CN1980696B - 除去病人体内可溶性tnfr1，tnfr2和il2的方法和*** - Google Patents

除去病人体内可溶性tnfr1，tnfr2和il2的方法和*** Download PDF

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Abstract

本发明公开了诱导缓解特征在于过量产生sTNR和白介素2的疾病的方法和***。在最优选的实施方案中，该***由固定在含有诸如SEPHAROSETM的材料的柱中的sTNFR1，sTNFR2和sIL2R的抗体组成。患者与将血液分离成血浆和红细胞的血液分离仪器相连，血浆循环通过柱直至获得所希望的sTNFR1，sTNFR2和IL2水平的降低，优选小于正常水平。在优选的方法中，每周治疗病人3次共4周。经过一段时间以后可以重复该过程。临床研究显示传统化疗和放疗失效的病人体内肿瘤负荷的下降。

Description

除去病人体内可溶性TNFR1,TNFR2和IL2的方法和***
发明背景 
本申请要求2004年4月30日提交的U.S.S.N.60/566,741的优先权。 
本发明属于加强免疫应答的领域，尤其涉及除去患者，诸如癌症患者体内的可溶性肿瘤坏死因子受体(“sTNFR1”，“sTNFR2”)和可溶性白介素2受体(“sIL2”)促进炎症反应并由此诱导癌症的缓解。 
传统的癌症治疗是基于使用杀死复制细胞的药物和/或放射，希望所述药物和/或放射比杀死患者正常细胞的药物更快速起效。外科手术是用于降低肿瘤大小，但是一旦癌症转移效果就很有限。放射仅仅对限定区域有效。 
在缺乏维持治疗的情况下，这些治疗可杀伤患者本身。例如，对于某些类型的癌症而言，骨髓移植已经被用于在用致死量的化疗治疗之后维持患者。对于治疗实体肿瘤还没有证明效力，然而不同化疗剂的“混合物”以及非常高剂量的化疗与恢复药，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)，红细胞生成素，血小板生成素(thrombopoetin)粒细胞刺激因子，(“G-CSF”)，巨噬细胞集落刺激因子(“M-CSF”)和干细胞因子(“SCF”)的组合来恢复血小板和白血球的水平已经被用于治疗侵袭性癌症(aggressive cancers)。即使伴随支持性或者限制性治疗，副作用仍然是很严重的。 
已经尝试了其它治疗以求改进死亡率和发病率。还尝试了刺激患者免疫***的疫苗，但不是非常成功。单独或者组合形式的多种细胞因子，诸如肿瘤坏死因子，干扰素γ和白介素-2(“IL-2”)已经被用于 杀伤癌症，但是并没有产生显著的临床应答。新近，诸如酞咪哌啶酮的抗-血管生成化合物已经被尝试用于使用同情心(compassionate use)的病例并显示出引起肿瘤的缓解。在动物研究中，诱导促凝血状态的化合物，诸如蛋白C抑制剂已经被用于引起肿瘤缓解。 
授权给Lentz的美国专利4,708,713描述了治疗癌症的其它可选择的方法，涉及基于分子量的血液超分离(ultrapheresis)除去化合物，其促进患者自身的白细胞免疫攻击肿瘤。授权给Lentz的美国专利6,620,382描述了除去小于120,000道尔顿的分子引发诱导症状缓解的免疫应答。或者利用筛截循环血浆中120,000道尔顿或者更少分子量的分子的过滤器或者利用含有sTNFRs的抗体或者其它细胞因子抑制剂的免疫球蛋白柱除去分子。血液超分离和选择性除去可溶性细胞因子已经显示出可以减小癌症病人的肿瘤块。 
本发明的一个目的是提供通过选择性去除可溶性细胞因子受体分子产生更大的肿瘤缩小治疗实体肿瘤的方法和***。 
发明概述 
本发明公开了诱导特征在于过量产生sTNR和白介素2R的疾病的缓解的方法和***。该***包括将血液分离成血浆和血细胞的装置，诸如血浆分离仪器，在其中利用柱或者有诸如sTNFR1，sTNFR2和sIL2R的抗体，或者结合于这些受体的细胞因子或者其部分的结合伴侣固定其上的柱或者滤波器处理血浆直至可溶性细胞因子受体的水平降低到正常水平以下，并将处理后的血浆返回患者。结合伴侣的选择代表了优于早先仅仅包括sTNFR结合伴侣的***的显著改进，并且大大缩小了先前所述的可能希望除去的多种其它物质的选择。在优选的实施方案中，该***包括将血液组分与血浆或者滤出液相分离的过滤器，然后通过含有针对所选择的固定在含有诸如SEPHAROSETM的材料的柱中的细胞因子可溶性受体的多克隆抗体的柱。血浆循环通过该柱直至实现sTNFR1，sTNFR2和IL2降低到所希望的水平。在优选的方法 中，每周治疗病人3到5次，共4周，最优选每天一次。该过程可单独进行或者与其它治疗，包括放疗，化疗(局部或者***治疗，利用烷化剂，doxyrubicin，卡铂(Carboplatin)，顺铂(cisplatinum)和紫杉酚)组合进行。 
在优选的实施方案中，处理血浆以便在治疗的第一个小时内实现循环可溶性细胞因子受体(在这里是指“抑制剂”)的正常水平。然后连续处理使水平降低到正常值以下，并维持在小于正常水平至少4到5个小时的时间。临床研究证明控制血浆通过柱的流速是非常重要的。血浆通过柱的一般流速在10和100ml/min之间，优选在50和100ml/min之间。这是基于从血液以300ml/min到500ml/min的速度通过血浆分离***分离100ml血浆(滤出液)/min进行的。 
附图说明
图1是含有固定化抗体的透视图。 
图2是血液超分离过程的示意图。 
图3a是治疗周期期间处理前后sTNFR1水平的图示以及每过程后从柱洗脱下的受体的量(表示为ng/10)，n＝132。图3b是治疗周期期间处理前后sTNFR2水平的图示以及每过程后从柱洗脱下的受体的量(表示为ng/10)，n＝132。图3c是整个治疗周期期间处理前后sILR2水平的图示以及每过程后从柱洗脱下的受体的量(表示为ng/10)，n＝55。 
图4是具有稳定的装置性能(过程3到12)的过程期间除去sTNFR1，sTNFR2和sIL2R的图示。 
图5a是治疗期间sTNFR1和sTNFR2浓度的图示(n＝8)。图5b是通过免疫血液分离柱之前和之后过滤的血浆中sTNFR1-浓度的图示(n＝59)。 
图5c是通过免疫血液分离柱之前和之后过滤的血浆中sTNFR2-浓度的图示(n＝59)。 
发明详述 
I.*** 
用于治疗病人减少循环可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)1，sTNFR2以及可溶性白介素2受体(sIL-2)的水平的***包括： 
诸如用于从患者移除血液的血浆分离***的装置； 
将血液分离成血浆和诸如红和白细胞的细胞组分的装置，诸如过滤器或者离心机； 
含有可溶性细胞因子受体，sTNFR1，sTNFR2和sIL-2的固定的结合伴侣的装置，可以是柱或者过滤器； 
用于将血浆和分离以及处理的血浆返回患者的装置，通常由管装置组成。 
A.血浆分离*** 
尽管有可能处理全血除去可溶性细胞因子受体抑制剂，优选首先分离所形成的组分和血浆并处理血浆。这保证了当通过柱或者过滤器用于除去抑制剂时较少的由于破坏红细胞或者激活白细胞的潜在问题。用于将血液分离成细胞组分和血浆的***是可以是收获得的，合适的***是B.Braun Diapact CCRT血浆交换/带有血浆灌输管的血浆灌输控制器。其它体外血液处理***包括Fresenius Hemocare Apheresis***，Gambo Prisma***和Asahi和Kurray血液过滤控制器以及ExorimImmuoadsorption***。 
1.过滤器 
在优选的实施方案中，通过过滤器分离血浆。过滤器必须是生物相容的，并适于与血液接触，并且不引起血小板的过量激活或者凝血。装置通常是平行板过滤器或者毛细管膜过滤器。这些可从目前用于肾透析的装置改造而来。用于儿童的毛细管膜滤器通常具有约0.25和1m2之间的表面积，用于成人的毛细管膜滤器的表面积在约1和3m2之间。平行板过滤器的表面积的范围是在0.1和2cm2/ml待过滤血液之间。 
滤膜通常是生物相容的或者惰性的热塑性材料诸如聚碳酸酯，聚 四氟乙烯(TeflonR)，聚丙烯，乙烯聚乙烯醇或者聚砜。常常希望在血浆中低分子量级分富含蛋白，并且避免富含大分子的蛋白，诸如纤维蛋白原，α2巨球蛋白和巨球蛋白诸如冷球蛋白在吸附器上。因此，希望能够筛分这些分子大小的的分子的膜。理想地，这种膜在毛细管膜滤器中具有通常0.02和0.05微米之间的孔径，在平行板过滤器中通常具有0.04和0.08微米之间的孔径。聚砜优选乙烯-乙酸乙烯共聚物，因为它对血细胞更温和。产生所希望的截留的实际孔径基于液体流几何形状，剪切力，流速和表面积进行确定。孔径0.03微米的毛细管膜滤器的有效截流是150,000道尔顿，筛分系数在10和30％之间。滤膜应该小于约25微米，优选小于约10微米厚度。渗透膜不应该引起血液凝固或者与血液反应。 
在从血液仅仅除去约120,000-150,000道尔顿或者更小分子量的分子的优选的实施方案中，过滤器具有除去0％的纤维蛋白原；10-50％的IgG；80-100％的SGOT和LDH(100,000mw)和100％的sTNFR1(循环时为二聚体或者聚合体，74,000)的筛分系数。 
合适的装置可以获自Asahi Chemical Company，Japan，和KurarayCo.Ltd，1-12-39，Umeda，ite-ku，Osaka 530，日本。Kuraray 4A或者5A血浆分离器是最优选的血浆分离器。其它优选的过滤器包括Frezenius聚砜过滤器和Kuraray 3A和2A过滤器。还可以使用分级过滤器，其具有不同的孔径和/或几何形状或者表面积来保证从血液“交错”除去物质。 
来自这些***的血浆的流速取决于血流速度和过滤器。在300ml血液/分钟的流速(在150和500ml/分钟之间的范围)，血浆分离***通常产生100ml滤出液(血浆)/分钟的血浆流速。优选流速范围在10和100ml/min之间，更优选在50和100ml/分钟之间。 
2.其他分离装置 
或者，虽然在这里并不是优选的，可以使用差速离心提供血液组分的适当分离。 
3.其他血液处理*** 
或者，吸附柱的基质的几何构造被设计成在珠子表面上的显微凹点中结合抑制剂结合配体以便使血浆蛋白与结合配体(抗体或者肽)接触同时阻止血细胞与结合配体接触。该***可以从全血除去所要求的抑制剂并使过滤器的使用不是必要的。 
B.处理控制以及液体操纵 
一般使用静脉内插管和标准的静脉内输管使病人与血液加工装置连通，连接关系类似于用于其他体外血液处理***，以便可以除去血液并返回病人。输管与控制流速的血泵连通以便在优选的实施方案中，在大约15-20分钟的时间内加工一个血量(基于总体重的大约7％)。通过血液过滤器后，使血浆滤液经过抑制剂除去柱或者过滤器，然后在单个导管位置或者第二位置从这些装置返回病人。标准微处理器控制可用于调节血流，例如，通过监控被除去的血液制品的量进行，连同流速监视器以及泵速。 
完整的体系将首先用盐冲洗然后用抗凝血剂，诸如肝素钠或者抗凝血剂柠檬酸盐葡萄糖(“ACD”)处理，以保证在***内不存在可以发生血液凝固的位置。而且，少量的抗凝血剂应该不断地被引入送往血液过滤器的血流中确保在过滤期间不发生凝血。与灌输到病人体内的血液和液体接触的体系所有表面必须是无菌的或者在开始治疗之前无菌制备。 
C.用于除去抑制剂的柱或者过滤器 
1.结合伴侣 
抑制剂可以通过结合抑制剂的抗体或者与受体正常结合的细胞因 子除去。选择性去除或者中和可溶性细胞因子受体(起细胞因子抑制剂的作用)被用于促进针对所转化的患病或者自身免疫细胞的选择性的，安全的炎症应答。 
通过与固定的细胞因子，其选择性结合可溶性细胞因子受体，或者受体的抗体的抗原表位或者片段除去受体。在这里使用的术语“选择性结合”是指与一种类型的靶分子结合，基本上不与其他类型的分子结合的分子。术语“特异性结合”在这里与“选择性结合”互换使用。在这里使用的术语“结合伴侣”是指包括因为能够选择性结合靶免疫***抑制剂而选择的所有分子。结合伴侣可以是天然结合靶免疫***抑制剂的结合伴侣。例如，肿瘤坏死因子α或者β可被用作sTNFRI的结合伴侣。或者，也可以使用因为能够选择性结合靶免疫***抑制剂而选择的其他结合伴侣。这些包括天然结合伴侣的片段，多克隆或者单克隆制剂或其片段，或合成的肽。 
抗体可以是多克隆，单克隆，重组，合成或者人源化的抗体。也可以使用结合待去除的抑制剂的抗体片段或者单链抗体。优选多克隆抗体，因为这些具有更大范围的反应性并且并不需要具有人抗体因为这些抗体是固定的，并不施用给病人。通常，所观察到的少量沥出物并不引起显著的风险。以下临床研究中描述的抗体通过用sTNFR1，sTNFR2或者sIL2R免疫兔获得。抗体一般与可溶性以及固定形式的受体，可溶性肿瘤坏死因子受体(“sTNF-R”)1和2以及可溶性白介素-2受体(“sIL-2R”)反应。 
受体的抗体可以固定在过滤器，柱中或者利用其他结合反应的标准技术从病人的血液或者血浆除去蛋白质，或者在合适的药用载体诸如盐水中直接施用给病人。在这里使用的″抗体″是指与受体分子能够进行免疫活性反应的抗体或者抗体片段(单链，重组体或者人源化的)。 
抗体可以获自多种商业来源，诸如Genzyme Pharmaceuticals。这 些优选直接施用给病人的人源化的，但是如果固定在体外的装置中，也可以是动物来源的。抗体可以是单克隆或者多克隆抗体。应该无菌制备抗体和装置以免含有不能给病人施用的内毒素或者其他物质。 
可以通过标准技术，利用人受体蛋白质或者其抗原片段产生受体蛋白的抗体。通常通过免疫动物然后从血清分离，或者用于制备在培养物中表达抗体的杂交瘤产生抗体。因为免疫动物的方法产生不是人来源的抗体，如果施用给人可以引发副作用。使抗体“人源化”或者产生较少非人抗体的免疫原性片段的方法是本领域公知的。人源化抗体是其中仅仅抗原识别位点或者互补决定高变区(CDRs)是非人起源，而全部的可变域的框架区(FR)是人基因的产物。这些“人源化”抗体当导入人受者时呈递较少的异种移植排斥刺激物。 
为了实现所选择的小鼠单克隆抗体的人源化，可以使用在此处引入作为参考的Daugherty等(1991)Nucl.Acids Res.，19：2471-2476描述的CDR移植方法。简而言之，所选择的动物重组体抗独特型ScFv的可变区DNA通过在此处引入作为参考的Clackson，T.等，(1991)Nature，352：624-688描述的方法进行测序。利用该序列，基于动物可变基因的已知序列中的CDRs的位置将动物CDRs与动物框架区(FR)相区别。Kabat，H.A.，等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版(U.S.Dept.Health and Human Services，Bethesda，MD，1987)。一旦鉴定了动物CDRs和FR，通过利用合成寡核苷酸和聚合酶链式反应(PCR)重组将CDRs与人重链可变区框架连接。 
动物重链CDRs以及可利用的人重链可变区框架的密码子被***四个(每个100个碱基长)寡核苷酸中。利用PCR，形成编码重组体动物CDR/人重链FR保护的400个碱基的DNA序列片段。 
由所产生的单克隆抗体呈递的免疫原性刺激物通过利用产生单链Fv片段(ScFv)的Pharmacia′s(Pharmacia LKB Biotechnology，Sweden)″ 重组噬菌体抗体***″(RPAS)进一步下降，所述ScFv整合抗体的完全抗原结合结构域。在RPAS中，从杂交瘤mRNA分别扩增抗体可变重和轻链基因并克隆在表达载体中。 
在与编码灵活肽的较短的接头DNA结合后，重链和轻链结构域在相同的多肽链上共表达。这样的装配产生整合抗体的完全抗原-结合结构域的单链Fv片段(ScFv)。 
与完整的单克隆抗体相比，重组体ScFv包括显著降低数目的抗原表位，并因此当注入人体内时呈递相当弱的免疫原性刺激物。 
细胞因子，诸如TNF或者IL-2可以被固定并用于除去sTNFR和sIL-2。他们是受体的天然结合伴侣。还可以使用结合受体的细胞因子的片段或者“抗原表位”(至少4到7个氨基酸长的肽片段可以引发并将抗体与完整的蛋白结合)。他们可以与天然源相分离或者更优选利用标准重组体技术制备。还可以利用标准合成技术制备短肽或者片段。编码蛋白的氨基酸序列和基因序列是公知的。 
2.固定基质 
在最优选的实施方案中，血浆循环通过惰性聚合物基质，诸如由Amersham-Biosciences，Upsala，Sweden出售的SEPHAROSE#，其中容纳大约325ml体积的医学级聚碳酸酯，由Tacoma Plastics供应，如图1所示。可以使用其他等同的材料。这些应该是可灭菌的或者无菌产生的并适于使用标准血液分离管装置连接。典型的材料包括丙烯酰胺和琼脂糖粒子或者珠子。 
可以利用其他合适的基质，并且可以由可以结合抗体的丙烯酰胺或者其他的惰性聚合材料形成。使用将抗体与凝胶材料结合的标准技术。 
在另一实施方案中，结合伴侣固定到滤膜或者毛细管透析管上，在那里血浆靠近通过或者通过结合伴侣的膜。合适的过滤器包括上述的用于分离血液组分的那些。这些可以是有固定的结合伴侣结合其上的相同的过滤器或者可以顺序排列，以便最初的过滤器分离血液组分，后面的过滤器除去抑制剂。 
在第三实施方案中，固定的结合伴侣结合于暴露于具有阻挡装置的筛或者反应器内的血液或者血浆的粒子。在尤其优选的实施方案中，粒子高度不规则，以便直接使用诸如溴化氰结合的技术，或者通过诸如聚乙二醇衔接物或者诸如亲和素和链霉亲和素(strepavidin)的结合偶间接结合而将伴侣附着于内陷(显微凹点)内，使细胞通过粒子，并且不存在与结合的结合伴侣反应的风险。 
3.柱和过滤器 
选择性去除抑制剂的装置有三个主要的实施方案：柱，过滤器或者反应器，所有都包含抑制剂的固定结合伴侣。柱或者过滤器由医学级惰性材料制成，优选热塑性材料诸如聚碳酸酯，聚乙烯或者聚丙烯。过滤器在分离血液组分方面与上述的相同。 
结合伴侣可以结合于基质材料诸如珠子用于填塞柱或者在滤膜的单侧或者两侧结合于滤膜。 
图1显示了用于临床研究治疗下文实施例中论述的癌症病人的柱。柱10包括柱体12，入口16和出口18的过滤器14，以及两个口的O型密封圈20将帽22密封在柱体12上。塞24密封柱各末端的口。 
材料灭菌或者消毒处理后将固定结合伴侣填入柱柱。使用诸如溴化氰的技术将抗体与基质结合显著减少了病毒，或者因为冲洗期间除去了未结合的病毒或者因为将病毒与基质材料结合，所述病毒与基质材料结合灭活了所结合的病毒。因为最近对于来自用于制备多克隆抗 体的动物，诸如在下文的实施例中用于制备抗体的兔的潜在病毒的关注，将抗体与基质结合，将基质放入随后被铺开提供最大的暴露表面积并用稳态电子束辐射(24厘)处理的袋重。可以引起高达25％的活性损失并且因此增加了抗体的量。可以单独或者组合使用的其他已知的灭菌技术包括用破坏包膜病毒的pH2.8的甘氨酸冲洗包含固定结合伴侣的基质(2到3的对数降低)引起所有病毒4到5对数降低的紫外线照射仅仅引起抗体活性5％的丧失。将杀菌或者无菌制备的基质从袋通过袋中的无菌口直接引入灭菌的柱口。 
在用固定化抗体填塞之前对柱体杀菌，利用消毒条件进行。柱填充0.1％叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水(″PBS″)作为防腐剂，虽然可以使用其他医学上等同的缓冲液。冷藏贮藏直到使用。 
可以通过用标准的无菌盐水洗涤，用200mM甘氨酸-HCl pH2.8洗脱，用标准无菌的盐水洗涤，然后用PBS洗涤使柱再生。可以使用其他的等同的洗涤液。在使用前用多倍体积的无菌盐水冲洗柱。 
C.处理*** 
图2是包含柱的血液超分离***的示意图。血液最初通过血浆过滤器30；血浆通过包含结合伴侣32的柱，然后将处理的血浆与34的血细胞重组从背部施用给病人。泵36和38分别调节通过柱32和血浆分离过滤器30的流速。加热器40维持温度控制。 
II.治疗方法 
待治疗的病人是那些患有癌性肿瘤或者特征在于过量产生以及提高水平的sTNFR1，sTNFR2和sIL2R的其他疾病的成人，包括患有自身免疫，病毒，寄生虫或者其他的疾病的个体。治疗周期通常由在长达5周的时间内每周3或更多次治疗组成，和/或总共12或更多次治疗组成。根据需要可以重复治疗周期。 
病人通常需要透渗析导管或者其他的装置以便使足够的血管接受处理。导管与血液分离装置连通，血液分离装置将血浆与所形成的成分分离。然后，血浆通过过滤器并返回病人。***和加工描述在图2中。在优选的实施方案中，通过过滤器分离血浆。 
治疗病人足以降低循环sTNFR1，sTNFR2和sIL2R水平的时间段。这些受体的低正常水平范围的临床目标是对于sTNFR1而言大约750pg/ml，对于sTNFR2而言大约1250pg/ml，以及对于sIL-2而言小于大约190pg/mL。 
在一个实施方案中，该水平被降低到小于正常值至少5％；在另一实施方案中，该水平被降低到小于正常值至少10％。治疗后，抑制剂的循环水平常常显著增长，可能是由于肿瘤的脱落(shedding)。 
在优选的实施方案中，处理血浆以便在治疗的第一个小时内实现循环抑制剂的正常水平。然后继续治疗以便将该水平降低到正常水平以下，并在至少4到5小时的时间内维持在小于正常水平。然而，抑制剂水平的下降率必须根据待治疗的肿瘤和肿瘤负荷进行平衡。 
这些受体浓度的下降诱导针对肿瘤细胞的炎性应答。炎性应答的证据包括发热，肿瘤特异的炎性疼痛，肿瘤肿胀和肿块坏死。可以发生的其他问题包括肿瘤溶解综合症，可以由有资质的医生通过常规的医疗进行治疗。 
可以用联合治疗对病人进行治疗。在一个优选的实施方案中，抑制剂的选择性去除与免疫刺激剂，诸如针对肿瘤抗原的疫苗，刺激免疫***或者激活树状细胞的细胞因子，阻断诸如成纤维细胞来源的生长因子(FDGF)，TGFβ或者EGRF的因子的化合物组合使用。免疫***活化还可以通过选择性去除IL-4和/或IL-10来驱动细胞机理实现。其他的治疗包括施用过热，辐射或者化疗剂，虽然后2者一般并不优 选，因为可以降低免疫***杀伤肿瘤的能力。 
本发明可以通过下列的临床研究报告进行进一步的理解。 
实施例1：用血液分离法利用在柱中的抗TNFR1，抗TNFR2和抗IL-2R固定化抗体治疗癌症病人的临床研究 
经特异性受体结合肿瘤细胞并诱导细胞程序性死亡的TNFa和白介素-2的分泌是免疫***在对抗肿瘤生长的持续斗争中的正常响应。然而，局部分泌高水平的肿瘤坏死因子α(sTNFR1和sTNFR2)以及白介素-2(sIL2R)的可溶性受体被认为是肿瘤细胞局部阻断免疫***攻击和破坏的有效机制。目的在于将局部抑制剂的浓度降低到低于肿瘤-保护的阈值、通过体外血液分离***去除这些抑制剂因此被认为是癌症治疗的潜在的治疗手段。 
虽然这种方法过去主要沿用非特异性除去通过称作“血液超分离”的方法由分子量范围定义的蛋白，更特异性的方法是在血液分离过程中使用针对sTNFR1，sTNFR2和sIL2R的固定化抗体。已经开发了含有结合于聚合物基质的特异性抗体的血液分离吸附柱用于该方法中。这样的装置必将显示其受体结合的效力并也将显示可接受的风险-受益分布图。 
这个研究的目的是评价新的Biopheresis柱对在癌症病人血液分离期间减少病人血浆中循环sTNFR1，sTNFR2，和sIL2R的效力和安全性。 
柱IAC122 
免疫血液分离柱IAC122是无菌的免疫吸附剂产物，用来从血液除去前炎性细胞因子的可溶性抑制剂。设计用来与市售的体外血液处理***(例如，Diapact CRRT装置，B.Braun，Fresenius HemocareApheresis，Exorim Immuoadsorption Systems)连接。该装置仅仅按订单 销售而且仅仅由有经验的使用免疫吸附技术的医师使用。免疫吸附柱是用来除去已知在某些疾病状态，例如癌症中过量产生的可溶性前炎性细胞因子，所述细胞因子是肿瘤相关的新抗原免疫耐受的主要原因。在除去癌症病人的这些抑制剂/释放受体的临床应用中可以产生可以导致肿瘤破坏的肿瘤特异炎症。 
柱体是325ml体积的医学级聚碳酸酯装置(PNS-400146-FreseniusHemoCare，INC)。柱基质由Sephrose 4B珠和针对前炎性细胞因子抑制剂(肿瘤坏死因子α(TNF)和白介素2(IL2))可溶性受体)的多克隆兔抗体组成。因此，用于制造的基本组分是琼脂糖凝胶，以无菌产品购买自Amersham-Biosciences(Upsala，Sweden)，TNF受体和IL2受体的抗体，其通过过滤杀菌(Eurogentec，Liege，Belgium)，以及聚碳酸酯柱体(Fresenius，St.Walin)，经高压灭菌。生产期间以及检验每个柱或者柱生产批量的成品的无菌组分和无菌技术是这种医疗装置产品安全性能的关键。每个柱子在无菌条件下按照GMP标准制造。制造后分别检验每个柱的无菌状态和内毒素水平。临床使用前每个柱装填0.1％叠氮化钠(NaAzide)的PBS溶液，并维持在4-8℃之间。装置的示图显示在图1中。 
装置的目的是作为临床血液分离过程的吸附柱。该柱是利用从病人除去血液，经过滤分离血浆，使过滤的血浆通过吸附柱然后将合并的血浆以及细胞级分返回连续循环***中的病人(参见图2)的标准血浆灌注机的体外回路的一部分。柱中的吸附材料被构建成特异性结合两种类型的肿瘤坏死因子α(sTNFR1和sTNFR2)的可溶性受体以及结合白介素2(sIL2R)的可溶性受体。在血液分离过程中使用这些柱的目的是从已知通过宿主免疫***保护肿瘤细胞免于受到破坏的血液除去那些抑制剂。 
使用该装置的适应症是病人也许已从除去sTNFR1，sTNFR2和sIL2R(例如，转移性的癌症)获得临床益处的病人的疾病状态。 
如果根据使用说明书使用，就没有使用这种装置的禁忌症。 
在临床和实验室研究中，这种装置已经显示出可从过滤的血浆有效去除sTNFR1，sTNFR2和sIL2R。在血液分离过程期间降低这些受体的浓度将引起针对肿瘤细胞的炎性应答。因此，从临床研究已经报告了肿瘤炎症的体征和症状(例如发热，肿瘤特异性炎性疼痛，肿瘤肿胀以及肿瘤坏死，参见5.5.Safety Analysis)。延长使用装置或者处理较大的肿瘤(＞500g)在成功诱导炎性应答的病例中可以引起源于肿瘤破坏的过量蛋白，可以导致肿瘤溶解综合症，具有肾功能不全，急性肾小管坏死，急性的呼吸缺陷综合症，散布的血管内血凝固和死亡的危险。 
研究宗旨 
这个研究的主要目标是在该过程期间将血浆sTNF R1和sTNF-R2的水平降低到正常范围的下端值(在柠檬酸盐血浆中750pg/ml的R1，和1250pg/ml的R2)。实现这个降低水平的所加工的血浆的量对每个病人而言必需凭经验推测，估计大体上相当于细胞外水分体积的量。利用体重(公斤表示的体重的大约20％，用体积表示)进行计算。 
次要目的是利用具有***血浆回路的免疫吸附柱的B.BraunDiapact血浆灌输***描述患有转移性癌症的病人免疫吸附(IA)获得的临床效果。另一次要目的是特异地收集通过CAT扫描，NMR与或骨扫描或者内脏肿瘤骨(osseus)转移性病变的X射线或者直接测量表面肿瘤测定的肿瘤炎症和肿瘤坏死和/或分解的主观和客观的证据。 
记录可溶性sIL2-受体的血清水平证明血液分离处理后这些水平的可能的变化。 
另一次要目的是通过记录与该处理过程相关的全部不利的事件评价装置应用的安全性。 
方法 
这是单一场所、开放、非随机化的研究来观察和记录sTNFR-1和sTNFR-2血浆浓度的降低以及对患有转移性癌症的病人体内肿瘤块的可能影响。该研究由发生在5周内的总共12个治疗组成。基线访问(V1)后约1-10天，进行导管放置访问(V2)。继之以12个治疗访问(V3-V14)，发生在4周内，每周3次访问。最后一次治疗访问后第一天进行最后的访问(V15)。 
最后的访问后，评价全部的实验数据和肿瘤估价数据，并由调查员给病人推荐医疗方案。如果血液分离-过程显示针对肿瘤的阳性改变，给病人提供重复治疗直至3个周期的机会。在两个疗程之间允许1到3个月的时间间隔。 
研究设计： 
V1：基线访问       d：天数 
V2：导管放置       V：访问 
V3-V14：治疗访问 
V15：最后的访问 
资格和注册 
对于被认为是有资格参与该研究的病人必需满足下列包含和排除的标准： 
包含的标准 
1.活组织检查证明转移性或者复发性的癌症，对于标准***化疗和/或激素治疗没有应答的病人。 
2.患有线性尺寸可测量的肿瘤的病人。 
3.Kamofsky Status 70％或者更大的病人(参见附录A)。 
4.预期寿命大于3个月的病人。 
5.年龄＞18岁的病人。 
6.具有可测量的血浆sTNF-R1浓度和/或TNFR-2浓度的病人。 
7.在所有研究过程之前能够理解试验的研究性质并签字同意接受的病人。 
8.接受传统的治疗后疾病恶化或者复发或者在同意的情况下拒绝这些治疗的病人。 
9.在全部的4-周治疗周期的每次治疗访问期间必需有一个陪同他们的陪同人员(朋友或者家庭成员)的病人。 
必须获得所有病人的书面同意书。 
排除标准 
1.经CAT扫描或者按照调查员的意思进行的体格检查估计累积的肿瘤块大于约1000gms的病人，来降低肿瘤溶解综合症的风险。2.由血清肌酸酐大于正常值或者血清胆红素大于正常值显示的肾或者肝功能不全的病人。 
3.当筛选甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎和HIV感染时呈阳性结果的病人。 
4.在方案开始的30天内接受在先放疗，化疗，激素或者免疫治疗的病人。 
5.怀孕或者分娩的女性。另外，不同意利用适当的节育方法可能怀孕的女性。适当的节育方法包括，禁欲，口服避孕药，可植入的激素避孕用品(Norplant)，或者加倍阻隔避孕法(例如，隔膜加避孕套)。 
6.在排除放射治疗的C.N.S.中对生长的肿瘤具有放疗疗效的历史或者敏感的病人将被排除了。 
7.充血性心力衰竭的病人将被排除。 
8.在方案的30天内患有需要抗生素的活跃的传染病的病人将被排除。 
9.共存第二恶性肿瘤的病人将被排除。 
10.没有接受在先的常规治疗或者在同意情况下没有拒绝常规治疗的病人。 
11.临床上显著低血压，静止收缩压＜100毫米汞柱的病人将被排除。 
12.在最近的6个月患有心肌梗死或者患有无法控制的心绞痛史的病人。 
13.对兔，胶乳和X射线造影剂具有已知的超敏性或者过敏性的病人。 
14.血细胞容量计小于30％，WRC小于2500/pl，血小板计数小于100,000/pI的病人将被排除。 
15.仅仅在先前放疗的位置具有可测量的肿瘤的病人将被排除。 
16.肿瘤与空心内脏相连的病人将被排除。 
17.对肝素具有已知的超敏性的病人。 
18.参与3次试验的病人。 
19.患有严重的或者多发过敏反应史的病人。 
招募12个病人。其中的3个病人完成3个治疗周期。因此，有15个治疗周期可以评价效力。病人的特征显示在结果部分。 
数据获得 
依照Helsinki的全部的法定和伦理法规，以及根据Good ClinicalPractice(优质临床规范)的方针进行研究。病人的病史由病人本人或者他们的***专家提供。由调查员将原始资料和原始的实验室结果录入病例报告单。在由IKFE CRO适当的监控和询问说明后收集在这个临时分析中使用的数据。将数据录入数据库并如下所述进行叙述性分析。 
统计方法 
通过描述统计学的方法分析由IKFE CRO提供的数据，即数据存在于适当的表图中。研究的一个目的是证实IAC柱降低免疫血液分离过程期间血浆中sTNFR1，sTNFR2和sILR浓度的效力。因此，计算研究过程以前和之后正态分布的受体值的平均值并通过student T-检验比较。p-值＜0.05被认为是统计上显著的。有时候，采集附加样本在该过程期间建立受体下降曲线。列举了记名资料(例如，病人的特征和不良反应史)并显示于表中。 
筛选访问(V1) 
在所有的研究之前从每个病人获得签字的书面同意书，并且给每个病人指定一个数字编号。为了评价病人的资格，评价他/她的包含/排除标准；收集完全的病历并进行身体和化验检查(见下文″ClinicalVariables″和″Laboratory Parameters″)。记录身体检查时出现的人口资料，所有病症的性质，所有的先前存在的病症，伴随的药物处理和治疗。 
由CAT扫描，NMR或者直接测量表面肿瘤进行肿瘤评估。如有可能从他们的治疗医师获得，可以要求病人提供。在筛选访问前10天内确定的实验室参数或者ECGs按照调查员的意思是可接受的来避免不必要的血液采集。 
在访问结束病人得到病人身份证和24-小时援救电话号码。 
导管放置访问(V2) 
符合资格必要条件的病人从锁骨下静脉获得血管入口。所使用的导管是标准透渗析血管入口导管HEMOACESS(15-20cm，Hospal，Lyon，法国))，或等效物。当确信导管放置处已止血并且由胸X光验证了导管的正确位置时，理想地放置后24小时进行最初的免疫血液分 离过程。 
治疗访问(V3-V14) 
免疫血液分离治疗通常每周进行3次。每天处理高达一个计算的胞外水体积(其中ECWV＝20％总公斤体重，表示为升)试图将sTNF-R1降低到低标准(750pg/ml的柠檬酸盐血浆)，将sTNF-R2降低到正常范围(1250pg/ml的柠檬酸盐血浆)。获得TNF-R1和TNF-R2预先和后处理的水平。这些双参数的附加测量依赖于调查员的判断。目的是在总共4周内的7小时中的3小时在该过程期间降低这些水平。每隔一次访问的治疗前和治疗后(V3，V5，V7，V9，V11，V14)获得sIL2-受体的血清水平。一周一次，测量血液化学组成并通过临床调查进行肿瘤评估。记录所有有关不良反应的信息并在每个治疗日检查研究日记。 
利用Diapact CCRT-机(BBraun Medizintechnik，Melsungen，Germany)和Evaflux血浆过滤器(MPS Medical Product Services GmbH，Braunfels，Germany)的免疫血液分离过程的治疗方案显示在图2中。 
在病人治疗期间监控病人的下列参数。按照调查员的意思可以进行附加测量。 
a)每60分钟的大致心率 
b)每60分钟的大致凝血时间 
c)每60分钟的大致体温 
d)治疗前后的呼吸频率 
e)每60分钟的大致血压 
f)每30分钟体外回路内的压力，流速，滤液和替换溶液体积，以及惊恐状态(如果有的话) 
g)在治疗开始和结束时采集的血样的抑制剂的浓度。 
在整个过程中，有时需要再生柱。在9升血浆经过柱后的免疫血液分离过程期间再生柱。在重新开始血液分离过程以前用1升的无菌 盐水洗涤，用1升200mM甘氨酸-HCI(pH 2.8)洗脱，然后用1升无菌的盐水重新洗涤325mL的柱。在每日的血液分离过程中的最后一步再生所有的柱。这个最后的再生步骤需要用2升标准的无菌盐水初始冲洗，用1升200mM甘氨酸-HGI(pH 2.8)洗脱，用2升标准的无菌盐水重新冲洗，并最终用1升PBS加0.01％叠氮化钠冲洗。然后柱贮藏在2到8℃的PBS加0.01％叠氮化钠溶液中，直至下次使用。临床应用之前，用9倍柱体积的标准无菌盐水冲洗包含PBS加0.01％叠氮化钠的柱。 
在临床单位终止血液分离过程后监控病人1-3小时(平均2小时)。出院之前记录生命体征并由医生观察病人。第一次处理日后出院之前，指示他/她和他的/她的家庭成员在紧急状况情况下可以联系医生。 
然后患者出院与它们的陪同人员回到家中。家庭成员记录温度，疼痛和一般的健康状态直至下一个治疗访问。这个信息记录在患者日记中并在下一个研究访问时报告给医生并由其记录。病人将身体的全部不适够报告给在线的临床人员。过程后主治医师负责病人医疗福利的所有方面并尽可能记录其日进度记录中该过程不利或者非不利的所有的影响。晚上护士，病人或者它们的家庭陪同人员每4小时将患者的体温记录在患者的日记中。 
在最终的访问中，患者进行以下检验，与基线访问类似： 
-身体检查 
-化验室评价 
-生命参数 
-除去导管 
病人从其主治医师得到一封信，其中对肿瘤进行了评价(CAT扫描或者NMR或者由身体检验，sTNF-R1和R2水平)的指令必须在随后的4周内进行。要求病人和主治医师尽快通知调查员关于肿瘤评价的发现的信息。 
在随后的几个星期调查员必须分析所有获得的数据(实验数据，肿瘤评价数据)。通过客观地权衡疾病，利用CAT扫描，NMR和直接测定表面肿瘤确定肿瘤活性。如果血液分离过程显示对肿瘤细胞团块任意的阳性效果征兆，如果他/她愿意开始第二(第三)研究治疗接触并询问病人。 
如果病人完成了研究过程，将开始下列各项： 
a)肿瘤无应答的病人回到它们的主治医师那里考虑其它治疗。治疗医生或者他指定的医生每月一次接触病人的医生并在病人的研究曲线图中作笔记确定恶化的时间和死亡日期。 
b)成功完成治疗方案评价为至少具有最小应答的病人被评价至少5个月来评价治疗的持久性(以下定义为疾病进展的时间和总的存活率) 
实验室测定 
在中心实验室(ikfe Lab)通过以下GLP-验证的方法在治疗过程之前和之后确定来自病人血清的效力变量(sTNFR-1，sTNFR-2和sIL-2)： 
人sTNFR1和sTNFR2免疫测定(R&D Systems Inc.，614McKinleyPlace NE，Minneapolis，MN 55413，USA)，用于定量测定细胞培养上清液，血清，血浆和尿液中人可溶性肿瘤坏死因子受体1&2(sTNFR1和sTNFR2)的浓度。 
人sIL-2受体ELISA(R&D Systems Inc.，614McKinley Place NE，Minneapolis，MN 55413，USA)。该分析是用于测定人血清，血浆或者细胞培养上清液中可溶性IL-2受体水平的固相酶扩增的灵敏性免疫测定(EASIA)。 
结果 
严格遵从Helsinki的声明，地方和国家法定和伦理的规则以及根 据优质临床规范的原则进行研究。 
总而言之，来自12个病人和15个设计的治疗周期(设计的180个治疗过程)的数据被包括在该分析中。用来自全部治疗过程(150个过程)的数据进行效力分析随时间sTNFRs的改变的分析涉及连续治疗过程的量并且可能涉及每方案完成的11个治疗循环的数据(132个治疗过程)。来自所有病人的所有数据被包括在安全性分析中并用于风险得益评估。 
所有病人的人口资料列在表1中。除了一个病人外所有的病人均患有严重的末级转移性癌症并且用化疗，外科手术，放疗或其组合在病史中接受预治疗。 
表1.：病人特征 
  病人编号   首字母   性别   年龄   癌症类型   标记
  1   RK   F   55   非小细胞肺癌   退出(5个过程)
  2   ST   F   41   乳腺癌   2个周期
  3   CB   M   47   肾细胞癌   2个周期
  4   RN   M   54   胰腺癌   退出(4个过程)
  5   DP   M   59   鳞状细胞癌   2个周期
  6   RB   F   53   乳腺癌   1个周期
  7   KK   M   34   恶性黑色素瘤   退出(9个过程)
  8   AB   F   34   乳腺癌   1个周期
  9   NO   F   59   乳腺癌   1个周期
  10   JD   F   56   乳腺癌   1个周期
  11   GA   F   46   乳腺癌   退出(无过程)
  12   MD   F   49   乳腺癌   1个周期
  总计     8F/4M   48.8±8.8    
7个病例中原发疾病是乳腺癌，一个肺癌，一个肾癌，一个胰腺癌，一个鳞状细胞癌以及一个恶性黑色素瘤。病史的叙述性概述提供在5.5部分。 
提前中止的原因是死亡(病人1)，病人的决定(病人4)以及检测到 排除标准(病人7和11)。这个研究中有关的严重不良事件的详细信息提供在5.4部分。 
总共150个过程可以被包括在效力分析中。所有过程之前和之后的所有3个受体的血浆浓度显示在表2中。显示治疗编号的受体浓度的图显示在图3a-3c中。在连续应用的治疗性过程的编号和降低sTNFR1，sTNFR2和sIL2R血浆浓度的效果之间有清晰的关系。虽然肿瘤对努力降低可溶性受体的临床应答引起第一次处理日结束的最后处理的受体水平的显著增加，在第二治疗日没有发现这种效果。在第三治疗日后，所有受体的血浆浓度一致性降低直至治疗周期结束。治疗之前和之后稳定表现时间的平均受体浓度(治疗3到治疗12)显示在表3中。并不令人惊奇，治疗和预治疗之间回收的肿瘤细胞通常在整个过程中在相同的水平上。总计，这个分析可以评价128个完全处理的过程。 
表2所有治疗过程的受体浓度(n＝150) 
  受体   治疗前   治疗后   p-值
  sTNFR1[pg/ml]   1919±828   1346±1033   p＜0.001
  sTNFR2[pg/ml]   3074±1151   1870±1291   p＜0.001
  sIL2R[pg/ml]   4745±1692   2611±1766   p＜0.001
表3治疗过程3到12的受体浓度(n＝128) 
  受体   治疗前   治疗后   p-值   ％
  sTNFR1[pg/ml]   1948±853   1023±466   p＜0.001   -47.5
  sTNFR2[pg/ml]   3153±1153   1479±894   p＜0.001   -53.1
  sIL2R[pg/ml]   4845±2711   1219±998   p＜0.001   -74.8
从病人血浆除去的受体的量取决于过滤的血浆的体积。因为医疗的原因(发展具有相应病征的炎性应答)，小心地进行初步处理并采用低血浆流速和体积。在随后的治疗阶段，最多可以获得18升的血浆体积。每9升体积的过滤血浆后，进行柱的再生。通过甘氨酸-HCl缓冲液(pH2.8)洗脱来自柱的结合的材料。通过免疫测定进一步分析每一病人的这 些洗涤液的合并的级分和过程来计算所除去的受体的总量。每个治疗过程后由再生从柱除去的受体的量显示在表4和图3a-3c中。 
表4：计算由治疗周期除去的受体的量和所获得的血浆过滤体积 
  过程编号   血浆体积[1]   除去的  sTNFR1[ng]   除去的  sTNFR2[ng]   除去的  sIL2R[ng]
  1   4.12±5.31   2950   1335   6997
  2   4.95±3.20   6755   2044   -
  3   9.59±5.97   6453   2811   12058
  4   11.68±5.35   6403   3099   -
  5   12.56±5.19   6436   2786   10927
  6   13.11±4.88   5714   2400   -
  7   14.56±3.61   7439   3009   10499
  8   15.31±3.19   7314   3683   -
  9   15.47±3.24   5894   2810   10368
  10   15.64±3.12   5474   2273   -
  11   15.11±4.54   6807   2368   -
  12   14.56±4.45   6815   2864   -
  平均值  ±STD   12.22±4.02   6204±1184   2623±594   10170±1984
分析显示柱除去TNF-a和IL-2的3种抑制剂的能力在治疗周期期间保持稳定并且不下降。由于过程编号取决于受体降低效果，进行补充分析评价稳定除去受体期间(即过程3到12期间)柱的效率。假定免疫***在其与肿瘤细胞对抗的过程中实现了一种稳定化。这种分析可以用所有合适的过程数据进行(sTNFR1和sTNFR2的n＝122，sIL2R的n＝51)。 
免疫***稳定化期间(过程3到12)，柱能够将受体的量显著降低，sTNFR1降低44％，sTNFR2降低52％以及sIL2R降低77％。参见图4。除该方案中收集的样品之外，在8个过程期间获得附加样本来评价治疗过程的初始时间期间病人血浆中sTNFR1和sTNFR2下降的动力学。 对于两种受体，稳定降低显示与过滤的血浆体积相关。该结果显示在图5a中。 
血浆进入吸附柱之前以及尔后也从机器中过滤的血浆获得样品。这些研究的结果显示在图5b和5c中。可以显示两种sTNFR在免疫血液分离过程期间均有效结合，其引起病人血浆中的恒定下降。即使大量过滤的血浆通过吸附柱后，受体结合仍然保持显著的效力。然而，从这些结果可以断定9升的过滤的血浆后推荐柱再生来提高该过程的效率。 
如由基础严重疾病的性质可以预测的，研究期间记录了很多不良反应事件。不良反应事件可以与治疗部分相关并且大多数的这些事件指示研究治疗过程的临床效力来诱导免疫应答(例如，发烧，发抖等)。然而，大多数总的不良反应事件与需要解痛药物及其它药物来减轻病人的负担的基础癌症相关。总计，观察到244个不良反应事件(AE)和包括两个死亡病例的3个严重的不良反应事件(SAE)。总计，在研究中观察到4个病人退出(病人1，4，7，11)。退出的原因是死亡(病人1)，病人决定后的迅速死亡(病人4)，发展中枢神经性转移(病人7)，和不满足包含的标准(肌酐＞1.1mg/l，病人11)。 
所有的受体浓度(sTNFR1，sTNFR2和sIL2R)在用包括新的免疫血液分离柱IAC 122的血液分离过程期间显著降低(分别44％，52％和77％)。柱被证明是在整个治疗周期期间性能可靠。治疗过程期间和之后柱的频繁再生并不引起受体去除能力的丧失。没有柱由于失效或者其它技术问题被移走。所有病人中，受体降低引起炎症的临床症状并且已经收集了某些可以引起基础疾病改善的指征。 

Claims (14)

1.用于除去癌症病人的可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR1)，可溶性肿瘤坏死因子受体2(sTNFR2)和可溶性白介素2受体(sIL2R)的无菌装置，所述装置包括固定在柱或者过滤器中的聚合物材料上的结合可溶性肿瘤坏死因子受体1，可溶性肿瘤坏死因子受体2和可溶性白介素2受体的抗体。
2.权利要求1的装置，其中装置是柱，并且结合伴侣固定在基质上。
3.权利要求1的装置，进一步包括用于将血液分离成血浆或者超滤液的装置。
4.权利要求1的装置，其中的聚合物材料已被处理来降低活的或者感染性的病毒。
5.权利要求4的装置，其中已经经电子束灭菌处理材料来使病毒颗粒或者其组分灭活或者与其交联。
6.权利要求1的装置，其中的装置是无菌的。
7.与可溶性肿瘤坏死因子受体1，可溶性肿瘤坏死因子受体2和可溶性白介素2受体结合的抗体在制备无菌装置中的应用，其中有效量的所述抗体固定在柱或者过滤器中的聚合物材料上，通过将具有升高水平的可溶性细胞因子受体的癌症病人的血液或者血浆与装置中的抗体接触来诱导具有升高水平的可溶性细胞因子受体的癌症病人的免疫应答。
8.权利要求7的应用，其中待治疗的病人患有一或者多种实体肿瘤。
9.权利要求8的应用，其中病人患有乳腺癌，***癌或者黑色素瘤。
10.权利要求7的应用，其中抗体固定在过滤器或者柱中，在病人的血液或者血浆返回病人体内之前，病人的血液或者血浆循环通过所述过滤器或者柱。
11.权利要求10的应用，其中抗体是人源化的。
12.权利要求10的应用，其中抗体是重组体或者单链。
13.权利要求7的应用，其中用过热，辐射，免疫刺激或者化疗进一步治疗病人。
14.权利要求7至13任一项的应用，其中使用权利要求1至6任一项的装置。
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8197430B1 (en) 1998-05-22 2012-06-12 Biopheresis Technologies, Inc. Method and system to remove cytokine inhibitor in patients
US6620382B1 (en) 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
EP1740209A2 (en) * 2004-04-30 2007-01-10 Biopheresis Technologies, LLC Method and system to remove soluble tnfr1, tnfr2, and il2 in patients
AU2005269820B2 (en) * 2004-07-22 2009-03-26 Early Detection Llc Methods for diagnosis using anti-cytokine receptor antibodies
US7918863B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Conceptus, Inc. Minimally invasive surgical stabilization devices and methods
CA2636367A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Trustees Of Boston University Method to inhibit proliferation and growth of metastases
CA2644855C (en) * 2006-03-09 2019-11-19 Aethlon Medical, Inc. Extracorporeal removal of microvesicular particles
US20080269762A1 (en) * 2007-04-25 2008-10-30 Biomet Manufacturing Corp. Method and device for repair of cartilage defects
JP5769418B2 (ja) 2007-08-31 2015-08-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 選択的細胞吸着除去装置およびその関連方法
JP2009178523A (ja) * 2008-02-01 2009-08-13 Kaneka Corp 可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材、吸着方法および吸着装置
PL2259774T3 (pl) 2008-02-27 2013-04-30 Biomet Biologics Llc Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1
US8753690B2 (en) * 2008-02-27 2014-06-17 Biomet Biologics, Llc Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
US8905760B2 (en) * 2008-11-04 2014-12-09 Duane C. Keller Methods and systems for progressively treating and controlling oral periopathogens causing systemic inflammations
US8758287B2 (en) 2008-11-12 2014-06-24 Marv Enterprises, LLC Utilization of stents for the treatment of blood borne carcinomas
JP5249737B2 (ja) * 2008-12-10 2013-07-31 旭化成メディカル株式会社 血液からウイルス及びサイトカインを除去するシステム
US8430831B2 (en) 2009-02-25 2013-04-30 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for controllably reducing inflammatory mediators in a subject
WO2010107789A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Marv Enterprises Llc Sequential extracorporeal treatment of bodily fluids
US20110052561A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Biomet Biologics,LLC Osteolysis treatment
AU2010292486B2 (en) 2009-08-27 2014-08-07 Biomet Biologics, Llc Implantable device for production of interleukin-1 receptor antagonist
WO2011143538A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Beth Israel Deaconess Medical Center Extracorporeal devices and methods of treating complications of pregnancy
CN103249425A (zh) 2010-09-03 2013-08-14 巴奥米特生物公司 用于递送白介素-1受体拮抗剂的方法和组合物
CN103260670A (zh) 2010-10-15 2013-08-21 塞托弗尔克斯股份有限公司 细胞分离灌流器及其用途
WO2012055573A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Noxxon Pharma Ag Use of hepcidin binding nucleic acids for depletion of hepcidin from the body
US20130131423A1 (en) * 2011-04-12 2013-05-23 Tianxin Wang Methods to detect and treat diseases
JP6055464B2 (ja) * 2011-05-09 2016-12-27 ザ ユニバーシティー オブ マイアミ 循環血中の可溶性ウロキナーゼ受容体の低減
US9138343B2 (en) 2011-05-31 2015-09-22 Bayer Healthcare Llc Tip protector sleeve
WO2012163544A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Biopheresis Technologies, Inc. Removal of soluble tumor necrosis factor receptor 2 (stnfr2)
US8792693B2 (en) * 2011-07-09 2014-07-29 Gauss Surgical System and method for estimating extracorporeal blood volume in a physical sample
US10426356B2 (en) 2011-07-09 2019-10-01 Gauss Surgical, Inc. Method for estimating a quantity of a blood component in a fluid receiver and corresponding error
US9549953B2 (en) * 2011-12-08 2017-01-24 Eliaz Therapeutics, Inc. Galectin-3 plasmapheresis therapy
US8764695B2 (en) * 2012-09-28 2014-07-01 Isaac Eliaz Reduction of galectin-3 levels by plasmapheresis
CA2860831A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 H. David Humes Cartridge and method for increasing myocardial function
US20150027950A1 (en) * 2012-03-27 2015-01-29 Marv Enterprises, LLC Treatment for atherosclerosis
JP6021237B2 (ja) 2012-05-14 2016-11-09 ガウス サージカルＧａｕｓｓ Ｓｕｒｇｉｃａｌ 患者の失血を管理するシステム
WO2013172874A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Gauss Surgical System and method for estimating a quantity of a blood component in a fluid canister
WO2013179143A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Biopheresis Technologies, Inc. Sensitization of cancer cells by the removal of soluble tumor necrosis factor receptors
JP6518199B6 (ja) 2013-03-15 2019-06-12 ノヴェロジックス・バイオテクノロジー，インコーポレーテッド Ｍｉｃａおよびｍｉｃｂタンパク質に対する抗体
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
US9758806B2 (en) 2013-03-15 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Acellular compositions for treating inflammatory disorders
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US9878011B2 (en) 2013-03-15 2018-01-30 Biomet Biologics, Llc Treatment of inflammatory respiratory disease using biological solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US9995748B2 (en) 2013-08-12 2018-06-12 Health Research, Inc. Biomarkers for prostate cancer comprising interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor alpha and soluble tumor necrosis factor-alpha receptor 1
WO2015081253A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Biomet Biologics, Llc Methods of mediating macrophage phenotypes
CN112691252A (zh) * 2013-12-27 2021-04-23 艾莱兹疗法股份有限公司 血浆分离装置
WO2015112842A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Ntercept, Llc Methods and compositions for immune dis-inhibition
AU2015327928A1 (en) * 2014-10-03 2017-05-04 Nanotics, Llc Compositions and methods for inhibiting the biological activity of soluble biomolecules
US10441635B2 (en) 2014-11-10 2019-10-15 Biomet Biologics, Llc Methods of treating pain using protein solutions
US9763800B2 (en) 2015-03-18 2017-09-19 Biomet C. V. Implant configured for hammertoe and small bone fixation
US10828413B2 (en) * 2015-03-27 2020-11-10 Eliaz Therapeutics, Inc. Patient selective apheresis
CN104815360A (zh) * 2015-04-14 2015-08-05 复旦大学 循环肿瘤细胞过滤治疗仪
US10789710B2 (en) 2015-05-15 2020-09-29 Gauss Surgical, Inc. Methods and systems for characterizing fluids from a patient
US11504037B2 (en) 2015-05-15 2022-11-22 Gauss Surgical, Inc. Systems and methods for assessing fluids from a patient
US10555675B2 (en) 2015-05-15 2020-02-11 Gauss Surgical, Inc. Method for projecting blood loss of a patient during a surgery
CN116999396A (zh) 2015-07-29 2023-11-07 纳米提克斯有限责任公司 用于清除可溶性生物分子的模块化组合物及其相关方法
EP3374399A1 (en) * 2015-11-11 2018-09-19 Opi Vi- IP Holdco LLC Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
WO2017112913A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Gauss Surgical, Inc. System and method for estimating an amount of a blood component in a volume of fluid
WO2017112939A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Gauss Surgical, Inc. Method for estimating blood component quantities in surgical textiles
DE102016106510A1 (de) * 2016-04-08 2017-10-12 ToposNomos Ltd. Verfahren und Vorrichtung zum extrakorporalen Entfernen von pathogenen und/oder überzähligen Bestandteilen aus einer Zellprobe eines Patienten
US11066471B2 (en) 2016-10-19 2021-07-20 Novelogics Biotechnology Inc. Antibodies to MICA and MICB proteins
EP3563343A4 (en) 2017-01-02 2020-08-19 Gauss Surgical, Inc. SURGICAL ITEM FOLLOW-UP WITH DUAL ELEMENT IMAGING PREDICTION
WO2018129207A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 Nanotics, Llc Methods for assembling scavenging particles
US11229368B2 (en) 2017-01-13 2022-01-25 Gauss Surgical, Inc. Fluid loss estimation based on weight of medical items
WO2019053031A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Bavarian Immunology Association GmbH PURIFIED BLOOD FOR USE IN ANTICANCER THERAPY
US20190247560A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-15 Gambro Lundia Ab Extracorporeal devices and methods of treating complement factor related diseases
JP7316674B2 (ja) * 2018-10-25 2023-07-28 株式会社 TL Genomics 血液の前処理方法および血液中の細胞の分級方法
US20220002423A1 (en) * 2018-11-15 2022-01-06 The General Hospital Corporation Agonistic tumor necrosis factor receptor superfamily polypeptides
CN113677429B (zh) 2019-04-26 2023-08-18 东丽株式会社 可溶性肿瘤坏死因子受体的吸附材料
KR20220012261A (ko) * 2019-05-07 2022-02-03 이뮤니컴 인코포레이티드 체외 성분채집술에 의한 체크포인트 억제제에 대한 반응 증가
WO2021203144A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-07 Nuwellis, Inc. Multi-stage blood filtration
KR20240035998A (ko) 2021-06-17 2024-03-19 이뮤니컴 인코포레이티드 포획 리간드로서의 변형된 tnf
CN116492991B (zh) * 2023-04-20 2024-02-23 江苏恰瑞生物科技有限公司 可清除血液中TNF-α的血液灌流器填料制备方法

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4375414A (en) * 1971-05-20 1983-03-01 Meir Strahilevitz Immunological methods for removing species from the blood circulatory system and devices therefor
US5677132A (en) * 1971-05-20 1997-10-14 Strahilevitz; Meir Immunological assay reagent package
US4189470A (en) * 1973-01-30 1980-02-19 Bio-Response, Inc. Method for the continuous removal of a specific antibody from the lymph fluid in animals and humans
US4116589A (en) * 1977-04-15 1978-09-26 Avco Corporation Extracorporeal pulsatile blood pump comprised of side by side bladders
USRE31688E (en) * 1977-09-23 1984-09-25 Hemotherapy, Inc. Method and apparatus for continuous plasmapheresis
US4191182A (en) * 1977-09-23 1980-03-04 Hemotherapy Inc. Method and apparatus for continuous plasmaphersis
US4439332A (en) * 1978-08-14 1984-03-27 American Cyanamid Company Stable emulsion copolymers of acrylamide and ammonium acrylate for use in enhanced oil recovery
US4350156A (en) * 1980-05-29 1982-09-21 Japan Foundation For Artificial Organs Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid
US4824432A (en) * 1981-03-24 1989-04-25 S.V.S. Laboratories, Inc. Method for treating AIDS and other immune deficiencies and immune disorders
US4605394A (en) * 1982-12-03 1986-08-12 Simon V. Skurkovich Methods for the treatment of pathological conditions by removing interferon from the organism
US4362155A (en) * 1981-03-24 1982-12-07 Skurkovich Simon V Method and apparatus for the treatment of autoimmune and allergic diseases
US4512763A (en) * 1981-05-04 1985-04-23 Gamma Medical Products, Inc. Method and apparatus for selective removal of constituents of blood
US4664913A (en) * 1982-05-24 1987-05-12 Xoma Corporation Method for treating plasma for transfusion
US4634417A (en) * 1982-12-06 1987-01-06 Georgetown University Process for treatment of tumors and apparatus therefor
US4614513A (en) * 1984-08-13 1986-09-30 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method and apparatus for treatment to remove immunoreactive substances from blood
US4708713A (en) 1984-11-16 1987-11-24 Anisa Medical, Inc. Method and system for removing immunosuppressive components from the blood of mammals
US5037649A (en) * 1985-01-11 1991-08-06 Imre Corporation Method for treatment of HIV-infected patients
US4801449A (en) * 1985-01-11 1989-01-31 Imre Corporation Method for treatment of Kaposi's sarcoma
US4863611A (en) * 1987-04-30 1989-09-05 Massachusetts Institute Of Technology Extracorporeal reactors containing immobilized species
US4865841A (en) * 1987-10-23 1989-09-12 Imre Corporation Methods and compositions for transient elimination of humoral immune antibodies
US5135919A (en) * 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
JPH07106219B2 (ja) * 1988-08-02 1995-11-15 宇部興産株式会社 インターロイキン２レセプターの除去装置およびそれを備えた血液体外循環装置
US5078673A (en) * 1988-11-14 1992-01-07 Neorx Corporation Selective removal of radiolabeled antibodies
US5147638A (en) * 1988-12-30 1992-09-15 Oklahoma Medical Research Foundation Inhibition of tumor growth by blockade of the protein C system
US7264944B1 (en) * 1989-04-21 2007-09-04 Amgen Inc. TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them
US6232446B1 (en) * 1989-05-18 2001-05-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. TNF ligands
US5216128A (en) * 1989-06-01 1993-06-01 Yeda Research And Development Co., Ltd. IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
US5605690A (en) * 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
US5395760A (en) * 1989-09-05 1995-03-07 Immunex Corporation DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors
DE59010933D1 (de) * 1989-09-12 2003-05-08 Hoffmann La Roche TFN-bindende Proteine
DE4006269A1 (de) * 1990-02-28 1991-08-29 Max Planck Gesellschaft Antikoerper gegen den tumor-nekrosefaktor-rezeptor
US6432405B1 (en) * 1991-03-15 2002-08-13 Duke University Method of inhibiting HIV infection with CD44 and anti-CD44 antibodies
DE69232928D1 (de) * 1991-08-23 2003-03-27 Alberta Res Council Verfahren und zusammensetzungen zur verhinderung der antikörper-vermittelten abstossung von xenogenen transplantaten
DE4331358A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Braun Melsungen Ag Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten
AU5611394A (en) * 1992-11-19 1994-06-08 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies for gm-csf receptor and uses thereof
US5910252A (en) * 1993-02-12 1999-06-08 Cobe Laboratories, Inc. Technique for extracorporeal treatment of blood
US5626843A (en) * 1993-02-26 1997-05-06 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS, by removel of interferons, TNFs and receptors therefor
US5888511A (en) * 1993-02-26 1999-03-30 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5437861A (en) * 1993-03-16 1995-08-01 Applied Immune Sciences, Inc. Removal of selected factors from whole blood or its components; and prevention and treatment of septic shock syndrome
AU680897B2 (en) * 1993-03-16 1997-08-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Removal of selected factors from whole blood or its components and prevention and treatment of septic shock symdrome
CA2119089A1 (en) * 1993-03-29 1994-09-30 David Banner Tumor necrosis factor muteins
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5753227A (en) * 1993-07-23 1998-05-19 Strahilevitz; Meir Extracorporeal affinity adsorption methods for the treatment of atherosclerosis, cancer, degenerative and autoimmune diseases
IL110787A0 (en) * 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
CA2176235A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Martin Hughes Pourer for pouring at least two different liquids
US5639725A (en) * 1994-04-26 1997-06-17 Children's Hospital Medical Center Corp. Angiostatin protein
US5705615A (en) * 1994-10-06 1998-01-06 Beth Israel Deaconess Medical Center Antibodies specific for HTm4
CA2167138C (en) * 1995-01-17 2000-10-31 Keigo Arimoto Splicing gauge
CA2167872C (en) * 1995-01-27 2007-04-03 Masaru Nakatani Adsorbent for removing interleukins and tumor necrosis factor, and process for removing the same
US6428790B1 (en) * 1995-04-27 2002-08-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Cyanovirin conjugates and matrix-anchored cyanovirin and related compositions and methods of use
US5763415A (en) * 1995-08-03 1998-06-09 John Hopkins University School Of Medicine Destruction of the epithelium of an exocrine gland in the prophylactic and therapeutic treatment of cancer
DE19538641C2 (de) * 1995-10-05 2000-09-21 Privates Inst Bioserv Gmbh Patientenspezifische Immunadsorber für die extrakorporale Apherese und Verfahren für deren Herstellung
WO1997017980A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 Baxter International Inc. Treatment of cardiomyopathy by removal of autoantibodies
US5861483A (en) * 1996-04-03 1999-01-19 Pro-Neuron, Inc. Inhibitor of stem cell proliferation and uses thereof
US6017527A (en) * 1996-07-10 2000-01-25 Immunex Corporation Activated dendritic cells and methods for their activation
US5869047A (en) * 1996-10-22 1999-02-09 Blake Laboratories, Inc. Methods for therapeutically treating immunocomprised persons
US6245038B1 (en) * 1997-01-07 2001-06-12 Helmut Borberg Method for treatment of ophthalmological diseases
US6221614B1 (en) * 1997-02-21 2001-04-24 The Regents Of The University Of California Removal of prions from blood, plasma and other liquids
US6197289B1 (en) * 1997-07-01 2001-03-06 Terumo Cardiovascular Systems Corporation Removal of biologically active agents
US6620382B1 (en) 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
US8197430B1 (en) * 1998-05-22 2012-06-12 Biopheresis Technologies, Inc. Method and system to remove cytokine inhibitor in patients
US6287516B1 (en) * 1998-07-10 2001-09-11 Immunocept, L.L.C. Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease
AU770344B2 (en) * 1998-08-31 2004-02-19 Julian L. Ambrus Method for removal of HIV and other viruses from blood
EP1121175A4 (en) * 1998-10-16 2005-09-21 Mission Medical Inc BLOOD TREATMENT SYSTEM
WO2000029019A1 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 G.D. Searle & Co. Restoration of platelet aggregation by antibody administration after gpiib/iiia antagonist treatment
US20010010818A1 (en) * 1998-12-09 2001-08-02 Engle Steven B. Methods and formulations for reducing circulating antibodies
JP2002533169A (ja) * 1998-12-29 2002-10-08 オキュロジックス コーポレイション レオロジー的処置方法および関連するアフェレーシスシステム
US6982089B2 (en) * 1999-02-24 2006-01-03 Tact Ip, Llc Cytokine antagonists for neurological and neuropsychiatric disorders
US6561997B1 (en) * 1999-04-23 2003-05-13 The Regents Of The University Of Michigan Extracorporeal fluid circuit and related methods
US6774102B1 (en) * 1999-09-29 2004-08-10 Gambro Dialysatoren Gmbh & Co. Kg Extracorporeal endotoxin removal method
EP2087907B1 (en) * 1999-11-10 2014-09-24 Innatus Corporation Method and system to remove cytokine inhibitor in patients
US6379708B1 (en) * 1999-11-20 2002-04-30 Cytologic, Llc Method for enhancing immune responses in mammals
US6890315B1 (en) * 2000-05-23 2005-05-10 Chf Solutions, Inc. Method and apparatus for vein fluid removal in heart failure
US7285105B2 (en) * 2000-06-15 2007-10-23 Jms Co., Ltd Automatic dialyzer and dialyzing method
AUPQ846900A0 (en) * 2000-06-29 2000-07-27 Aruba International Pty Ltd A vaccine
US20030148404A1 (en) * 2000-07-27 2003-08-07 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Peptides and substances, methods and devices using same for diagnosing and treating neurodegenerative disorders
US20020058031A1 (en) * 2000-09-19 2002-05-16 Tung Hsiaoho Edward Methods for preparing diagnostic reagents using antibody preparation
US20020107469A1 (en) * 2000-11-03 2002-08-08 Charles Bolan Apheresis methods and devices
US20020086276A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-04 Srivastava Pramod K. Immunotherapeutic methods for extracorporeal modulation of CD36 and its ligands
US6761700B2 (en) * 2001-02-09 2004-07-13 Orqis Medical Corporation Extra-corporeal vascular conduit
US20020114728A1 (en) * 2001-02-13 2002-08-22 Kulish Victor V. Electronic Sterilizer
US6878127B2 (en) * 2001-04-10 2005-04-12 Renaltech International, Llc Devices, systems, and methods for reducing levels of pro-inflammatory or anti-inflammatory stimulators or mediators in the blood
US6607501B2 (en) * 2001-05-14 2003-08-19 Reynolds G. Gorsuch Process and apparatus for utilization of in vivo extracted plasma with tissue engineering devices, bioreactors, artificial organs, and cell therapy applications
US6685664B2 (en) * 2001-06-08 2004-02-03 Chf Solutions, Inc. Method and apparatus for ultrafiltration utilizing a long peripheral access venous cannula for blood withdrawal
EP1409542A2 (en) * 2001-07-20 2004-04-21 Absorber AB Blood group antigen fusion polypeptides and methods of use thereof
DE10144252A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Fraunhofer Ges Forschung Nanopartikel mit daran immobilisiertem biologisch aktivem TNF
US8158106B2 (en) * 2001-10-05 2012-04-17 Surmodics, Inc. Particle immobilized coatings and uses thereof
EP1740209A2 (en) * 2004-04-30 2007-01-10 Biopheresis Technologies, LLC Method and system to remove soluble tnfr1, tnfr2, and il2 in patients
US20070065514A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-22 Howell Mark D Method for enhancing immune responses in mammals
US20080075690A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Mark Douglas Howell Method for enhancing immune responses in mammals

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LENTZ M R.THE ROLE OF THERAPEUTIC APHERESIS IN THETREATMENT OF CANCER:A REVIEW.METABOLIC ENGINEERING3 1.2001,3(1),40-48.
LENTZ M R.THE ROLE OF THERAPEUTIC APHERESIS IN THETREATMENT OF CANCER:A REVIEW.METABOLIC ENGINEERING3 1.2001,3(1),40-48. *
SHIBATA M ET AL.CHANGES OF CELL-MEDIATED IMMUNITY WITH ANADVANCE OF CANCER-RELATION TO THE TH1/TH2BALANCE AND INHIBITORS OF TH1 CYTOKINES.BIOTHERAPY12 5.1998,12(5),715-717.
SHIBATA M ET AL.CHANGES OF CELL-MEDIATED IMMUNITY WITH ANADVANCE OF CANCER-RELATION TO THE TH1/TH2BALANCE AND INHIBITORS OF TH1 CYTOKINES.BIOTHERAPY12 5.1998,12(5),715-717. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150231233A1 (en) 2015-08-20
US20120328562A1 (en) 2012-12-27
SI1949915T1 (sl) 2012-12-31
AU2009227872A1 (en) 2009-11-12
WO2005107802A3 (en) 2006-03-30
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HK1125026A1 (en) 2009-07-31
IL201888A0 (en) 2010-06-16
CA2565215A1 (en) 2005-11-17
AU2005240082B2 (en) 2009-07-23
AU2005240082A1 (en) 2005-11-17
PL1949915T3 (pl) 2013-04-30
US20130251672A1 (en) 2013-09-26
US20080145333A1 (en) 2008-06-19
IL178845A (en) 2011-06-30
AU2009227872B2 (en) 2011-06-16
WO2005107802A2 (en) 2005-11-17
RU2378016C2 (ru) 2010-01-10
US20050265996A1 (en) 2005-12-01
PT1949915E (pt) 2012-11-27
US20110129441A1 (en) 2011-06-02
RU2006142328A (ru) 2008-06-20
EP1949915A2 (en) 2008-07-30
IN2009DN07374A (zh) 2015-07-24
ES2393637T3 (es) 2012-12-26
CY1113345T1 (el) 2016-06-22
DK1949915T3 (da) 2012-11-26
IL178845A0 (en) 2007-03-08
CA2565215C (en) 2014-04-15
EP1949915B1 (en) 2012-08-22
IL201888A (en) 2011-10-31
JP2008511340A (ja) 2008-04-17

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