CN100522148C - 包合态环糊精/香草醛药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
包合态环糊精/香草醛药物组合物,特征是环糊精与香草醛的摩尔比为1∶0.2~1,其包合常数Ka为:1933M-1-7471M-1。优化方案的环糊精采用:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。制备方法中的最佳方案是:将β-环糊精与2~3倍量的纯水混合,使成混悬液,加入0.5摩尔比的香草醛,研磨,冷却静置10小时,压滤,干燥得固体包合物。本发明的包合物性质稳定、与药用辅料相容性好,显著增强香草醛稳定性,香草醛溶解度也得到明显提高。制备方法避免了有机溶剂的残留,保证用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及含有环糊精和药物香草醛的包合物:包合态环糊精/香草醛药物组合物,以及这种组合物的制备方法。
背景技术
香草醛又名香兰素(Vanillin),化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛,分子式C8H8O3;分子量152.15。香草醛易溶于有机溶剂,水溶性差,本品存在于香荚兰豆、丁香油、安息香膏、丁子油中。香草醛在轻工业、食品及化学工业中有着广泛的应用,是医药化工的重要原料、中间体或用于香料,也是一种人工合成的抗癫痫药。
香草醛芳香环电子密度较高,分子中的酚羟基和醛基化学性质活泼,易发生多种化学反应,香草醛原料药稳定性差,见光、受热、暴露空气中及遇酸碱易发生复杂变化,产生多种杂质。香草醛原料药的不稳定,亦使临床上使用的口服片剂稳定性较差,制剂过程中的各种影响因素(如配伍酸碱性波动的药用辅料、制粒加热操作等)导致药物含量下降、杂质增多,制剂产品长期保存难以保证质量。对照分析表明,市售片剂保存数月后香草醛含量即有明显下降,HPLC分析显示杂质峰明显增强。目前关于香草醛药品稳定性研究和产品改进还未见报道。
环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术,通过环糊精包合作用,可以增强药物稳定性、提高水溶性。采用环糊精包合香草醛可以达到增强稳定性、提高水溶性,为患者提供质量稳定可靠的医药产品的目的,因而具有重要意义。但采用环糊精包合香草醛的工作还未见报道。
发明内容
本发明的目的是:探索环糊精与香草醛分子包合机理,通过试验提供环糊精与香草醛作用生成包合物的比例与方法,从而得到包合态环糊精/香草醛药物组合物,增强香草醛稳定性、提高溶解度。
本发明的技术方案是:包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,环糊精与香草醛的摩尔比为1:0.2~1,其包合常数Ka为:1933M-1-7471M-1。
以上方案中的环糊精,推荐采用:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物。
对该包合态组合物的进一步限定,包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,所述的包合态药物组合物是指:β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物,与纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,或加热2~5小时,冷却静置10小时以上,所得到的白色固体包合物。
本申请推荐:所述的环糊精采用β-环糊精;所述的环糊精与香草醛的摩尔比采用1:0.5。
环糊精与香草醛在水溶液中,发生药物包合作用,生成稳定的包合物,香草醛被环糊精包合后,稳定性和水溶性得到显著提高,改变香草醛光、热不稳定的特点,为提高临床用药的稳定性提供可靠技术保证。
技术原理:环糊精与香草醛形成稳定包合物是本发明的技术基础。香草醛水溶性差,分子具有强的亲脂性,在水溶液中与环糊精混合后,环糊精的疏水空腔(内径)有足够的空间容纳亲脂性的香草醛分子(),香草醛进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水(10~14分子水),酚羟基及醛羰基易与环糊精空腔边缘羟基形成氢键,从而形成稳定的包合物,香草醛分子包合后达到稳定状态,减少了外在可能的干扰,从而使香草醛分子稳定性增强;由于环糊精相比香草醛有较高的水溶性,包合状态的香草醛溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性有机溶剂虽然可以增加香草醛溶解度,加快包合状态的形成,但是,有机溶剂更多的可能是参与香草醛与环糊精包合的竞争,因此,本发明制备香草醛包合物过程中不加入有机溶剂。
香草醛包合物的制备方法如下:
将β-环糊精或羟丙基-β-环糊精,或磺丁基-β-环糊精,或β-环糊精与羟丙基-β-环糊精的混合物,或β-环糊精与磺丁基-β-环糊精的混合物与2~4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液,加入0.2~1.0摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,或加热搅拌2~5小时,冷却静置10小时以上,压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。
本发明推荐以下优化方案:
将β-环糊精与2~3倍量的纯水混合,使成混悬液,加入0.5摩尔比的香草醛,充分混合、研磨2~10小时,冷却静置10小时,压滤,干燥即得固体包合物。
为说明本发明的优势进行如下实验举例:
(1)包合比例的测定(连续递变试验)
用pH6.86磷酸盐缓冲液配制5 x 10-6mol/l的香草醛溶液S1和β-环糊精溶液S2,以不同体积比例的S1:S2配制香草醛和β-环糊精摩尔比分别为1:3,1:∶2,2:3,1:1,3:2,2:1,3:1的溶液,于229nm处测定吸光值,计算混合溶液的吸光值与同浓度香草醛吸光值之差ΔA紫外扫描试验结果(表1)。
表1.不同S1:S2比例下的紫外吸收ΔA值
ΔA最大处的摩尔比即包合比,1:1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大,表明包合比为1:1。
(2)测定香草醛与环糊精包合常数
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制香草醛稀溶液,此稀溶液配制环糊精溶液。取一定体积的香草醛溶液229nm扫描得紫外吸收A0,改变环糊精浓度为1.53×10-4-8.31×10-4mol/L,得不同环糊精浓度的吸收A1-An,由公式:1/ΔA=1/(ΔεKa[G]0[CD]0)+1/Δε[G]0,以1/ΔA对1/[CD]0作图,由直线公式的截距/斜率包合常数Ka:1933M-1-7471M-1。见表2。实验验证β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和β-环糊精与羟丙基-β-环糊精混合物具有足够大的包合常数。证明香草醛与环糊精作用稳定,且磺丁基-β-环糊精/香草醛包合常数最高,说明磺丁基-β-环糊精的包合能力较强,紫外扫描如图1所示。
表2.不同环糊精的不同波长下的包合常数279nm
(3)包合物差示热分析验证试验
称取香草醛、环糊精、香草醛与环糊精物理混合物、包合物共四种样品各约5.0mg,进行差示扫描热分析:Al2O3参比,量程±50μV,升温范围30℃~400℃,升温速率10℃/min,得DTA图谱。结果表明:香草醛在100℃和220℃左右各有一脱水吸热峰和熔点吸热峰;环糊精在70-90℃和300-330℃处各有一脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和香草醛的脱水及熔点吸热峰,基本上是各化合物的叠加;而包合物图谱各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化:脱水及熔点吸热峰皆消失,说明包合物已形成。差热分析图如图2所示。
(4)核磁共振谱分析
样品:香草醛、香草醛/环糊精包合物、环糊精,溶剂D2O,测定温度25℃。从核磁共振图谱上可以看出:环糊精存在时香草醛各质子化学位移值(δ)皆出现低场位移;在香草醛作用下环糊精C3-Hδ移向高场,由此判断香草醛进入环糊精空腔形成了包合物。香草醛分子的所有H都有较大的低场位移,显示环糊精的去屏蔽作用较强,由于香草醛分子较小,可以判断,包合物方式为香草醛的芳香环进入环糊精分子空腔。核磁共振分析图如图3所示。
(5)包合作用能量计算
采用CAChe 6.1.8 Worksystem Pro.计算机分子模拟软件***对香草醛/β-环糊精包合前后体系(香草醛/β-环糊精游离态及包合物)的能量进行模拟计算,结果见表3,
表3 香草醛/β-环糊精包合前后能量参数
包合前后体系总能量下降了13.4369kcal/mol,说明香草醛与β-环糊精包合具有明显的能量优势,能够形成稳定的包合物。在作用方式上,体系的能量降低主要来自于范德华力(-8.301kcal/mol)和氢键(-4.318kcal/mol),表明,香草醛与β-环糊精“空间合适”从而能够进入环糊精空腔产生较强的分子间范德华作用;香草醛的酚羟基及醛羰基与环糊精空腔边缘羟基形成了牢固的氢键,其强度远大于一般包合作用中2.00kcal/mol的作用能,氢键对包合作用贡献显著,也是包合物中香草醛能够稳定的重要原因。
(6)包合物溶解度测定
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制20.6μg/mL的香草醛储备液,以缓冲液稀释成0.206μg/mL~10.3μg/mL的系列溶液,于229nm下测定紫外吸收A,得A对浓度C的标准曲线:A=76.205C-0.0037(r=0.9999)。
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液加入过量的香草醛或包合物,25℃±1℃振荡72h达饱和,过滤,移取适量滤液,缓冲液稀释,229nm处测定紫外吸收,由标准曲线得溶解度。各样品溶解度见下表4:
表4 不同环糊精对香草醛的增溶
从表中可以看出:环糊精包合以后香草醛得溶解度得到了很大的提高,最高达到15.43倍。
(7)包合物稳定性试验(高效液相色谱法)
高效液相色谱条件:250mm C18色谱柱;流动相:40%甲醇;流速:1.0mL/min;柱温:25℃;灵敏度1.0000AUFS;测定波长279nm;测样时间:30.00分钟。
样品及试验条件:取香草醛/β-环糊精摩尔比1:1包合物30g、市售片剂60片和香草醛原料30g,均分三份为试验样品,分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验具体方法:
1)光照试验 样品置于透明密封容器中,放在装有日光灯的光照箱内,在4500±500LX光照度的条件下放置10天,取样检查分析,结果与0天样品比较。
2)高温试验 样品分别置于密封洁净容器中,在60℃的温度下放置10天,取样检查分析,结果与0天样品比较。
3)高湿度试验 取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下,在相对湿度90±5%(饱和KNO3溶液)条件下放置10天取样检查分析,结果与0天样品比较。
样品测定:以流动相配制相同浓度的各样品溶液(含香草醛约5mg/ml),20ul进样,归一法测定含量,结果见下表5,
表5、不同条件下的样品含量及杂质
*包合物制备过程中过滤母液滤除部分杂质使含量上升
试验结果表明:包合物光照和高温条件下放置10天,外观颜色没有改变,含量基本不变,杂质也基本无变化,包合物光照样品测定见附图4。包合物高湿度下放置,有受潮现象,含量有所降低。
市售片剂和香草醛原料光照后分解产物增多,出现明显杂质峰,含量也下降;香草醛原料光照样品测定见附图5。
(8)包合物及香草醛包合片剂加速试验
按普通压制片制备方法制备香草醛包合片剂,处方:香草醛/β-环糊精摩尔比1:1包合物60%、维晶纤维素25%、淀粉14.5%,水湿法制粒,干燥,另加0.5%硬脂酸镁于干颗粒中混匀、压片制成(香草醛50mg/片)。
加速试验取市售香草醛片剂和自制香草醛包合片各100片,在模拟上市包装条件下,于40℃相对湿度75%条件下放置6个月,于0、1、2、3、6个月取样采用上述高效液相色谱法测定,按制剂标示量计算含量,结果与零月样品比较结果见表6。
表6 加速实验中的样品含量和性状
结果表明:在此条件下放置6个月,香草醛包合片外观性状、含量与0月相比,均无明显变化,说明该片剂是稳定的。包合物改进香草醛片剂质量效果明显。
3、本发明的优点
本发明的香草醛/环糊精包合物,显著增强香草醛稳定性,香草醛溶解度也得到明显提高。
本发明的方法是在纯水条件下制备包合物,从根本上避免了有机溶剂的残留,保证用药安全。
包合物制备方法简便,操作简单成本低廉,容易控制,无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好,易于制剂加工。
附图说明:
图1为β-环糊精/香草醛包合常数测定中香草醛在不同β-环糊精浓度下的紫外吸收图。
图2为β-环糊精的差热分析图。
图3为香草醛、β-环糊精及香草醛/β-环糊精包合物1HNMR对照图。
图4为香草醛/β-环糊精摩尔比1:1包合物光照10天样品的HPLC图,如图所示,香草醛色谱峰保留时间是6.985min,含量99.58%。
图5为光照10天的香草醛原料HPLC图,如图所示,香草醛样品保留时间是6.978min,含量93.46%。
具体实施方式
实施例1:将0.05mol的β-环糊精与115ml纯水混合成混悬液,加入0.025mol香草醛,充分混合研磨10小时,冷却静置10小时,压滤,干燥即得固体包合物。
实施例2:将0.05mol的β-环糊精与225ml纯水混合成混悬液,加入0.025mol香草醛,充分混合加热至体系溶解时停止加热,保温2小时后冷却,静置10小时,压滤,干燥即得固体包合物。
实施例3:与实施例1基本相同,但是用0.05mol的香草醛,充分混合研磨2小时。
实施例4:与实施例1基本相同,但是用0.01mol的香草醛,加热,保温5小时后冷却。
实施例5:与实施例1基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。
实施例6:与实施例1基本相同,但是使用磺丁基-β-环糊精。
实施例7:与实施例1基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。
实施例8:与实施例1基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.025mol的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。
实施例9:与实施例7基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol的羟丙基-β-环糊精混合环糊精。
实施例10:与实施例8基本相同,但是用0.025mol的β-环糊精和0.01mol的磺丁基-β-环糊精混合环糊精。
实施例11:与实施例2基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。
实施例12:与实施例2基本相同,但是使用磺丁基-β-环糊精。
实施例13:与实施例2基本相同,但是使用羟丙基-β-环糊精。
Claims (2)
1、一种包合态环糊精/香草醛药物组合物,其特征在于,环糊精与香草醛的摩尔比为1:0.5,其包合常数Ka为:1933M-1;
所述的环糊精采用β-环糊精;
所述的包合态药物组合物是指:β-环糊精与纯水混合成混悬液或溶液,加入0.5摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,冷却静置10小时以上,所得到的白色固体包合物。
2、一种权利要求1所述的包合态环糊精/香草醛药物组合物的制备方法,步骤如下:将环糊精与2~4倍质量比纯水混合成混悬液或溶液,加入0.5摩尔比的香草醛,室温充分混合研磨2~10小时,冷却静置10小时以上,压滤、后减压干燥即得白色固体包合物。
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