CN1956706A - 包含一种螯合剂的双膦酸酯肠溶固体口服剂型 - Google Patents

包含一种螯合剂的双膦酸酯肠溶固体口服剂型 Download PDF

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Abstract

双膦酸酯的口服剂型由安全有效量的药物组合物构成，所述药物组合物包含双膦酸酯、螯合剂和用于影响双膦酸酯和螯合剂在下肠胃道中延时释放的方法，所述双膦酸酯口服剂型向哺乳动物受试者的下肠胃道提供了药物组合物的递送，以及在有或没有食物或饮料的情况下对双膦酸酯的药物有效吸收。本发明充分减轻了双膦酸酯和食物或饮料间的交互作用，这种交互作用导致双膦酸酯活性成分不可用于吸收。因此，所得口服剂型可以在有或没有食物的情况下被服用。本发明还影响双膦酸酯和螯合剂向下肠胃道的递送，充分减轻了与双膦酸酯治疗相关的上肠胃道刺激。这些有益效果简化了以前复杂的治疗方法，并能导致患者对双膦酸酯治疗的顺从性增加。

Description

包含一种螯合剂的双膦酸酯肠溶固体口服剂型
发明领域
本发明涉及由安全有效量的药物组合物构成的双磷酸酯口服剂型，所述药物组合物包含双磷酸酯、用于将双膦酸酯活性成分与食物或饮料一起给药的螯合剂、用于影响双膦酸酯和螯合剂在下肠胃道中延时释放的方法、以及一种或多种可药用的赋形剂。本发明的口服剂型向哺乳动物受试者下肠胃道中提供药物组合物的递送，并且在与或不与食物或饮料一起给药的情况下提供双膦酸酯的药物有效吸收。本发明还涉及特征在于非正常钙和磷酸盐代谢疾病的治疗或预防方法，包括使有此需要的人或其它哺乳动物服用本文所述的口服剂型。
发明背景
双膦酸酯被首先开发用于在硬水中络合钙以改善洗涤剂性能。以后，已发现双膦酸酯可用于治疗和预防特征在于非正常钙和磷酸盐代谢的疾病或病症。这些病症可以被分成两大类：
1.特征在于非正常钙和磷酸根迁移的病症，导致一般或特殊的骨质流失或体液中过高的钙和磷酸盐含量。上述病症本文有时称为病理性硬组织脱矿质。
2.引起或导致体内钙和磷酸盐非正常沉积的病症。这些病症本文有时称为病理性钙化。
第一类病症包括骨质疏松，这是一种骨硬组织的损失相对于新生硬组织的发展不成比例的症状。海绵骨的基本量流失，且髓和骨的空间变得更大，导致海绵骨强度降低。骨密度也变得更低，骨也变脆。骨质疏松可被分为如老年的、药物诱导的(例如，肾上腺皮质激素诱导的，如甾体化合物治疗时可能发生的)、疾病诱导的(例如，关节炎和肿瘤)等几个亚类，然而其症状是类似的。第一类的另一种病症是帕哲病(畸形性骨炎)。在这种疾病中，发生正常的骨溶解，然后正常的骨偶然被柔软的、矿质化程度低的组织取代，使得骨在承重压力下发生变形，尤其是易发在胫骨和大腿骨中。第一类病症也包括甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙症和溶骨性骨转移。
第二类，涉及表现为钙和磷酸盐非正常沉积状况的病症，包括进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、和诸如关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎症的病症，所述病症使所涉及的组织偏向于磷酸钙的沉积。
双膦酸酯趋于抑制骨组织的再吸收，这对患骨质流失过多的患者来说是有益的。然而，许多早期的双膦酸酯，例如乙烷-1，1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸(APD)和二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP)，当高剂量水平给药时具有抑制骨矿质化的倾向。虽然存在生物效力更强的双膦酸酯，它们能以低剂量水平给药(例如1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸盐)、阿仑特罗、伊班膦酸和唑来膦酸)，但是口服双膦酸酯有时导致患者在给药后不久感觉身体不适。这种身体不适通常特征在于患者心痛、食道灼痛、吞咽疼痛和/或困难和/或胸骨后和/或胸骨中间的疼痛。这被假定为这种刺激由双膦酸酯片剂粘附到上皮和粘膜组织上，导致其局部刺激所引起。为了避免潜在的上肠胃道刺激，服用双膦酸酯的患者被指导服药时喝下一满杯水，并在口服一剂双膦酸酯后保持直立至少三十分钟。
已知口服剂量的双膦酸酯在肠胃(GI)道中吸收不佳(低于1％的口服剂量)。参见Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42：175-95(2000)。已提出若干方法来用于提高口服双膦酸酯在肠胃道中的吸收。这些方法包括改变肠黏膜的渗透性(例如，通过使用吸收增强剂)，或者改变双膦酸酯化合物本身的物理或化学性质(例如，通过前药)。
虽然使用吸收增强剂，例如在高剂量时能增加肠渗透性的乙二胺四乙酸(EDTA)，已经被建议作为一种增强口服双膦酸酯吸收的方法，但是根据乙二胺四乙酸在黏膜完整性方面的效果，它作为一种试剂在人类药物疗法中的适用性已被认为是“不可能的”。参见Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42：185(2000)。其他人还得出结论：实现肠胃道吸收增加所需的乙二胺四乙酸量很高，这将其排除在用于口服双膦酸酯治疗的候选试剂之外。参见Janner等人的“Calcif.Tissue Int.”49：280-83(1991)。
虽然双膦酸酯吸收的主要位置是小肠，但双膦酸酯例如利塞膦酸盐不依赖于它被递送的部位，在整个小肠中具有相似的吸收。参见Mitchell等人的“Pharm Res.”第15卷第2期：228-232(1998)。因此双膦酸酯单独至小肠的目标性递送不会增加双膦酸酯的吸收或功效。然而，其他人已经尝试通过将螯合剂和双膦酸酯的微粒递送到所报导的吸收位置(BR2001-006601)，通过增强肠黏膜的渗透性来增加双膦酸酯的吸收。
双膦酸酯如利塞膦酸盐和阿仑特罗在治疗多种骨疾病方面的疗效已经被多个管理机构认可。然而，双膦酸酯与食物和矿物质(尤其是阳离子如钙、镁、铝和含铁食物或补充剂)之间的交互作用使得只有较少的双膦酸酯被吸收利用。例如，在Mitchell等人的“Br.J.Clin.Pharmacol”48：536-542(1999)中，证实了给药的利塞膦酸盐在30分钟的进餐时间内与禁食状态下给药相比其吸收的量减少了50％。为了减少这种食物影响，双膦酸酯口服产品的标注指导患者在一天的第一餐前至少三十分钟服药，或在服用伊班膦酸时提前六十分钟服药，并且指导患者在一天的另一个时间服用钙补充剂，或在他们不服用口服剂量的双膦酸酯的某一天服用钙补充剂。这些给药指导可能对患者而言是复杂的和不便的，这可能导致患者的顺从性不佳。
对开发一种口服剂型的双膦酸酯有持续的需要，所述双膦酸酯能与或不与食品或饮料一起服用(即不管是否摄取食物或饮料，均具有药物有效吸收)，这取决于患者的偏好，并且它不产生上肠胃道刺激。
已经发现一种包含双磷酸酯、用于结合食物中离子和矿物质的足量螯合剂和用于影响双膦酸酯和螯合剂在下肠胃道中延时释放的方法的药物组合物，所述药物组合物可用于提供一种口服剂型，它提供双膦酸酯向下肠胃道中的递送，以及无论是否与食物或饮料一起给药，均提供双膦酸酯的药物有效吸收。本发明的口服剂型可以与或不与食物或饮料一起服用，因此简化了双膦酸酯治疗，并使得患者的顺从性和便利性增加。此外，本发明的口服剂型提供了双膦酸酯和螯合剂在下肠胃道中的延时释放，这可以减轻服用其它双膦酸酯剂型时经受的上肠胃道刺激，并且减少给药后保持直立三十分钟的需要。
发明概述
本发明涉及双膦酸酯活性成分的口服剂型，它包含安全有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)双膦酸酯；
(b)约10mg至约1000mg的螯合剂；和
(c)用于在下肠胃道中递送双膦酸酯和螯合剂的延时释放机制。
本发明的剂型提供将双膦酸酯和螯合剂递送到哺乳动物受试者下肠胃道中的方法，并提供在与或不与食物或饮料一起给药的情况下双膦酸酯活性成分的药物有效吸收。
本发明充分地减轻双膦酸酯和食物间的交互作用，这种交互作用导致双膦酸酯活性成分的吸收降低。因此所得新型口服剂型可以与和不与食物和饮料一起服用，这简化了以前复杂的治疗方法，并且可使接受双膦酸酯治疗的患者顺从性增加，并且如果患者是顺从的，则他们的疾病能被更好地治疗。本发明通过延时释放双膦酸酯活性成分直至双膦酸酯和螯合剂到达下肠胃道，还减轻了与立即释放双膦酸酯口服剂型相关的上肠胃道刺激。
本发明还涉及特征在于非正常钙和磷酸盐代谢疾病的治疗或预防方法，包括使有此需要的人或其它哺乳动物服用本文所述的口服剂型。
本发明还涉及一种套盒，所述套盒包含一种或多种本发明口服剂型和促进顺从本发明方法的方法。
发明详述
术语的定义和使用
本文所用术语“大剂量”是指在起始/释放位置达到的双膦酸酯和/或螯合剂的显著释放量。
本文所用术语“持续的”或“持续地”是指有规律的指定间隔。例如，如一周一次的给药法所述的连续时间表是指此活性物质每周被给药一次，持续未指明的一段时期或持续治疗必需的一段时期。
本文所用术语“营养物质”是指任何营养补充剂或饮食补充剂，包括但不限于，维生素、矿物质、氨基酸、药草或其他植物性药材，或浓缩物、代谢物、组分、提取物，或同样物质的组合。
本文所用术语“药物组合物”是指由安全有效量的双膦酸酯活性成分和一种或多种包含至少一种螯合剂的可药用赋形剂构成的口服剂型。本文所述药物组合物由0.5％至75％、优选1％至40％的双膦酸酯活性成分和25％至99.5％、优选60％至99％的包含至少一种螯合剂的可药用赋形剂构成。
本文所用术语“安全有效量”是指在合理的医药判断范围内，化合物或组分的量高到足以显著积极地改变所治疗的症状和/或病症，同时该量又足够低以避免产生严重的副作用(合理的险/效比)。用于本发明方法的活性成分的安全有效量将根据所治疗的具体病症、接受治疗患者的年龄和身体条件、病症的严重程度、治疗持续期间、协同治疗的性质、所使用的具体活性成分、所使用的具体可药用赋形剂等主治医师知识与专长范围内的因素而变化。
术语“持续释放”是指双膦酸酯和/或螯合剂在起始位置不被充分释放，而是从起始位置至肠胃道的剩余部分，始终持续释放。
本文所用术语“药物有效吸收”是指螯合化合物的量足够高，以致可显著结合食物中的金属离子和矿物质，但又足够低以致与禁食状态下的吸收相比，不会显著改变双膦酸酯的吸收，即吸收在有或没有食物的情况下是相似的。考虑到双膦酸酯吸收的高可变性，在进行约50％禁食的情况下，所进行的喂食被期望具有药物有效吸收。
本文所用术语“口服剂型”是指任何旨在经由所述人或其它哺乳动物口腔给药至人或其它哺乳动物下肠胃道的药物组合物。对于本发明目的而言，递送形式可能是包含双膦酸酯和螯合剂颗粒或微粒的压片，包含双膦酸酯和螯合剂的小珠、颗粒或悬浮液的胶囊(例如，由淀粉或羟丙基甲基纤维素组成的软明胶或硬明胶)，或包含双膦酸酯和螯合剂颗粒或微粒的干混物(例如小袋)，所述干混物用于在水中形成再生的悬浮液。
术语“单位剂量”或“单位用量”是指依照可靠的医学经验，包含一定量适于单剂给药的药物活性物质或营养物质的剂型。本发明尤其可用于以片剂和胶囊形式进行单位剂量给药。
本文所用术语“肠胃道”涉及消化道，即从口腔延伸至***的长约三十英尺的肌-膜管。本文所用术语“上肠胃道”是指口腔、咽、食道和胃。本文所用术语“下肠胃道”是指小肠和大肠。
本文所用术语“小肠”是指由十二指肠、空肠和回肠组成的下肠胃道部分，即肠道紧接胃底十二指肠***末端并最接近大肠的部分。
本文所用术语“大肠”是指紧接小肠末端的下肠胃道部分，开始于盲肠，包括升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。
双膦酸酯活性成分
本文所用术语“双膦酸酯”和“二膦酸酯”包括酸、盐、酯、水合物、多晶形体、半水合物、溶剂化物，以及它们的衍生物。本发明的双膦酸酯包括那些包含氮原子的优选化合物。可用于本发明的双膦酸酯的非限制性实施例包括以下各项：1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸盐)，其描述于1996年12月10日公布的授予Benedict等人的美国专利5,583,122、2002年6月25日公布的授予Cazer等人的美国专利6,410,520B2中；4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸或阿仑特罗)，其描述于1986年11月4日公布的授予Rosini等人的美国专利4,621,077、2001年8月28日公布的授予Finkelstein等人的美国专利6,281,381B1、1999年12月28日公布的授予Brenner等人的美国专利6,008,207、1998年12月15日公布的授予Brenner等人的美国专利5,849,726、2001年9月13日公布的授予Brenner等人的美国专利公布2001/0021705 A1、1990年5月1日公布的授予Kieczykowski等人的美国专利4,922,007、1991年5月28日公布的授予Kieczykowski的美国专利5,019,651中；3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸(帕米膦酸)，其描述于1987年1月27日公布的授予Stahl等人的美国专利4,639,338中；(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸)，其描述于1989年10月24日公布的授予Breliere等人的美国专利4,876,248中；1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸(氯屈膦酸)，其描述于美国专利3,422,021中；环庚氨基亚甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸)，其描述于1990年11月13日公布的授予Isomura等人的美国专利4,970,335中；1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基-1，1-双膦酸(伊班膦酸)，其描述于1990年5月22日公布的美国专利4,927,814中；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸(唑来膦酸)；和1-(N-苯氨基硫代羰基)甲烷-1，1-双膦酸。
在本发明的一个实施方案中，双膦酸酯选自利塞膦酸、阿仑特罗、帕米膦酸、替鲁膦酸、英卡膦酸、伊班膦酸、氯屈膦酸、唑来膦酸，以及它们的盐、酯、水合物、半水合物、多晶形体和溶剂化物、以及它们的组合。
应该注意的是，本文所用术语“双膦酸酯”在指本发明的治疗剂时还包括二膦酸酯、双膦酸和二膦酸，以及这些物质的盐、酯、水合物、多晶形体、半水合物、溶剂化物和衍生物。
可用于本发明的双膦酸盐的非限制性实施例包括那些选自碱金属、碱性金属、铵、和一-、二-、三-或四-C1-C30-烷基取代铵的盐。优选的盐是选自钠盐、钾盐和铵盐的那些。
本发明口服剂型中所包含的双膦酸酯活性成分的量将取决于选择的具体双膦酸酯和连续的给药时间表，按照此时间表双膦酸酯被给药于患者。每日、每周、一月两次、每月三次和一月一次的连续给药时间表是适用于本发明口服剂型给药方法的非限制性实施例。术语“每月三次”或“一月三次”是指口服剂型在一个月中被给药三次，即三次。在一个一月三次的时间表中，口服剂型可以在连续三天中给药，或每隔约九至十一天给药一次。术语“每月两次”或“一月两次”是指口服剂型在一个月中被给药两次，即二次。在一个一月两次的方法中，口服剂型可以在连续的天中给药，或每隔约十四至十六天给药一次。术语“每月一次”或“一月一次”是指口服剂型在一个月中被给药一次，即一次，也就是说，每隔约28至31天给药一次。
除非具体指明，用于双膦酸酯或多种双膦酸酯的具体命名不旨在限制本发明的范围。目前，本领域普通技术人员使用混和命名，例如双膦酸酯活性成分的具体重量或百分比对利塞膦酸盐来说是基于无水单钠盐，对阿仑特罗来说是基于无水游离酸。对本发明来说，短语“基于无水单钠盐的选自利塞膦酸盐、它们的可药用的盐、以及它们的混合物的约35mg骨再吸收抑制双膦酸酯”是指所选的双膦酸酯化合物的量是基于约35mg无水利塞膦酸单钠盐来计算的。短语“基于无水酸的选自阿仑特罗、它们的可药用的盐、以及它们的混合物的约70mg骨再吸收抑制双膦酸酯”是指所选的双膦酸酯化合物的量是基于约70mg无水阿仑膦酸来计算的。
通常，本发明的口服剂型将包含基于无水重量的约1mg至约500mg的双膦酸酯。当双膦酸酯被每日给药时，口服剂型包含基于无水重量的约1mg至约100mg的双膦酸酯。当双膦酸酯被每周给药时，口服剂型包含基于无水重量的约10mg至约200mg的双膦酸酯。当双膦酸酯被一月两次给药时，口服剂型包含基于无水重量的约20mg至约300mg的双膦酸酯。当双膦酸酯被每月三次给药时，口服剂型包含基于无水重量的约15mg至约250mg的双膦酸酯。当双膦酸酯被每月给药时，口服剂型包含基于无水重量的约50mg至约500mg的双膦酸酯。
当双膦酸酯活性成分是利塞膦酸盐时，本发明的每日口服剂型包含基于利塞膦酸无水单钠盐的约1mg至约10mg的利塞膦酸盐。每周口服剂型包含基于利塞膦酸无水单钠盐的约10至约50mg的利塞膦酸盐。一月两次的口服剂型包含基于利塞膦酸无水单钠盐的约20至约100mg、优选约75mg的利塞膦酸盐。每月给药三次的口服剂型包含基于利塞膦酸无水单钠盐的约15至约75mg、优选约50mg的利塞膦酸盐。每月口服剂型包含基于利塞膦酸无水单钠盐的约50至约200mg，优选约100至约175mg，更优选约150mg的利塞膦酸盐。
螯合剂
本文所用术语“螯合剂”是指包含两个或多个电子配位原子的分子，它能与单独的金属离子形成配位键。术语“螯合剂”被理解为包括螯合剂以及它们的盐。例如，术语“螯合剂”包括柠檬酸以及它的盐形式。
最普遍和最广泛使用的螯合剂通过氧或氮配位原子、或通过这两者配位结合到金属原子上。其它普遍程度次之的螯合剂通过-SH(硫醇或巯基)基形式的硫进行配位结合。在第一个配位键形成后，每个连续的结合配位原子形成一个包含金属原子的环。螯合剂可以是二齿的、三齿的、四齿的等等，这取决于它是否包含两个、三个、四个或更多的能结合金属原子的配位原子。参见“Kirk-OthmerEncyclopedia of Chemical Technology”(第4版，2001)。
在均匀稀释溶液中，溶剂化金属离子(例如，钙)和完全离解形式的螯合剂形成络合物的平衡常数被称为形成或稳定常数，K。形成常数的实际意义在于当存在等量金属离子和螯合剂时，高log K值意味着被螯合金属离子与未被螯合(或游离)金属离子的比率高。为了使几乎所有的金属离子与螯合剂而不是双膦酸酯络合，螯合剂和双膦酸酯络合常数的更高比率(或差异，假如K以对数单位表示)是优选的。例如，对等摩尔量的双膦酸酯和螯合剂来说，为了使99％的金属离子络合于螯合剂，螯合剂的log K必须比双膦酸酯-金属离子络合物的log K高至少4个单位。用于促使螯合剂-金属离子络合物超过双膦酸酯-金属离子络合物的另一项技术是加入过量摩尔数的螯合剂，此技术根据的是质量作用可促进螯合剂-金属离子络合物形成的规律。
虽然pH和溶液浓度可能影响形成常数，但通常螯合剂的log K优选至少等于双膦酸酯的log K。在其它实施例中，螯合剂的log K比双膦酸酯的log K高2至5单位。在其它实施例中，螯合剂的摩尔含量对双膦酸酯摩尔含量来说是过量的。上述实施例中的螯合剂对双膦酸酯存在着至少2∶1的摩尔比。
螯合剂在肠胃道中可以是可溶解或不溶解的，只要其易于和食物中的金属离子络合。由于不易溶解的螯合剂的可利用速度太慢，而不能络合与食物协同摄入的大部分钙离子，所以在一个实施例中使用可溶解于肠胃道中的螯合剂。在其它实施例中，螯合剂应具有与双膦酸酯相比同等或更大的溶解度，以便它以其络合形式存在的浓度至少等于双膦酸酯的浓度，
多种螯合剂适用于本发明。这些类型的非限制性实施例包括聚磷酸盐(例如，三聚磷酸钠、六偏磷酸、酸式焦磷酸钠、焦磷酸钠、焦磷酸四钠、六偏磷酸钠、偏磷酸钠)；氨基羧酸(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、1，2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、乙二醇二(2-氨基乙基)四乙酸(BAPTA)、N-(羟基乙基)-乙二胺三乙酸(HEDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、N-二羟乙基甘氨酸(2-HxG)、乙撑二(羟基苯甘氨酸)(EHPG)、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、赖氨酸)；1，3-二酮(例如，乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、噻吩甲酰三氟丙酮、抗坏血酸)；羟基羧酸(例如，酒石酸、柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、阿魏酸、乳酸、葡糖醛酸)；多胺(例如，二乙烯三胺、三乙烯三胺)；氨基醇(例如，三乙醇胺、N--羟乙基乙烯二胺、氨基乙基乙醇胺(AEEA)；酚(例如，邻苯二酚二磺酸，变色酸)；氨基苯酚(例如，喹啉磺酸)；席夫碱(例如，双水杨醛、1，2-丙烯亚胺)；四吡咯(例如，四苯基卟啉、酞菁染料)；硅酸盐(硅酸铝钙、硅酸钙、硅铝酸钠硅铝酸钠钙(水合物)、硅酸三钙)；硫化合物(例如，乙基磺酸钾、二乙基二硫代氨基甲酸钠、二乙基二硫代磷酸、硫脲、硫酸镁)；合成大环化合物(例如，六甲基-[14]-4，11-双烯N4，2.2.2-穴合物)；聚合物(例如，聚乙烯亚胺、聚异丁烯酰基丙酮、聚(对乙烯基苄基亚胺二乙酸))，磷酸(例如，腈基环丙烷磷酸、乙二胺四-(亚甲基磷酸)、羟基乙叉二膦酸)。
在一个实施方案中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、己二酸、琥珀酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、六偏磷酸钠、以及它们的组合。在另一个实施方案中，所述螯合剂是乙二胺四乙酸、柠檬酸或六偏磷酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，使用一种通常以金属离子络合物形式沉淀的单齿螯合剂，用于代替多齿螯合剂。适宜的单齿络合剂包括但不限于，磷酸盐(例如，磷酸钠、磷酸钠铝、酸式磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二钠、单碱)和羧酸(例如乙酸)。
本发明口服剂型中含有的螯合剂量将取决于所选的具体螯合剂或多种螯合剂(即螯合剂的混合物)、口服剂型中含有的双膦酸酯活性成分量、以及需要递送螯合剂和/或双膦酸酯活性成分的下肠胃道的具体部分。在摄取牛奶后，本领域已证实，在经过长度起始于小肠并直至大肠末端的下肠胃道时，钙浓度降低。参见Mahe，J.等人的“Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovinemilk ingestion in humans”(Am.J.Clin.Nutr.56：410至16页，1992)。因此，例如，假如双膦酸酯活性成分的剂量相同，与影响双膦酸酯向回肠末端递送所需的相同螯合剂浓度相比，可能需要更低浓度的具体螯合剂，以影响双膦酸酯向横结肠的递送。
通常，本发明的口服剂型将包含安全有效量的适于获得所需螯合效果的螯合剂，即在递送位置从食物中螯合存在于肠胃道中的残余金属离子，而不会在没有食物的情况下显著影响双膦酸酯的吸收。在一个实施方案中，口服剂型包含每单位剂量约10mg至约1000mg的螯合剂。在另一个实施方案中，口服剂型包含每单位剂量约10mg至约500mg的螯合剂。当螯合剂是乙二胺四乙酸二钠时，优选范围为每单位剂量约55mg至约500mg，优选约75mg至约250mg。当螯合剂是柠檬酸时，优选范围为每单位剂量约100mg至约1000mg，优选约250mg至约500mg。
在下肠胃道中的延时释放
通过将双膦酸酯活性成分递送至患钙和磷酸盐代谢疾病或失调的人或其它哺乳动物的下肠胃道中，可成功治疗所述人或其它哺乳动物。本文所述的新剂型影响向下肠胃道的递送，并抑制双膦酸酯在口腔、咽、食道和/或胃中的不期望释放，从而抑制这些组织上皮或黏膜层的腐蚀、溃疡或其它类似的刺激。在一些实施例中，可能期望影响双膦酸酯和螯合剂向小肠或小肠具体某一段的递送(例如，回肠末端)。在其它实施例中，可能期望影响双膦酸酯和螯合剂向整个下肠胃道或肠胃道某一段的递送，开始递送至小肠并持续递送(假如需要递送至大肠的话)。在另一个实施例中，还可能期望影响双膦酸酯和螯合剂向下肠胃道或下肠胃道具体部分的大剂量递送。在本发明的一个实施方案中，通过使用本领域技术人员已知的持续释放制剂，可实现活性物质从小肠开始并持续通过大肠的递送。上述持续释放的制剂被设计成口服形式通过下肠胃道以减缓双膦酸酯和螯合剂在某一指定时间内的释放。在其它实施例中，还可能期望实现双膦酸酯和螯合剂向大肠或其具体某一段的递送(例如降结肠)。在其它实施例中，还可能期望向大肠递送大剂量的螯合剂和双膦酸酯。在其它实施例中，还可能期望向下肠胃道的一段递送螯合剂而向下肠胃道的另一不同段递送双膦酸酯。例如，可能期望向回肠末端递送螯合剂而向降结肠递送双膦酸酯。
本文所用术语“延时释放”是指双膦酸酯活性成分和螯合剂的递送更靠近下肠胃道末端，所述递送通过配制包含双膦酸酯和螯合剂的药物组合物以便它们在下肠胃道的一些通常可预测的位置成功完成释放来实现，假如在双膦酸酯和螯合剂的递送中没有变化，释放应该已经被成功完成了。
在本发明的另一个实施方案中，所述双膦酸酯和所述螯合剂可以通过多于一种口服剂型被给药于哺乳动物受试者，每种剂型包含一种递送所述口服剂型的内容物至下肠胃道的方法。例如，患者可以服用单位剂量的双膦酸酯，接下来服用包含螯合剂的单独单位剂量。
在另一个实施方案中，螯合剂和双膦酸酯还可被迅速释放并尽可能同时释放，这导致螯合剂的局部浓度高于食物中的金属离子。活性物质被释放的环境中的螯合剂的更高局部浓度可以更有效地络合食物中的金属并有利于双膦酸酯的吸收。这可方便地通过单独片剂来实现。
用于双膦酸酯和螯合剂在下肠胃道中的目标性释放的多种方法适用于本发明。用于向下肠胃道递送的方法的非限制性实施例包括pH触发递送体系、由细菌酶作用触发的药物释放剂型、以及时间依赖性递送体系。
在一些实施例中，可能期望双膦酸酯和螯合剂主要在十二指肠和/或空肠中开始释放。在其它实施例中，期望双膦酸酯和螯合剂主要在空肠中部和/或回肠末端开始释放。在其它实施例中，还可能期望双膦酸酯和螯合剂主要在穿过空肠和回肠末端过程中持续释放。对主要的结肠递送来说，可能期望双膦酸酯和螯合剂在升结肠和/或横结肠中开始释放。
DH触发递送体系
本发明的一个实施方案涉及用一种物质包衣(或换句话讲胶囊包封)双膦酸酯和螯合剂，所述物质直到到达肠道中的具体期望位置才会被肠胃流体破坏以释放双膦酸酯和螯合剂。在一个实施方案中，药物组合物的延时释放通过用一种物质包衣双膦酸酯和螯合剂的片剂、胶囊、或微粒、颗粒或小珠来完成，所述物质是pH依赖性的，即所述物质在通常存在于下肠胃道中但不存在于上肠胃道中(即嘴、口腔、咽、食道或胃)的pH下破坏或溶解。
在一些实施例中，可能期望双膦酸酯和螯合剂在小肠或大肠的具***置被释放。在其它实施例中，可能期望在下肠胃道的不同位置独立地释放双膦酸酯和螯合剂。例如，可能期望在升结肠中释放螯合剂而在横结肠中释放双膦酸酯。当期望将双膦酸酯和螯合剂一起或分别目标性释放到下肠胃道的具***置时，包衣物质和/或包衣方法(或换句话讲双膦酸酯和螯合剂与所选包衣物质或其它可药用赋形剂的结合)的选择可能不同，或如本文所述或通过本领域技术人员已知的任何方法更改。
通过控制以下任何一种或几种因素，本领域技术人员可令人满意地控制下肠胃道中的递送最终位置和/或递送速率：
(a)合适的活性成分；
(b)崩解剂的类型和含量；
(c)包衣类型、加到包衣中的赋形剂的类型和含量、和伴随物期望的厚度、以及包衣的渗透性(膨胀性)；
(d)包衣本身和/或包衣片剂、微粒、小珠或颗粒内部的时间依赖性情况；
(e)颗粒状活性成分的粒度；和
(f)包衣本身和/或包衣片剂、微粒、小珠或颗粒内部的pH依赖性情况。
具体地讲，不同双膦酸酯活性成分，例如酸式盐、与磷酸基形成的盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐等)和酯(例如，烷基、链烯基、芳基、芳烷基)，其溶解度、酸度和水解敏感性可以被用作正确选择的指导。此外，合适的pH条件可以根据所需的释放模式，通过加入合适的缓冲剂到活性成分中，而形成于被涂敷的片剂、微粒、颗粒或小珠中。
除了上述用于获得所需释放模式的变型之外，赋形剂也可以是不同的，只要它们不影响所选的具体双膦酸酯的活性。
本发明的一个实施方案是利用pH依赖性肠包衣物质递送至下肠胃道，所述肠包衣的物质由部分甲酰化的甲基丙烯酸聚合物制成。口服剂型可以是由活性成分的颗粒或微粒制成的包肠溶衣压片形式，或是包含活性成分小珠或小颗粒的明胶胶囊形式，小珠或小颗粒本身是包肠溶衣的。
任何在pH低于5.5的情况下不溶解(即通常存在于口腔、咽、食道和胃中的pH)、但是在pH 5.5和更高pH情况下(即存在于小肠和大肠中的pH)可溶解的肠包衣均能被用于本发明的实施中。因此，当期望影响双膦酸酯和螯合剂向小肠的递送时，任何在pH低于5.5的情况下完全或部分不溶解并在pH 5.5或更高pH情况下可溶解的肠包衣是适用的。
肠包衣必须被施用到压片、胶囊(例如，明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素)和/或活性成分的小珠、微粒或颗粒上足够的厚度，以便整个包衣在pH低于5.5的肠胃流体中不溶解，但在pH 5.5或更高时溶解。赋形剂包衣的溶解或崩解通常直到包衣剂型进入小肠时才发生。
期望任何显示具有所需pH依赖性溶解度特征的阴离子聚合物能在本发明的应用中被用作肠包衣，以实现双膦酸酯和螯合剂至下肠胃道的递送。选择的包衣必须与选择的具体双膦酸酯活性成分相容。用于本发明的优选聚合物是阴离子羧基聚合物。尤其优选的聚合物是丙烯酸类聚合物，更优选部分甲酰化的甲基丙烯酸聚合物，其中游离阴离子羧基对酯基的比率是约1∶1。
尤其适用的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L，尤其是EudragitL 30 D-55和Eudragit L 100-55，制造于Rhm Pharma GmbH andCo.KG，Darmstadt，德国。在Eudragit L 30 D-55中，游离羧基对酯基的比率是约1∶1。此外，所述共聚物已知在pH低于5.5、通常为1.5至5.5(即通常存在于上肠胃道流体中的pH)的肠胃道流体中是不溶解的，但是易溶于pH高于5.5的(即通常存在于下肠胃道流体中的pH)的肠胃道流体中。
其它适用于包衣口服剂型和/或活性成分的颗粒、微粒或小珠的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit S和Eudragit FS30D，制造于RhmPharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，德国，所述活性成分能被单独或与其它包衣组合使用在本文所述的治疗方法中。Eudragit S不同于Eudragit L 30 D-55的地方仅仅是游离羧基对酯基的比率为约1∶2。Eudragit S也如Eudragit L 30 D-55一样，在低于5.5的pH下基本不溶解，但是不象Eudragit L 30 D-55，在具有5.5至7.0的pH的肠胃道流体中，例如在小肠流体中，很少溶解。Eudragit S在pH 7.0或更高的pH下(即通常存在于回肠末端或结肠中的pH)，是可溶解的。
Eudragit S也能被单独用作提供双膦酸酯活性成分的递送的包衣，所述递送经由一种延时释放机制主要开始于大肠(比回肠末端更靠末端)。此外，在低于pH 7.0的肠流体中很难溶解的EudragitS，能与在高于pH 5.5的肠流体中可溶解的Eudragit L 30 D-55联合使用，以影响能被配制用于在肠道不同部分递送活性成分的延时释放组合物；使用的Eudragit L 30 D-55越多，起始释放和递送越近，使用的Eudragit S越多，起始释放和递送越靠近末端。
包衣能并且通常将会包含增塑剂，并且可能包含其它包衣赋形剂例如着色剂、表面活性剂、滑石和/或硬脂酸镁，许多上述赋形剂是包衣领域所熟知的。具体地讲，阴离子羧基丙烯酸类聚合物通常将包含按重量计10％至25％的增塑剂，尤其是柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇乙酰化单酸甘油酯和甘油三乙酸酯。使用常规包衣技术例如流化床或盘包衣来施用所述包衣。包衣厚度必须是足够的，以确保口服剂型保持基本完整，直到到达下肠胃道中的期望递送位置。
固体口服剂型可以是被涂敷的压片形式，所述压片包含双膦酸酯活性成分和螯合剂的微粒或颗粒，或者是被涂敷的或未被涂敷的软胶囊或硬胶囊形式(例如，明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素)，所述胶囊包含双膦酸酯活性成分和螯合剂的小珠或颗粒，这些小珠或颗粒本身是肠包衣的。
为了持续释放双膦酸酯和螯合剂需要持续释放的聚合物，以控制双膦酸酯和螯合剂从剂型中的溶解速率。假如双膦酸酯和螯合剂都是可溶解的(定义为在水中溶解33mg/ml或更多)，那么需要高含量的持续释放聚合物。持续释放的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和卡波姆。
A.包肠溶衣的片剂
在本发明的一个实施方案中，口服剂型包括包肠溶衣的压片。片剂通过结合、混和或换句话讲将双膦酸酯活性成分和螯合剂加入到合适的药物赋形剂中进行制备，所述赋形剂包括但不限于：蔗糖、麦芽糖糊精、乳糖、纤维素、微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和羧基乙酸淀粉钠。此混合物然后利用本领域技术人员已知的多种方法被压缩至片剂中。所述压片然后用肠包衣物质进行包衣，此肠包衣物质用合适的药物赋形剂制备，所述赋形剂包括但不限于，聚(甲基丙烯酸、异丁烯酸甲酯1∶1(Eudragit L100)、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯1∶1(Eudragit L 30 D-55，Eudragit L100-55)、聚(丙烯酸乙酯、异丁烯酸甲酯1∶2(Eudragit S，Eudragit FS30D)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、紫胶、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素、聚乙二醇400至8000、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、滑石和氧化铁。然后利用本领域的技术人员可用的多种喷涂技术，将肠包衣物质施用到压片上。
片剂的肠包衣在口腔、咽、食道或胃的流体中是不溶解的，因此限制了双膦酸酯和乙二胺四乙酸的释放，直到口服剂型到达下肠胃道。对本文所述的使用甲基丙烯酸酯共聚物的包衣方法来说，当递送的期望位置是下肠胃道时，已经发现通常需要介于约10和约500微米之间的包衣厚度。在本发明的一个实施方案中，厚度介于约10至30和约50微米之间。在另一个实施方案中，厚度介于约200和约350微米之间。另一个表示包衣的方法是以相对于最初片剂重量的重量增益或包衣固体来表示包衣的量。在本发明的一个实施方案中，包衣固体的重量增益是最初片剂重量的5％至50％，在另一个实施方案中包衣固体重量增益是5％至15％，在另一个实施方案中它是15％至30％，在另一个实施方案中它是30％至50％
B.包肠溶衣的小珠或颗粒
适用于本发明的另一口服剂型由明胶或淀粉胶囊构成，所述胶囊包含包肠溶衣的活性成分小珠或颗粒。如果需要，明胶和淀粉胶囊本身可以是包肠溶衣的。从制造费用和困难的观点来看，使用包含包肠溶衣小珠的胶囊通常不是优选的。然而，一些必须以较高剂量给药的活性成分有时很难被压缩成片剂。此外，当与食物一起摄取时，片剂常常停留在胃中，直到食物消化引起幽门***的开口并将片剂推进十二指肠。当使用未被包衣的明胶或淀粉胶囊时，所述明胶或淀粉将在胃中破裂，释放包肠溶衣的小珠。小珠能不依赖食物的存在通过幽门，降低了大量活性成分直接与上皮和粘膜组织保持任何一段时间接触的风险。本文所用“小珠”是指包含活性成分的颗粒，它通过施用双膦酸酯活性成分和螯合剂到惰性基质球体或小珠上进行制备，优选使用聚合物薄膜。
因此，所述基质小珠被作为惰性基质使用，将双膦酸酯和螯合剂施用到其上。小珠可以由选自但不限于蔗糖、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、山梨醇、纤维素和淀粉(优选蔗糖和淀粉)的一种物质或其混合物制成。在本发明的一个实施方案中，惰性基质小珠的尺寸在0.25mm至7.00mm的范围内，优选在1.00mm至4.00mm的范围内。此外，合适的惰性基质小珠可以作为预制品购买，如制造于Penwest(Patterson，NY)的空白PG小珠。
双膦酸酯活性成分和螯合剂被固定到惰性基质小珠上。在一个实施方案中，活性成分和螯合剂使用聚合物薄膜进行固定。此外，假如所选活性成分是溶解性的，则聚合物薄膜将用于阻止活性物质获得水分。假如所选活性成分以任何方式均无法稳定，则聚合物薄膜可以提供一些稳定性。聚合物薄膜优选包含羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、和/或羟丙基纤维素的混合物；以及合适的增塑剂。适用于薄膜中的增塑剂包括但不限于：聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、乙酰化甘油单酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、以及它们的所选混合物。在一个实施方案中，所述增塑剂包含5％至40％的聚合物薄膜，优选10％至25％的聚合物薄膜。
聚合物薄膜还可以包含如上文所述的任选填充剂、颜料和染料。
聚合物或聚合物混合物能包括提供抗水分拾取和/或氧转移保护的任何组合，并且它被设计用于经由肠流体立即释放活性成分。被施用于惰性基质小珠的双膦酸酯的量可根据成品中所需的浓度而改变。然而，施用在基质小珠上的薄膜重量介于约5％至50％之间的重量增益，优选介于5％至25％之间的重量增益。本文所用术语“重量增益”是指以施用固体量对于基质的百分比表示的重量增加。
在惰性基质小珠用活性成分和螯合剂进行涂敷之后，它们必定是包肠溶衣的。使用本领域技术人员已知的多种喷涂技术来施用肠包衣。包衣被施用到活性成分的小珠上，其厚度为约20至350微米，在另一个实施方案中为约30至100微米。包衣的量能被表示为与小珠的初始重量相比约10％至75％的重量增益，在其它实施例中约20％至50％的重量增益。
可以期望用涂敷双膦酸酯活性成分和螯合剂的颗粒代替用双膦酸酯和螯合剂喷涂惰性基质小珠。本文所用的“颗粒”是指活性成分和螯合剂的颗粒与如上文所述的合适可药用赋形剂的组合。虽然用淀粉或明胶胶囊包封包肠溶衣的颗粒是优选的。为了以口服剂型给药，颗粒也可以被压缩成片剂。
颗粒能通过挤压潮湿可塑造性物质、继之以微丸化和干燥而被获得。具有规则形状的颗粒是优选的，例如，棒形的、圆柱形的或球形的颗粒。在一个实施方案中，颗粒是球形的小丸型颗粒，具有介于约0.3至约1.5mm之间的直径，优选具有介于约0.5至约1.25mm之间的直径。
适用于制造用于本文所述的新剂型中的颗粒的可药用赋形剂包括但不限于，乳糖、甘露糖醇、纤维素、蔗糖和淀粉。
然后使用本领域技术人员已知的多种包衣技术，用由可药用赋形剂制备的肠包衣物质，涂敷制备的活性成分和螯合剂的颗粒。包衣被施用到颗粒上的厚度为约20至350微米，优选约30至100微米。包衣的量能被表示为与小珠的初始重量相比约10％至75％的重量增益，优选约20％至50％的重量增益。
细菌酶触发的体系
在本发明的一个实施方案中，通过使用细菌酶触发的体系实现双膦酸酯和螯合剂向下肠胃道的递送。通过结肠中细菌酶的作用触发药物从中释放的口服剂型是本领域已知的。适用于本发明的细菌触发的递送体系的多种方法包括二硫化物聚合物、糖苷前药和作为基质/涂层剂的多糖。参见Watts，Peter J.& Illum，Lisbeth的“Drug Dev.and Indus.Pharm.”23(9)：893至917页(1997)。
适用于细菌触发递送体系的方法被公开于Katsuma等人的“J.of Pharm.Sci.”93(5)：1287至99(2004)中。在本发明的一个实施方案中，结肠目标性递送体系CODESTM(Yamanouchi PharmaTechnologies，Norman，OK)被用于将双膦酸酯和螯合剂递送至结肠。此体系包含含有双膦酸酯、螯合剂和糖的片剂芯，该片剂芯用酸可溶解的物质进行涂敷，例如Eudragit E，然后用肠包衣涂敷，例如Eudragit L。肠包衣保护所述剂型，避免其在胃中降解，在胃排空之后随即溶解于小肠中。当所述剂型通过小肠时，酸可溶解的包衣保护其不会降解。当所述剂型到达大肠时，局部的微生物区系将片剂芯里的糖类发酵成短链脂肪酸，然后短链脂肪酸溶解酸可溶解的包衣，以释放片芯内容物到结肠中。
合适的肠包衣物质包括Eudragit L-100、Eudragit S、Eudragit L 30 D-55、Eudragit F530D乙酸邻苯二甲酸纤维素、紫胶、或任何可在高于pH 5.5情况下溶解的肠包衣物质。使用本领域技术人员已知的多种喷涂技术来施用肠包衣。肠包衣还可以包含一种或多种可药用的赋形剂包括但不限于：滑石、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、吐温80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，购自SigmaChemical CO.，St.Louis，MO)、蓖麻油。所述肠包衣被施用到涂敷有酸可溶解物质的片剂芯上以提供2.5％至40％的重量增益。
合适的酸可溶解包衣物质包括那些在pH低于6.0的情况下溶解的物质，包括但不限于Eudragit E-100、聚乙酰二乙胺基乙酸乙烯酯和脱乙酰壳多糖。所述酸可溶解包衣还可以包含一种或多种可药用的赋形剂。这些赋形剂包括但不限于：羟丙基甲基纤维素、EudragitRS、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、甘油三乙酸酯、聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯、吐温80和蓖麻油。使用本领域技术人员已知的多种喷涂技术来施用酸可溶解包衣。所述包衣被施用到片剂芯上的重量增益为2.5％至40％。
所述片剂芯包含一种或多种糖类，其含量按所述片剂的重量计为10％至99.9％。下肠胃道中肠道菌的作用使得糖类降解成短链脂肪酸，然后短链脂肪酸溶解所述酸可溶解的包衣。合适的糖类包括但不限于，乳果糖、棉子糖、纤维二糖、水苏糖、低聚果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖、果糖、麦芽糖、纤维质半乳糖、以及它们的组合。
所述片剂芯包含双膦酸酯活性成分、螯合剂，并且可以包含一种或多种可药用的赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于：结晶纤维素、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、蔗糖、淀粉、氧化镁和月桂基硫酸钠。
时间依赖性的递送体系
在本发明的另一个实施方案中，通过使用时间依赖性的递送体系实现双膦酸酯和螯合剂向下肠胃道的递送。假设胃排空后的传递时间确定，药物和/或螯合剂能被目标性释放到下肠胃道的多个部分中。例如，为了将双膦酸酯活性成分和螯合剂目标性释放到结肠，释放应该被延迟至离开胃后3至4小时。参见Watts，Peter J.&Illum，Lisbeth的“Drug Dev.and Indus.Pharm.”23(9)：893-917(1997)。适用于本发明的时间依赖性递送体系的方法包括但不限于，如PulsincapTM(Scherer DDS，Strathclyde，英国)、TimeClockTM(Zambon Group，Milan，意大利)、和SyncroDoseTM(Penwest，Patterson，NY)这样的设计，以及多种随时间降解以释放片剂内含物的包衣，片剂内含物例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或任何合适的水凝胶。
在本发明的一个实施方案中，时间依赖性设计PulsincapTM被用于将活性成分和螯合剂目标性递送至下肠胃道中。活性成分和其它赋形剂(包括螯合剂)，通过被水溶性封盖覆盖的水凝胶塞，被包含于PulsincapTM水不溶性胶囊中。整个剂型被任选地涂敷肠包衣物质，以保护剂型在通过上肠胃道时不降解。当患者吞下PulsincapTM剂型时，水溶性封盖溶解，并使水凝胶塞暴露于胃和/或肠流体中。然后，水凝胶封盖膨胀，最终爆裂露出胶囊主体，从而释放胶囊内容物。通过改变水凝胶塞的性质，胶囊内容物可被目标性释放到下肠胃道的具体区域中。参见Watts，Peter J.&Illum，Lisbeth的“Drug Dev.and Indus.Pharm.”23(9)：893-917(1997)。
在本发明的一个实施方案中，施用时间依赖性的包衣覆盖压片，然后施用肠包衣，覆盖时间依赖性的包衣。这被用于将活性成分和螯合剂目标性递送至下肠胃道。所述活性成分和其它赋形剂(包括螯合剂)被包含于片芯中。整个剂型被时间依赖性的包衣涂敷，然后被肠包衣涂敷。肠包衣物质用于保护剂型在通过上肠胃道时不降解。当患者吞下剂型时，在剂型离开胃后肠包衣溶解，然后片芯开始膨胀。最后，在预先确定的时间内和在下肠胃道流体中，时间依赖性的包衣破裂，并将片芯内容物释放到下肠胃道中。通过改变片芯、时间依赖性的包衣和/或肠包衣，片剂内容物能被目标性释放到下肠胃道的具体区域中。
可药用的赋形剂
可药用的赋形剂包括但不限于：聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、表面活性剂、缓冲剂体系、防腐剂、甜味剂、调味剂、药品级染料或颜料、螯合剂、粘度剂、以及它们的组合。可药用的赋形剂能被用在制造口服剂型的任何组分中，即片芯或包衣。
可用于本发明的那些调味剂、染料和颜料包括但不限于，描述于药物赋形剂手册中(第4版，Pharmaceutical Press 2003)的那些调味剂、染料和颜料。
合适的共溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇和丙酮。
合适的表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、二甲基硅油乳液、月桂基硫酸钠、吐温80和羊毛脂的酯类与醚类。
合适的防腐剂包括但不限于：酚、对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯丁醇、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基苄基二甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
合适的填充剂包括但不限于：淀粉、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和微晶纤维素。
合适的增塑剂包括但不限于：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油单酸酯和甘油三乙酸酯。
合适的聚合物包括但不限于：乙基纤维素、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯和EudragitL 30-D、EudragitL 100-55、EudragitF530D和EudragitS 100(Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，德国)、以及Acryl-EZE和Sureteric(Colorcon，Inc.，West Point，Pa.)。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
使用方法
本发明还涉及治疗或预防特征在于不正常钙和磷酸盐代谢的疾病的方法，所述方法包括使需要其的人或其它哺乳动物服用安全有效量的药物组合物，所述药物组合物经由本文所述的口服剂型被递送给所述人或其它哺乳动物。
特征在于不正常钙和磷酸盐代谢的疾病包括但不限于：骨质疏松、帕哲病(畸形性骨炎)、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙症、溶骨性骨转移、进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、和诸如关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎症的病症，所述病症使涉及的组织偏向于磷酸钙沉积。
本发明的口服剂型适于按照连续的给药间隔给药，所述给药间隔为每日一次、每周一次、每月三次、一月两次和每月一次。
套盒
本发明还包括尤其可用于将本文所述口服剂型按照连续给药时间表给药的套盒，所述给药时间表为每日一次、每周一次、每月三次、一月两次或每月一次。这些套盒包含一种和多种口服剂型，所述口服剂型包含双膦酸酯、螯合剂和用于促进顺从本发明方法的方法。上述套盒提供一种方便有效的方法，以用于确保接受治疗的受试者以正确的剂量和正确的方法服用合适的口服剂型。上述套盒的顺从性方法包括依照本发明方法促进活性物质给药的任何方法。这种顺从性方法包括，用法说明书、包装和分配组件、以及它们的组合。所述套盒还可包含用于帮助记忆的组件，包括但不限于，一周的天数列表、编号、说明图表、箭头、盲文、不干胶日历标签、提醒卡、或其它具体由患者选择的组件。包装和分配组件的实施例是本领域熟知的，包括1988年8月2日公布的Flora等人的美国专利4,761,406和1989年3月14日公布的Uchtman的美国专利4,812,311中所描述的那些。
任选地，所述套盒能包含至少一个包含双膦酸酯和螯合剂的口服剂型，与至少一个包含伴随性营养物质的口服剂型。优选的营养物质是钙和/或维生素D。适用于本发明的口服剂型钙包括胶囊、压片、咀嚼片，等等。适用于本发明的典型钙盐形式包括但不限于，碳酸钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、柠檬酸苹果酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙。在一个实施方案中，本发明的套盒可以包括含有400mg至1500mg钙的片剂。
本文所用术语“维生素D”是指可以作为营养物质对哺乳动物给药的任何形式的维生素D。维生素D在体内代谢，以提供常被称为“活化”形式的维生素D。术语“维生素D”可包括活化和未活化形式的维生素D，以及这些形式的前体和代谢物。这些活化形式的前体包括维生素D2(钙化醇，在植物中产生)和维生素D3(胆骨化醇，在皮肤中产生，存在于动物来源并且用于强化食物)。维生素D2和D3在人身上具有相似的生物学功效。维生素D2和D3的非活化代谢物包括羟基化形式的维生素D2和D3。因为活化的维生素D类似物对哺乳动物具有毒性，所以它们不能在间歇的时间内大剂量给药。然而，非活化的维生素D2、维生素D3，以及它们的代谢物，可以在间歇的基础上以比“活化”形式的维生素D更大的剂量给药，并且没有毒性。在一个实施方案中，本发明的套盒可以包括含有100IU至10,000IU维生素D的片剂。
在另一个实施方案中，本发明的套盒可以包括一种或多种包含钙和维生素D的营养物质片剂。在另一个实施方案中，营养物质的单位剂量包含约600mg钙和约400IU维生素D。
以下非限制性实施例说明了本发明的制剂、方法和使用。
实施例
实施例I
含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂上，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
成分：
Eudragit L 30 D-55(湿基)                                143.3mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                               6.45mg
滑石                                                       21.5mg
红色氧化铁                                                 0.22mg
二甲基硅油乳液(30％)                                       0.43mg
聚山梨酸酯80                                               0.43mg
纯化水                                                     307.7mg
用以下方法制备肠包衣：
通过在搅拌的同时，将聚山梨酸酯80、磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将30％的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到颜料悬浮液中，并搅拌至少45分钟。混合Eudragit L 30 D-55溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。将片芯转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法涂敷片剂，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将以上组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了30％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重240mg并包含：
活性组分：
利塞膦酸钠                                        35mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                                  100mg
赋形剂
微晶纤维素                                        85.8mg
羧基乙酸淀粉钠                                    6mg
硬脂酸                                            12mg
硬脂酸镁                                          1.2mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法，制备具有上文所述组成的片剂：
使所述利塞膦酸钠、依地酸二钠、羧基乙酸淀粉钠和微晶纤维素通过研磨机，并加入到配有增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将混合物搅拌约十分钟。筛滤硬脂酸和硬脂酸镁，并加入到搅拌机中。在增强杆关闭的情况下，将共混物搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
实施例II
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
按照下述方法，使用与实施例I所述方法类似的方法，制备包含利塞膦酸钠的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
成分：
Acryl-EZE(由Colorcon，Inc.，West Point，Pa.制造)干固体  200mg
纯化水                                                  950mg
通过常规的盘包衣方法，使片剂获得40％重量增益的包衣重量，片剂包含150mg利塞膦酸盐和75mg乙二胺四乙酸，使得最终每片椭圆片剂重500mg。每片片剂的组成如下：
活性成分：
利塞膦酸钠                                              150mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                                  75mg
赋形剂
甘露糖醇                                          100mg
淀粉1500                                          159mg
二氧化硅                                          1mg
硬脂酸                                            15mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
实施例III
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
成分：
Eudragit L 30 D-55(湿基)                                47.8mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                               2.15mg
滑石                                                       7.17mg
红色氧化铁                                                 0.07mg
二甲基硅油乳液(30％)                                       0.14mg
聚山梨酸酯80                                               0.14mg
纯化水                                                     102.6mg
用以下方法制备肠包衣：
通过在搅拌的同时，将聚山梨酸酯80、磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将30％的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到颜料悬浮液中，并搅拌至少45分钟。混合Eudragit L 30 D-55溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。将片芯转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法涂敷片剂，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将以上组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了10％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重230mg并包含：
活性成分：
利塞膦酸钠                                        35mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                                  100mg
赋形剂：
微晶纤维素                                        25.8mg
羟丙甲纤维素                                      76.8mg
硬脂酸镁                                          2.4mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
使所述利塞膦酸钠、依地酸二钠、羟丙甲纤维素和微晶纤维素通过研磨机，并加入到配备增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将混合物搅拌约二十分钟。筛滤约50％的硬脂酸镁，并加入到搅拌机中。在增强杆关闭的情况下，将共混物搅拌约3分钟，然后碾压并研磨。筛滤剩余的硬脂酸镁，并与颗粒一起加入到共混物中。在增强杆关闭的情况下，将共混物搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
实施例IV
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
成分：
Eudragit L 30 D-55(湿基)                                150mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                              10mg
滑石                                                      30mg
黑色氧化铁                                                0.1mg
纯化水                                                    250mg
用以下方法制备肠包衣：
将滑石和黑色氧化铁加入到一部分纯化水中，并搅拌直至均匀。持续搅拌，并加入柠檬酸三乙酯。接着，使所得颜料悬浮液通过筛网或适宜的研磨机，以打碎附聚物。筛滤Eudragit L 30 D-55，然后加入到适宜的容器中，并用一部分纯化水稀释。然后将颜料悬浮液加入到经稀释的Eudragit悬浮液中，并且搅拌直至均匀。
在一个适宜的包衣盘中，将如下所述的包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片(10kg)加热至约30℃至35℃。以每分钟约30克的速度，将肠包衣悬浮液喷涂到片剂上。当喷涂过程完成时，降低温度，取出片剂，并在30℃至35℃下干燥约1小时。
通过将以上组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了35％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到5mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重240mg并包含：
活性成分：
利塞膦酸钠                                        5.0mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                                  75.0mg
赋形剂
微晶纤维素                                        149.5mg
羧基乙酸淀粉钠                                    9mg
硬脂酸                                            1.5mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
通过将利塞膦酸盐活性成分和乙二胺四乙酸与的微晶纤维素一起筛滤到双筒搅拌机中，来制备片剂。然后，将搅拌共混物，直至均匀。然后，加入的硬脂酸，并进一步搅拌共混物。然后滚筒碾压并研磨共混物。加入剩余的微晶纤维素和羧基乙酸淀粉钠，并搅拌直至均匀。然后，加入剩余的硬脂酸，并搅拌直至获得足够的润滑度。然后，在旋转压片机上压制片剂。
实施例V
包含包肠溶衣颗粒的胶囊
通过制备利塞膦酸钠活性成分和乙二胺四乙酸的颗粒，然后将其包封于明胶胶囊中，制备包含包肠溶衣颗粒的胶囊。所述颗粒具有以下组成：
组分                                              mg/胶囊
活性成分：
利塞膦酸钠                                        35mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸                                      75mg
赋形剂
乳糖                                              50mg
微晶纤维素                                        50mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
用水浸湿利塞膦酸钠、乙二胺四乙酸、乳糖和微晶纤维素的混合物，并进行塑造、挤出和微丸化。然后，用如实施例13中所述方法制备的肠包衣物质，涂敷干燥的颗粒。
所述肠包衣具有以下组成：
组分                                              mg/胶囊
EUDRAGITL 30 D-55                               90
柠檬酸三乙酯                                      6
消泡AF                                            2
滑石                                              7
水                                                275
在包衣柱中，用具有以上组成的包衣混合物，涂敷具有上述组成的颗粒。
使用实施例13中所述的方法制备肠包衣。在一个适宜的包衣柱中，将所述颗粒加热至约25℃，并且通过将20％重量增益的包衣喷涂至所述颗粒上，将肠包衣溶液施用于所述颗粒。当喷涂过程完成时，关闭通风，并使所述颗粒冷却至室温。
将涂敷的颗粒与滑石一起制成粉末，并使用商用胶囊填充机，将粉末包封在胶囊中(胶囊尺寸0)。
实施例VI
包含利塞膦酸盐和六偏磷酸钠的细菌酶触发的片剂
通过制备两层包衣组合物和包含利塞膦酸盐和六偏磷酸钠的压片，然后将所述包衣组合物施用于所述压片，制备包含利塞膦酸盐和六偏磷酸钠的细菌酶触发的片剂。
制备涂料形式的第一层(酸可溶性包衣层)包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.酸可溶性包衣层
成分：
Eudragit E 100                                         40.0mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
羟丙基甲基纤维素                                          10mg
滑石                                                      10mg
乙醇                                                      450ml
纯化水                                                    50mL
用以下方法制备酸可溶性包衣：
在搅拌的同时，通过将滑石加入到约三分之一的纯化水中，来制备滑石悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将Eudragit E 100B和羟丙基甲基纤维素加入到剩余的水和乙醇混合物中，并搅拌直至溶解。然后，将滑石悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。
B.肠包衣悬浮液(第二层)
  成分：
  Eudragit L 30 D-55(湿基)   150mg
  (由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
  柠檬酸三乙酯   6.0mg
  滑石   15.0mg
  红色氧化铁   0.25mg
  纯化水   260mg
用以下方法制备肠包衣：
在搅拌的同时，通过将磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。混合Eudragit L 30 D-55溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。
将如下所述的压片转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法，用酸可溶性包衣、继之以肠包衣悬浮液，来涂敷压片，直至已涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将上文组合物(A和B)喷涂到下文部分C中制备的包含利塞膦酸盐和六偏磷酸钠的压片上，酸可溶解包衣可获得12％的包衣重量增益，肠包衣可获得13％的包衣重量增益(与片芯重量相比的总固体物质)。
C.包含利塞膦酸盐和六偏磷酸钠的压片
将上文部分A与B中制备的酸可溶性包衣和肠包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重500mg并包含：
活性成分：
利塞膦酸钠                                             35mg*
螯合剂：
六偏磷酸钠                                             150mg
赋形剂：
乳果糖                                                 300mg
硬脂酸                                                 14.5mg
硬脂酸镁                                               0.5mg
纯化水                                                 100.0mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
使所述利塞膦酸钠、六偏磷酸钠、乳果糖和硬脂酸通过研磨机，并加入到配备增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将共混物搅拌约十分钟，并加入纯化水，以粒化15分钟。混合物在30℃下干燥过夜，通过研磨机。筛滤硬脂酸镁，并加入到搅拌机中。将共混物搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
实施例VII
包含利塞膦酸盐和柠檬酸钠的时间依赖性包肠溶衣片剂
通过制备两层包衣组合物和包含利塞膦酸盐和柠檬酸钠的压片，然后将所述包衣组合物施用于所述压片，制备包含利塞膦酸盐和柠檬酸钠的时间依赖性包肠溶衣片剂。
制备聚合物形式的第一层(时间依赖性包衣层)包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.酸可溶性包衣层
成分：
乙基纤维素                                             40.0mg
癸二酸二丁酯                                           8mg
甲苯                                                   250mg
乙醇                                                      70mg
用以下方法制备酸可溶性包衣：
在搅拌的同时，通过将乙基纤维素加入到约三分之二的甲苯∶乙醇混合物中，来制备溶液。将所述溶液搅拌至少两小时。加入癸二酸二丁酯，并再搅拌两小时。筛滤所得包衣溶液，并在包衣过程中混和。
B.肠包衣悬浮液
成分：
Eudragit L 30 D-55(湿基)                                150mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                              6.0mg
滑石                                                      15.0mg
红色氧化铁                                                0.25mg
纯化水                                                    260mg
用以下方法制备肠包衣：
在搅拌的同时，通过将磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。混合Eudragit L 30 D-55溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。
将压片转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法，用时间依赖性包衣、继之以肠包衣悬浮液，来涂敷压片，直至已涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将上文组合物(A和B)喷涂到下文部分C中制备的包含利塞膦酸盐和柠檬酸钠的压片上，时间依赖性包衣可获得10％的包衣重量增益，肠包衣可获得13％的包衣重量增益(与片芯重量相比的总固体物质)。
C.包含利塞膦酸盐和柠檬酸钠的压片
将上文部分A与B中制备的酸可溶性包衣和肠包衣悬浮液喷涂到5mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重500mg并包含：
活性成分：
利塞膦酸钠                                   5mg*
螯合剂：
柠檬酸钠                                     250mg
赋形剂
微晶纤维素                                   109.5mg
交联羧甲纤维素钠                             25.0mg
甘露糖醇                                     100mg
硬脂酸镁                                     0.5mg
聚乙烯吡咯烷酮                               10mg
纯化水                                       100.0mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
使所述利塞膦酸钠、柠檬酸钠、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、甘露糖醇和聚乙烯吡咯烷酮通过研磨机，并加入到配备增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将共混物搅拌约十分钟，并加入纯化水，粒化15分钟。混合物在30℃下干燥过夜，通过研磨机。筛滤硬脂酸镁，并加入到搅拌机中。在增强杆关闭的情况下，将共混物搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
实施例VIII
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的时间依赖性递送片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的时间依赖性递送片剂。
制备包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.包衣悬浮液
赋形剂：
卡洛巴蜡                                          80mg
蜂蜡                                              35mg
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯                      11mg
羟丙基甲基纤维素                                  24mg
纯化水                                            500mL
用以下方法制备包衣：
将所述卡洛巴蜡、蜂蜡、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和羟丙基甲基纤维素加入到60℃的纯化水中，并搅拌3小时。筛滤所得包衣混合物，并在包衣过程中混和。将片芯转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法涂敷片剂，直至已涂敷了所需量的包衣溶液(60℃)。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将上文组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了30％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片
将上文部分A中制备的包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，每片片剂重500mg并包含：
活性成分：
利塞膦酸钠                                     35mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                              150mg
赋形剂：
微晶纤维素                                    50mg
喷雾干燥的乳糖                                245mg
羧基乙酸淀粉钠                                15mg
硬脂酸镁                                      5mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
使所述利塞膦酸钠、乙二胺四乙酸二钠、微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖和羧基乙酸淀粉钠通过研磨机，并加入到配备增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将混合物搅拌约十分钟。筛滤硬脂酸镁，并加入到搅拌机中。在增强杆关闭的情况下，将共混物搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
实施例IX
包含阿仑特罗和酒石酸的细菌酶触发的片剂
通过制备片剂共混物并压制成片剂，制备包含阿仑特罗和酒石酸的细菌酶触发的片剂。
A.包含阿仑特罗和酒石酸的压片
70mg阿仑特罗，每片片剂重680mg并且每片包含：
活性成分：
阿仑膦酸钠                                             70.0mg*
赋形剂：
瓜耳胶                                                 300.0mg
羟丙基甲基纤维素                                       50.0mg
酒石酸                                                 250.0mg
硬脂酸                                                 10mg
*此量基于无水阿仑膦酸三水合物进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
使所述阿仑特罗钠、瓜耳胶、羟丙基甲基纤维素和酒石酸通过研磨机，并加入到配备增强杆的搅拌机中。在增强杆开启的情况下，将混合物搅拌约十分钟。在旋转压片机中，将共混物压制成片。使所述片通过研磨机，并收集。将硬脂酸加入到搅拌机中，并搅拌约3分钟。使用适宜的压片机，将共混物压制成片剂。
使用实施例VI中所述的层，采用相同的包衣方法，涂敷压片包衣。
实施例X
包含阿仑特罗和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含阿仑特罗和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
赋形剂：
Eudragit L 30D-55(湿基)                                 120mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                               10mg
滑石                                                       10mg
红色氧化铁                                                 0.01mg
二甲基硅油乳                                               0.8mg
纯化水                                                     100mg
用以下方法制备肠包衣：
将滑石和红色氧化铁加入到一部分纯化水中，并搅拌直至均匀。加入柠檬酸三乙酯和二甲基硅油乳液，同时持续搅拌。接着，使所得颜料悬浮液通过筛网或适宜的研磨机，以打碎附聚物。筛滤EudragitL 30D-55，然后加入到适宜的容器中，用一部分纯化水进行稀释。然后将颜料悬浮液加入到经稀释的Eudragit悬浮液中，搅拌直至均匀。
在一个适宜的包衣盘中，将如下所述的包含阿仑特罗和乙二胺四乙酸的压片(10kg)加热至约30℃至35℃。以每分钟约30克的速度，将肠包衣悬浮液喷涂到片剂上。当喷涂过程完成时，降低温度，取出片剂，并在30℃至35℃下干燥约1小时。
通过将上文组合物喷涂到包含阿仑特罗和乙二胺四乙酸的压片上，获得了19％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含阿仑特罗和乙二胺四乙酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到70mg阿仑特罗片剂上，每片片剂重300mg并包含：
活性成分：
阿仑膦酸钠                                        70mg*
螯合剂：
乙二胺四乙酸二钠                                  100mg
赋形剂：
微晶纤维素                                        119.5mg
聚乙烯吡咯烷                                      9mg
硬脂酸镁                                          1.5mg
*此量基于阿仑膦酸进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
通过将阿仑特罗活性成分和乙二胺四乙酸与的微晶纤维素筛滤到双筒搅拌机中，来制备片剂。然后，搅拌共混物直至均匀。然后，加入的硬脂酸镁，并进一步搅拌共混物。然后滚筒碾压并研磨共混物。加入剩余的微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，并搅拌直至均匀。然后加入剩余的硬脂酸镁，并搅拌直至获得足够的润滑度。然后在旋转压片机上压制片剂。
实施例XI
包含伊班膦酸和柠檬酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含伊班膦酸和柠檬酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含伊班膦酸和柠檬酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
赋形剂：
Eudragit L 30D-55(湿基)                                   240mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
柠檬酸三乙酯                                                20mg
滑石                                                        10mg
二氧化钛                                                    1.0mg
二甲基硅油乳液                                              1.6mg
纯化水                                                      250mg
用以下方法制备肠包衣：
将滑石和二氧化钛加入到一部分纯化水中，并搅拌直至均匀。加入柠檬酸三乙酯和二甲基硅油乳液，同时持续搅拌。接着，使所得颜料悬浮液通过筛网或适宜的研磨机，以打碎附聚物。筛滤Eudragit L30D-55，然后加入到适宜的容器中，用一部分纯化水进行稀释。然后将颜料悬浮液加入到经稀释的Eudragit悬浮液中，并搅拌直至均匀。
在一个适宜的包衣盘中，将如下所述的包含伊班膦酸和柠檬酸的压片(10kg)加热至约30℃至35℃。以每分钟约30克的速度，将肠包衣悬浮液喷涂到片剂上。当喷涂过程完成时，降低温度，取出片剂，并在30℃至35℃下干燥约1小时。
通过将上文组合物喷涂到包含伊班膦酸和柠檬酸的压片上，获得了17％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含伊班膦酸和柠檬酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到100mg伊班膦酸片剂上，每片片剂重600mg并包含：
活性成分：
伊班膦酸钠                              100mg*
螯合剂：
柠檬酸                                  350.0mg
赋形剂：
微晶纤维素                              132.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                          15.0mg
硬脂酸镁                                3.0mg
*此量基于伊班膦酸进行计算。
按以下方法制备具有上文所述组成的片剂：
通过将伊班膦酸活性成分和柠檬酸与的微晶纤维素筛滤到双筒搅拌机中，来制备片剂。然后，搅拌共混物，直至均匀。然后，加入的硬脂酸镁，并进一步搅拌共混物。然后滚筒碾压并研磨共混物。加入剩余的微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，并搅拌直至均匀。然后加入剩余的硬脂酸镁，并搅拌直至获得足够的润滑度。然后在旋转压片机上压制片剂。
实施例XII
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
赋形剂：
Eudragit S100(干基)                                       12.9mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
邻苯二甲酸二丁酯                                             2.59
滑石                                                         3.54mg
红色氧化铁                                                   1.37mg
异丙基醇                                                     110.7mg
丙酮                                                         24.74mg
纯化水                                                       3.1mg
用以下方法制备肠包衣：
在搅拌的同时，混合纯化水、约80％的异丙醇和EudragitS100，以形成溶液。搅拌至少60分钟后，在搅拌的同时，加入丙酮、邻苯二甲酸二丁酯和剩余的异丙醇。在剩下的制备过程中持续进行搅拌。将氧化铁和滑石加入到溶液中，然后将所得悬浮液搅拌至少一小时。在制备前，将包衣溶液搅拌至少一小时。将片芯转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法涂敷片剂，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将以上组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了8.5％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，按照实施例IB制备的片剂每片重240mg。
实施例XIII
包含包肠溶衣小珠的胶囊
通过制备包肠溶衣的小珠，然后使用明胶胶囊包封它们，制备包含包肠溶衣的小珠的胶囊。小珠由惰性糖球组成，糖球用包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的聚合物膜涂敷，然后用下文部分A中的方法制备。接着使用下文部分B中描述的方法，制备包肠溶衣小珠。
A.利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸涂敷的小珠
  组分   mg/胶囊
  利塞膦酸钠   30％
  乙二胺四乙酸二钠   100
  糖球，20至25目   115.6
  羟丙基甲基纤维素   25
  聚乙二醇3350   2.5
  纯化水   700
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
如下制备利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸涂敷的小珠：
加热纯化水，并缓慢加入羟丙基甲基纤维素。当羟丙基甲基纤维素被分散时，加入聚乙二醇，并使溶液冷却至30℃或更低。然后使利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸通过研磨机，假如需要的话，打碎任何附聚物，然后与聚合物溶液混和至均匀。
在一个适宜的包衣柱中，将糖球加热至约35℃，然后将上文制备的利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸包衣悬浮液喷涂于其上，获得相对于小珠136％的包衣重量增益。当喷涂过程完成时，关闭通风，并使所述小珠冷却至室温。
B.包肠溶衣的小珠
组分                                                          mg/胶囊
利塞膦酸钠和乙二胺四乙酸涂敷的小珠(在上文部分A中制备)         273.1
Eudragit L 30D-55(湿基)                                    106
滑石USP                                                       16.9
柠檬酸三乙酯NF                                                3.2
二甲基硅油乳USP                                               2.1
黄色氧化铁NF                                                  0.04
纯化水                                                        225
将滑石和黄色氧化铁加入到一部分纯化水中，并搅拌直至均匀。加入柠檬酸三乙酯和二甲基硅油乳液，并持续搅拌。使所得颜料悬浮液然后通过筛网或适宜的研磨机，以打碎附聚物。筛滤Eudragit L30D-55，然后加入到适宜的容器中，并用一部分纯化水进行稀释。然后将颜料悬浮液加入到经稀释的Eudragit悬浮液中，并持续搅拌。
在一个适宜的包衣柱中，将利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸涂敷的小珠加热至适宜的温度。将具有如部分B中所述组成的肠包衣悬浮液喷涂在小珠上。当完成喷涂过程时，关闭通风。在胶囊包封前，将被涂敷的小珠在25℃至30℃下储存至少12小时。使用合适的胶囊填充机，利用硬壳明胶胶囊，胶囊包封小珠。
实施例XIV
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
通过制备包衣组合物与包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片，然后将所述包衣组合物施用到所述片剂中，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
  成分：
  Eudragit L 30D-55(湿基)   47.8mg
  (由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
  柠檬酸三乙酯   2.15mg
  滑石   7.17mg
  红色氧化铁   0.07mg
  二甲基硅油乳液(30％)   0.14mg
  聚山梨酸酯80   0.14mg
  纯化水   102.6mg
用以下方法制备肠包衣：
通过在搅拌的同时，将聚山梨酸酯80、磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将30％的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到颜料悬浮液中，并搅拌至少45分钟。混合Eudragit L30D-55溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。将片芯转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法涂敷片剂，直至涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使片剂冷却，并收集到合适容器中。
通过将以上组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的压片上，获得了10％(总固体量)的包衣重量增益，所述压片在下文部分B中制备。
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到35mg利塞膦酸盐片剂上，如实施例IB所述制备的片剂每片重240mg。
实施例XV
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸二钠的包肠溶衣软明胶胶囊
通过制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包衣组合物和软明胶胶囊，然后将所述包衣组合物施用至所述软明胶胶囊，制备包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣的胶囊。
制备涂料形式的肠包衣组合物，每片包含以下赋形剂：
A.肠包衣悬浮液
赋形剂：
Eudragit L 30D-55(湿基)                                  200.0mg
(由Rhm Pharma GmbH and Co.KG，Darmstadt，Germany制造)
邻苯二甲酸二丁酯                                            10.0mg
滑石                                                        30.0mg
红色氧化铁                                                  0.25mg
二甲基硅油乳液(30％)                                        0.50mg
聚山梨酸酯80                                                0.50mg
纯化水                                                      350mg
用以下方法制备肠包衣：
通过在搅拌的同时，将聚山梨酸酯80、磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将30％的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到颜料悬浮液中，并搅拌至少45分钟。混合Eudragit L 30D-55溶液和邻苯二甲酸二丁酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。将软明胶胶囊转移到包衣盘中并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘包衣方法来涂敷软明胶胶囊，直到已涂敷了所需量的包衣溶液。然后，使胶囊冷却，并收集到适宜的容器中。
通过上文组合物喷涂到包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的软明胶胶囊上，获得了13％(总固体量)的包衣重量增益，所述软明胶胶囊在下文部分B中制备。
B.包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的软明胶胶囊
将在上文部分A中制备的肠包衣悬浮液喷涂到50mg利塞膦酸盐软明胶胶囊上，每个胶囊重764mg并包含：
  填充组合物
  利塞膦酸钠   50mg*
  油酰聚乙二醇-6甘油酯   370mg
  胶态二氧化硅   5mg
  乙二胺四乙酸二钠   125mg
  总计   550mg
  凝胶外壳组合物明胶 123.4mg
  甘油   44.1mg
  酐化的液体山梨醇(特定山梨醇，76％)   27.1mg
  纯化水   17.1mg
  二氧化钛   1.0mg
  FD&C红色40号，E129   0.96mg
  FD&C蓝色1号，E133   0.30mg
  总计   214mg
  总胶囊重量   764mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
如下制备具有上述组成的软明胶胶囊：
将油酰聚乙二醇-6甘油酯加入到配备高架搅拌器的悬浮液罐中。使利塞膦酸钠、乙二胺四乙酸二钠、胶态二氧化硅通过研磨机，并在持续搅拌下加入到油酰聚乙二醇-6甘油酯中。将混合物搅拌约60分钟。然后，使共混物除去气泡，并准备填充到胶囊中。在搅拌的同时，在一个加热真空容器中混合甘油、特定山梨醇和纯化水。加热，直至温度达到至少80℃，然后加入明胶并搅拌75分钟。检查凝胶团块，以使颗粒完全溶解。假如需要的话，持续加热并搅拌，直至观察不到未溶解的颗粒。使凝胶团块除去气泡，然后在持续搅拌下，加入二氧化钛、FD&C红色40号和FD&C蓝色1号。将凝胶团块排放到加热的凝胶储存罐中，用于随后的加工处理。然后在软明胶胶囊填充机上，胶囊包封填充物质。
实施例XVI
用于在空肠中释放柠檬酸和在升结肠中释放利塞膦酸盐的包肠溶衣的片剂
设计在一层中包含利塞膦酸钠并在另一层中包含柠檬酸的包肠溶衣层化片剂，以便将柠檬酸释放在空肠中，并将利塞膦酸盐释放在升结肠中。按照以下方法制备所述片剂：
活性物质层：
组分                  mg/片剂
利塞膦酸钠            50mg*
羟丙基甲基纤维素      100mg
淀粉1500              90mg
微晶纤维素            50mg
硬脂酸                10mg
纯化水                60mg
*此量基于无水利塞膦酸单钠盐进行计算。
在高剪切搅拌器中，用纯化水润湿利塞膦酸钠、羟丙基甲基纤维素、淀粉1500和微晶纤维素的混合物，并颗粒化。然后筛滤颗粒，并在30℃下干燥12小时。然后加入硬脂酸，并在低剪切搅拌器中搅拌直至均匀，将颗粒排放到纤维转筒中。
柠檬酸层：
组分                mg/片剂
柠檬酸              150mg
水合乳糖            100mg
聚乙烯吡咯烷酮      10mg
微晶纤维素          50mg
硬脂酸              10mg
纯化水              65mg
在高剪切搅拌器中，用纯化水润湿柠檬酸、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素的混合物，并颗粒化。然后筛滤颗粒，并在30℃下干燥12小时。然后加入硬脂酸，并在低剪切搅拌器中搅拌直至均匀，将颗粒排放到纤维转筒中。在压片机上，压制620mg重量的片剂。
每片剂肠包衣具有以下组成：
组分                       mg/片剂
Eudragit L100           62
柠檬酸三乙酯               12.5
异丙基醇                   600
纯化水                     100
在持续搅拌的同时，将柠檬酸三乙酯加入到纯化水和异丙醇中。在持续搅拌的同时，加入Eudragit L 100。在一个适宜的包衣盘中，将一层中包含利塞膦酸盐而另一层中包含柠檬酸的压缩层化片剂(10kg)加热至约30℃至35℃。以约50克/分钟的速度，将肠包衣悬浮液喷涂到片剂上。当喷涂过程完成时，降低温度，取出片剂，并在30℃至35℃下干燥约1小时。
实施例XVII
向一名诊断患有绝经后骨质疏松症的65kg妇女，开具如实施例1所述的包肠溶衣口服剂型处方，一周服用一次，所述处方包含35mg利塞膦酸盐和100mg乙二胺四乙酸二钠。患者与早餐一起服用口服剂型，每周一次。两年后进行髂嵴骨的活组织检查，跟她的基线活组织检查比较，显示了重建单元中平均壁厚度的增加。
实施例XVIII
向一名诊断患有***癌和高骨转化率疾病的70kg男患者，开具如实施例1所述的包肠溶衣口服剂型处方，一周服用一次，所述处方包含35mg利塞膦酸盐和150mg柠檬酸。患者每周服用一次口服剂型，睡前立即服用。患者没有感到上肠胃道刺激或不适。
实施例XIX
进行一项随机开放性标记的单剂单中心的8个治疗平行组的研究，以比较递送至下肠胃道不同位置的禁食后口服立即释放的利塞膦酸钠片剂与喂食和禁食后利塞膦酸钠加乙二胺四乙酸的吸收。所述研究由一个72小时的周期构成。
以下治疗被施用于治疗组A至H：
  治疗组   受试者数目   剂量   递送/状态
  A   10   35mg利塞膦酸钠片剂   胃/禁食的
  B   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 空肠/禁食的
  C   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 空肠/喂食的
  D   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 回肠末端/禁食的
  E   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 回肠末端/喂食的
  F   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 升结肠/禁食的
  G   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 升结肠/喂食
  H   10   35mg利塞膦酸钠+100mg乙二胺四乙酸二钠 降结肠/禁食的
为了禁食给药，受试者禁食过夜，并在早晨给药一剂。受试者继续禁食，直至药物被释放到指定位置。
为了喂食给药(治疗组C、E和G)，受试者吃简单的早餐，并在约3小时后受试者服用研究药物。在研究药物通过胃后，这些受试者立即吃早餐。受试者继续禁食，直至药物被释放到指定位置2小时后。
不同释放位置的喂食尿恢复对禁食尿恢复的比率
  释放位置   喂食尿恢复/禁食尿恢复(％剂量)比率
  空肠   0.959
  回肠   1.131
  升结肠   1.560
接近1的比率指示，在有食物或无食物的情况下，吸收是相同的。
实施例XX
包含利塞膦酸盐和乙二胺四乙酸的包肠溶衣片剂
按照如实施例I中所述的类似方法，制备包含利塞膦酸盐的包肠溶衣片剂。如下制备包衣制剂。
A.肠包衣悬浮液
 成分：
 dragit FS30D(湿基)   57.6mg
 dragit FS30D(干基)   17.3mg
 檬酸三乙酯   0.86mg
 石   5.18mg
 色氧化铁   0.07mg
 甲基硅油乳液(30％)   0.21mg
 山梨酸酯80   0.55mg
 化水   160.1mg
在搅拌的同时，通过将聚山梨酸酯80、磨碎的氧化铁和滑石加入到约三分之二的纯化水中，来制备颜料悬浮液。将悬浮液搅拌至少两小时。将30％的二甲基硅油乳液和剩余的水加入到颜料悬浮液中，并搅拌至少45分钟。混合Eudragit FS30D溶液和柠檬酸三乙酯，并搅拌至少45分钟。然后，将颜料悬浮液加入到Eudragit溶液中，并搅拌30至60分钟。筛滤所得包衣悬浮液，并在包衣过程中混和。
将如实施例I所述的利塞膦酸盐压片转移至包衣盘并预热，同时不定期晃动。使用典型的盘方法，用肠包衣悬浮液涂敷压片，直至已涂敷了所需的包衣。
所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考，任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (16)

1.一种包含安全有效量的药物组合物的双膦酸酯口服剂型，所述药物组合物的特征在于其包含：
(a)约10mg至约1000mg的螯合剂；和
(b)用于在所述下胃肠道中递送所述双膦酸酯和所述螯合剂的延时释放机制。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述双膦酸酯选自利塞膦酸盐、阿仑特罗、帕米膦酸、替鲁膦酸、英卡膦酸、伊班膦酸、氯屈膦酸、唑来膦酸、以及盐、酯、水合物、多晶形体、半水合物、溶剂化物、以及它们的组合，其中所述双膦酸酯是利塞膦酸盐。
3.如权利要求1或2所述的口服剂型，其中所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、六偏磷酸钠、它们的盐以及它们的组合，优选选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、六偏磷酸钠、以及它们的组合，更优选其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
4.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中用于所述双膦酸酯和所述螯合剂在下胃肠道中延时释放的所述方法选自：pH触发的递送体系、细菌酶触发的递送体系、时间依赖性的递送体系以及它们的组合。
5.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中用于延时释放的所述方法是pH触发的递送体系，优选所述pH触发的递送体系包含肠包衣，所述肠包衣将所述双膦酸酯和所述螯合剂递送到下胃肠道中。
6.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，所述口服剂型还包含持续释放制剂，以便所述双膦酸酯和所述螯合剂在开始于所述小肠并持续通过所述大肠的指定时间内被释放。
7.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述双膦酸酯和所述螯合剂以大剂量释放。
8.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述螯合剂和所述双膦酸酯在下胃肠道中的不同位置被分别释放。
9.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述药物组合物由0.5％至75％的利塞膦酸盐和25％至99.5％的可药用赋形剂构成。
10.一种包含安全有效量的药物组合物的双膦酸酯口服剂型，所述药物组合物的特征在于其包含：
(a)利塞膦酸盐；
(b)25mg至500mg的乙二胺四乙酸二钠；和
(c)肠包衣，所述肠包衣提供所述双膦酸酯和所述乙二胺四乙酸在哺乳动物下肠胃道中的释放。
11.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述肠包衣提供所述双膦酸酯和所述乙二胺四乙酸在大肠中的释放。
12.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，所述口服剂型用于治疗或预防特征在于非正常钙和磷酸盐代谢的疾病，所述疾病优选选自骨质疏松、帕哲病、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙症和溶骨性骨转移，所述疾病更优选是骨质疏松。
13.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述口服剂型按照连续的时间表给药，所述时间表具有选自每日一次、每周一次、每月三次、一月两次和每月一次的给药间隔，所述口服剂型优选被每周一次给药。
14.如前述任一项权利要求所述的口服剂型，其中所述口服剂型与或不与食物一起被患者服用。
15.一种套盒，特征在于其包含：
(a)一种或多种如前述任一项权利要求所述的口服剂型；和
(b)用于促进顺从性的方法。
16.如前述任一项权利要求所述的套盒，所述套盒还包含一种或多种单位剂量的营养物质。
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