烷基或烷基部分或两者上。
如本文所使用，术语“保护基团”定义为在合成转化期间可使用的保护基团，其实例是列举于Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley&Sons，New York(1981)及“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“芳基”指包含6个碳原子的碳环状芳族单环状基团，其是可进一步稠合至可为芳族、饱和或不饱和的另一5或6员碳环状基团。芳基包括(但不限于)苯基、二氢化茚基、1-萘基及2-萘基。
如本文所使用，术语“芳基-(C1-n)烷基-”指包含1至n个碳原子的烷基，其中n为整数，其键结芳基残基。芳基-(C1-3)烷基-的实例包括(但不限于)苄基(苯甲基)、1-苯乙基、2-苯乙基及苯丙基。除非另外指明，芳基-(C1-n)烷基-基团可被取代于其芳基或烷基部分或两者上。
如本文所使用，术语“Het”定义为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4至7员杂环，其可为饱和、不饱和或芳香族的，且其任选地稠合至至少一个其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的7至14员杂多环，除非另外指明，该杂多环为饱和、不饱和或芳香族的。除非另外指明，当Het基团是被取代时，其可取代于否则将具有氢原子的任何碳原子或杂原子上。可键结至碳原子或杂原子的取代基为产生化学上稳定化合物的取代基，诸如本领域技术人员所认可的取代基。
如本文所使用，术语“Het-(C1-n)烷基-”指包含1至n个碳原子的烷基，其中n为整数，其键结有Het残基。除非另外指明，Het-(C1-n)烷基-基团可被取代于其Het或烷基部分或两者上。
如本文所使用，术语“杂原子”指O、S或N。
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“杂环”指自包含一至四个各自独立选自氮、氧及硫的杂原子的三至七员饱和或不饱和(包括芳族)杂环除去氢所衍生的单价基团。这些杂环的实例包括(但不限于)吖啶(azetidine)、吡咯烷、四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩(thiophene)、乙内酰脲(hydantoin)、二氮杂(diazepine)、1H-咪唑、异唑、噻唑、四唑、哌啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，4-二烷、4-吗啉、4-硫吗啉、比啶、吡啶-N-氧化物或嘧啶，或下列杂环：
Figure A20058002372200211
如本文所使用，单独或与其他基团组合的术语“杂多环”指稠合至一或多个其它环(其为杂环或任何其它环)的如以上所定义的杂环。这些杂多环的实例包括(但不限于)吲哚、苯并咪唑、噻唑并[4，5-b]-吡啶、喹啉、异喹啉或香豆素或以下：
Figure A20058002372200221
如本文所使用，术语“卤素”指卤素取代基且包括氟、氯、溴及碘。
如本文所使用，术语“OH”指羟基。本领域技术人员熟知羟基是可以被官能团等价物取代的。本发明涵盖的这些官能团等价物的实例包括(但不限于)醚、巯基及一级、二级或三级胺。
如本文所使用，术语“SH”指巯基。在本发明范畴内，任何时候出现的“SH”或“SR”基团，其皆可由任何其他适合的氧化态所取代，例如SOR、SO2R或SO3R。
如本文所使用，术语“-O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”(互换使用)指进一步键结至包含1至n个碳原子的烷基的氧原子。(C1-6)烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；(CH3)2CHO-)、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3CO-)等。当O-(C1-n)烷基是被取代时，将其理解为取代于其(C1-n)烷基部分。
如本文所使用，术语“-S-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷硫基”(互换使用)指进一步键结至包含1至n个碳原子的烷基的硫原子。(C1-6)烷硫基的实例包括(但不限于)甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基(异丙硫基；(CH3)2CHS-)、1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基；(CH3)3CS-)等。当-S-(C1-n)烷基、-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基是被取代时，将各自理解为取代于其(C1-n)烷基部分上。
如本文所使用，术语“COOH”指羧酸基。本领域技术人员熟知，羧酸基是可以被官能团等价物取代的。本发明涵盖的官能团等价物的实例包括(但不限于)酯、酰胺、酰亚胺(imide)、硼酸、膦酸、磺酸、四唑、***、N-酰基硫酰胺(RCONHSO2NR2)及N-酰基磺酰胺(RCONHSO2R)。
当受保护时，例如合成转化期间，羧基是通常被保护为可裂解生成羧酸的酯。可使用的保护基团包括(但不限于)：1)诸如甲基、乙基、三甲基硅烷基乙基及叔丁基的烷基酯，2)诸如苄基及取代苄基的芳烷基酯，或3)诸如三氯乙基及苯甲酰甲基酯的可通过温和碱处理或温和还原条件裂解的酯。
如本文所使用，术语“官能团等价物”是用于指元素或基团或其取代衍生物，其可用以具有类似电子、杂化或键结性质的其他元素或基团代替。以下符号----及
Figure A20058002372200231
是互换用于子式中以指示键结至定义分子的其余部分的键结或f在螺环基团的情况中)原子。
如本文所使用，术语“其衍生物”指化合物，其连接有可检测标识、亲和标记及光反应性基团的至少一个。
如本文中所使用，术语“可检测标识”指可和聚合酶连接或和本发明化合物连接的任何基团，这样的连接使得当该化合物与该聚合酶靶标联系时，该标识使得该化合物可直接或间接得到识别，从而该化合物可检测、测量和定量。该“标识”的实例包括(但不限于)荧光标识、化学发光标识、比色标识、酶标记、放射性同位素和亲和标记，例如生物素。利用熟知的方法将该标识连接在化合物上或聚合酶上。
如本文中所使用，术语“亲和标记”指(可连接到聚合酶或本发明化合物的)配位体，其对受体的强亲和力可用于从溶液中萃取该配位体所连接的实体。该配位体的实例包括(但不限于)生物素或其衍生物、组胺多肽、聚精氨酸、直链淀粉糖部分或可被具体抗体辨识的已定义表位。利用熟知的方法将该亲和标记连接在化合物上或聚合酶上。
如本文中所使用，术语“光反应基团”指被光活化从惰性基团转变成反应活性物种的基团，例如自由基。该基团可用作例如光亲和性标识。该基团的实例包括(但不限于)二苯酮(benzophenones)、叠氮化合物等。
术语“其盐”指根据本发明化合物的任何酸及/或碱加成盐；优选为其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”指式(I)的化合物的盐，在可靠的医学判断范畴内，适用于和人类或比较低等动物的组织接触而不会有不适当毒性、刺激、过敏反应等问题，符合合理的利益/危险比，一般而言水溶性或油溶性或可分散且对这些预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。适用盐的实例可在例如s.M.Birge等，J.Pharm.Sci.，1977， 66，pp.1-19中发现。
术语“药学上可接受的酸加成盐”指这些盐保留有生物有效性和游离碱的性质且不是生物上或其他方面所不希望的，其为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等所形成，以及与有机酸例如醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油膦酸、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸(mesitylenesulfonic acid)、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸(pamoic acid)、果胶酯酸、苯基醋酸、3-苯丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸(sulfanilicacid)、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等所形成。
术语“药学上可接受的碱加成盐”指这些盐保留有生物有效性和游离酸的性质且没有生物上或其他方面所不希望的，其为与无机碱例如氨或金属阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝等或铵的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐所形成。尤其优选铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺类的盐、季胺化合物、被取代的胺类包括天然存在的被取代胺类、环胺类和碱性离子交换树脂，例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、异丙基胺、三丙基胺、三丁基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、亚乙基二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苯甲基胺、N，N-二苯甲基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N′-二苯甲基亚乙基二胺、聚胺树脂等。尤其优选的有机无毒碱为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
术语“其酯”指化合物的任何酯，其中该分子的任何羧基官能团被烷氧基羧基官能团所代替，包括(但不限于)其药学上可接受酯。
术语“药学上可接受酯”如本文中所使用，可单独或和另一取代基结合，指式(I)化合物的酯，其分子中任何羧基官能团(但优选为羧基端)被烷氧基羰基官能团所代替：
Figure A20058002372200251
其中该酯的R部分选自烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苯甲基)；芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选地被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。其他适用的酯可在Design of prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中发现。这些药学上可接受酯给药至哺乳动物体内时，其通常会在体内水解并转变成式(I)化合物的酸形式。关于上述的这些酯，除非另有说明否则任何存在的烷基部分有利地含有1至16个碳原子，尤其是1至6个碳原子。存在于该酯的任何芳基部分有利地含有苯基基团。具体而言，该酯可为(C1-16)烷基酯、未被取代的苯甲酯或被至少一个卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苯甲酯。、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苯甲酯。
本文所使用的术语“抗病毒药物”，指能有效抑制哺乳动物体内病毒的形成和/或复制的药物(化合物或生物制品)。该药物包括在哺乳动物体内干扰宿主或干扰病毒形成和/或复制所需病毒机制的药物。这些药物包括(但不限于)其他抗HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂及HBV抑制剂。抗病毒药物包括(但不限于)利巴韦林、金刚烷胺、利声显(Levovirin)、韦拉米丁(Viramidine)。
如本文中所使用的术语“其他抗-HCV药物”，指能有效减轻或预防丙型肝炎相关疾病症状进展的这些药物。该药物可选自：免疫调节药物、HCVNS3蛋白酶的抑制剂、HCV聚合酶的其他抑制剂或在HCV生命周期中其他靶标的抑制剂。
如本文中所使用的术语“免疫调节剂”，指能有效强化或加强哺乳动物体内免疫***反应的这些药物(化合物或生物制品)。这些免疫调节剂包括(但不限于)肌苷一磷酸抑制剂(诸如VX-497(麦瑞米柏迪(merimepodib，Vertex Pharmaceuticals))、I类干扰素(例如α-，β-，δ-和ω干扰素、τ-干扰素、共有干扰素(consensus interferons)和脱唾液酸(asialo)-干扰素)、II类干扰素(例如γ-干扰素)及其聚乙二醇化形式(pegylated forms)及缀合干扰素，包括(但不限于)与其它蛋白质(包括(但不限于)人类白蛋白)缀合的干扰素。
本文所使用的术语“HCV NS3蛋白酶的抑制剂”指有效抑制哺乳动物内HCV NS3蛋白酶的功能的药物(化合物或生物制品)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括(但不限于)WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO00/09543、WO 00/59929、WO 02/060926、US 2002/0177725、W0 03/053349、WO 03/062265、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO03/099316、WO 03/099274、WO 2004/030670、WO 2004/032827、WO2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/043339、WO 2004/072243、WO2004/093798、WO 2004/094452、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO2004/103996、WO 2004/113365中所描述的那些化合物，Boehringer Ingelheim临床候选物将其识别为BILN 2061且Vertex候选物将其识别为VX-950。
本文所使用的术语“HCV聚合酶的抑制剂”指有效抑制哺乳动物内HCV聚合酶的功能的药物(化合物或生物制品)。此包括(但不限于)HCVNS5B聚合酶的非核苷及核苷抑制剂。HCV聚合酶的抑制剂的实例包括(但不限于)以下所描述的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367及美国申请案第11/062,305号(以引用的方式并入本文)(全部属于BoehringerIngelheim)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO 2004/087714(IRBM)、WO03/101993(Neogenesis)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/000254(Japan Tobacco)及WO 01/47883(Japan Tobacco)及临床候选物JTK-003(Japan Tobacco)、HCV796(ViroPharma/Wyeth)、R-1626(Roche)及NM 283(Idenix/Novartis)。
本文所使用的术语“HCV生命周期内其他靶标的抑制剂”，指能有效抑制哺乳动物体内HCV的形成和/或复制而不是利用抑制HCV NS3蛋白酶功能的药物(化合物或生物制品)。该药物包括在哺乳动物体内干扰宿主或干扰病毒形成和/或复制所需病毒机制的药物。HCV生命周期中其他靶标的抑制剂包括(但不限于)抑制选自HCV解旋酶、HCV NS2/3蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)靶标的药物以及干扰其他病毒靶标功能的药物，该靶标包括(但不限于)NS5A蛋白质。
本文所使用的术语“HIV抑制剂”，指能有效抑制哺乳动物体内HIV形成和/或复制的药物(化合物或生物制品)。该药物包括在哺乳动物体内干扰宿主或干扰HIV病毒形成和/或复制所需病毒机制的药物。HIV抑制剂包括(但不限于)核苷抑制剂、非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂。
本文所使用的术语“HAV抑制剂”，指能有效抑制哺乳动物体内HAV形成和/或复制的药物(化合物或生物制品)。该药物包括在哺乳动物体内干扰宿主或干扰HAV形成和/或复制所需病毒机制的药物。该HAV抑制剂包括(但不限于)甲型肝炎病苗，例如Havrix(GlaxoSmithKline)、VAQTA(Merck)和Avaxim(Aventis Pasteur)。
本文所使用的术语“HBV抑制剂”，指能有效抑制哺乳动物体内HBV形成和/或复制的药物(化合物或生物制品)。该药物包括在哺乳动物体内干扰宿主或干扰HBV形成和/或复制所需病毒机制的药物。该HBV抑制剂包括抑制HBV病毒性DNA聚合酶的药物或HBV疫苗。HBV抑制剂的具体实例包括(但不限于)拉米夫定(Epivir-HBV)、阿德福韦酯(AdefovirDipivoxil)、恩替卡韦(Entecavir)、FTC(Coviracil)、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine)、AM365(阿墨雷德(Amrad))、Ldt(泰布韦丁(Telbivudine))、麦洛维-LdC(monoval-LdC)(弗特西他宾(Valtorcitabine))、ACH-126，443(L-Fd4C)(阿契里恩(Achillion))、MCC478(礼来(Eli Lilly))、瑞西佛(Racivir)(RCV)、氟(Fluoro)-L和D核苷、罗波斯塔黄酮(Robustaflavone)、ICN 2001-3(ICN)、宾姆(Bam)205(诺维罗丝(Novelos))、XTL-001(XTL)、亚胺糖(Imino-Sugars)(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；以及免疫调节剂产品例如：干扰素α2b、HE2000(Hollis-Eden)、表位多肽(Theradigm)(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺肽(Thymosin)α-1(Zadaxin)、HBV DNA疫苗(PowderJect)，HBV DNA疫苗(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHepB(拜尔(Bayer))、Nabi-HB(纳比(Nabi))和抗-乙型肝炎(肯基因(Cangene))；以及HBV疫苗产品，例如下列所示：安在时乙肝疫苗(Engerix B)、雷康百维克斯乙肝疫苗(Recombivax HB)、金海韦乙肝疫苗(GenHevac B)、照顾肝疫苗(Hepacare)、生-肝乙肝疫苗(Bio-Hep B)、双雷斯疫苗(TwinRix)、康维克斯(Comvax)、海塞维克(Hexavac)。
本文中所使用的术语“I类干扰素”，指选自所有和I型受体结合的干扰素。这些干扰素包括天然和合成产生的I类干扰素。I类干扰素实例包括(但不限于)α-、β-、δ-、ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素、脱唾液酸(asialo)-干扰素及其聚乙二醇化形式(pegylated forms)。
本文中所使用的术语“II类干扰素”，指选自所有和II型受体结合的干扰素。II类干扰素的实例包括(但不限于)γ-干扰素。
如上所讨论，也包括组合治疗，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或酯是和至少一种选自下列的其他药物共同给药：抗病毒药物、免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶的抑制剂、HCV聚合酶的其他抑制剂、HCV生命周期中其他靶标的抑制剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。这些药物的实例已在上述定义部分中提供。这些药物尤其优选的实例如下所列：
■抗病毒药物：利巴韦林或金刚烷胺；
■免疫调节剂：肌苷一磷酸抑制剂、I类干扰素、II类干扰素或其聚乙二醇化形式；
■HCV NS3蛋白酶抑制剂；
■HCV聚合酶的其他抑制剂：核苷或非-核苷抑制剂；
■HCV生命周期中其他靶标的抑制剂，其抑制选自下列的靶标：解旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核醣体进入位点(IRES)，及干预其它病毒靶标(包括(但不限于)NS5A蛋白质的功能的药物；
■HIV抑制剂：核苷抑制剂、非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂或整合酶抑制剂；或
■HBV抑制剂：抑制HBV病毒DNA聚合酶的药物或是HBV疫苗的药物。
这些其他药物可和本发明化合物组合以创造单一药物剂型。或者这些其他药剂可以作为多种剂型的一部分，例如使用试剂盒，而分别给药于病人。这些其他药物可在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯给药前、给药同时或给药后给药。
本文中所使用的术语“治疗”指根据本发明化合物或组合物的给药，以减轻或消除丙型肝炎疾病的症状和/或减轻病人的病毒负担。
如本文所使用的术语“预防”指在该个体暴露至该病毒之后但在该疾病的症状出现之前及/或在血液内检测到该病毒之前，给药根据本发明的化合物或组合物，以防止该疾病的症状的出现及/或防止该病毒在血液内达到可检测含量。
优选实施例
除非另外陈述，全部基团及取代基，包括(但不限于)R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R21、A、B及Het，具有如上文及下文所定义的定义。以下描述根据本发明的优选实施例、基团及取代基。
核心(core)：
本发明提供下式(Ia)及(Ib)的化合物：
Figure A20058002372200291
Figure A20058002372200292
如本文所陈述的核心的任何及各单独定义可与如本文所陈述的R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R1：
根据本发明的优选实施方式，R1选自H及甲基。R1最优选为甲基。
如本文所陈述的R1的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R2：
在优选实施方式中，R2为(C1-6)烷基。
此实施方式中，R2更优选为甲基。
在另外的优选实施方式中，R2为(C2-6)炔基。
此实施方式中，R2更优选为乙炔基。
在另外的优选实施方式中，R2为-C(＝O)-(C1-6)烷基。
此实施方式中，R2更优选为乙酰基。
在另外的优选实施方式中，R2为芳基或Het，其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的5或6员单环状芳族杂环，其任选地稠合至一其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的8至11员芳族杂多环；
其中R2是未取代或是被R21取代，其中R21是如本文所定义。
R2更优选为苯基或Het，其中Het选自
且其中R2是未取代或是被R21取代，其中R21是如本文所定义。
R21优选为一、二或三个取代基，其各自独立选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2、卤素、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基；
其中该(C1-3)烷基、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代。
R21更优选为一、二或三个各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基的取代基。
R21最优选为一或两个取代基，其各自独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基、-SO2CH3及氰基。
因此，R2优选选自：
甲基、乙炔基、乙酰基、
Figure A20058002372200302
Figure A20058002372200303
R2更优选选自：
Figure A20058002372200311
R2最优选选自：
如本文所陈述的R2的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R3、R5、R6、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R3：
R3优选为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基。
R3更优选为任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基。或者，R3更优选为任选地被一至四个氟取代基取代的环己基。
R3最优选为环戊基或环己基。
如本文所陈述的R3的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R5、R6、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R5：
在一优选实施方式中，R5选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自选自具有一至三个各自独立选自N、O及S的杂原子的5或6员饱和、不饱和或芳族单环状杂环；且其中该(C1-6)烷基是任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代。
R5更优选选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、 其中该甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基各自任选地被一至三个各自独立选自氟、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2及-NHSO2CH3的取代基取代。
R5更优选选自：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、二氟甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丁基、环丙基甲基、
Figure A20058002372200322
R5更更优选为甲基、乙基或2-甲氧基乙基。
R5最优选为乙基或2-甲氧基乙基。
如本文所陈述的R5的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R3、R6、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R6：
R6优选为H、甲基、乙基或氟。
R6更优选为H或甲基。
R6最优选为H。
如本文所陈述的R6的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R3、R5、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
在另外的优选实施方式中，R5及R6相连以使子式
的基团优选为式
的基团，其中R7是如本文所定义。
如本文所陈述的R5及R6的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R3、R7、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R7：
R7优选为H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R7更优选为H或甲氧基。
R7最优选为H。
如本文所陈述的R7的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R3、R5、R6、R9及R10的任何及各单独定义组合。
R9及R10：
R9及R10优选各自独立选自(C1-3)烷基或R9及R10是共价键结于一起以形成(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基或具有1至2个各自独立选自O及N的杂原子的5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基及杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代。
该基团 更优选选自：
该基团 更优选选自：
Figure A20058002372200334
该基团 最优选为
Figure A20058002372200336
如本文所陈述的R9及R10的任何及各单独定义可与如本文所陈述的核心、R1、R2、R3、R5、R6及R7的任何及各单独定义组合。
本发明的范畴内也包括式(I)的化合物：
Figure A20058002372200341
其中：
A或B为N且另一B或A为C，其中介于两个C原子之间的-----代表双键且介于C原子及N原子之间的-----代表单键；
R1为H或(C1-6)烷基；
R2为(C2-6)炔基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、芳基或Het；该芳基及Het任选地被R21取代；
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、卤素、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基的取代基；
其中该(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为任选地被一至四个卤素取代基取代的(C5-6)环烷基；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基及(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基是任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基及(C1-6)烷氧基的取代基取代；且
R6选自H、(C1-6)烷基及卤素；或
R5及R6相连与其所连接的原子一起形成5、6或7员环；
R7选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及卤素；
R9及R10各自独立选自(C1-6)烷基；或R9及R10一起共价键结以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或具有1至3个各自独立选自O、N及S的杂原子的4、5或6员杂环；
其中该环烷基、环烯基或杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代；其中Het定义为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的3至7员杂环，其可为饱和、不饱和或芳香族的，且其任选地稠合至至少一个其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的4至14员杂多环，该杂多环为饱和、不饱和或芳香族的；或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，包括其盐。
本发明优选提供式(I)、尤其式(Ia)或(Ib)的化合物，其中：
R1为H或甲基；
R2为芳基或Het，其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的5或6员单环状芳族杂环，其任选地稠合至一其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的8至11员芳族杂多环；
其中该芳基及Het各自任选地被R21取代，
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2、卤素、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基的取代基；
其中该(C1-3)烷基、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自选自具有一至三个各自独立选自N、O及S的杂原子的5或6员饱和、不饱和或芳族单环状杂环；且
其中该(C1-6)烷基是任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自是任选地被(C1-6)烷基取代；且
R6为H、甲基、乙基或氟；或
R5及R6相连以使子式
的基团优选为式
的基团；
R7为H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；且
R9及R10各自独立选自(C1-3)烷基或R9及R10一起共价键结以形成(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基或具有1至2个各自独立选自O及N的杂原子的5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基及杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代。更优选地，
R1为H或甲基；
R2为苯基或Het，其中Het选自
Figure A20058002372200362
其中R2是未取代或是被R21取代，其中
R21为一、二或三个取代基，其各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、
1，1-二甲基乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、
其中该甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基各自任选地被一至三个各自独立选自氟、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2及-NHSO2CH3的取代基取代；
R6为H、甲基、乙基或氟；
R7为H或甲氧基；且
基团 选自：
Figure A20058002372200372
或者更优选地，
R1为H或甲基；
R2为苯基或Het，其中Het选自
Figure A20058002372200373
其中R2是未取代或是被R21取代，其中
R21为一、二或三个取代基，其各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5及R6相连与其所连接的原子一起形成6员环，以使子式
的基团为式
的基团；
R7为H或甲氧基；且
基团 选自：
更优选地，
R1为H或甲基；
R2选自：
甲基、乙炔基、乙酰基、
Figure A20058002372200385
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R6选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、二氟甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丁基、环丙基甲基、
Figure A20058002372200391
且
R6为H、甲基、乙基或氟；或
R5及R6相连与其所连接的原子一起形成6员环，以使子式
的基团为式
的基团；
R7为H或甲氧基；且
基团
Figure A20058002372200394
选自：
Figure A20058002372200395
在最优选实施方式中，提供式Ia化合物：
其中
R1为甲基；
R2选自：
R3为环戊基；
R5为乙基或2-甲氧基乙基；
R6为H；
R7为H；且
基团
Figure A20058002372200402
为
Figure A20058002372200403
或
Figure A20058002372200404
在另外的最优选实施方式中，提供式Ib化合物：
其中
R1为甲基；
R2选自：
Figure A20058002372200406
R3为环己基；
R5为乙基或2-甲氧基乙基；
R6为H；
R7为H；且
基团 为 或
本发明的范畴内包括如表1至5所示式(I)的每一单一化合物。
聚合酶活性
式(I)化合物抑制利用HCV的RNA依赖性RNA聚合酶所进行的RNA合成的能力可通过任何能够测量HCV RNA依赖性RNA聚合酶活性的分析法来证明。适当的分析法在实施例中描述。
对于RNA依赖性RNA聚合酶活性的特异性
为了证实本发明化合物是通过HCV聚合酶的特定抑制而起作用，该化合物可在测量RNA-依赖性RNA聚合酶而非HCV聚合酶的活性的实验中，或是在DNA依赖性RNA聚合酶实验中，试验其抑制活性。
细胞基础的HCV RNA复制活性
本发明化合物抑制细胞培养物中HCV RNA复制的能力，可通过该化合物在细胞基础的HCV RNA复制实验中的抑制性活性而得到证实。适用的实验描述在实施例中。
当式(I)的化合物或其一种治疗上可接受盐或酯用作抗病毒剂时，其可以在介质(vehicle)中经由口服、局部或全身***性地给药于哺乳动物，包括(但不限于)人类、牛、猪、狗、猫、兔子或小鼠，介质包括一种或多种药学上可接受载体，其中的比例由化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径和标准生物实践来决定。
对于口服给药而言，该化合物或其治疗上可接受的盐或酯可配制成单位剂型，例如胶囊或片剂，各自在药学上可接受载体中含有预定量的活性成份，范围从约1至约500mg。
对于局部给药而言，该化合物可配制于药学上可接受介质中，含有约0.1％至约5％，优选地约0.5％至约5％的活性剂。这样的制剂可以是溶液、乳膏或洗液的形式。
对于***性给药而言，式(I)的化合物在有药学上可接受介质或载体的组合物中经由静脉内注射、皮下注射或肌肉注射给药。对于注射给药，优选为化合物用在无菌水性介质的溶液中，其可以还含有其他溶质例如缓冲剂或防腐剂，以及足量的药学上可接受的盐或葡萄糖，以便使得溶液等渗。
可用于上述提及的制剂的适用介质或载体描述在医药文献中，例如在“Remington′s The Science and Practice of Pharmacy”，第19版，MackPublishing Company，Easton，Penn.，1995中或在“Pharmaceutical DosageForms And Drugs Delivery Systems”，第6版，H.C.Ansel等，Eds.，Williams&Wilkins，Baltimore，Maryland，1995。
化合物的剂量将随着给药形式以及所选择的具体活性剂而改变。再者，它将随着接受治疗的具体宿主而改变。一般而言，治疗随着小量增加而起始，直到在该情况下达到最适作用为止。一般而言，式I的化合物最希望的给药的浓度水平是一般而言将提供抗病毒效用的结果，而不会引起任何损伤或有害的副作用。
对于口服给药而言，该化合物或治疗上可接受盐或酯可以范围约每天每公斤体重0.01至约200mg进行给药，优选的范围为约每公斤0.05至约100mg。
对于***性给药，式(I)的化合物可以剂量为每天每公斤体重约0.01mg至约100mg进行给药，尽管前述变化将会发生。每天每公斤体重约0.05mg至约50mg的范围的剂量水平是为了达到有效结果的最希望的使用剂量。
当本发明的组合物包含式I化合物与一种或多种其他治疗性或预防性药物的组合时，该化合物和其他药物以单一治疗方案通常给药都应该以介于约10％至100％之间的剂量存在，且更优选介于约10％和80％的剂量之间。
当这些化合物或它们的药学上可接受的盐或酯与药学上可接受载体共同配制时，得到的组合物可给药于哺乳动物例如人类的活体内，以抑制HCV聚合酶或以治疗或预防HCV病毒感染。该治疗也可利用本发明化合物组合下列药物而达到，包括(但不限于)：免疫调节剂，例如α-，β-，或γ-干扰素或其聚乙二醇化形式；其他抗病毒药物，例如利巴韦林、金刚烷胺；HCVNS5B聚合酶的其他抑制剂；在HCV生命周期中其他靶标的抑制剂，包括(但不限于)抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶、HCV NS3蛋白酶及内部核糖体进入位点(IRES)的靶标的药物，以及干扰其他病毒靶标包括(但不限于)NS5A蛋白质的功能的药物；或其组合。其他药物可与本发明化合物组合以创造单一剂型。或者这些其他药物可作为多种剂型的一部分分开给药于哺乳动物。
方法学及合成
根据本发明的化合物的合成是优选遵照以下图解1所略述的一般方法来完成。
图解1
式I化合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10是如上文所定义，是优选通过偶联通式II的羧酸、通式III的二取代氨基酸及通式IV的苯胺来制备，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10是如上文所定义且PG为H或酯保护基团，如以上图解1所例示。可将片段II、III及IV偶联以使将片段III及IV偶联生成式VI的胺，随后将其偶联至酸片段II以生成式I的严物。或者，可将片段II及III偶联以生成式V的羧酸，然后可将其偶联至片段IV。对于本领域技术人员而言，显然在将片段III的氨基偶联至片段II的羧基的情况中，可在偶联之前用一随后使用标准方法除去以生成片段V的合适羧基保护基团来保护片段III的羧基。合适羧基保护基团是众所熟知，且包括(但不限于)诸如甲酯及乙酯的酯保护基团。同样，在片段IV的氨基偶联至片段III的羧基的情况中，可在偶联之前用一随后使用标准方法除去以生成片段VI的合适氨基保护基团来保护片段III的氨基。合适氨基保护基团也是众所熟知，且包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)。
该偶联通常是使用本领域技术人员所熟知的羧基活化试剂实现，其包括(但不限于)TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁酯等。或者，可使用标准试剂将通式II的羧酸转化为相对应的酸氯化物，然后与通式VI的胺衍生物偶联。同样，可用诸如乙酸酐的试剂处理式V的羧酸以形成氮杂内酯中间体，其与式IV的苯胺反应形成式I的抑制剂。在PG为酯保护基团的情况中，(使用本领域技术人员所熟知的方案)执行皂化反应以得到作为游离羧酸的式I的最终抑制剂产物。
通过WO 03/010141中所描述的方法，或通过以下实施例中所描述的方法，可制备式II的中间体羧酸。
通过WO 03/010141中所描述的方法或通过以下实施例中所描述的方法来偶联式III的氨基酸或其合适衍生物与通式IV的苯胺衍生物，可制备式VI的中间体胺。例如，使用本领域技术人员所熟知的标准N保护基团(诸如Boc、CBz、Fmoc或氨基甲酸酯的其它类型)可保护式III的氨基酸的氮官能团，且然后可活化该羧酸基来偶联至式IV的苯胺。这些活化方法是本领域技术人员所熟知，且可包括(但不限于)诸如TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、氯甲酸异丁酯等的试剂。或者，可遵照诸如WO 03/010141所描述的方法将式III的氨基酸转化为氨基酸氯化物盐酸盐并偶联至式IV的苯胺。
使用本领域技术人员所熟知的还原剂及方法(图解2)可由式VII相对应的硝基芳基衍生物来制备通式IV的苯胺。这些包括(但不限于)诸如Fe、Sn、Zn等的金属、诸如SnCl2的金属盐类、基于金属的氢化物试剂及诸如亚硫酸氢钠等的基于硫的还原剂。关于制备通式IV的苯胺或通式VII的硝基前驱体的代表性方法，是描述于以下实施例中；对其修饰以产生用于合成式I化合物的其它中间体，对于本领域技术人员而言为显而易见。
图解2
Figure A20058002372200441
实施例
本发明是通过下列非限制性实施例进一步详细例示。如本领域技术人员所熟知，若必要，反应是于氮或氩气氛下进行以保护反应组份免于空气或湿气影响。温度是以摄氏度给出。快速色谱法是于硅胶上进行。除非另外陈述，溶液百分比或比值表示体积比体积关系。质谱分析是使用电喷雾质谱法记录。分析性HPLC是于标准条件下进行，使用Combiscreen ODS-AQC18反相柱，YMC，50×4.6mm i.d.，5μM，220nM时120，用如下列表格所陈述的线性梯度洗脱(溶剂A为于水中的0.06％TFA；溶剂B为于CH3CN中的0.06％TFA)：
  时间(min)   流速(mL/min)   溶剂A(％)    溶剂B(％)
      0      3.0      95       5
      0.5      3.0      95       5
      6.0      3.0      50       50
      10.5      3.5      0       100
上文及下文中，使用下列缩写或符号：
AcOH：乙酸；
Ac2O：乙酸酐；
BOC或Boc：叔丁氧基羰基；
BOP：六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(二甲氨基)；
BroP：六氟磷酸溴代三(二甲氨基)；
Bu：丁基；
CPS：每秒计数
DAST：三氟化(二乙氨基)硫；
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
DIBAL-H：二异丁基铝氢化物；
DMEM：Dulbecco氏改进的Earle培养基；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
EC50：50％有效浓度；
EDAC：见EDC；
EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物；
ES-：电喷雾(负离子化)；
ES+：电喷雾(正离子化)；
Et：乙基；
Et2O：***；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
FBS：胎牛血清；
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基；
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲；
HBTU：六氟磷酸O-苯并***-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲；
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并***；
HOBt：1-羟基苯并***；
HPLC：高效液相色谱法；
iPr或i-Pr：异丙基；
Me：甲基；
MeCN：乙腈；
MeOH：甲醇；
MS(ES)：电喷雾质谱法；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；
NMR：核磁共振谱法；
PBS：磷酸盐缓冲盐水；
Ph：苯基；
PG：保护基团；
Pr：丙基；
PVDF：聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride)；
RT：室温(近似25℃)；
TBME：叔丁基甲基醚；
TBTU：四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲；
tBu：叔丁基；
Tf：三氟甲磺酰基；
TfO：三氟甲基磺酸酯(trifluoromethylsulfonate)；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层色谱法；
TMS：三甲基硅烷基；
Troc：三氯乙氧基羰基。
实施例1
3-(3，3-二氟环戊基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
步骤1：
将吲哚-6-羧酸1-1(5.0g，31.0mmol)溶解于MeOH(100mL)，添加催化量的H2SO4(1.0mL)且在回流下将该反应混合物搅拌16小时。为中和过量H2SO4添加少量固体K2CO3，且于RT继续搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩以除去MeOH，用饱和NaHCO3水溶液(～50mL)稀释且用EtOAc(～200mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥且浓缩至干燥。用快速柱色谱法纯化所得的残余物，使用于己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂，以得到纯甲酯1-2(4.78g，收率88％)。
步骤2：
将来自步骤1的甲酯1-2(3.31g，18.9mmol)溶解于MeCN(50mL)且添加催化量的Yb(OTf)3(586mg，0.95mmol)。添加2-环戊烯-1-酮(7.76mL，94.5mmol)，且在回流下将该反应混合物搅拌16小时。真空除去MeCN溶剂，将残余物再溶解于EtOAc(～200mL)且用饱和NaHCO3水溶液(～100mL)、H2O(50mL)及盐水(50mL)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥且真空浓缩至干燥。通过快速柱色谱法纯化残余物后，使用于己烷中的40％EtOAc作为溶剂梯度，分离作为单独米色粉末的所想要的环戊酮加合物1-3(3.4g，收率70％)。
步骤3：
于0℃，向来自步骤2的环戊酮加合物中间体1-3(3.81g，14.8mmol)于无水DMF(150mL)的溶液，缓慢添加NaH(油中60％，770mg，19.2mmol)。在0℃搅拌该反应混合物5分钟，然后逐滴添加MeI(1.2mL，19.2mmol)并在0℃继续搅拌3小时。使该混合物温至RT，且通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)将其终止。用EtOAc(2×500mL)萃取混合物且用饱和NH4Cl水溶液(2×200mL)、H2O(200mL)及盐水(200mL)洗涤有机层。将合并有机层用无水MgSO4干燥，蒸发至干燥且通过快速柱色谱法(使用于己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂)纯化残余物以分离作为米色固体的N-甲基吲哚中间体1-4(3.1g，收率77％)。
步骤4：
在密封管内，将来自步骤3的N-甲基吲哚中间体1-4(1.4g，5.16mmol)及DAST(2.7mL，20.6mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)，且在回流下搅拌3日。将该混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(～50mL)，且一旦CO2停止放出即用CH2Cl2(2×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水MgSO4干燥且浓缩至干燥。通过快速柱色谱法(使用于己烷中的10％至20％EtOAc作为溶剂梯度)纯化残余物以分离3-(3，3-二氟环戊基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯1-5(750mg，收率50％)。
使用如WO 03/010141所描述的方法将3-(3，3-二氟环戊基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯1-5转化为式II的羧酸中间体，其中R1为甲基，R2是如上文所定义且R3为3，3-二氟环戊基。使用于上图解1所例示及WO 03/010141所描述的方法，可将这些中间体转化为通式I的化合物。
实施例2
2-溴-3-(4，4-二氟环己基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯：
Figure A20058002372200491
步骤1：
将吲哚6-羧酸1-1(10.0g，62mmol)溶解于无水MeOH(200mL)且添加1，4-环己二酮-单-2，2-二甲基三亚甲基缩酮(16.4g，81mmol，1.3当量)。添加NaOMe(0.25M，于MeOH内，110mL)，且将该混合物回流48小时。然后用水(200mL)稀释该反应混合物且减压除去MeOH。添加另外的水(200mL)至残余物，且在45℃下将该混合物搅拌30分钟以溶解大多数固体。过滤该溶液以除去某些不溶物质且用甲酸将滤液酸化至中性pH(～10mL)。通过过滤收集沉淀固体，用水(500mL)及己烷(200mL)洗涤且真空干燥以得到作为灰白色固体的所想要的烷基化吲哚2-1(23g)。
步骤2：
将来自步骤1的吲哚2-1(35.5g)悬浮于THF(300mL)及MeOH(300mL)的混合物内且在55psi下经20％Pd(OH)2/C(0.76g)氢化5小时。添加另外催化剂(0.56g)且再继续氢化过夜。须添加第三部分的催化剂(0.36g)以完成该反应(3-4h)。然后通过过滤除去催化剂，使用1∶1 MeOH-THF(1.3L)用于漂洗，且在减压下蒸发滤液(34g，收率96％)。
步骤3：
将来自步骤2的吲哚羧酸衍生物(34.3g，0.1摩尔)溶解于无水NMP(300mL)且添加K2CO3(30.4g，0.22摩尔，2.2当量)。添加碳酸二甲酯(42mL，0.5摩尔，5当量)且将该混合物加热至140℃过夜。将该黑色混合物冷却至室温且然后在冰浴中且通过逐滴添加水(250mL)将其终止反应，维持内部温度＜10℃。然后在冷却中逐滴添加H3PO4将该混合物酸化至pH4(～40mL)。在冷却中搅拌另外1h后，通过过滤收集褐色固体，用水(～500mL)及然后己烷(3×30mL)洗涤。通过于硅胶上使用于己烷中的5％至40％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法来纯化该物质。得到作为白色固体的所想要的产物2-2(23g)。
步骤4：
将来自步骤3的缩酮2-2(17g，46mmol)溶解于丙酮(1.5L)且添加对甲苯磺酸(0.87g)。将该黄色溶液室温搅拌过夜且然后回流10h以完成水解。减压除去挥发物，且通过于硅胶上使用于己烷中的0％至30％EtOAc的快速色谱法来纯化残余物。得到作为白色固体的所想要的酮2-3(11.5g)。
步骤5：
在200mL压力管内，将来自步骤4的酮2-4(5.75g，20.2mmol)溶解于无水DCM(115mL)。用氩净化该***且添加DAST(9.05mL，68.5mmol，3.4当量)。将该管密封且于50℃加热50小时。于冰浴内冷却后，通过逐滴添加NaHCO3溶液(～1L)来终止该反应，且用EtOAc(1L)萃取产物。用水(500mL)及盐水(300mL)洗涤萃取液且干燥(Na2SO4)。除去溶剂生成残余物，通过于硅胶上使用于己烷中的0％至40％EtOAc的快速色谱法来将其纯化。用己烷研制后，得到作为白色固体的产物2-4(两次为12.2g)。
步骤6：
将来自步骤5的吲哚2-4(10.00g，33mmol)溶解于THF(100mL)及CHCl3(100mL)的混合物。在冰盐浴内将该混合物冷却至0℃且添加三溴吡啶(14.26g，45mmol，1.37当量)。冷却搅拌3h后，通过添加水(50mL)终止该反应混合物且减压除去溶剂。在EtOAc(200mL)及NaHCO3水溶液(200mL)之间分配残余物。用水(2×100mL)及盐水(100mL)洗涤有机相，且用另一部分的EtOAc(3×50mL)反萃取水相。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)且浓缩以生成黄色固体，通过于硅胶上使用于己烷中的0％至10％EtOAc的快速色谱法来将其纯化。需要使用于己烷中的1-3％EtOAc随后是DCM的第二柱以进一步纯化该产物。然后用于己烷中的10％***(ether)(600mL)将该物质(11g)研制两次。得到作为白色固体的所想要的溴吲哚2-5(7.9g)。
使用WO 03/010141所描述的方法将2-溴-3-(4，4-二氟环己基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯2-5转化为式II的羧酸中间体，其中R1为甲基，R2是如上文所定义且R3为3，3-二氟环己基。使用于上图解1所例示及WO03/010141所描述的方法可将这些中间体转化为通式I的化合物。
实施例3
3-环戊基-1-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸：
Figure A20058002372200511
步骤1：
将如WO 03/010141中所描述制备的溴吲哚3-1(3.00g，8.9mmo1)溶解于二烷(40mL)且添加1-(乙氧基乙烯基)三丁基锡(3.6mL，10.7mmol，1.2当量)。用氩使该溶液脱气且添加二氯双(三苯基膦)钯(0.376g，0.5mmol，0.06当量)。将该混合物于120℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，且减压浓缩以除去二烷。通过于硅胶上使用于己烷中的0％至2％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法来纯化残余物。得到作为黄色油的乙氧基乙烯基吲哚3-2(2.50g，收率86％)。
步骤2：
将来自步骤1的衍生物3-2(2.50g，7.6mmol)溶解于EtOAc(80mL)且添加2N HCl(50mL)。将该两相混合物剧烈搅拌2.5小时，此时TLC指示完全转化至2-乙酰基吲哚。分离有机相且用NaHCO3(100mL)及盐水(30mL)洗涤。将该溶液干燥(Na2SO4)且浓缩以生成黄色固体。用己烷研制生成作为灰白色固体的所想要的产物3-3(1.50g，收率65％)。
步骤3：
将来自步骤2的乙酰基吲哚3-3衍生物(0.45g，1.5mmol)溶解于甲苯(15mL)且添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.60mL，4.5mmol，3当量)。在密封管内将该混合物于100℃加热5小时。添加其他部分的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.60mL，4.5mmol，3当量)且再继续加热另外20小时。将该反应混合物冷却至室温且真空除去挥发物。将残余物与***共蒸发，产生米色泡沫体3-4(0.55g)，将其直接用于下一步骤中。
步骤4：
遵照Kikelj等人的方法(Bioorg.Med. Chem.Lett.2003，13，789)，将来自步骤3的粗物质3-4(106mg，0.30mmol)溶解于EtOH(4mL)且添加肼单水合物(47μL，1.5mmol，5当量)。然后将该混合物室温搅拌过夜。用THF(4mL)稀释该反应且添加5N LiOH(0.3mL)。将该混合物在50℃下搅拌5小时，其后完成该甲酯的皂化。减压除去挥发物，且用1N HCl酸化残余物。将该吲哚衍生物萃取入EtOAc且用水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)萃取液且蒸发溶剂，生成作为油的所想要的吡唑-吲哚3-5(75mg)。
使用于上图解1所例示及WO 03/010141所描述的方法，将3-环戊基-1-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-羧酸3-5转化为式I的抑制剂，其中R1为甲基，R2为1H-吡唑-3-基且R3为环戊基。
实施例4
3-(4-氨基-2-乙氧基苯基)丙烯酸甲酯
Figure A20058002372200521
步骤1：
将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸4-1(1.56g，7.38mmol)溶解于甲醇(15mL)且在0℃搅拌所得的溶液。缓慢添加重氮甲烷于***的溶液直至黄色持续，且将该混合物继续搅拌进一步20分钟。蒸发溶剂以生成作为浅黄色固体的甲酯4-2(1.66g，定量)，其是不经进一步纯化而使用。
步骤2：
将来自以上的酯4-2(1.60g，7.10mmol)溶解于无水甲苯且在氮气氛下将该溶液冷却至-78℃。添加二异丁基铝氢化物于四氢呋喃的溶液(1M；8mL；8mmol)，且使该反应温至周围温度。1h及进一步1.5h后，以此方式添加两另外部分的DIBAL-H(7及10mL)。最后添加0.5h后，将该反应冷却至0℃且缓慢添加1N HCl(25mL)且将该混合物剧烈搅拌0.5小时。然后蒸发有机溶剂，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水残余物且用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤。然后在MgSO4上干燥合并的萃取液且蒸发以生成作为浅黄色纤维状固体的醇4-3(1.40g；定量)，其就这样使用。
步骤3：
将1，1，1-三(乙酰基氧基-1，1-二氢-1，2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(2.32g；5.47mmol)于二氯甲烷(40mL+5mL漂洗)的混浊溶液添加至以上醇4-3(0.98g；4.97mmol)于DCM(40mL)的搅拌溶液，且在氮气氛下周围温度搅拌该反应。4h后，添加饱和的NaHCO3/10％Na2S2O3(1∶1，160mL)且剧烈搅拌该混合物直至各相澄清(约0.5h)。分离有机相且用二氯甲烷(50mL)萃取水相且用饱和的NaHCO3(2×150mL)洗涤。然后在MgSO4上干燥合并的有机相且蒸发以生成作为浅黄色固体的醛4-4(960mg；99％)，其就这样使用。
步骤4：
将氢化钠(95％干燥粉末；158mg；6.25mmol)悬浮于无水THF(10mL)且在氮气氛下0℃逐滴添加膦酰乙酸三甲酯(0.945mL；5.84mmol)，产生不可搅拌的固体白色块。然后逐滴添加来自以上的醛4-4(950mg；4.87mmol)于THF(7mL+3mL漂洗)的溶液，产生黄色及该白色固体块的缓慢溶解。添加后，使反应温至周围温度。15h后，将混浊反应混合物蒸发为浅黄色固体，将其用乙酸乙酯(2×50mL)萃取且用饱和的NaHCO3(3×75mL)洗涤。在MgSO4上干燥合并的萃取液且蒸发以生成作为浅黄色固体的肉桂酸酯4-5(1.212g；99％)，其是不经进一步纯化而使用。
步骤5：
将来自以上的硝基肉桂酸酯4-5(0.300g；1.2mmol)悬浮于EtOH(12mL)及水(7.5mL)，且相继添加K2CO3(0.990g，7.16mmol)及85％亚硫酸氢钠(1.247g，7.16mmol)。在室温下剧烈搅拌该混合物1.5小时。然后用水(10mL)将其稀释且在减压下除去乙醇。将反应混合物用EtOAc(2×)萃取，用水及盐水洗涤且干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，生成作为黄色固体的所想要的苯胺4-6。
注意：类似的甲氧基衍生物是使用市售2-甲氧基-4-硝基苯甲酸作为起始物质以相同方式制备。另外，通过使用合适膦酸酯(phosphonate)试剂及遵照以上所描述的类似方法，人们可将诸如低级烷基(举例而言Me、Et)或卤素(举例而言F)的基团引入到羧酸官能团α位的烯肉桂酸酯(olefiniccinnamate)碳原子上。
实施例5
(Z)-3-(2-羟基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯：
步骤1：
将2-羟基-4-硝基苯甲酸5-1(25.74g，0.140mol)加入到装备有温度计及加料漏斗的1L 3颈烧瓶。将无水THF(400mL)转移至该烧瓶，且在冰盐浴内将该溶液冷却至-2℃。经20分钟逐滴添加硼烷-二甲硫醚复合物(borane-dimethyl sulfide complex)(10M，30.9mL，0.309摩尔，2.2当量)。然后使该反应混合物温至室温且搅拌过夜。然后在冰水浴中将该反应混合物再次冷却且通过经30分钟小心逐滴添加水(90mL)来终止反应。减压除去THF且用EtOAc(2×500mL)萃取残余物。用水(400mL)、1N HCl(2×400mL)及盐水(300mL)洗涤萃取液。干燥(Na2SO4)后，减压除去挥发物，且将残余物与己烷(3×50mL)共蒸发且真空干燥。得到作为黄色固体的苄醇衍生物5-2(22.5g，收率95％)。
步骤2：
将来自步骤1的醇5-2(69.6g，0.41摩尔)加入到装备有回流冷凝器及机械搅拌器的5L 3颈烧瓶。添加氯仿(2.5L)且缓慢加热混合物。经15分钟分小部分添加活性MnO2(85％，252g，2.46摩尔，6当量)，期间温度达到55-58℃。维持回流1小时，其后TLC分析指示完全转化为醛。将反应混合物冷却至室温且经由硅藻土(celite)过滤，使用CHCl3洗涤。减压浓缩黄色滤液以生成作为黄色固体的醛5-3，将其真空干燥(52.11g，收率75％)。
步骤3：
在氩气氛下将来自步骤2的醛5-3(52.0g，0.31摩尔)溶解于DCM(1L)。将三乙胺(95mL，0.68摩尔，2.2当量)添加至该混合物，产生深红色呈色。然后经25分钟逐滴添加三甲基乙酰氯(40.0mL，0.32摩尔，1.05当量)，且室温搅拌反应混合物3h直至完成。过滤该混合物以除去固体(DCM漂洗)且减压浓缩滤液。用EtOAc稀释残余物且用0.5M柠檬酸(500mL)、水(500mL)、NaHCO3(2×500mL)及盐水(500mL)洗涤溶液。干燥(Na2SO4)后，减压除去挥发物以产生作为灰白色固体的所想要的新戊酸酯5-4(104.2g)。
步骤4：
在氮气氛下将NaH(60％油分散液，19.1g，0.478摩尔，1.5当量)加入到装备有机械搅拌器及加料漏斗的5L 3颈烧瓶。添加无水THF(1L)且在冰盐浴内将混合物冷却至-2℃。经35分钟逐滴添加膦酰乙酸三甲酯(69.5g，0.382摩尔，1.2当量)。将浓稠浆状物搅拌另外20分钟且经30分钟添加于THF(600mL)中的来自步骤3的醛5-4(80.0g，0.318摩尔)，随后THF漂洗(400mL)。然后将橙色浆状物室温搅拌过夜。用水(50mL)终止反应混合物且减压除去THF。在EtOAc(800mL)及水(800mL)之间分配残余物，且分离有机相。用EtOAc(1L)再次萃取水相且合并有机萃取液，NaHCO3(2×1L)及盐水(1L)洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压除去溶剂直至产物结晶。冷却后，通过过滤收集结晶的物质且用冷EtOAc及己烷洗涤。干燥后，得到作为淡黄色固体的第一粗产物5-5(40g)。合并滤液及洗涤液且浓缩以产生另外10g产物(总产量：50g)。
步骤5：
将来自步骤4的肉桂酸酯衍生物5-5(50.0g，0.162摩尔)加入到浸入冰浴的烧瓶。添加预冷却的浓H2SO4(350mL)，产生深红色溶液。在冰中搅拌30分钟后，将该澄清溶液倾入冰(2.5kg)上以产生黄色固体。通过过滤收集物质5-6，用水洗涤且干燥(43.6g)。
注意：(E)-3-(2-羟基-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(R＝Me)是以类似方式通过2-膦酰丙酸三乙酯替代膦酰乙酸三甲酯来制备。
实施例6
2-[1-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-亚甲-(Z)-基(meth-(Z)-ylidene)]-丁酸甲酯：
Figure A20058002372200561
步骤1：
在氩气氛下将2-膦酰丁酸三乙酯(10.16g，40.3mmol，1.2当量)加入到烧瓶且溶解于无水THF(200mL)。在冰浴内冷却该溶液且经10分钟分小部分添加NaH(60％分散液，1.764g，44mmol，1.3当量)。在0℃搅拌该混合物另外1h且经15分钟逐滴添加来自实施例5步骤3的醛5-4(8.44g，33.6mmol)于THF(40mL)的溶液。除去冰浴且室温搅拌该混合物70分钟，其后通过TLC判断反应完成。减压除去THF且用EtOAc(300mL)稀释残余物。用NaHCO3(2×140mL)、10％HCl水溶液(60mL)及盐水(60mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)后，减压除去挥发物以产生粗产物6-1(14.0g)。
步骤2：
如实施例5步骤5所描述，用浓H2SO4(90mL)处理来自步骤1的粗物质6-1(14.0g，假定(assume)40mmol)。完成后，将反应混合物倾入冰上，导致形成油。用EtOAc萃取该物质且用水(3×125mL)及盐水(90mL)洗涤。干燥(Na2SO4)后，减压除去溶剂且通过于硅胶上的快速色谱法纯化残余物以产生化合物6-2。
步骤3：
将来自以上的物质6-2(1.20g，4.53mmol)溶解于DMF(24mL)且添加Cs2CO3(2.95g，9.05mmol，2当量)。搅拌15分钟后，将MeI(0.95g，6.73mmol，1.5当量)添加至该红色溶液且搅拌混合物1.5小时。添加水(80mL)至该反应混合物，产生沉淀。通过过滤收集该物质，用水洗涤且干燥以产生化合物6-3(1.01g，收率80％)。
步骤4：
将来自步骤3的硝基衍生物6-3(1.00g，3.58mmol)悬浮于EtOH(15mL)及水(4mL)的混合物内。添加铁粉(0.61g，10.8mmol，3当量)及NH4Cl(0.102g，1.91mmol，0.52当量)，且在85℃搅拌该混合物1小时。然后将该反应冷却至室温且经由硅藻土垫板(pad)过滤，使用1∶1 EtOH-DCM(100mL)洗涤。减压除去挥发物且将残余物溶解于DCM(40mL)。用水(2×15mL)及盐水(15mL)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过于硅胶上使用于己烷中的20％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化粗产物6-4(0.89g，收率90％)。
实施例7
2-[1-(4-氨基-2-乙氧基-苯基)-亚甲-(E)-基(meth-(E)-ylidene)]-丁酸乙酯：
步骤1：
将2-膦酰丁酸三乙酯(2.52g，9.99mmol，2当量)溶解于无水THF(15mL)且在冰浴内冷却该溶液。分小部分添加NaH(60％分散液，0.41g，10.2mmol，2.0当量)且在冰浴内搅拌该白色悬浮液1小时。经5分钟逐滴添加于THF(10mL)的来自实施例5步骤2的羟基醛5-3(0.832g，5.0mmol)，且除去冰浴。将混合物室温搅拌20小时，其后判断完成～60％。将该反应混合物减压浓缩，用EtOAc(40mL)稀释且用NaHCO3(2×20mL)、10％HCl(10mL)及盐水(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，蒸发，且通过快速色谱法纯化残余物以产生所想要的硝基肉桂酸酯(0.365g，收率41％)。
注意：2-[1-(2-羟基-4-硝基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-丁酸乙酯是以类似的方式通过以2-膦酰丙酸三乙酯替代2-膦酰丁酸三乙酯来制备。
步骤2：
将来自以上的酚衍生物7-1(1.01g，3.81mmol)溶解于无水DMF(20mL)且添加Cs2CO3(2.48g，7.62mmol，2当量)。搅拌15分钟后，经由注射器添加碘乙烷(0.89g，5.66mmol，1.5当量)且室温搅拌该混合物1.25小时，其后判断为完成(TLC)。添加水(70mL)至该反应混合物，产生白色沉淀。通过过滤收集该物质，用水洗涤且干燥以产生化合物7-2(1.11g，收率88％)。
注意：通过碘甲烷替代碘乙烷产生相对应的甲氧基类似物。
步骤3：
如实施例6(步骤4)所描述，使用于回流含水EtOH中的Fe/NH4Cl将步骤2的硝基肉桂酸酯衍生物7-2还原为相对应的苯胺7-3。
实施例8
7-氨基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸甲酯：
步骤1：
将来自实施例5步骤2的羟基硝基醛5-3(2.50g，14.96mmol)悬浮于丙烯酸甲酯(13.5mL，150mmol，10当量)且将该混合物加热至50℃以产生黄色溶液。添加DABCO(0.42g，3.74mmol，0.25当量)且将该混合物于90℃加热2.5日。将该反应混合物冷却至室温且用***(150mL)稀释。用1NNaOH(2×100mL)、1N HCl(100mL)及盐水(100mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)后，除去挥发物产生橙色固体(0.5g)。用EtOAc(2×300mL)再萃取合并的水相以产生2g固体，通过于硅胶上使用于己烷中的15％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法将其纯化。得到作为橙色固体的所想要的硝基苯并吡喃8-1(0.47g，收率15％)。
步骤2：
使用实施例6(步骤4)所描述的方法，使用于回流含水EtOH中的Fe/NH4Cl将来自以上的硝基衍生物8-1(0.41g)还原为相对应的苯胺8-2。
实施例9
使用卤化物作为亲电子试剂的用于2-羟基-4-硝基肉桂酸酯的烷基化的一般方法：
(E)-3-(2-氰基甲氧基-4-硝基苯基)丙烯酸甲酯的制备为例示性：将2-羟基-4-硝基肉桂酸甲酯(化合物5-6；来自实施例5步骤6)(2.49g，11mmol)与碳酸钾(1.70g，12mmol)混合于无水DMF(20mL)中。添加溴乙腈(1.17mL，17mmol)且在周围温度下将该红色混合物搅拌3小时，此时观察到黄色/橙色异质混合物。将该混合物稀释于EtOAc内且用0.5N KHSO4、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。用***/DCM研制粗残余物且通过过滤收集。回收作为黄色粉末的所想要的醚9-1，收率91％(2.67g)。
对于本领域技术人员而言，显然可使用实施例9的一般方法、以式R5-X的合适试剂替代溴乙腈来制备适用于制备式(I)化合物的中间体，其中R5是如本文所定义且其中X为诸如卤素、磺酸酯或类似物的离去基团。
实施例10
使用Mitsunobu醚化方案的用于2-羟基-4-硝基肉桂酸酯的烷基化的一般方法：
步骤1：
(E)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯基]丙烯酸甲酯10-1的制备为例示性：将2-羟基-4-硝基肉桂酸甲酯(化合物5-6；来自实施例5步骤6)(1.01g，4.5mmol)与2-甲氧基乙-1-醇(0.53mL，6.8mmol)及偶氮二羧酸二乙酯(1.07mL，6.8mmol)合并于THF(20mL)内。添加三苯基膦(1.78g，6.8mmol)且在周围温度下搅拌该溶液15分钟。将该反应混合物稀释于EtOAc且用水及盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。使粗物质进行快速色谱法(1∶9EtOAc/Hex；1∶4；1∶3)。回收作为淡黄色固体的所想要的产物10-1，收率80％(1.01g)。
步骤2：
将硝基肉桂酸酯10-1(353mg，1.3mmol)与铁粉(209mg，3.8mmol)合并于无水乙醇(5mL)内。添加饱和氯化铵水溶液(1mL)及蒸馏水(1mL)且将该异质混合物于80℃加热搅拌。两小时后，将该铁锈色混合物稀释于EtOAc内且用水及盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。使残余物进行快速色谱法(1∶2→1∶1 EtOAc/Hex)以产生223mg(71％)作为黄色固体的所想要的苯胺10-2。FIA-MS m/z＝252.1(MH+)。
对于本领域技术人员而言，显然可使用实施例10的一般方法、在步骤1中以式R5-OH的合适试剂替代2-甲氧基乙-1-醇来制备适用于制备式(I)化合物的中间体，其中R5是如本文所定义。
实施例11
(E)-3-[4-({1-[(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]环丁烷羰基}氨基)-2，6-二甲氧基苯基]丙烯酸(表2化合物2005)：
Figure A20058002372200601
步骤1：
将4-氨基-2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯11-1(2.00g，9.5mmol)(通过Broadhurst等人的方法(J.Chem.Soc.1977，2502)制备)溶解于DMSO(20mL)。添加N-Boc-1-氨基环丁烷-1-羧酸(2.07g，9.6mmol)随后加入三乙胺(4.18mL，30mmol，3.2当量)及TBTU(3.69g，11.5mmol，1.2当量)。室温搅拌该混合物24小时，其后将其逐滴添加至AcOH(15mL)于水(150mL)的溶液。通过过滤收集白色沉淀11-2，用水洗涤且真空干燥(3.50g，收率71％)：MS m/z409.3(MH+)。
步骤2：
将来自以上的甲酯11-2(1.84g，4.5mmol)溶解于THF(20mL)且在惰性气氛下于冰中冷却该溶液。逐滴添加LiAlH4(***中，1M，27mL，27mmol)且使该反应混合物温至室温。搅拌3.5h后，判断反应完成(HPLC分析)。通过小心添加AcOH将其终止，用DCM(250mL)稀释且添加150mL 1M酒石酸钠-钾溶液(Rochelle氏盐)。剧烈搅拌90分钟后，过滤该混合物以除去固体，分离有机相，干燥(Na2SO4)且浓缩至白色固体。用TBME(25mL)研制残余物且收集白色固体且空气中干燥以产生化合物11-3(0.65g，收率38％)：MS m/z 379.2(M-H)。
步骤3：
将来自以上的苄醇11-3(656mg，1.72mmol)悬浮于THF(50mL)且添加活性MnO2(85％，2.12g，20.7mmol)。使混合物回流24小时，冷却且用另外THF(50mL)稀释。经由硅胶小垫板过滤混合物，使用THF洗涤且浓缩滤液以产生褐色固体。将该固体悬浮于TBME(10mL)，过滤，用新鲜TBME洗涤且在空气中干燥以产生化合物11-4(450mg，收率69％)：MS m/z379.2(MH+)。
步骤4：
将膦酰乙酸三乙酯(0.92mL，5.68mmol)逐滴添加至NaH(油内，60％，0.227g，5.68mmol)于无水THF(25mL)的悬浮液。将所得的浓稠白色悬浮液室温搅拌30分钟且添加来自以上的醛衍生物11-4(0.43g，1.14mmol)于THF(5mL+2mL漂洗)的溶液。将该反应混合物室温搅拌另外30分钟，且通过添加AcOH(0.5mL)终止。减压除去THF且将残余物溶解于EtOAc(50mL)。将该溶液用10％NaHCO3(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过于硅胶上使用于CHCl3中的0-20％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化残余物。得到作为白色固体的所想要的肉桂酸酯衍生物11-5(452mg，收率91％)：MS m/z435.2(MH+)。
步骤5：
将来自步骤4的Boc保护的衍生物11-5(120mg)悬浮于二烷中的4MHCl(4mL)且室温搅拌混合物数分钟直至均匀。反相HPLC分析指示完全转化成胺氢氯化物，伴随一些分解。减压除去挥发物且将残余物溶解于CHCl3(2mL)。在搅拌下，缓慢添加TBME(10mL)以产生白色沉淀，将其搅拌过夜。然后收集固体，用TBME洗涤且干燥(92mg不纯物质)。
将来自以上的粗胺氢氯化物(57mg，0.17mmol)溶解于DMSO(1mL)且添加吲哚衍生物(如WO 03/010141中所述制备)(50mg，0.16mmol)随后添加三乙胺(0.1mL，0.7mmol)及TBTU(60mg，0.185mmol)。将混合物室温搅拌过夜。然后添加NaOH(2.5M，0.5mL)随后添加另外DMSO(0.75mL)且将混合物在50℃搅拌2小时，其后完成甲酯的皂化(HPLC)。将反应混合物冷却至室温且通过添加TFA(0.15mL)使其酸化。通过制备性反相HPLC分离最终产物11-6(化合物2005，表2)(31mg，收率27％)：MS m/z 623.2(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.01(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝16.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H，AB部分)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H，AB部分)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.4，5.7Hz，1H)，7.16(s，2H)，6.57(d，J＝16.2Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.72(s，3H)，3.14(m，1H)，2.73(m，2H)，2.37(m，2H)，2.04-1.82(m，8H)，1.61(m，2H)。
注意：可使用类似方法以通式II的其它羧酸制备相似二甲氧基肉桂酸酯衍生物。另外，可用其它膦酸酯衍生物替代膦酰乙酸三乙酯以在羧酸官能团α-位的双键上引进取代基(举例而言Me、Et、F)。
实施例12
(E)-3-[4-({1-[(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]环丁烷羰基}氨基)-2-乙氧基苯基]丙烯酸(化合物1005，表1)：
步骤1：
经3分钟将苯胺4-6(实施例4)(7.64g，34.5mmol)分部分添加至氨基酸氯化物盐酸盐12-1(如WO 03/010141中所描述制备；6.80g，40mmol)于MeCN(150mL)的悬浮液。将该悬浮液室温搅拌20小时。添加固体K3PO4(18.50g，87mmol)且15分钟后，将该悬浮液倾入水中。将油状产物萃取入EtOAc中，用盐水洗涤且干燥(Na2SO4)该溶液。通过于硅胶上使用于己烷中的90％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化该物质。得到作为白色固体的产物12-2：MS m/z 319.1(MH+)。
步骤2：
将来自步骤1的胺12-2(0.238g，0.75mmol)及吲哚羧酸12-3(如WO03/010141中所描述制备：0.200g，0.62mmol)溶解于DMF(6mL)且添加三乙胺(0.265mL，1.9mmol)随后添加TBTU(0.260g，0.81mmol)。将该混合物室温搅拌15小时。然后用EtOAc稀释该反应，且用NaHCO3水溶液(2×)、水(2×)及盐水顺序洗涤该溶液。干燥(MgSO4)后，减压除去挥发物产生固体，通过于硅胶上使用于己烷中的75％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法将其纯化。得到作为白色固体的所想要的产物12-4(0.345g，收率89％)。
步骤3：
将来自步骤2的酯12-4(0.200g，0.32mmol)溶解于THF(3mL)、MeOH(2mL)及水(1mL)的混合物。添加10N NaOH(0.20mL)且将该混合物室温搅拌17h及然后于50℃下搅拌1.5h以完成转化。减压除去THF及MeOH且将剩余固体悬浮于水中。用1N HCl将混合物酸化至pH3.5且通过过滤收集沉淀的固体。用水洗涤该白色固体且干燥。用EtOAc研制产物12-5(化合物1005，表1)以除去杂质(46mg)：1H NHR(DMSO-d6)δ 12.12(宽峰s，1H)，9.68(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(m，1H)，8.20(s，1H)，7.98(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.64(m，3H)，7.59-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.72(s，3H)，3.15(m，1H)，2.77-2.68(m，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.03-1.80(m，8H)，1.65-1.57(m，2H)，1.38(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例13
(E)-3-[4-{2-[(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-2-甲基丙酰氨基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙烯酸(化合物1078，表1)：
Figure A20058002372200631
步骤1：
将吲哚羧酸12-3(如WO 03/010141中所描述制备：1.04g，3.3mmol)、氨基酸酯盐酸盐13-1(0.45g，2.9mmol)及TBTU(1.12g，3.5mmol)溶解于DMF(15mL)。添加三乙胺(2.04mL，14.7mmol)且将该溶液搅拌12小时。将该反应混合物稀释于EtOAc内且用水、1N NaOH及盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤且减压浓缩。用Et2O/Hex(1∶4)研制所得固体，过滤且用己烷洗涤。将该固体真空干燥以产生作为灰白色粉末的甲酯1.08g。MSm/z(MH+)419.2；RP HPLC：tR＝4.96分钟，＞99％均质性(220nm)。将该甲酯(1.08g，2.6mmol)溶解于THF(45mL)、MeOH(10mL)及水(3mL)。添加氢氧化钠(1N，12.8mL)且将该溶液加热至60℃且搅拌1小时。然后减压除去有机溶剂且用1N HCl将所得水溶液的pH调节至3。用EtOAc(×3)萃取水相且用盐水洗涤合并的有机萃取液，然后用MgSO4干燥且过滤。真空浓缩产生作为黄色固体的羧酸13-21.01g(78％，2步骤)。MS m/z(MH+)405.2；RP HPLC：tR＝4.45分钟，＞99％均质性(220nm)。
步骤2：
将来自步骤1的羧酸13-2(800mg，1.8mmol)悬浮于乙酸酐(24mL)。加热该混合物至100℃导致形成黄色溶液。TLC分析指示完全转化为氮杂内酯。减压浓缩粗混合物。将黄色残余物溶解于甲苯且真空浓缩(重复3次)以除去残余乙酸酐。回收作为琥珀色油的氮杂内酯13-3745mg(97％)。MSm/z(MH+)388.1。
步骤3：
将来自步骤2的氮杂内酯13-3(39mg，0.10mmol)及苯胺10-2(实施例10)(23mg，0.09mmol)悬浮于甲苯(1.5mL)及乙酸(0.15mL)的混合物。将该混合物加热至85℃，此点观察到黄色溶液。两小时后，用EtOAc稀释该溶液，且用1N NaOH(×2)、水及盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤且减压浓缩。
步骤4：
将来自步骤3的粗残余物溶解于DMSO(2mL)且添加氢氧化钠(1N，0.3mL)。将所得黄色溶液搅拌12小时。用TFA(0.04mL，0.5mmol)终止该反应且将其直接注射入制备性反相HPLC来纯化。分离作为黄色冻干泡沫体的所想要的化合物13-4(化合物1078，表1)27mg(46％)。分析RP HPLC：tR＝5.70分钟，＞98％@220nm；MSm/z(MH+)＝625.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.62(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.3Hz)，8.35(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(dt，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.75-7.45(m，7H)，7.28(dd，1H，J＝8.6，1.3Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，4.11-4.07(m，2H)，3.72-3.68(m，5H)，3.14(tt，1H，J＝8.9Hz)，1.94-1.80(m，6H)，1.65-1.54(m，8H)。
实施例14
2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸：
Figure A20058002372200651
步骤1：
将溴吲哚3-1(实施例3；如WO 03/010141的实施例12中所描述制备)(3.0g，8.9mmol，1当量)溶解于无水DME(20mL)且向此溶液添加三-(2-呋喃基)膦(260mg，1.1mmol，0.12当量)、三乙胺(3.0mL，21.5mmol，2.4当量)及Pd(OAc)2(65mg，0.28mmol，0.03当量)。通过将Ar鼓泡10分钟来净化该混合物，且通过注射器添加颇哪醇硼烷(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)；3.0mL，20mmol，2.2当量)。在氩气氛下将所得暗褐色混合物于68℃搅拌16小时。然后将该反应混合物冷却至RT且作为固体添加5-溴-2-碘嘧啶(3.0g，10.5mmol，1.18当量)，随后小心缓慢添加K3PO4(10.5g，47.1mmol，5.4当量)于水(7mL)的冷却悬浮液。或者，K3PO4的添加可先于5-溴-2-碘嘧啶的添加。然后在氩下将该暗褐色反应混合物于80℃加热24小时。将该反应混合物冷却至RT且倾入10％NaCl水溶液(100mL)。用EtOAc(150mL)萃取该褐色悬浮液。用水(2×50mL)及盐水(100mL)洗涤该萃取液，干燥且浓缩至50mL体积。冰箱内冷却2h后，产生米色沉淀，通过过滤将其收集，用少量EtOAc洗涤且干燥。真空浓缩滤液，且将残余物成浆于丙酮(20mL)中，加热至沸腾且在冰箱内冷却过夜。通过过滤收集固体，且通过使用CHCl3作为溶剂的色谱法将合并的固体进一步纯化以产生作为米色固体的所想要的吲哚酯14-1，收率77％。
步骤2：
将酯14-1(300mg，0.72mmol)悬浮于DMSO(10mL)且缓慢温热该悬浮液以溶解固体。冷却及搅拌该轻微混浊黄色溶液，同时添加2.5N NaOH(2.0mL，5.0mmol，8.6当量)，且在RT下继续搅拌4小时。将该混合物缓慢倾入0.5NHCl(200mL)。通过过滤收集黄色沉淀，用水洗涤且干燥以产生化合物14-2(273mg，收率94％，100％均质性)。
实施例15
2-(5-氯嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸：
步骤1：
将2-羟基嘧啶氢氯化物15-1(100g，0.754摩尔)溶解于水(180mL)，且在剧烈搅拌下逐滴添加浓H2SO4(42mL，0.788摩尔)。搅拌另外30分钟后，于70℃减压下除去水，且在高真空下干燥橙色残余物以剩余残余物(146g)。将该残余物转移至4L烧瓶且添加水(500mL)。添加Ba(OH)2(129g，0.752摩尔)于水(1200mL)的悬浮液且将该混浊悬浮液搅拌30分钟。经由CeliteTM过滤该混合物且减压除去水以产生作为亮黄色固体的15-2(66.4g)。
步骤2：
将来自步骤1的2-羟基嘧啶15-2(42g，0.44摩尔)添加至AcOH(500mL)，且将该混合物加热至120℃。将N-氯琥珀酰亚胺(67g，0.5摩尔，1.15当量)分少量谨慎添加(15分钟)至该热溶液。继续搅拌另外5分钟且将反应混合物冷却至RT。减压浓缩该物质且将残余物与CH2Cl2(200mL)搅拌过夜。通过过滤除去悬浮的固体且减压蒸发滤液以产生作为米色固体的15-3(17.3g)。
步骤3：
在Ar气氛下，将来自步骤2的5-氯-2-羟基嘧啶15-3(8.0g，0.06摩尔)放置于干燥500mL烧瓶内，且添加POCl3(79.4mL)，随后添加N，N-二甲基苯胺(2.6g)。将该混合物加热至120℃且搅拌1小时。于50℃减压浓缩该暗褐色混合物。用冰水小心终止残余物反应且用戊烷(3×200mL)萃取沉淀的物质。用水及NaHCO3水溶液洗涤萃取液，且干燥(Na2SO4)。减压除去挥发物，无外部加热以防止挥发性二氯嘧啶的升华，以提供作为白色固体的所想要的产物15-4(6g)。
步骤4：
将57％HI(48mL)加入到烧瓶且在冰盐混合物中冷却至0℃。添加来自步骤3的二氯嘧啶15-4(6g)且将混合物搅拌4小时。用于水(60mL)中的K2CO3(32g)小心处理黄色悬浮液，且通过过滤收集浅黄色固体。用水洗涤该固体且干燥以产生化合物15-5(8g)；1H NMR(CDCl3)δ8.47(s，2H)。
步骤5：
将来自步骤4的2-碘-5-氯嘧啶15-5交叉偶联至甲锡烷基吲哚衍生物15-6(使用类似于WO 03/010140的实施例5中所描述的方法制备，起始于WO 03/010140的实施例12的2-溴吲哚类似物)，使用如WO 03/010140的实施例6中所描述的Stille反应的条件，以产生化合物15-7。
步骤6：
使用类似于实施例14步骤2所描述的方法，用NaOH皂化来自步骤5的中间体吲哚酯15-7。
实施例16
(E)-3-{4-[(1-{[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-环丁烷羰基}-氨基]-2-乙氧基-苯基}-丙烯酸(化合物1070，表1)：
Figure A20058002372200671
将5-氯-2-嘧啶基吲哚15-8(实施例15)(337mg，0.95mmol)、环丁基胺衍生物12-2(实施例12)(370mg，1.04mmol)及TBTU(334mg，1.04mmol)合并且溶解于DMSO(10mL)。添加三乙胺(0.4mL，2.84mmol)且将该混合物RT下搅拌30分钟。然后用EtOAc稀释该反应混合物且用饱和KHSO4水溶液、NaHCO3及盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，减除压除去挥发物且用***研制残余物以提供作为甲酯的偶联产物(507mg)。
将该酯(319mg)溶解于DMSO(10mL)且添加10N NaOH(0.49mL)。将该混合物RT下搅拌4.5小时，然后用EtOAc稀释且用饱和KHSO4水溶液、NaHCO3及盐水洗涤。干燥(MgSO4)该萃取液且浓缩为残余物，通过制备性RP-HPLC将其纯化以产生标题化合物16-1(化合物1070，表1)(247mg)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，9.68(s，1H)，9.14(s，2H)，8.87(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.41(d，J＝16.1Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.72(五重峰，J＝8.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，2.37(宽峰q，J＝9.8Hz，2H)，2.05-1.82(m，8H)，1.65(m，2H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例17
(E)-3-{4-[(1-{[2-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}环丁烷羰基)-氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}丙烯酸(化合物1077，表1)及(E)-3-{4-[(1-{[3-环戊基-2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-环丁烷羰基)-氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基}丙烯酸(化合物1083，表1)：
Figure A20058002372200681
步骤1：
使用实施例16的方法，将吲哚羧酸15-8偶联至胺衍生物17-1(使用类似于实施例12步骤1所描述的方法制备，但使用苯胺10-2(实施例10)替代苯胺4-6)以产生酯17-2。
步骤2：
使用实施例16中所描述的方法皂化中间体酯17-2。RP-HPLC纯化提供作为主要产物的5-氯嘧啶吲哚17-3(化合物1077，表1)。也分离作为副产物的5-甲氧基嘧啶吲哚17-4(化合物1083，表1)。
实施例18
3-环戊基-1，2-二甲基-6-吲哚羧酸：
Figure A20058002372200682
在氩气氛下将2-溴吲哚衍生物3-1(1.009g，3.00mmol，如WO 03/010141的实施例12所描述来制备)溶解于无水THF(25mL)且将该溶液冷却至-78℃。逐滴添加n-BuLi(2.0M，于己烷中，1.60mL，3.20mmol)，且将该混合物搅拌15分钟。添加MeI(0.37mL，2.00mmol)且继续搅拌另外30分钟。然后将该反应混合物温至RT且减压除去挥发物。将残余物溶解于TBME(100mL)且用盐水(2×25mL)洗涤该溶液。干燥(MgSO4)萃取液，减压浓缩且通过使用于己烷中的0-15％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化残余物。得到作为蜡状固体的所想要的2-甲基吲哚衍生物18-1(0.658g，收率80％)：MS-ESm/z272.1(MH+)。以通常方式(NaOH/DMSO)皂化甲酯18-1以产生相对应的羧酸18-2(收率96％)：MS-ESm/z 258.1(MH+)。
实施例19
2-乙酰基-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸：
使用WO 03/010141中所描述的标准条件用LiOH皂化酯3-3(实施例3)以产生所想要的吲哚羧酸19-1。
实施例20
3-环戊基-2-乙炔基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸：
Figure A20058002372200692
步骤1：
在氮气氛下将2-溴吲哚3-1(实施例3；如WO 03/010141的实施例12所描述来制备)、Pb(Ph3P)4(10摩尔％)及CuI(10摩尔％)合并于脱气的甲苯内。添加TMS-乙炔(10当量)及三乙胺(5当量)且在密封条件下将该反应加热至100℃。2h后，用EtOAc稀释该反应混合物，且用饱和NH4Cl水溶液、碳酸氢盐及盐水洗涤萃取液。干燥(MgSO4)该萃取液，减压除去挥发物且通过快速色谱法纯化残余物以产生化合物20-1。
步骤2：
将部分纯化的物质20-1溶解于THF/MeOH内且添加10N NaOH(10当量)。将该溶液温至50℃且搅拌过夜。冷却至RT后，用EtOAc稀释该反应混合物且用KHSO4及盐水洗涤。干燥萃取液(MgSO4)，减压除去挥发物及通过快速色谱法纯化残余物，产生所想要的2-乙炔基吲哚羧酸20-2，总收率～50％。
实施例21
1-环己基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羧酸：
步骤1：
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(43.75g，157.9mmol)溶解于AcOH(900mL)且添加无水MgSO4(190g)。将环己酮(93g，0.95mol，6当量)经45分钟逐滴添加至该搅拌的悬浮液。然后在RT下搅拌所得混合物另外2.5小时。经20分钟分8部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(117g，0.55mol，3.5当量)，且将该反应混合物RT下搅拌过夜。然后通过过滤除去固体，使用EtOAc洗涤，且将饱和NaHCO3水溶液(1.1L)逐滴添加至滤液，直至水相的pH为5。添加EtOAc(800mL)且萃取产物。用EtOAc(2×300mL)再次萃取水相且用饱和NaHCO3及盐水洗涤合并的萃取液且干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，且通过使用于己烷中的3％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化残余物。得到作为黄色油的所想要的产物21-1(60.95g)。
步骤2：
将干燥3颈烧瓶装备上回流冷凝器且用Ar净化。将来自步骤1的碘代芳烃21-1(51.8g，0.144摩尔)添加至该烧瓶，随后添加无水DMF(1L)、LiCl(7.19g，0.17摩尔)、KOAc(33.31g，0.34摩尔)及1-三甲基硅烷基-1-丙炔(57.15g，0.51摩尔)。通过使Ar气通过该混合物30分钟来将该红色悬浮液脱气，且添加Pd(OAc)2(1.91g，8.5mmo1)。将该混合物加热至100℃且在该温度下搅拌过夜，此时得到澄清暗红色溶液。将该反应混合物冷却至RT且添加饱和NH4Cl(1L)。然后用EtOAc(1L+2×500mL)萃取该混合物，且用盐水(4×600mL)洗涤合并的有机萃取液。干燥(Na2SO4)后，减压除去挥发物且通过使用己烷及然后9∶1至9∶3己烷-EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法来纯化残余物。由热己烷(10+3mL)结晶包含产物的级分(40g)以产生作为白色固体的所想要的2-(三甲基硅烷基)吲哚21-2(37.6g，收率69％)。
步骤3：
将来自步骤2的2-硅烷基吲哚21-2(26.50g，77mmol)溶解于CH2Cl2(600mL)且在冰水浴内冷却该溶液。经1.5h逐滴添加溴(11.10g，69mmol，0.9当量)于CH2Cl2(70mL)的溶液，保持内部温度接近0℃。完成后，在冰冷中搅拌浅琥珀色溶液另外30分钟。然后减压除去挥发物且用CH2Cl2(5mL)及己烷(20mL)研制固体紫色残余色物。通过过滤收集浅粉色固体且干燥，以产生化合物21-3(23.22g，收率86％)。
步骤4：
将来自步骤3的2-溴吲哚21-3(4.99g，14.23mmol)放置于装备有回流冷凝器的干燥250mL烧瓶且用氩气净化该***。添加无水THF(25mL)且在干冰—丙酮浴内将黄色溶液冷却至-78℃。经30分钟逐滴添加n-BuLi(2.5M，于己烷，6.0mL，14.94mmol，1.05当量)，且将暗黄色溶液于-78℃搅拌另外1小时。经10分钟逐滴添加三甲基硼酸酯(trimethylborate)(1.77g，17.1mmol，1.2当量)，且将混合物于-78℃搅拌1小时。然后用冰水浴替代干冰浴且于0℃继续搅拌1h及然后RT下45分钟。添加另外无水THF(25mL)，随后添加P(对甲苯基)3(0.26g，0.85mmol，0.06当量)及2-溴-5-氟吡啶(2.52g，14.3mmol，1.0当量)。通过将氩气鼓泡通过混合物45分钟使红色溶液脱气。添加无水K2CO3(3.93g，28.5mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol，0.01当量)及MeOH(16.5mL)，且在Ar下将混合物回流过夜。然后将该反应混合物冷却至RT且通过添加***(80mL)及水(20mL)将其终止。分离水相且用***(80mL)萃取第二次。用水及盐水洗涤合并的萃取液且干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂且通过使用于己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法来纯化残余物。得到作为白色固体的所想要的吲哚衍生物21-4(3.84g，收率73％)。
步骤5：
将来自步骤4的甲酯21-4(3.84g，10.5mmol)溶解于DMSO(30mL)且经15分钟逐滴添加1N NaOH(12.6mL，1.2当量)。搅拌混合物1小时，此时添加另外DMSO(20mL)至该浓稠悬浮液。搅拌5h后，通过TLC判断反应完成。添加水(30mL)且用***(30mL)及己烷(2×30mL)洗涤所得的澄清溶液。然后用AcOH将水相酸化至pH＝4且通过过滤收集沉淀的固体。用水洗涤该物质且真空干燥至恒定重量以产生化合物21-5(3.51g，收率95％)。MS(ES+)m/z 353.1(MH+)。
实施例22
(E)-3-{4-[(1-{[1-环己基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-羰基]胺基}环丁烷羰基)胺基]-2-乙氧基苯基}丙烯酸(化合物4001，表4)：
遵循实施例12步骤2的方法，将吲哚衍生物21-5(实施例21)偶联至胺12-2(实施例12)。使用实施例12步骤3的方法皂化该酯且得到标题化合物(表4的化合物4001)且通过制备性RP-HPLC纯化：1H NHR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(宽峰s，1H)，9.68(s，1H)，8.80(s，1H)，8.79(s，1H)，8.33(s，1H)，7.93(dt，J＝8.6，2.9，1H)，7.76(m，2H)，7.73(d，J＝15.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，4.20(tt，J＝12.1，2.0Hz，1H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.37(m，2H)，2.27(s，3H)，2.19(m，2H)，1.98(m，1H)，1.94-1.75(m，5H)，1.60(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35-1.15(m，3H)。
实施例23
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制
根据WO 03/010141中所描述的方案，测试本发明的化合物对于丙型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B)的抑制活性。
实施例24
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制的特异性
如WO 03/010141中所描述，以对于HCV聚合酶所描述的模式，测试本发明的化合物对于脊髓灰质炎(polio)病毒RNA依赖性RNA聚合酶的抑制活性，除了使用脊髓灰质炎病毒聚合酶替代HCV NS5B聚合酶以外。也以一先前描述的分析法模式(McKercher等人，2004 Nucleic Acids Res.32：422-431)，测验这些化合物对于小牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制。
实施例25
细胞基础的萤光素酶报道基因HCV RNA复制实验
细胞培养：
除了复制子细胞是利用0.25mg/mL G418所选择的以外，如先前所述(Lohman等，1999.Science 285：110-113；Vroljik等，2003 J.Virol Methods110：201-209)建立具有编码经修饰的萤光素酶报道基因(作为萤光素酶-FMDV2A-新霉素磷酸转化酶融合基因表达)的稳定次基因组HCV复制子的Huh-7细胞。被所选细胞表达的萤光素酶的量直接与HCV复制的水平相关。这些细胞，记作MP-1细胞，是维持在补充有10％FBS和0.25mg/mL新霉素的Dulbecco’s Modified Earle Medium(DMEM)(标准培养基)中。这些细胞通过胰蛋白酶消化传代，并在90％FBS/10％DMSO中冷冻。实验期间，使用补充有10％FBS并含有0.5％DMSO并缺乏新霉素的DMEM培养基(实验培养基)。实验当天，将MP-1细胞胰蛋白酶消化并在实验培养基中稀释成100000细胞/mL。将100μL分布到黑色96-孔ViewPlateTM(Packard)的每个孔中。之后将板放在37℃用5％CO2培养两小时。
试剂与材料：
产品 公司 目录号 储存
DMEM Wisent Inc. 10013CV 4℃
DMSO Sigma D-2650 RT
Dulbecco’s PBS Gibco-BRL 14190-136 RT
胎牛血清 Bio-Whittaker 14-901F -20℃/4℃
遗传霉素(Geneticin)(G418) Gibco-BRL 10131-027 -20℃/4℃
胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA Gibco-BRL  25300-054  -20℃/4℃
ViewPlateTM-96，黑色 Packard  6005182  RT
背底胶带(backing tape)，黑色 Packard  6005189  RT
PVDF 0.22μm滤器单元(FilterUnit) Millipore  SLGV025LS  RT
聚丙烯深孔滴定板(Deep-WellTiter Plate Polypropylene) Beckman  267007  RT
受试化合物的制备：
将在100％DMSO中的受试化合物首先在实验培养基中进行稀释至最后DMSO浓度为0.5％。将溶液超声波处理15分钟并以0.22μM Millipore滤器单元过滤到聚丙烯深孔滴定板(Polyprolylene Deep-Well Titer Plate)的柱3，将适当体积转移至实验培养基中以得到供试验的起始浓度(2x)。在柱(column)2和4至12中，加入200μL实验培养基(含有0.5％DMSO)。利用将200μL从柱3转移至柱4，然后由柱4移至柱5，系列直到柱11而制备出一系列的稀释液(1/2)。柱2和12为无抑制对照。
试验化合物加入细胞中：
将来自化合物稀释板中每个孔100μL体积转移至细胞板(Cell Plate)(使用两个柱作为“无抑制对照”，十个[10]柱用于剂量反应)的相应孔中。将细胞培养板于37℃下和5％CO2培养72小时。
萤光素酶实验：
72小时培养期间后，将培养基从96-孔实验板中取出并将体积100μL且预先加温至室温的1X Glo裂解缓冲液(Promega)加到每个孔中。将板放置在室温下培养10分钟，并偶尔加以震荡。将黑色胶带贴在板底。将预先加温至室温的100μL Bright-Glo萤光素酶底物(Promega)加到每个孔中，接着温和混合。在Packard Topcount仪器中利用Data Mode Luminescence(CPS)测定萤光度，该仪器中是1分钟的计数延迟和2秒钟的计数时间。
产品 公司 目录号 储存
Glo裂解缓冲液(Glo Lysis Buffer) Promega E266A 4℃
Bright Glo萤光素酶实验***(Bright-Glo Luciferase Assay System) Promega E2620 -20℃
培养板的每个孔中的荧光度测定(CPS)是测量在各种浓度的抑制剂存在时HCV RNA复制量。抑制％利用下列公式计算：
抑制％＝100-[CPS(抑制剂)/CPS(对照)×100]
符合Hill模式的非线性曲线用在抑制-浓度数据，且50％有效浓度(EC50)可利用SAS软件来计算(Statistical Software；SAS Institute，Inc.Cary，N.C.)。
化合物表
以下表格列举代表本发明的化合物。据发现，以下表1至5中所列举的全部化合物在实施例25所描述的基于细胞的HCV RNA复制实验中具有出乎意料的良好活性。各个化合物的保留时间(tR)使用实施例中所描述的标准分析HPLC条件测量。如本领域技术人员所熟知，保留时间值对于特定测定条件敏感。因此，即使使用相同溶剂、流速、线性梯度及类似条件，当(例如)在不同HPLC仪器上测量时保留时间值可变动。即使在相同仪器上测量时，当(例如)使用不同个别HPLC柱时这些值可变动；或当在相同仪器及相同个别柱上测量时，该值可以因为例如各自测量之间发生不同偶发事件而改变。
表1
其中R2、R3、R5、R9及R10给出于表中。
Figure A20058002372200791
Figure A20058002372200831
Figure A20058002372200841
表2
其中R2、R3、R5、R6及R7给出于表中。
Figure A20058002372200852
表3
其中R2、R3、R5、R9及R10是给出于表中。
Figure A20058002372200862
Figure A20058002372200871
表4
其中R2、R3、R5、R6、R9及R10是给出于表中。
Figure A20058002372200911
Figure A20058002372200921
Figure A20058002372200941
表5
Figure A20058002372200942
其中R2、R3、A及B是给出于表中，且其中介于两个C原子之间的-----代表双键且介于C原子及N原子之间的-----代表单键。

Claims (48)

1.式(I)化合物：
Figure A2005800237220002C1
或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，包括其盐、酯或衍生物，
其中：
A或B为N，而另一B或A则为C，其中介于两个C原子之间的-----代表双键，而介于C原子及N原子之间的-----代表单键；
R1为H或(C1-6)烷基；
R2为(C1-6)烷基、(C2-6)炔基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、芳基或Het；该芳基及Het任选地被R21取代；
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、卤素、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基的取代基；
其中该(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为任选地被一至四个卤素取代基取代的(C5-6)环烷基；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代；且
R6选自H、(C1-6)烷基及卤素；或
R5及R6相连，以使子式
Figure A2005800237220002C2
的基团成为具有化学式
的基团；
其中n为0、1或2；且其中在各个情况中R50独立选自H、卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代；
R7选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及卤素；
R9及R10各自独立选自(C1-6)烷基；或R9及R10一起共价键结形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或具有1至3个各自独立选自O、N及S的杂原子的4、5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基或杂环任选地被(C1-4)烷基取代；
其中Het定义为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4至7员杂环，其可为饱和、不饱和或芳香族的，且其任选地稠合至至少一个其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的7至14员杂多环，该杂多环为饱和、不饱和或芳香族的。
2.如权利要求1所述的式(Ia)化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的式(Ib)化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9及R10如权利要求1中所定义。
4.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R1为H或甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为甲基。
6.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R2为(C1-6)烷基、(C2-6)炔基或-C(＝O)-(C1-6)烷基。
7.如权利要求1至5中一项或多项权利要求所述的化合物，其中R2为芳基或Het，其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的5或6员单环状芳族杂环，其任选地稠合至一个其它环，以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的8至11员芳族杂多环；
其中R2是未被取代的或被R21取代，其中R21如权利要求1中所定义。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2为苯基或Het，其中Het选自
Figure A2005800237220004C2
Figure A2005800237220004C3
及
其中R2是未被取代的或被R21取代，其中R21如权利要求1中所定义。
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2、卤素、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基的取代基；其中该(C1-3)烷基、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R21为一、二或三个各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基的取代基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R21为一或两个各自独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氨基、-SO2CH3及氰基的取代基。
12.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R3为环戊基或环己基，每一基团任选地被一至四个氟取代基取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R3为任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R3为任选地被一至四个氟取代基取代的环己基。
15.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R5选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自选自具有一至三个各自独立选自N、O及S的杂原子的5或6员饱和、不饱和或芳族单环状杂环；且其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、
Figure A2005800237220005C1
及
其中该甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基各自任选地被一至三个各自独立选自氟、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2及-NHSO2CH3的取代基取代。
17.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R6为H、甲基、乙基或氟。
18.如权利要求1至14中一项或多项权利要求所述的化合物，其中R5及R6相连，以使子式
Figure A2005800237220006C1
的基团成为化学式
的基团；
其中R7如权利要求1中所定义。
19.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R7为H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R7为H或甲氧基。
21.如上述一项或多项权利要求的化合物，其中R9及R10各自独立选自(C1-3)烷基；或R9及R10一起共价键结，以形成(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基或具有1至2个各自独立选自O及N的杂原子的5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基及杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中该
Figure A2005800237220006C3
基团选自及
23.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为H或甲基；
R2为芳基或Het，其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的5或6员单环状芳族杂环，其任选地稠合至一个其它环，以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的8至11员芳族杂多环；
其中该芳基及Het各自任选地被R21取代，
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2、卤素、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及-SO2-(C1-3)烷基的取代基；
其中该(C1-3)烷基、-O-(C1-3)烷基、-S-(C1-3)烷基、-SO-(C1-3)烷基及
-SO2-(C1-3)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、Het及Het-(C1-6)烷基-；其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自选自具有一至三个各自独立选自N、O及S的杂原子的5或6员饱和、不饱和或芳族单环状杂环；且
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基、(C1-6)烷氧基、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及-NHSO2(C1-6)烷基的取代基取代；且其中该Het及该Het-(C1-6)烷基-的Het部分各自任选地被(C1-6)烷基取代；且
R6为H、甲基、乙基或氟；或
R5及R6相连，以使子式
的基团优选为化学式
的基团；
R7为H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；且
R9及R10各自独立选自(C1-3)烷基；或R9及R10一起共价键结，以形成(C3-6)环烷基、(C5-6)环烯基或具有1至2个各自独立选自O及N的杂原子的5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基及杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代。
24.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为H或甲基；
R2为苯基或Het，其中Het选自
Figure A2005800237220008C1
Figure A2005800237220008C2
及
Figure A2005800237220008C3
其中R2是未被取代的或被R21取代，其中
R21为一、二或三个各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基的取代基；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5选自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、
1，1-二甲基乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、
Figure A2005800237220008C4
及
Figure A2005800237220008C5
其中该甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基及1，1-二甲基乙基各自任选地被一至三个各自独立选自氟、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2及-NHSO2CH3的取代基取代；
R6为H、甲基、乙基或氟；
R7为H或甲氧基；且该基团
Figure A2005800237220008C6
选自：
Figure A2005800237220008C7
及
25.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1为H或甲基；
R2为苯基或Het，其中Het选自
Figure A2005800237220009C1
Figure A2005800237220009C2
及
Figure A2005800237220009C3
其中R2是未取代或是经R21取代，其中
R21为一、二或三个各自独立选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、-SO2CH3及氰基的取代基；
R3为各自任选地被一至四个氟取代基取代的环戊基或环己基；
R5及R6是与其所连接的原子连接一起形成6员环，以使子式
的基团成为化学式
的基团；
R7为H或甲氧基；且
该基团
Figure A2005800237220010C1
选自：
Figure A2005800237220010C2
及
26.式(I)化合物，
或其对映异构体、非对映异构体或互变异构体，包括其盐，
其中：
A或B为N，而另一B或A为C，其中介于两个C原子之间的-----代表双键，而介于C原子及N原子之间的-----代表单键；
R1为H或(C1-6)烷基；
R2为(C2-6)炔基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、芳基或Het；该芳基及Het任选地被R21取代；
其中R21为一、二或三个各自独立选自(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、Het、-CN、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2、卤素、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基的取代基；
其中该(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基、-S-(C1-6)烷基、-SO-(C1-6)烷基及-SO2-(C1-6)烷基各自任选地被一、二或三个卤素取代基取代；
R3为任选地被一至四个卤素取代基取代的(C5-6)环烷基；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基及(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
其中该(C1-6)烷基任选地被一至三个各自独立选自卤素、氰基及(C1-6)烷氧基的取代基取代；且
R6选自H、(C1-6)烷基及卤素；或
R5及R6是与其所连接的原子一起连接形成5、6或7员环；
R7选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N((C1-6)烷基)2及卤素；
R9及R10各自独立选自(C1-6)烷基；或R9及R10一起共价键结，以形成(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基或具有1至3个各自独立选自O、N及S的杂原子的4、5或6员杂环；其中该环烷基、环烯基或杂环各自任选地被(C1-4)烷基取代；
其中Het定义为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的3至7员杂环，其可为饱和、不饱和或芳香族的，且其任选地稠合至至少一个其它环以形成在可能位置具有1至5个各自独立选自O、N及S的杂原子的4至14员杂多环，该杂多环为饱和、不饱和或芳香族的。
27.用于治疗或预防HCV感染的药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯及药学上可接受的载体。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其另外包含治疗有效量的一或多种抗病毒药物。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中该抗病毒药物选自利巴韦林及金刚烷胺。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中该抗病毒药物为其他抗HCV药物。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中该其他抗HCV药物为免疫调节剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中该免疫调节剂选自肌苷一磷酸抑制剂、α-、β-、δ-、γ-、τ-或ω-干扰素、聚乙二醇化干扰素及缀合的干扰素。
33.如权利要求30所述的药物组合物，其中该其他抗HCV药物为其他HCV聚合酶的抑制剂。
34.如权利要求30所述的药物组合物，其中该其他抗HCV药物为HCVNS3蛋白酶的抑制剂。
35.如权利要求30所述的药物组合物，其中该其他抗HCV药物为HCV生命周期中其他靶标的抑制剂。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中该HCV生命周期中其他标靶的抑制剂选自可抑制选自HCV解旋酶、HCV NS2/3蛋白酶及HCV内部核糖体进入位点的标靶的药物及干扰NS5A蛋白质功能的药物。
37.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV聚合酶的抑制剂的用途。
38.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV所编码的NS5B酶的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂的用途。
39.如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯作为HCV复制的抑制剂的用途。
40.抑制HCV所编码的NS5B酶的RNA依赖性RNA聚合酶活性的方法，包括在该酶NS5B的RNA-依赖性RNA聚合酶活性被抑制的条件下，将该酶NS5B暴露于有效量的如权利要求1-26中任一项的化合物中。
41.抑制HCV复制的方法，包括在HCV的复制被抑制的条件下，将被HCV感染的细胞暴露于有效量的如权利要求1-26中任一项的化合物中。
42.治疗或预防哺乳动物中HCV感染的方法，包括对哺乳动物给药有效量的如权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其组合物。
43.治疗或预防哺乳动物中HCV感染的方法，包括对哺乳动物给药有效量的如权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其组合物，以及至少一种另外的抗病毒药。
44.如权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗和/或预防黄病毒属病毒感染的药物中的用途。
45.如权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗和/或预防HCV感染的药物中的用途。
46.如权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种其它抗病毒药物组合在制备用于治疗及/或预防黄病毒属病毒感染的药物中的用途。
47.如权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯与至少一种其它抗病毒药物组合在制备用于治疗及/或预防HCV感染的药物中的用途。
48.制品，其包含：
有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS5B聚合酶的组合物及
包括说明该组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标示的包装材料，
其中该组合物包含如权利要求1-26中的一项或多项权利要求的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
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