CN1977831A - 包合态环糊精/香草醛药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
包合态环糊精/香草醛药物组合物，特征是环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2～1，其包合常数Ka为：1933M－1－7471M－1。优化方案的环糊精采用：β－环糊精或羟丙基－β－环糊精，或磺丁基－β－环糊精，或β－环糊精与羟丙基－β－环糊精的混合物，或β－环糊精与磺丁基－β－环糊精的混合物。制备方法中的最佳方案是：将β－环糊精与2～3倍量的纯水混合，使成混悬液，加入0.5摩尔比的香草醛，研磨，冷却静置10小时，压滤，干燥得固体包合物。本发明的包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，显著增强香草醛稳定性，香草醛溶解度也得到明显提高。制备方法避免了有机溶剂的残留，保证用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及含有环糊精和药物香草醛的包合物：包合态环糊精/香草醛药物组合物，以及这种组合物的制备方法。
背景技术
香草醛又名香兰素(Vanillin)，化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛，分子式C8H8O3；分子量152.15。香草醛易溶于有机溶剂，水溶性差，本品存在于香荚兰豆、丁香油、安息香膏、丁子油中。香草醛在轻工业、食品及化学工业中有着广泛的应用，是医药化工的重要原料、中间体或用于香料，也是一种人工合成的抗癫痫药。
香草醛芳香环电子密度较高，分子中的酚羟基和醛基化学性质活泼，易发生多种化学反应，香草醛原料药稳定性差，见光、受热、暴露空气中及遇酸碱易发生复杂变化，产生多种杂质。香草醛原料药的不稳定，亦使临床上使用的口服片剂稳定性较差，制剂过程中的各种影响因素(如配伍酸碱性波动的药用辅料、制粒加热操作等)导致药物含量下降、杂质增多，制剂产品长期保存难以保证质量。对照分析表明，市售片剂保存数月后香草醛含量即有明显下降，HPLC分析显示杂质峰明显增强。目前关于香草醛药品稳定性研究和产品改进还未见报道。
环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术，通过环糊精包合作用，可以增强药物稳定性、提高水溶性。采用环糊精包合香草醛可以达到增强稳定性、提高水溶性，为患者提供质量稳定可靠的医药产品的目的，因而具有重要意义。但采用环糊精包合香草醛的工作还未见报道。
发明内容
本发明的目的是：探索环糊精与香草醛分子包合机理，通过试验提供环糊精与香草醛作用生成包合物的比例与方法，从而得到包合态环糊精/香草醛药物组合物，增强香草醛稳定性、提高溶解度。
本发明的技术方案是：包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2～1，其包合常数Ka为：1933M-1-7471M-1。
以上方案中的环糊精，推荐采用：β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。
对该包合态组合物的进一步限定，包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，所述的包合态药物组合物是指：β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物，与纯水混合成混悬液或溶液，加入0.2～1.0摩尔比的香草醛，室温充分混合研磨2～10小时，或加热2～5小时，冷却静置10小时以上，所得到的白色固体包合物。
本申请推荐：所述的环糊精采用β-环糊精；所述的环糊精与香草醛的摩尔比采用1∶0.5。
环糊精与香草醛在水溶液中，发生药物包合作用，生成稳定的包合物，香草醛被环糊精包合后，稳定性和水溶性得到显著提高，改变香草醛光、热不稳定的特点，为提高临床用药的稳定性提供可靠技术保证。
技术原理：环糊精与香草醛形成稳定包合物是本发明的技术基础。香草醛水溶性差，分子具有强的亲脂性，在水溶液中与环糊精混合后，环糊精的疏水空腔(内径7.84～9.07)有足够的空间容纳亲脂性的香草醛分子(6.32～7.92)，香草醛进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水(10～14分子水)，酚羟基及醛羰基易与环糊精空腔边缘羟基形成氢键，从而形成稳定的包合物，香草醛分子包合后达到稳定状态，减少了外在可能的干扰，从而使香草醛分子稳定性增强；由于环糊精相比香草醛有较高的水溶性，包合状态的香草醛溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性有机溶剂虽然可以增加香草醛溶解度，加快包合状态的形成，但是，有机溶剂更多的可能是参与香草醛与环糊精包合的竞争，因此，本发明制备香草醛包合物过程中不加入有机溶剂。
香草醛包合物的制备方法如下：
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物与2～4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液，加入0.2～1.0摩尔比的香草醛，室温充分混合研磨2～10小时，或加热搅拌2～5小时，冷却静置10小时以上，压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。
本发明推荐以下优化方案：
将β-环糊精与2～3倍量的纯水混合，使成混悬液，加入0.5摩尔比的香草醛，充分混合、研磨2～10小时，冷却静置10小时，压滤，干燥即得固体包合物。
为说明本发明的优势进行如下实验举例：
(1)包合比例的测定(连续递变试验)
用pH6.86磷酸盐缓冲液配制5×10-6mol/l的香草醛溶液S1和β-环糊精溶液S2，以不同体积比例的S1∶S2配制香草醛和β-环糊精摩尔比分别为1∶3，1∶2，2∶3，1∶1，3∶2，2∶1，3∶1的溶液，于229nm处测定吸光值，计算混合溶液的吸光值与同浓度香草醛吸光值之差ΔA紫外扫描试验结果(表1)。
表1.不同S1∶S2比例下的紫外吸收ΔA值
| S1∶S2摩尔比 | 1∶3 | 1∶2 | 2∶3 | 1∶1 | 3∶2 | 2∶1 | 3∶1 |
| ΔA(×10-3) | 9 | 15 | 22 | 33 | 21 | 7 | 24 |
ΔA最大处的摩尔比即包合比，1∶1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大，表明包合比为1∶1。
(2)测定香草醛与环糊精包合常数
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制香草醛稀溶液，此稀溶液配制环糊精溶液。取一定体积的香草醛溶液229nm扫描得紫外吸收A0，改变环糊精浓度为1.53×10-4-8.31×10-4mol/L，得不同环糊精浓度的吸收A1-An，由公式：1/ΔA＝1/(ΔεKa[G]0[CD]0)+1/Δε[G]0，以1/ΔA对1/[CD]0作图，由直线公式的截距/斜率包合常数Ka：1933M-1-7471M-1。见表2。实验验证β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和β-环糊精与羟丙基-β-环糊精混合物具有足够大的包合常数。证明香草醛与环糊精作用稳定，且磺丁基-β-环糊精/香草醛包合常数最高，说明磺丁基-β-环糊精的包合能力较强，紫外扫描如图1所示。
表2.不同环糊精的不同波长下的包合常数279nm
| 环糊精类型 | Ka(M-1) |
| β-环糊精羟丙基-β-环糊精β-环糊精和羟丙基β-环糊精混合磺丁基-β-环糊精 | 1933334021157471 |
(3)包合物差示热分析验证试验
称取香草醛、环糊精、香草醛与环糊精物理混合物、包合物共四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围30℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：香草醛在100℃和220℃左右各有一脱水吸热峰和熔点吸热峰；环糊精在70-90℃和300-330℃处各有一脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和香草醛的脱水及熔点吸热峰，基本上是各化合物的叠加；而包合物图谱各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化：脱水及熔点吸热峰皆消失，说明包合物已形成。差热分析图如图2所示。
(4)核磁共振谱分析
样品：香草醛、香草醛/环糊精包合物、环糊精，溶剂D2O，测定温度25℃。从核磁共振图谱上可以看出：环糊精存在时香草醛各质子化学位移值(δ)皆出现低场位移；在香草醛作用下环糊精C3-Hδ移向高场，由此判断香草醛进入环糊精空腔形成了包合物。香草醛分子的所有H都有较大的低场位移，显示环糊精的去屏蔽作用较强，由于香草醛分子较小，可以判断，包合物方式为香草醛的芳香环进入环糊精分子空腔。核磁共振分析图如图3所示。
(5)包合作用能量计算
采用CAChe 6.1.8 Worksystem Pro.计算机分子模拟软件***对香草醛/β-环糊精包合前后体系(香草醛/β-环糊精游离态及包合物)的能量进行模拟计算，结果见表3，
表3香草醛/β-环糊精包合前后能量参数
| 参数 | 能量(kcal/mol | ||
| 游离态 | 包合态 | 能量差 | |
| 键伸缩能键角能伸缩弯折能二面角能非正常二面角二面角伸缩能弯折作用能范德华力电子总能量氢键总能量 | 11.27832.7231.889-7.8920.000-1.245-0.32479.447289.866-11.310394.4320 | 11.34132.7261.895-7.7910.000-1.266-0.30771.146288.879-15.628380.9951 | 0.0630.0030.0060.101-0.0210.017-8.301-0.987-4.318-13.4369 |
包合前后体系总能量下降了13.4369kcal/mol，说明香草醛与β-环糊精包合具有明显的能量优势，能够形成稳定的包合物。在作用方式上，体系的能量降低主要来自于范德华力(-8.301kcal/mol)和氢键(-4.318kcal/mol)，表明，香草醛与β-环糊精“空间合适”从而能够进入环糊精空腔产生较强的分子间范德华作用；香草醛的酚羟基及醛羰基与环糊精空腔边缘羟基形成了牢固的氢键，其强度远大于一般包合作用中2.00kcal/mol的作用能，氢键对包合作用贡献显著，也是包合物中香草醛能够稳定的重要原因。
(6)包合物溶解度测定
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制20.6μg/mL的香草醛储备液，以缓冲液稀释成0.206μg/mL～10.3μg/mL的系列溶液，于229nm下测定紫外吸收A，得A对浓度C的标准曲线：A＝76.205C-0.0037(r＝0.9999)。
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液加入过量的香草醛或包合物，25℃±1℃振荡72h达饱和，过滤，移取适量滤液，缓冲液稀释，229nm处测定紫外吸收，由标准曲线得溶解度。各样品溶解度见下表4：
表4 不同环糊精对香草醛的增溶
| 样品 | 溶解度(mg/ml) | 增溶倍数 |
| 香草醛香草醛/β-环糊精香草醛/羟丙基β-环糊精香草醛/磺丁基-β-环糊精香草醛/β-环糊精与羟丙基-β-环糊精 | 6.2814.6322.2396.8924.13 | -2.333.5415.433.84 |
从表中可以看出：环糊精包合以后香草醛得溶解度得到了很大的提高，最高达到15.43倍。
(7)包合物稳定性试验(高效液相色谱法)
高效液相色谱条件：250mm C18色谱柱；流动相：40％甲醇；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；灵敏度1.0000AUFS；测定波长279nm；测样时间：30.00分钟。
样品及试验条件：取香草醛/β-环糊精摩尔比1∶1包合物30g、市售片剂60片和香草醛原料30g，均分三份为试验样品，分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验具体方法：
1)光照试验样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500±500LX光照度的条件下放置10天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
2)高温试验样品分别置于密封洁净容器中，在60℃的温度下放置10天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
3)高湿度试验取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下，在相对湿度90±5％(饱和KNO3溶液)条件下放置10天取样检查分析，结果与0天样品比较。
样品测定：以流动相配制相同浓度的各样品溶液(含香草醛约5mg/ml)，20ul进样，归一法测定含量，结果见下表5，
表5、不同条件下的样品含量及杂质
| 样品 | 光照10天后杂质 | 含量(％) | |||
| 0天 | 光照10大 | 加热10天 | 高湿10天 | ||
| 香草醛对照品香草醛原料市售片剂环糊精包合物 | 无杂质峰(0天)明显杂质峰杂质峰明显无明显杂质峰 | 100.0099.5196.2699.59* | 93.4691.1999.58 | 95.3791.8499.39 | 95.4893.1998.25 |
*包合物制备过程中过滤母液滤除部分杂质使含量上升
试验结果表明：包合物光照和高温条件下放置10天，外观颜色没有改变，含量基本不变，杂质也基本无变化，包合物光照样品测定见附图4。包合物高湿度下放置，有受潮现象，含量有所降低。
市售片剂和香草醛原料光照后分解产物增多，出现明显杂质峰，含量也下降；香草醛原料光照样品测定见附图5。
(8)包合物及香草醛包合片剂加速试验
按普通压制片制备方法制备香草醛包含片剂，处方：香草醛/β-环糊精摩尔比1∶1包合物60％、维晶纤维素25％、淀粉14.5％，水湿法制粒，干燥，另加0.5％硬脂酸镁于干颗粒中混匀、压片制成(香草醛50mg/片)。
加速试验取市售香草醛片剂和自制香草醛包合片各100片，在模拟上市包装条件下，于40℃相对湿度75％条件下放置6个月，于0、1、2、3、6个月取样采用上述高效液相色谱法测定，按制剂标示量计算含量，结果与零月样品比较结果见表6。
表6加速实验中的样品含量和性状
| 样品 | 时间(月) | 性状 | 含量(％) |
| 市售片剂包合片 | 012360123 | 白色片白色片白色片淡黄色片黄色片白色片白色片白色片白色片 | 96.2695.3195.1294.5492.9299.1699.1799.0299.14 |
| 6 | 白色片 | 99.09 |
结果表明：在此条件下放置6个月，香草醛包含片外观性状、含量与0月相比，均无明显变化，说明该片剂是稳定的。包合物改进香草醛片剂质量效果明显。
3、本发明的优点
本发明的香草醛/环糊精包合物，显著增强香草醛稳定性，香草醛溶解度也得到明显提高。
本发明的方法是在纯水条件下制备包合物，从根本上避免了有机溶剂的残留，保证用药安全。
包合物制备方法简便，操作简单成本低廉，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好，易于制剂加工。
附图说明：
图1为β-环糊精/香草醛包合常数测定中香草醛在不同β-环糊精浓度下的紫外吸收图。
图2为β-环糊精的差热分析图。
图3为香草醛、β-环糊精及香草醛/β-环糊精包合物1HNMR对照图。
图4为香草醛/β-环糊精摩尔比1∶1包合物光照10天样品的HPLC图，如图所示，香草醛色谱峰保留时间是6.985min，含量99.58％。
图5为光照10天的香草醛原料HPLC图，如图所示，香草醛样品保留时间是6.978min，含量93.46％。
具体实施方式
实施例1：将0.05mol的β-环糊精与115ml纯水混合成混悬液，加入0.025mol香草醛，充分混合研磨10小时，冷却静置10小时，压滤，干燥即得固体包合物。
实施例2：将0.05mol的β-环糊精与225ml纯水混合成混悬液，加入0.025mol香草醛，充分混合加热至体系溶解时停止加热，保温2小时后冷却，静置10小时，压滤，干燥即得固体包合物。
实施例3：与实施例1基本相同，但是用0.05mol的香草醛，充分混合研磨2小时。
实施例4：与实施例1基本相同，但是用0.01mol的香草醛，加热，保温5小时后冷却。
实施例5：与实施例1基本相同，但是使用羟丙基-β-环糊精。
实施例6：与实施例1基本相同，但是使用磺丁基-β-环糊精。
实施例7：与实施例1基本相同，但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。
实施例8：与实施例1基本相同，但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。
实施例9：与实施例7基本相同，但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。
实施例10：与实施例8基本相同，但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。
实施例11：与实施例2基本相同，但是使用羟丙基-β-环糊精。
实施例12：与实施例2基本相同，但是使用磺丁基-β-环糊精。
实施例13：与实施例2基本相同，但是使用羟丙基-β-环糊精。
Claims (7)
1、一种包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2～1，其包合常数Ka为：1933M-1-7471M-1。
2、按照权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，所述的环糊精采用：β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。
3、按照权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，所述的包合态药物组合物是指：β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物，与纯水混合成混悬液或溶液，加入0.2～1.0摩尔比的香草醛，室温充分混合研磨2～10小时，或加热2～5小时，冷却静置10小时以上，所得到的白色固体包合物。
4、按照权利要求2或3所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物，其特征在于，所述的环糊精采用β-环糊精；所述的环糊精与香草醛的摩尔比采用1∶0.5。
5、一种权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法，步骤如下：将环糊精与2～4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液，加入0.2～1.0摩尔比的香草醛，室温充分混合研磨2～10小时，或加热搅拌2～5小时，冷却静置10小时以上，压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。
6、按照权利要求5所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的环糊精采用：将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物，或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。
7、按照权利要求5或6所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法，其特征在于，将β-环糊精与2～3倍量的纯水混合，使成混悬液，加入0.5摩尔比的香草醛，充分混合、研磨2～10小时，冷却静置10小时，压滤，干燥即得固体包合物。
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