CN1615871A - 加替沙星静脉输注制剂及其制备方法 - Google Patents

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CN1615871A CN 200410080314 CN200410080314A CN1615871A CN 1615871 A CN1615871 A CN 1615871A CN 200410080314 CN200410080314 CN 200410080314 CN 200410080314 A CN200410080314 A CN 200410080314A CN 1615871 A CN1615871 A CN 1615871A
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Abstract

本发明提供了加替沙星静脉输注制剂的制备方法，所述制剂为加替沙星冻干制剂或葡萄糖注射液，所述方法包括以下步骤：a.称取处方量的加替沙星，可选择的，以及辅料，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0；c.加入处方量的辅料，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装；d.冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。本发明还特别涉及按照本发明的方法制备的加替沙星冻干制剂和葡萄糖注射液制剂。

Description

加替沙星静脉输注制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及加替沙星静脉输注制剂及其制备方法。
背景技术
加替沙星(C19H22FN3O4)为新一代氟喹诺酮类抗菌药，主要通过抑制DNA旋转酶及IV型拓扑异构酶，从而阻碍细菌DNA复制、转录、修复以及细胞***和染色体分配。体外实验证明加替沙星对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，如对厌氧菌、肺炎支原体及衣原体等有较好的抗菌活性。国外报导加替沙星为固体制剂(见HK1033281)，但固体制剂起效慢，对于一些特殊患者使用不便，因此将其制成静脉输注制剂能快速提高血药浓度，为便于临床使用，优选将其制为静脉输注制剂。
发明内容
本发明的发明人实验发现加替沙星在水中极微溶，溶液的pH值对产品的稳定性有很大影响，在酸性或碱性溶液中均能溶解，但加替沙星在碱性溶液中不稳定。发明人发现选择用药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸)将其制成加替沙星盐可以增加溶解性，更适合于生产。最优选将其制成加替沙星盐酸盐。另外，发明人发现，在制备过程中活性炭在吸附杂质与热原的同时对主药也有吸附，因此需要对活性炭浓度进行筛选。优选活性炭浓度为0.05％～0.5％，更优选0.2％。发明人还发现，在冻干制剂制备过程中山梨醇的浓度对加替沙星冻干制剂的外观也有一定的影响，山梨醇的浓度过低会出现萎缩成团现象，山梨醇的浓度过高则造成原料浪费，优选山梨醇的量为加替沙星的0.4～0.6重量份。
本发明的一个目的是提供起效快、质量好、稳定性高的加替沙星静脉输注制剂(包括冻干制剂和葡萄糖注射液制剂)；本发明的另一个目的是提供加替沙星静脉输注制剂的制备方法。
本发明提供了加替沙星静脉输注制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a.称取处方量的加替沙星(和辅料，在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖)，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸)，搅拌，溶解；
b.用药学上可接受的碱(包括无机碱和有机碱，优选氢氧化钠)调pH3.5～6.0(优选pH4.0)；
c.加入处方量的辅料(在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖)，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装；
d.冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。
更具体地说，本发明的加替沙星冻干制剂(注射用加替沙星制剂)的制备方法如下：
a.称取处方量的加替沙星，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；
b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0(优选pH4.0)；
c.加入处方量的山梨醇，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中；
d.冷冻干燥；
e.塞胶塞，轧盖。
本发明的加替沙星葡萄糖注射液的制备方法如下：
a.称取处方量的葡萄糖溶于部分注射用水中，搅拌使溶解；
b.称取处方量的加替沙星加入上述溶液中，加入药学上可接受的酸使药物溶解；
c.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0(优选pH4.0)，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤；
d.灌封，灭菌。
本发明中所述的山梨醇、葡萄糖均为辅料，其中山梨醇用为赋形剂，葡萄糖为等渗调节剂。本发明静脉输注制剂的制备工艺可行，产品质量可靠、稳定性良好。
本发明的加替沙星静脉输注制剂可以是冻干制剂或者是葡萄糖注射液制剂，其中加替沙星冻干制剂的配方包括如下成分：
加替沙星                         1重量份
山梨醇                           0.4～0.6重量份
优选加替沙星冻干制剂具有下列配方：
加替沙星                         1重量份
山梨醇                           0.5重量份
本发明的加替沙星葡萄糖注射液制剂的配方包括如下成分：
加替沙星                         1重量份
葡萄糖                           22.5～27.5重量份
注射用水                         450～550重量份
优选加替沙星葡萄糖注射液制剂具有下列配方：
加替沙星                         1重量份
葡萄糖                           25重量份
注射用水                         500重量份
具体实施方式。
实施例1：加替沙星冻干制剂，
处方为：
(a)加替沙星              40mg/ml
(b)山梨醇                20mg/ml
(c)注射用水加至          5ml
以制成100瓶注射用加替沙星制剂为例，具体制备方法如下：
先称取处方量的加替沙星加入至部分注射用水中，加1mol/L的盐酸溶液搅拌，溶解；用1mol/L的NaOH溶液调节pH至4.0，加入处方量的山梨醇，搅拌，溶解，加注射用水至全量；加入0.2％注射制剂用活性炭搅匀，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中；冷冻干燥；塞胶塞，轧盖。
实施例2：不同pH值对加替沙星水溶液稳定性的影响。
按实施例1的方法制成pH值不同的加替沙星水溶液。结果见表1。
             表1.不同pH值对溶液稳定性的影响
pH值          A450nm          A430nm       4℃放置48小时
3.0           0.014           0.062        无析出
3.5           0.013           0.061        无析出
4.0           0.012           0.059        无析出
4.5           0.013           0.058        无析出
5.0           0.014           0.052        无析出
5.5           0.015           0.048        无析出
6.0           0.014           0.044        有析出
实施例3：不同活性炭浓度对加替沙星冻干制剂主药含量的影响。
按实施例1的方法，用不同浓度活性炭脱炭制得注射用加替沙星制剂。结果见表2。
          表2.活性炭浓度对加替沙星冻干制剂主药含量的影响
活性炭浓度           吸附前含量(％)           吸附后含量(％)
0.05％               100.8                    99.7
0.2％                100.8                    98.8
0.3％                100.8                    95.3
0.5％                100.8                    88.7
实施例4：加替沙星葡萄糖注射液制剂
处方为：
(a)加替沙星              2mg/ml
(b)葡萄糖                50mg/ml
(c)注射用水加至          100ml
以制成100瓶加替沙星葡萄糖注射液制剂为例，具体制备方法如下：
先称取处方量的葡萄糖加入至部分注射用水中，搅拌，溶解；加入处方量的加替沙星，加入0.1mol/L的盐酸溶液，搅拌，溶解；用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至4.0；加注射用水至全量；加入0.2％针用活性炭搅匀，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中；灭菌。
实施例5：山梨醇含量对于注射用加替沙星制剂外观的影响。
按实施例1的方法，用含山梨醇20mg/ml×(1±30％)mg/ml范围中五种不同浓度的溶液制备注射用加替沙星制剂。结果见表3。
 表3.山梨醇含量对于注射用加替沙星制剂外观的影响
山梨醇含量(mg/ml)             制剂外观
14                            萎缩成团
16                            略微萎缩成团
18                            疏松块状
20                            疏松块状
22                            疏松块状
26                            疏松块状

Claims (10)

1.加替沙星静脉输注制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a.称取处方量的加替沙星，可选择的，以及辅料，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；
b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0，优选调pH为4.0；
c.加入处方量的辅料，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％，优选0.2％，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装；
d.冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。
2.根据权利要求1的方法，其中所述制剂为加替沙星冻干制剂或葡萄糖注射液。
3.根据权利要求2的方法，其中所述辅料在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖。
4.根据权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的酸选自无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸。
5.根据权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的选自无机碱和有机碱，优选氢氧化钠。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述加替沙星冻干制剂的制备方法如下：
a.称取处方量的加替沙星，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；
b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0，优选pH4.0；
c.加入处方量的山梨醇，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％，优选0.2％，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中；
d.冷冻干燥；
e.塞胶塞，轧盖。
7.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述加替沙星葡萄糖注射液的制备方法如下：
a.称取处方量的葡萄糖溶于部分注射用水中，搅拌使溶解；
b.称取处方量的加替沙星加入上述溶液中，加入药学上可接受的酸使药物溶解；
c.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0(优选pH4.0)，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤；
d.灌封，灭菌。
8.按照权利要求6的方法制备的加替沙星冻干制剂，其配方如下：
加替沙星           1重量份
山梨醇             0.4～0.6重量份，优选0.5重量份
9.按照权利要求7的方法制备的加替沙星葡萄糖注射液制剂，其配方如下：
加替沙星           1重量份
葡萄糖             22.5～2 7.5重量份，
注射用水           450～550重量份
10.根据权利要求9的加替沙星葡萄糖注射液制剂，其配方如下：
加替沙星           1重量份
葡萄糖             25重量份
注射用水           500重量份
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