CN1965824A - 奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐，其制备方法和用途。

Description

奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及奥硝唑药用盐和左旋奥硝唑药用盐，其制备方法和用途。

技术背景：

奥硝唑为((±)1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)。奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

左旋奥硝唑((-)1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，中国专利(CN 200510068478.9、CN200510083517.2)描述了其在神经毒性等一些药物副作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。

奥硝唑和左旋奥硝唑本身水溶性特别低，必须用复合剂以达到满意的水溶性制剂。然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应。

发明内容：

本发明的目的针对上述问题提供一种水溶解性好的奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐及以其为主药加适当辅料制成的制剂。

本发明的目的在于提供了一种奥硝唑药用盐和一种左旋奥硝唑药用盐。

本发明的另一目的提供一种制备奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐的方法。

本发明的再一目的本发明奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐的药物组合物及其用途。

更详细的来说，本发明包括奥硝唑药用盐及左旋奥硝唑药用盐的水合物、溶剂化合物。

本发明奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐，其药用盐是在其结构的碱性基团部位形成的酸式盐包括无机酸的盐和有机酸的盐。

其中无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸；有机酸选自乳酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、苯甲酸等，优选乳酸、甲磺酸。

本发明奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐的制备方法是：

将奥硝唑(原料来源：陕西博华制药有限公司)或左旋奥硝唑溶解在乙酸乙酯(无水乙醇、甲醇等)有机溶剂中，将无机酸或有机酸加入溶剂中使其成盐，成盐pH值控制在1-3左右，然后加或不加弱极性溶剂(***、石油醚等)使盐析出，过滤，得本发明化合物。[左旋奥硝唑原料的制备可参考：奥硝唑的合成一文出自中国医药工业杂志(2004/35/11)，不同的是用右旋环氧氯丙烷代替环氧氯丙烷；或参考CN200510127033.3的制备方法制得]。

本发明提供的药物组合物是以奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。

给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。

本发明的药物组合物可用于预防、改善和/或治愈由厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病；特别适合用于用作人和兽医用药物。

本发明的奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐按总重量给药，其量为每kg体重1-600mg，最好是24h的用量为每kg体重1-120mg，亦可采用几次给药方法。

最佳方案是一天一次给予奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐的量为1-50mg/kg体重，优选剂量为5-20mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易的不同上下波动，或遵医嘱。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1盐酸左旋奥硝唑的制备

将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，通入干燥的氯化氢气体至pH值为1左右，继续搅拌反应2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干得盐酸左旋奥硝唑89g。

将左旋奥硝唑110g溶解在无水乙醇500ml溶液中，通入干燥的氯化氢气体至pH值为1左右，继续搅拌反应2小时，加入300ml石油醚，搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干得盐酸左旋奥硝唑85g。

实施例2硫酸左旋奥硝唑的制备

将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯溶液中，滴加20％的硫酸乙酸乙酯溶液至pH值为1左右，继续搅拌反应2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干得硫酸左旋奥硝唑93g。

实施例3柠檬酸左旋奥硝唑的制备

将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯溶液中，滴加20％的柠檬酸乙醇溶液至pH值为3左右，继续搅拌反应2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干得柠檬酸左旋奥硝唑74g。

实施例4按照实施例1-3的方法可制备盐酸奥硝唑、硫酸奥硝唑、柠檬酸奥硝唑不同的是用奥硝唑代替左旋奥硝唑。

实施例5按照实施例1-3的方法可制备盐酸右旋奥硝唑、硫酸右旋奥硝唑、柠檬酸右旋奥硝唑不同的是用右旋奥硝唑代替左旋奥硝唑。

实施例6：盐酸左旋奥硝唑片的制备方法

处方：

盐酸左旋奥硝唑             292g(以左旋奥硝唑计250g)

淀粉                       100g

微晶纤维素                 85g

硬酯酸镁                   2.0g

羟丙基甲基纤维素(E-30)(4％溶液)适量

                制成1000片

制法：称取100g淀粉和处方量的盐酸左旋奥硝唑、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。

实施例7：盐酸左旋奥硝唑氯化钠输液的制备

处方：

盐酸左旋奥硝唑             29.2g

氯化钠                     89g

注射用水                   10L

             制成10000ml

制法：称取处方量的盐酸左旋奥硝唑和氯化钠，加注射用水10L，搅拌，溶清；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，105℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得盐酸左旋奥硝唑氯化钠输液。

实施例8：盐酸左旋奥硝唑注射液的制备

处方：

盐酸左旋奥硝唑             29.3g

注射用水                   1000ml

             制成1000ml

制法：称取处方量的盐酸左旋奥硝唑，加注射用水1000ml，搅拌，溶清；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得其注射液。

实施例9：注射用盐酸左旋奥硝唑的制备

处方：盐酸左旋奥硝唑             29.3g

注射用水                         400ml

                    制成100瓶

称取处方量的盐酸左旋奥硝唑用注射用水溶解，后加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得其冻干制剂。

Claims (5)

1、奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐，奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐的水合物和溶剂化合物。

2、一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

3、根据权利要求1所述奥硝唑药用盐、左旋奥硝唑药用盐，其中所述药用盐是在其化学结构的碱性基团部位形成的酸式盐包括无机酸的盐和有机酸的盐。

4、根据权利要求3所述奥硝唑、左旋奥硝唑无机酸的盐，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，优选盐酸、硫酸；有机酸的盐，其中所述有机酸选自乳酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、苯甲酸等，优选乳酸、甲磺酸。

5、根据权利要求2所述药物组合物的用途，用于生产治疗抗厌氧菌感染和抗原虫感染的药物。