四、具体实施方式
以下结合实际情况,对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明是由以下中药物制成,当归105-200g、川芎65-85g、红花65-100g、山柰50-60g、花椒70-85g、胡椒70-85g、丁香35-40g、肉桂40-60g、荜茇50-60g、干姜55-60g、大黄55-60g、樟脑45-60g、冰片30-40g、薄荷脑30-40g;
也可由如下中药物制成:当归110g、川芎66g、红花68g、山柰52g、花椒72g、胡椒72g、丁香36g、肉桂45g、荜茇52g、干姜56g、大黄56g、樟脑46g、冰片31g、薄荷脑31g;
或由如下中药物制成:当归190g、川芎80g、红花90g、山柰68g、花椒82g、胡椒80g、丁香39g、肉桂55g、荜茇55g、干姜58g、大黄58g、樟脑55g、冰片38g、薄荷脑38g。
其生产方法是:先把当归105-200g、川芎65-85g、红花65-100g、山柰50-60g、花椒70-85g、干姜55-60g、胡椒70-85g、丁香35-40g、大黄55-60g、荜茇50-60g粉碎成粗粉(单独粉碎后混合,或合在一起粉碎均可),照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法(中国药典1995年版一部附录IO),用质量浓度为90%的乙醇浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液1000-2000ml,药渣再加入溶剂汽油萃取3次,汽油加入量为第一次400-800ml,第二、第三次为200-400ml(加入量一般为渗漉液体积的1/4-1/2左右),得萃取油液,肉桂40-60g单独粉碎后,用质量浓度为90%的乙醇进行浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液100-200ml,用汽油萃取3次,第一次加入汽油40-80ml,第二、第三次各为20-40ml,得萃取油液,两种油液以9∶1的体积比混合在一起,备用;得萃取油后的上述两种药渣,再分别用质量浓度为70%的乙醇进行渗漉,收集当归、川芎、红花、山柰、花椒、胡椒、丁香、荜茇、干姜和大黄的药渣渗漉液2250-4500ml,肉桂药渣渗漉液250-500ml,合并两种渗漉液(体积比为9∶1),减压浓缩至80℃下测定相对密度不低于1.20、含水量不超过18.0%的浸膏,备用;取橡胶膏285-570g、松香268-536g、氧化锌355-710g、凡士林29-58g、羊毛脂68-136g、液体石蜡18-36g、二甲基亚矾10-20g、汽油1200-2400ml制成基质去静电后,加入上述浸膏、萃取油液和上述樟脑、冰片与薄荷脑,混打均匀,涂于底布上,盖上补层,切片即成所需通络祛痛膏。按以上组份及方法可制任意量的通络祛痛膏。
本发明还可是由:先把当归110g、川芎66g、红花68g、山柰52g、花椒72g、胡椒72g、丁香36g、荜茇52g、干姜56g、大黄56g粉碎成粗粉(单独粉碎后混合,或合在一起粉碎均可),照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法(中国药典1995年版一部附录IO),用质量浓度为90%的乙醇浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液1100ml,药渣再加入溶剂汽油萃取3次,汽油加入量为第一次420ml,第二、第三次为220ml,得萃取油液,肉桂45g单独粉碎后,用质量浓度为90%的乙醇进行浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液120ml,用汽油萃取3次,第一次加入汽油45ml,第二、第三次各为25ml,得萃取油液,两种油液以9∶1的体积比混合在一起,备用;得萃取油后的上述两种药渣,再分别用质量浓度为70%的乙醇进行渗漉,收集当归、川芎、红花、山柰、花椒、胡椒、丁香、荜茇、干姜和大黄的药渣渗漉液2300ml,肉桂药渣渗漉液260ml,合并两种渗漉液,减压浓缩至80℃下测定相对密度不低于1.20、含水量不超过18.0%的浸膏,备用;取橡胶膏290g、松香270g、氧化锌360g、凡士林30g、羊毛脂70g、液体石蜡20g、二甲基亚矾12g、汽油1300ml制成基质去静电后,加入上述浸膏、萃取油液和上述樟脑、冰片与薄荷脑,混打均匀,涂于底布上,盖上补层,切片即成所需通络祛痛膏。按以上组份及方法可制任意量的通络祛痛膏。
本发明也可由:当归190g、川芎80g、红花90g、山柰68g、花椒82g、胡椒80g、丁香39g、荜茇55g、干姜58g、大黄58g粉碎成粗粉(单独粉碎后混合,或合在一起粉碎均可),照流浸膏剂及浸膏剂项下的渗漉法(中国药典1995年版一部附录IO),用质量浓度为90%的乙醇浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液1900ml,药渣再加入溶剂汽油萃取3次,汽油加入量为第一次750ml,第二、第三次为350ml,得萃取油液,肉桂45g单独粉碎后,用质量浓度为90%的乙醇进行浸渍24小时后渗漉,收集渗漉液180ml,用汽油萃取3次,第一次加入汽油70ml,第二、第三次各为38ml,得萃取油液,两种油液以9∶1的体积比混合在一起,备用;得萃取油后的上述两种药渣,再分别用质量浓度为70%的乙醇进行渗漉,收集当归、川芎、红花、山柰、花椒、胡椒、丁香、荜茇、干姜和大黄的药渣渗漉液4300ml,肉桂药渣渗漉液450ml,合并两种渗漉液,减压浓缩至80℃下测定相对密度不低于1.20、含水量不超过18.0%的浸膏,备用;取橡胶膏550g、松香520g、氧化锌700g、凡士林55g、羊毛脂128g、液体石蜡33g、二甲基亚矾18g、汽油2300ml制成基质去静电后,加入上述浸膏、萃取油液和上述樟脑、冰片与薄荷脑,混打均匀,涂于底布上,盖上补层,切片即成所需通络祛痛膏。按以上组份及方法可制任意量的通络祛痛膏。
本发明产品为淡黄色至淡棕色的片状橡胶膏,气芳香。
由上述药物可知,本发明具有活血通络,散寒除湿,消肿止痛。用于腰部、膝部骨性关节病瘀血停滞、寒湿阻络症,关节刺痛或钝痛,关节僵硬,屈伸不利,畏寒肢冷等骨性关节病。
临床资料充分证明了本发明的上述功效,具体临床资料如下:
一、诊断标准
1、中医辨证标准
(参照《中药新药临床研究指导原则》《中医骨伤科学》)瘀血停滞,寒湿阻络症
主症:(1)关节刺痛或痛有定处;(2)屈伸不利。
次症:(1)局部畏寒;(2)肢体重着;(3)得热痛减或遇寒湿加重;(4)局部肿胀;(5)舌质暗有瘀点或瘀斑;(6)苔白或腻;(7)脉弦或紧或迟。
其中主症必须具备,兼见次三项。
2、西医诊断标准
(参照《中药新药临床研究指导原则》《临床骨科学》)
腰椎退行性骨关节病(腰增生性脊柱炎)
(1)有经久积劳史和中老年好发年龄
(2)腰部疼痛,局部压痛,活动受限
(3)X线表现:腰椎体唇样增生,关节突肥大,椎间隙变窄,严重可形成骨桥,可以单发和多发。
膝部骨性关节病
(1)中老年多见
(2)关节疼痛或晨起关节发僵或不适,活动后好转,但活动过度时瘀痛加重,肿胀,关节活动受限。
(3)关节活动时有摩擦音或摩擦感,可见关节积液及游离体,有畸形,但无强直。
X线表现,骨质疏松,磁节面不规则,关节间隙变窄,软骨下骨质硬化,胫骨髁间嵴及关节边缘骨质增生,骨赘形成。
二、选择病例标准
1、纳入病例标准
凡符合中医诊断和辨证标准及西医诊断标准,可纳入试验选择病例。
2、排除病例标准
(1)、年龄18岁以下或65岁以上,准备妊娠或妊娠或哺乳期妇女,过敏体质者。
(2)、合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血***等严重原发性疾病,精神病患者。
(3)、并发病影响到关节者,如牛皮癣、梅毒、褐黄病,代谢性骨病,急性创伤等。
(4)、腰椎间盘突出症,腰椎管狭窄症,强直性脊柱炎等。
(5)、风湿性关节炎,类风湿性关节炎。
3、剔除标准
(1)、不符合纳入标准者。
(2)、观察治疗期间使用其它药物影响实验药物的疗效判定者。
(3)、资料不全,中途停止治疗(1周以内)。
三、临床试验治疗方案
1、分组:随机数字表法分组,随机分为本发明组和对照组,部分采用双盲法进行观察。
观察组:采用本发明产品通络祛痛膏;
对照组:采用天和骨通帖;
2、给药方法
本发明药膏,贴于患处,每次贴12小时,每天换药一次。
天和骨通贴药膏,贴于患处,每次贴12小时,每天换药一次。
3、双盲观察方法
将观察药和对照药制成骨刺贴膏I号、II号,规格、药品外观颜色、外包装袋一致,将疗程用药装入口袋内封存,按随机数字表分成I号组(骨刺宁贴膏)和II号组(天和骨通贴),在口袋外注明顺序号和随机号,按先后顺序发给就诊病人。
疗程为2周,分别在1、2、3、7、14天,记录症状与体征变化情况。
四、疗效判定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》第三辑中药新药治疗骨性关节病的临床研究指导原则)
1、临床控制:症状消失,功能活动正常;
2、显效:症状基本消失,关节功能基本正常,能参加正常活动和工作;
3、有效:疼痛基本消失,关节屈伸活动基本正常,参加活动或工作的能力有改善;
4、无效:未达到有效标准。
起效时间的判定:在观察症状中,某一症状减轻或改善的时间即定为该病例用药后的起效时间。
五、统计学处理
1、一般资料
选择患者420人,其中用本发明者300人作观察治疗组,用天和骨通帖120人作对照组,均来自各医院门诊,住院患者,自然情况如下:
表1 210例腰椎骨性关节病年龄分布情况
组别 |
例数 |
18-30 |
31-40 |
41-50 |
51-65 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 | |
00 |
167 |
(10.67)(11.67) |
5825 |
(38.67)(41.67) |
7628 |
(50.67)(46.67) |
观察组最小年龄29岁,最大年龄64岁,平均年龄55.7岁,对照组最小年龄30岁,最大年龄65岁,平均年龄51.3岁。
经卡方检验,X2=0.189,P>0.05,统计学无明显差异。说明两组在年龄分布上,具有可比性。
经卡方检验,X2=0.008,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在性别分布上,具有可比性。
表3 210例腰椎骨性关节病病情分布情况
组别 |
例数 |
轻 |
中 |
重 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 |
3114 |
(20.67)(23.33) |
7427 |
(49.33)(45.00) |
4519 |
(30.00)(31.66) |
经卡方检验,X2=0.4389,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在病情分布上,具有可比性。
表4 210例腰椎骨性关节病病程分布情况
组别 |
例数 |
一年以内 |
一至三年 |
三年以上 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 |
5621 |
(37.33)(35.00) |
3414 |
(22.67)(23.33) |
6025 |
(40.00)(41.67) |
经卡方检验,X2=0.3116,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在病程分布上,具有可比性。
表5 210例膝部骨性关节病年龄分布情况
组别 |
例数 |
18-30 |
31-40 |
41-50 |
51-65 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 | |
00 |
183 |
(12.00)(5) |
3914 |
(26.00)(23.33) |
9343 |
(62.00)(71.67) |
观察组最小年龄32岁,最大年龄65岁,平均年龄54.2岁,对照组最小年龄36岁,最大年龄65岁,平均年龄55.6岁。
经卡方检验,X2=1.927,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在年龄分布上,具有可比性。
表6 210例膝中骨性关节病性别分布情况
组别 |
例数 |
男 |
女 |
观察组对照组 |
15060 |
5217 |
9843 |
经卡方检验,X2=0.5225,P>0.05,统计学无明显差异。说明两组在性别分布上,具有可比性。
表7 210例膝部骨性关节病病情分布情况
组别 |
例数 |
轻 |
中 |
重 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 |
4918 |
(32.67)(30) |
6026 |
(40)(43.33) |
4116 |
(27.33)(26.67) |
经卡方检验,X2=0.2188,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在病情分布上,具有可比性。
表8 210例膝部骨性关节病病程分布情况
组别 |
例数 |
一年以内 |
一至三年 |
三年以上 |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
15060 |
6229 |
(41.33)(48.33) |
5924 |
(39.33)(40) |
297 |
(19.33)(11.67) |
经卡方检验,X2=2.9116,P>0.05,统计学无明显差异,说明两组在病程分布上,具有可比性。
表9 腰部双盲阶段两组间疗效比较
组别 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 |
R |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
6060 |
138 |
(21.67)(13.33) |
3016 |
(50.00)(26.67) |
921 |
(15.00)(35.00) |
815 |
(13.33)(25.00) |
0.43670.5392 |
经Ridit检验,U=2.9967,P<0.05,有显著性差异,说明观察组在治疗腰椎骨性关节病的疗效上优于对照组。
表10 腰部观察组治疗前后临床症状,体征积分改善情况
症状体征 |
例数 |
治疗前积分 |
治疗后积分 |
差值均数 |
(x±SD) |
(x±SD) |
(x±SD) |
疼痛 |
60 |
8.475±3.652 |
1.765±3.021* |
7.046±3.823△ |
压痛活动范围 |
6060 |
3.846±1.0213.850±1.143 |
1.480±0.943*1.247±1.064* |
2.112±0.937☆3.014±1.13 |
注:与治疗前比较*P<0.01
与压痛和活动范围比较ΔP<0.05
与活动范围比较☆P<0.05
经t检验分析,疼痛、压痛、活动范围治疗前后积分比较P<0.01,说明该药对三个症状均有明显改善作用,同时将疼痛与压痛、活动范围的差值均数比较,P<0.05,说明该药对疼痛症状的改善程度优于压痛和活动范围。压痛与活动范围的差值比较,P<0.05,从临床观察与症状积分分析,活动范围的改善优于压痛。
表11 腰部骨性关节病两组起效时间比较
组别 |
例数 |
小时(x±SD) |
t |
P |
观察组对照组 |
6060 |
41.654±21.52260.873±23.347 | 4.688 | <0.05 |
经t检验,t=4.688,P<0.05,说明观察组起效时间较对照组起效快。
2、膝部骨性关节病的疗效分析
表12 膝部双盲阶段两组间疗效比较
组别 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 |
R |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
观察组 |
60 |
14 |
(23.33) |
20 |
(33.33) |
18 |
(30) |
8 |
(13.33) |
0.4194 |
对照组 |
60 |
5 |
(8.33) |
12 |
(20) |
27 |
(45) |
16 |
(26.67) |
0.5805 |
经Ridit检验,U=3.056,P<0.05,有显著性差异,说明观察组在治疗膝部骨性关节病的疗效上优于对照组。
表13 膝部观察组治疗前后临床症状、体征积分改善情况
症状体征 |
例数 |
治疗前积分 |
治疗后积分 |
差值均数 |
(x±SD) |
(x±SD) |
(x±SD) |
自发疼痛蹲起疼痛压痛活动范围 |
60606060 |
8.121±5.2474.159±1.9353.275±1.9873.370±1.933 |
3.233±4.047*1.968±2.014*1.531±1.811*1.355±1.767* |
5.141±3.47△2.060±1.431.894±1.771.738±1.311 |
注:与治疗前比较*P<0.05
与蹲起疼痛、压痛、活动范围比较ΔP<0.05
经t检验分析,自发疼痛、蹲起疼痛、压痛、活动范围治疗前后积分比较P<0.05,提示该药对四个症状均有改善作用,同时将自发疼痛与蹲起疼痛、压痛、活动范围的差值均数比较P<0.05,说明该药对自发疼痛症状的改善程度优于蹲起疼痛、压痛、活动范围。
表14 全部观察组与对照组疗效比较
组别 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 |
R |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
观察组对照组 |
300120 |
7414 |
(24.67)(11.67) |
12327 |
(41)(22.5) |
6148 |
(20.33)(40) |
4231 |
(14)(25.83) |
0.45430.6139 |
经Ridit检验,U=5.1318,P<0.05,有显著性差异,说明两组间疗效比较,观察组优于对照组。
表15 全部观察组病程与疗效关系
病程 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 | R |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
一年以内一至三年三年以上 |
1189488 |
411518 |
(34.74)(15.96)(20.45) |
454434 |
(38.14)(46.81)(38.64) |
242314 |
(20.34)(24.47)(15.91) |
81222 |
(6.78)(12.76)(25) |
0.43230.53530.5528 |
经Ridit检验,X2=10.4499,P<0.05,说明病程与疗效有关,病程越短疗效越好。
表16 观察组病情与疗效关系
病情 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 | R |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
轻中重 |
8213286 |
303410 |
(36.59)(25.76)(11.63) |
365730 |
(43.9)(43.18)(34.88) |
142126 |
(17.07)(15.91)(30.23) |
22020 |
(2.44)(15.15)(23.26) |
0.39550.48830.6174 |
经Ridit检验,X2=25.1863,P<0.05,说明病情与疗效有关,病情越轻疗效越好。
表17 全部观察组年龄与疗效关系
年龄(岁) |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 | R |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
例 |
(%) |
18-3031-4041-5051-65 |
03698166 |
0152830 | (41.67)(28.57)(18.07) |
0163771 | (44.44)(37.76)(42.77) |
031939 | (8.33)(19.39)(23.49) |
021426 | (5.56)(14.28)(15.66) | 0.36550.48450.5382 |
经Ridit检验,X2=11.0032,P<0.05,说明年龄与疗效有关,年龄越小疗效越好。
表18各 单位观察组与对照组疗效比较
单位 |
组加 |
例数 |
临床控制 |
显效 |
有效 |
无效 |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
例(%) |
辽宁中医 |
观察组 |
90 |
19 |
(21.11) |
45 |
(50) |
11 |
(12.22) |
15 |
(16.67) |
对照组 |
30 |
5 |
(16.67) |
9 |
(27) |
9 |
(27) |
7 |
(23.33) |
东直门医院 |
观察组 |
60 |
15 |
(25) |
20 |
(33.33) |
17 |
(28.33) |
8 |
(13.33) |
对照组 |
30 |
3 |
(10) |
6 |
(20) |
13 |
(43.33) |
8 |
(26.67) |
骨研所 |
观察组 |
90 |
25 |
(27.78) |
36 |
(40) |
17 |
(18.89) |
12 |
(13.33) |
对照组 |
30 |
4 |
(13.33) |
6 |
(20) |
12 |
(40) |
8 |
(26.67) |
河南中医 |
观察组 |
60 |
15 |
(25) |
22 |
(36.67) |
16 |
(26.66) |
7 |
(11.67) |
对照组 |
30 |
2 |
(6.67) |
6 |
(20) |
14 |
(46.67) |
8 |
(26.66) |
经Ridit检验,各观察单位间观察组与对照组比较,P>0.05,说明各单位的观察结果无差别,本发明药效稳定可靠。
表19 观察组安全性检查
|
例数 |
血常规 |
尿常规 |
便常规 |
肝功 |
肾功 |
心电图 |
正常 |
不正常 |
正常 |
不正常 |
正常 |
不正常 |
正常 |
不正常 |
正常 |
不正常 |
正常 |
不正常 |
治疗前治疗后 |
120120 |
119120 |
10 |
120120 |
00 |
120120 |
00 |
113113 |
77 |
118119 |
21 |
117117 |
33 |
安全性观察病例中,1例治疗前WBC增高,观察结束后恢复正常,7例治疗前TBIL、GGT、ALT增高,治疗后仍增高,但未起出治疗前数值,2例治疗前Bcr增高,治疗后1例正常,1例无变化;1例陈旧性心肌梗塞,1例心动过缓,1例心肌缺血,治疗前后无变化。
六、结论
1、对疗效评价
本发明通络祛痛膏(骨刺宁贴膏)治疗骨性关节病(瘀血停滞,寒湿阻络型骨痹症)具有良好的临床疗效。腰部双盲阶段观察组总显效率73.33%,总有效率86.67%,腰部双盲阶段对照组总显交率40%,总有效率75%;观察组与对照组的疗效统计分析,有显著性差异(P<0.05);膝部双盲阶段观察组总显效率56.67%,总有效率86.67%,膝部双盲阶段对照组总显效率28.33%,总有效率73.33%,观察组与对照组疗效统计学分析,有显著性差异(P<0.05);腰部开放阶段观察组总显效率68.89%,总有交率85.56%;膝部开放阶段观察组总显效率63.33%,总有效率77.78%;全部观察组总显效率65.67%,总有效率86%,全部对照组总显效率34.17%,总有效率74.17%。统计结果表明,腰与膝双盲阶段观察组疗效优于对照组,全部观察组总体的疗效优于全部对照组总体的疗效,即骨刺宁贴膏的疗效优于天和骨通贴的疗效,本发明贴膏是一种治疗骨性关节病的有效药物。
2、主要症状体征改善情况
从对腰、膝部观察组治疗前后症状体征积分变化情况的统计学分析(P<0.05),说明本发明贴膏对腰、膝骨性关节病所出现的症状和体征均有较好的疗效,并且对腰部的疼痛和膝部的自发疼痛症状的疗效好于其它症状,说明本发明贴膏具有较好的止痛效果。
3、中医症状改善情况
对中医症状的临床效果,经临床观察,其对疼痛相关症状改善明显,如局部刺痛或痛有定处,屈伸不利效果较好。
4、起效时间
观察组的起效时间与对照组的起效时间比较,经统计学分析(P<0.05),说明观察组的起效时间快于对照,即本发明贴膏对症状的改善要较天和骨通贴快。
5、相关分析
本发明贴膏治疗骨性关节病(瘀血停滞,寒湿阻络型骨痹症),对病程短、病情轻、年龄小的患者疗效好于病程长、病情重、年龄大患者的疗效。
6、毒副作用及不良反应
安全性观察中,未发生对心、肝、肾功能的毒副作用,但在观察病例中有10例在治疗后期皮肤瘙痒、潮红,有少许红疹,当去掉贴膏后,12小时内皮肤瘙痒、潮红、红疹均消失,不影响继续治疗,可能是由于天气热、粘贴橡皮膏造成透气性差所致。
总之,通过临床观察证明,本发明通络祛痛膏适用于腰、膝部骨性关节病病人,疗效优于天和骨通贴,是治疗腰、膝部骨性关节病的理想药物,疗程以二周为宜,使用方便、安全等特点。有临床实用价值,其开发推广必为患者带来福祉,为中医药学作出创造性贡献。