CN1946380A - 口腔崩解制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口腔崩解剂及其制备方法。本发明的口腔崩解剂包含有效剂量的药物活性成分和基质，其中所述基质中包含氨基酸和普鲁兰。服用本发明的口腔崩解剂时，无须水服，该制剂能在口腔中迅速崩解；而且本发明涉及的制剂对空气中的水分没有吸收作用、吸水性弱、使得产品的生产条件、储运条件降低、保护期延长，便于患者服用，并有利于蛋白类药物和疫苗类药物的制剂制备。

Description

口腔崩解制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种崩解制剂及制备方法， 特别是涉及一种包含普鲁兰和氨基酸的口 腔崩解制剂及其制备方法。 背景技术
口腔崩解制剂指能在口腔内迅速崩解或溶解的制剂， 此类制剂在遇到唾液时能迅 速崩解并大部分溶解。 患者是在药物变成液态后将药物服下， 口感良好， 无沙砾感。 口腔崩解制剂出现于 20世纪 70年代后期， Gregory等釆用冷冻干燥技术制造了高孔 隙率的药物载体， 该载体在口腔遇到唾液后崩解。 口腔崩解制剂以其独特的优越性越 来越受到患者的喜爱。 这种制剂不需水送服， 在口内遇到唾液迅崩解， 给一些吞咽功 能不好和取水不便的病人服药提供了方便。
目前， 在国外已经发明出一种能够在口腔中快速释放药物有效成分的口腔崩解制 剂， 它是以能够在水中快速崩解的水解明胶作为药物的骨架 （US4305502) 。众所周 知， 口腔崩解制剂的载药量范围很宽泛。 有很多速释制剂都使用水解明胶作为药物的 载体或骨架支持剂。 水解明胶的最典型特征就是它能够增强制剂的硬度， 防止制剂在 脱离包装时造成破碎。
明胶多来源于动物胶原组织的蛋白水解物， 像皮、 腱、 韧带和骨骼， 水解明胶作 为药物的载体或骨架支持剂是常规技术。 由于近年来， 疯牛病、 ***和羊骚病等动 物源性疾病的出现， 使水解明胶的安全性受到了越来越多的置疑； 来源于猪的明胶替 代品在***和其他一些宗教信仰人群中很难得到认同； 而来源于动物的明胶制品是 素食者所难以接受的。
以水解明胶为辅料的的制剂加工工艺也有难度， 首先表现为水解明胶必须加热才 能充分溶解， 使用水解明胶为辅料的生产工艺须有加热工序， 这样的加热过程不但延 长了口腔崩解制剂的制备时间， .而且增加了生产成本； 在传统的加工过程中需要将含 有水解明胶的混合液放置较长时间以使液体体系分散均匀， 但是随着放置时间的延 长， 以水解明胶为辅料的混合液粘度也隨之增加， 从而造成加工工艺难度的增加。 水 解明胶在升华干燥过程之中， 易在未完全干燥的制剂表面形成一层致密的薄膜， 阻碍 水份从制剂内部的进一步升华干燥， 从而造成产品的后续干燥更为困难， 延长生产周 期， 提髙生产成本； 提高生产温度， 还会造成不稳定的主药成分受到破坏。
水解明胶的另一个问题是其可应用的药物范围因此縮小。 因水解明胶保留有蛋白 和多戚的一些性质而不适用于制备易与蛋白、 多肽发生反应的药物崩解制剂， 因此水 解明胶在含有酚羟基较多的化合物药物、 中药及其有效成分中的应用受到了限制， 例 如水溶性丹酚酸盐， 以及其他的含有鞣质的水溶性中药成分等。
另外， 针对以上问题， 国外有人采用普鲁兰代替水解明胶作为口腔崩解制剂的粘 合剂来制备口腔崩解制剂 （W0 00/50013 ) ， 尽管克服了采用水解明胶作为粘合剂带 来的缺陷，但由于该方法在口腔崩解制剂中采用糖或者糖醇作为骨架支持剂，这些糖、 糖醇的吸湿性非常强， 在口腔崩解制剂的生产过程中， 非常容易吸 空气中的水分而 导致崩解制剂的骨架结构部分塌陷或者全部坍陷， 从而引起崩解时间延长， 而且因为 吸水而导致制剂萎缩， 外观变得难看， 引起消费者视觉上的厌恶， 严重的可能不符合 产品的质量标准而不能上市。 针对这种情况， 有人提出了采用双铝包装材料， 将传统 的口腔崩解制剂密封， 使其避开与空气中的水分接触， 但采用这样的措施只是治标而 不能治本， 使用双铝包装材料不仅耗费大量的铝材， 造成能源浪费， 而且大大增大了 药品的生产成本。 而且即使采用这种包装， 当病人需要服用药物时， 从包装中取出药 品， 但由于吸水性非常强， 因此常常粘在手上造成不舒服的感觉， 这种情况在夏季经 常发生。 因此， 目前迫切需要一种新的口腔崩解制剂， 该制剂能克服采用水解明胶作 为粘合剂所带来的缺陷、 而且该制剂的吸水性比采用糖、 糖醇作为骨架支持剂的崩解 制剂差， 外观以及崩解时间不会受到空气中的水分的影响。
另外， 在冷冻干燥过程中， 如果活性成分是蛋白多肽类药物时， 其结构会因冷冻 时发生的机械效应而发生改变， 从而使活性受到破坏。
本发明的发明者为了解决上述的问题， 进行了深入地研究， 从而完成了本发明。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种不受动物的安全性影响、 生产成本低、 特 别是对空气中的水分没有吸收作用、 吸水性弱、 产品保存期长的口腔崩解制剂。
而且， 本发明提供的口腔崩解制剂由于采用氨基酸作为骨架支持剂， 而氨基酸与 糖、 糖醇相比， 可以减弱冷冻过程中的机械效应， 从而对蛋白多肽类药物的结构有一 定的保护作用。 另外， 本发明还提供了一种制备上述的口腔崩解制剂的方法。
本发明的发明者经过长年的研究， 现已研究出符合以上要求的口腔崩解制剂及其 制备方法， 从而完成了本发明。
本发明涉及的口腔崩解制剂， 包含有效剂量.的药物活性成分和基质， 所述基质包 含氨基酸和普鲁兰， 氨基酸作为骨架支持剂， 普鲁兰作为粘合剂；
对于本发明涉及的口腔崩制剂中的药物活性成分的含量不受特别的限定， 可以根 据活性成分的各种理化性能和病人需要单次服用量的多少进行适当的选择， 例如为
0. l〜99wt%, 优选 l〜70wt%。 更优选 10〜80wt%， 特别优选 20〜80wt%， 最优选 20〜 70 t
基质中的氨基酸和普鲁兰的重量比， 优选 0. 1〜10， 更优选 0. 17〜5. 5， 特别优 选 0. 5〜1. 5。
本发明涉及的口腔崩解制剂， 根据需要， 进一步包含其它药学上可以接受的其它 辅料， 例如增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、 透皮吸收促进剂、 pH调节剂、 抑菌剂等成分。
作为本发明涉及的口腔崩解制剂中的氨基酸， 优选甘氨酸、 丝氨酸、 精氨酸或它 们的组合， 更优选甘氨酸。 ·
在本发明涉及的口腔崩解制剂中， 当有效剂量的药物活性成分不溶于溶剂时， 进 一步包含增稠混悬剂， 以促进药物在溶剂中的均匀分布。
所述的增稠混悬剂选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、 多糖或它们的组合， 更优选黄原胶、 魔芋胶或它们的组合。 所述的天然来源胶选自右 旋糖酐、 海藻胶、 ***胶、 瓜儿豆胶、 琼脂、 羟甲基纤维素、 角叉菜胶、 果胶或它 们的组合。 所述的合成高分子是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明另一方面涉及的是制备上述的口腔崩解制剂的方法， 该方法包括-
(a)将药物活性成分、 普鲁兰、 氨基酸、 溶剂配制成溶液或者悬浮液；
(b)将溶液或悬浮液在低温下冷冻；
(c)将 （b)得到的制剂冷冻干燥， 除去溶剂， 得到固体制剂。
所述的氨基酸优选甘氨酸、 丝氨酸、 精氨酸或它们的组合， 更优选甘氨酸。
当本发明涉及的口腔崩解制剂制备方法中的药物活性成分不溶于水时， 在 （a) 步骤中所述的溶液或者悬浮液中加入增稠混悬剂， 以助于药物的均匀分散。
上述方法中使用的氨基酸与普鲁兰的重量比优选 0. 1〜10、 更优选 0. 17〜5. 5、 特别优选 0. 5〜1. 5。
.将药物活性成分、 普鲁兰、 氨基酸混合的方法可以为任何常规的技术， 只要能使 得它们形成均匀的溶液或者悬浮液就可以，'例如通过磁力搅拌、 机械搅拌、 乳化机等 方式， 优选采用乳化机的方法。 ' ·
在上述方法中， 可以根据需要在将形成的溶液或者悬浮液在低温冷冻之前脱气， 脱气的方法可以釆用任何脱气的方法， 例如真空泵直接脱气法， 超声波震荡脱气法， 惰性气体鼓泡吹扫脱气法、.在线脱气法等。
所述的增稠混悬剂选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、 多糖或它们的组合， 更优选黄原胶、 魔芋胶或它们的组合。 所述的天然来源胶选自右 旋糖酐、 海藻胶、 ***胶、 瓜儿豆胶、 琼脂、 羟甲基纤维素、 角叉菜胶、 或果胶。 所述的合成髙分子优选聚乙烯吡咯烷酮。
在上述方法的 · )步骤所述的低温冷冻中，所述低温的温度优选为- 80°C〜 -150 V ,冷冻的时间为 1〜10分钟，采用的冷冻方法可以是本领域的技术人员熟知的方法， 例如采用透平膨胀机制冷、 氟利昂制冷、 液氮冷冻等， 只要能将溶液或者悬浮液的温 度维持在- 80Ό〜- 150Γ、 时间为 3〜10分钟就可以， 优选采用液氮冷冻的方法。
上述方法的（c)步骤中的冻干温度为 - 30〜30°C，优选- 20〜 (TC ;冻干时间为 1〜 10小时， 优选 2〜8小时； 真空度为 0. 01mbar〜10mbar， 更优选 0. 01mbar〜lmbar。
用于本发明涉及的口腔崩解制剂的药物活性成分没有特别的限定， 可以是一种或 多种选自下组的药物： 化学药物：
止痛和抗炎药， 例如***、 丁丙诺啡、 罗痛定、 丙磺舒、 咖啡因等。
抗偏头痛药， 例如佐米曲普坦、 舒马普坦、 双氢麦角胺等。
其他镇痛药， 例如***马多等。 '
- 抗抑郁药， 例如盐酸氟西汀、 文拉法辛、 帕罗西汀等。
抗焦虑药、 镇静剂、 催眠药、.安神药、 抗癫痫药， 例如奥氮平、 五氟利多、 利培 酮等。
抗帕金森氏症药， 例如左旋多巴、 培高利特、 溴隐亭等。
胆碱酯酶抑制药， 例如东莨菪碱等。
其他神经***用药， 例如石杉碱甲、 脑活素等。 拟肾上腺素药， 例如多米君、 多巴胺等。
肾上腺受体阻断剂， 例如醋丁洛尔、 阿普洛尔等。
抗心律失常药， 例如胺碘酮、 丙吡胺、 黄杨宁等。
强心药， 例如地高辛、 c毛花甙。
抗高血压药， 例如氨氯地平、 比尼地平等。
脂调节剂， 例如洛伐他汀等。
抗心绞痛药， 例如***、 单硝酸异山梨酯等。
其他心血管药， 例如芦丁、 磷酸肌酸等。
内分泌***用药- 皮质甾类药， 例如倍他米松、 醋酸可的松等。
抗糖尿病药， 例如瑞格列奈等。
抗甲状腺药， 例如丙硫氧嘧啶、 卡比马唑、 甲巯味唑等。
抗组织胺药， 例如盐酸西替利嗪、 氯雷他定等。
自体活性物质， 例如地诺前列酮、 前列地尔、 倍他司汀等。
蛋白质、 肽类和重组药物， 例如胰岛素、 胰高血糖素、 生长激素多肽及其衍生物 等0 '
麻醉用药， 例如地氟烷、 ***等。 ·
营养药， 例如各种氨基酸、 各种维生素。
呼吸***用药，例如枸橼酸喷托维林、硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、扎鲁司特等。 消化***用药， 例如丁溴东莨菪碱、 盐酸格拉司琼等。
血液***药， 例如 EP0、 腺苷钴胺等。
泌尿***药， 例如阿佐塞米、 呋塞米等。
生殖***药， 例如***、 苯丙酸诺龙等。
抗寄生虫药， 例如阿苯达唑、 坎苯达唑等。
抗肿瘤药， 例如氨鲁米特、 安吖啶等。
抗微生物药， 例如氨 西林、 磺苄西林钠等。
其他如枸橡酸西地那非等。
口服疫苗， 例如流感、 结核病的疫苗。
用于预防和减轻由弧菌属、 沙门菌属等微生物引起的疾病的疫苗。
用于非传染性免疫调节疾病的疫苗， 如： 枯草热、哮喘、类风湿关节炎、癌症等， 直接用于以下兽医的疫苗， 如： 新城病、猫白血病、萎缩性鼻炎、丹毒、 ***、 肺炎等
中药有效成分单体， 如： 灯盏花素、 青蒿素等。
单味中药材提取物， 如： 丹参酮、 丹参酚酸等。
复方中药提取物， 如： 复方丹参滴丸提取物、 牛黄上清丸复方提取物等。
本发明涉及的口腔崩解制剂， 在口中就可以完全崩解， 无须用水辅助给药， 特别 适合于某些特殊人群 （如高龄老人、 长期卧床病人以及呕吐厉害的病人）； 另外， 由 于本发明的口腔崩解制剂可在口腔中迅速崩解， 使得药物的表面积增大， 引起药物的. 溶出速度也随之加快， 药物起效快； 特别重要的是， 本发明涉及的口腔崩解制剂不受 空气中水份的影响， 即使在潮湿闷热的恶劣环境条件下， 该制剂也不会吸收空气中水 份， 无需加入防止塌陷剂， 因此本发明涉及的口腔崩解制剂的生产过程无需特别额外 的设施来减小环境的湿度， 生产出的制剂即使长时间裸露在湿度非常大的环境下， 其 外观以及质量也几乎不发生变化， 崩解时间也不随着制剂暴露空气在中的时间延长而 变长， 产品的保质期也比现有的崩解片的保质期长。 另外， 当病人需要服药时， 从泡 罩中取出药品， 如果药品的吸湿性太强， 制剂就会迅速粘在手上， 这种情况在潮湿的 夏季时特别容易发生， 而本发明涉及的口腔崩解片由于没有吸湿性， 因此不会发生以 上的问题。 . 具体实施方式
以下通过实施例和比较例进一步说明本发明， 但本发明并不仅仅限于此。
一在以下的实施例和比较例中， 口腔崩解制剂的评价方法如下-
1) 崩解时间
对于口腔崩解制剂的崩解时间的测定采用静置试管法， 其具体操作如下： 在直径为 1. 5cm的玻璃管中，加入 37Ό的纯化水，然后将制备的口腔崩解制剂放 入水中，从制剂与水接触开始计时，到制剂分散结束，这段时间就是制剂的崩解时间。
2) 吸湿性测定 '
对于口腔崩解制剂的吸湿性考察， 具体操作方法如下： ' . 将恒温恒湿培养箱（广东省医疗器械厂， LRH- 250- S )调节到温度 25°C， 相对 湿度 90%, 取制备好的空白口腔崩解制剂 60片， 称重， 然后将其置于干燥的表面皿 中， 放入上述的恒温恒湿培养箱， 每隔 24小时， 取出样品， 称重， 连续 6天。 观察 制剂的外观变化以及分别计算制剂的重量变化百分率。
3 )制剂的外观
将制备的口腔崩解制剂用手指从铝窝的底部向上用力， 这样来取出制剂， 然后用 肉眼观察口腔崩解制剂的外观形貌、 光滑度、 是否有凹陷、 裂紋等。
4)硬度分为三个等级， 分别表示为： A: 有非常强的硬度； B有少许的硬度和弹 性； C: 易碎； 实施例 1:
罗通定 30mg . ·
普鲁兰 8. 8mg
甘氨酸 8. Omg
黄原胶 0. 4mg
纯化水 352. 8mg
将上述重量的甘氨酸 （北京精求化工有限责任公司） 和普鲁兰'（Hayashibara Co. Ltd.， Japan)混匀， 加入适量的纯化水， 室温充分搅拌至全部溶解； 黄原胶（北 京神华药业有限公司）单独以纯化水充分溶胀后， 加入罗通定（广西万寿堂药业有限 公司）混匀， 然后与上述甘氨酸和普鲁兰溶液混合均匀后， 加适量的纯化水， 使得以 上全部加入的纯化水的总量为 352. 8mg， 制得药液； 将药液超声震荡脱气， 然后使用 电子移液枪（北京.吉诺斯科贸有限公司、 720110\710040)精确注入到 1毫升模具中， 经液氮（北京普莱克斯实用气体有限公司、 XL- 45) 喷淋制冷在 -110°C冷冻 5分钟后， 转入冻干机（北京速原中天科技有限公司， GLZ- 0. 8) 中， 在 0. 5毫巴压力、 - 20°C至 25Ό的条件下冻干 5小时， 即得到本发明的罗通定口腔崩解制剂。 实施例 2:
灯盏花乙素 20mg
普鲁兰 14mg
甘氨酸 12mg
黄原胶 0. 28mg
纯化水 353. 72mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用灯盏花乙素代替罗通 定， 制备出灯盏花乙素口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。
实施例 3：
氯雷他定 10 mg
普鲁兰 4. 4mg
甘氨酸 4. 0mg
黄原胶 0. Img
纯化水 181. 5mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法，但用氯雷他定代替罗通定， 制备出氯雷他定口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 4
盐酸依托必利 50 mg
普鲁兰 15mg
甘氨酸 10mg
黄原胶 0. 5mg
纯化水 424. 5mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用盐酸依托必利代替罗 通定， 制备出盐酸依托必利口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。
20 mg
19mg
10mg
0. 28mg
350. 72mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用盐酸氟西汀代替罗通 定， 制备出盐酸氟西汀口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 6
佐米曲坦 2. 5mg 普鲁 12. 4mg
甘氨酸 5mg
黄原胶 0. lmg
纯化水 180mg
+按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法，但用佐米曲坦代替罗通定， 制备出佐米曲坦口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 7
瑞格列奈 。· 5mg
普鲁兰 4mg
甘氨酸' 22mg
黄原胶 0. lmg
纯化水 173. 4rag
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法，但用瑞格列奈代替罗通定， 制备出瑞格列奈口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。
4mg
4. 9mg
18mg
0. lmg
163mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用孟鲁斯特钠代替罗通 定， 制备出孟鲁斯特钠口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 9
橘橼酸西地那非 25mg
7. 8mg
甘氨酸 12mg
0. 2mg 纯化水 ' 355mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用橋橼酸西地那非代替 罗通定， 制备出橋據酸西地那非口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 10
阿朴*** 2mg
普鲁兰 12mg
甘氧酸 2mg
黄原胶 0. 2mg
纯化水 383. 8mg
按照以上所列的各组分及其 '含量重复实施例 1的方法，但用^朴***代替罗通定， 制备出阿朴***口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。
实施例 11
硫酸沙丁氨醇 2mg
普鲁兰 8mg
甘氨酸 12mg
纯化水 378mg
将上述重量的甘氨酸（北京精求化工有限责任公司） 、普鲁兰（Hayashibara Co. Ltd. , Japan) 、 以及硫酸沙丁氨醇（ETERNWIN Chemicals (china) , Ltd. )混匀， 加入上述量的纯化水，制得药液；一边磁力搅拌所述的溶液，一边使用电子移液枪（北 京吉诺斯科贸有限公司， 720110\710040)精确注入到 1 毫升模具中， 经液氮（北京 普莱克斯实用气体有限公司， XL- 45) 喷淋制冷在- 9(TC冷冻 10分钟后， 转入冻干机 (北京灌原中天科技有限公司， GLZ- 0. 8) 中， 在 0. 05毫巴压力， 在- 20°C至 10°C的 条件下冻干 7小时， 即得到本发明的硫酸沙丁氨醇口腔崩解制剂。 实施例 12
酒石酸唑吡坦 5mg .
普鲁兰 5mg
甘氨酸 4mg 纯化水 186mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 11的方法，但用酒石酸唑吡坦代替硫 酸沙丁氨醇， 制备出酒石酸唑吡坦口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 13
瑞格列奈 5mg
普鲁兰 2mg
丝氨酸 10mg
黄原胶 0. 2mg
纯化水 382. 8mg 按照以上所列的各组分及其含量重复.实施例 1的方法，但用瑞格列奈代替罗通定、 丝氨酸代替甘氨酸， 制备出瑞格列奈口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 14
洛伐他汀 2Qmg
普鲁兰 8mg
丝氨酸 8mg
黄原胶 0. 2mg
纯化水 363. 8mg 按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法，但用洛伐他汀代替罗通定、 丝氨酸代替甘氨酸， 制备出洛伐他汀口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 15
盐酸格拉司琼 lmg
普鲁兰 2mg
丝氨酸 2. 5mg
纯化水 94. 5mg
按照以上所刿的各组分及其含量重复实施例 11的方法，但用盐酸格拉司琼代替硫 酸沙丁氨醇， 制备出盐酸格拉司琼口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 16
盐酸托烷斯琼 5mg
ife 12mg
丝氨酸 3mg
纯化水 380. Omg 按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 11的方法，但用盐酸托烷斯琼代替硫 酸沙丁氨醇、 丝氨酸代替甘氨酸，，制备出盐酸托烷斯琼口腔崩解制剂， 在表 1中列出 了测试结果。
实施例 17
培高利特 lmg
10mg
12mg
黄原胶 0. 28mg
纯化水 356. 72mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法，但用培高利特代替罗通定、 用精氨酸代替甘氨酸， 制备出培高利特 ΰ腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结果。 实施例 18
10mg
4mg
12mg
黄原^ I乂 0. 28mg
纯化水 363. 72mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用盐酸西替利嗪代替罗 通定、 用精氨酸代替甘氨酸， 制备出盐酸西替利嗪口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测 试结果。 实施例 19
***马多 50mg
^fe-fe 10mg
精氨酸 2mg
黄原胶 0. 3mg
纯化水 337. 7mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但用***马多代替罗通 定、 用精氨酸代替甘氨酸， 制备出***马多口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测试结 果。 实施例 20
酒石酸唑吡坦 10mg
普鲁兰 5mg
精氨酸 3mg
纯化水 182mg
按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 11的方法，但用酒石酸唑吡坦代替硫 酸沙丁氨醇， 用精氨酸代替甘氨酸， 制备出酒石酸唑吡坦口.腔崩解制剂， 在表 1中列 出了测试结果。 实施例 21
奥氮平 5mg
普鲁兰 10mg
甘氨酸 6mg
丝氨酸 2mg
黄原胶 0. 2mg
纯化水 374. 8mg 按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但分别用甘氨酸和丝氨酸 代替甘氨酸、 用奥氮平代替罗通定， 制备出奥氮平口腔崩解制剂， 在表 1中列出了测 试结果。
实施例 22
盐酸格拉司琼 lmg
普鲁兰 10mg
甘氨酸 8mg
精氨酸 3mg
纯化水 178. Omg 按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 11的方法，但分别用甘氨酸和丝氨酸 代替甘氨酸、 用盐酸格拉司琼代替罗通定 ,· 制备出盐酸格拉司琼口腔崩解制剂， 在表 '1中列出了测试结果。
实施例 23
黄杨宁 lmg
普鲁兰 10mg
丝氨酸 ½g
精氨酸 5. 5mg
黄原胶 0. 2mg
纯化水 179. 3mg 按照以上所列的各组分及其含量重复实施例 1的方法， 但分别用丝氨酸和精氨酸 的混合物代替甘氨酸、 用黄杨宁代替罗通定， 制备出黄杨宁口腔崩解制剂， 在表 1中 列出了测试结果。 表 1
Figure IMGF000016_0001
表 1续
Figure IMGF000016_0002
表 1续
实施例 13 实施例 14 实施例 15 实施例 16 实施例 17 崩解时间 4 5 5 4 6
. ( S)
崩解状态 迅速溶解 迅速溶解 迅速分散 迅速溶解 迅速分散 吸水性 无明显吸 无明显吸 无明显吸 无明显吸 无明显吸 湿 湿 湿 湿 湿 硬度 A A A A A 外观 平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 平整光滑 无凹陷 无凹陷 无凹陷 无凹陷 .无凹陷 粘壁 无 . 无 无 无 无 驟 1
Figure IMGF000017_0001
由于在所有的糠、糖醇中甘露醇的吸湿性是最弱的，因此本发明的发明人采用甘 露醇（代表所有糖和糖醇）作为骨架支持剂和本发明采用氨基酸作为骨架支持剂制备 的口腔崩解制剂进行吸湿性比较。
根据下面表 2所示的各种成份和数量,采用本发明涉及的方法制备成空白的口腔 崩解制剂， 然后分别称取以下的实施例 24、 比较例 1-3制备的口腔崩解制剂 60片， 称重， 接着将其置于干燥的表面皿中， 放入上述的恒温恒湿培养箱， 保持恒温 25°C 相对湿度 90%， 每隔 24小时， 取出样品， 称重， 连续 6天。 观察制剂的外观变化并 分别计算制剂的重量变化百分率。试验的测定结果如表 3所示，观察结果如表 4所示， 表 2
Figure IMGF000017_0002
注： 水解明胶 A: 购自杭州民生制胶有限公司;
水解明胶 B: 购自温州三和盛明胶有限公司 表 3
Figure IMGF000018_0001
根据表 3中的实施例 24和比较例 1-5的试验结果来看，当采用水解明胶作为粘合 剂的比例比较大时 （比较例 2和 3) ， 其制备的崩解制剂的吸水性是最强的， 当将水 解明胶的量减小时，吸水性明显降低（第一天的吸水性从 7. 8左右降低到 5. 1左右）， 而当采用普鲁兰代替水解明胶作为粘合剂时， 吸水性继续降低， 由采用等量的普鲁兰 和水解明胶的实施例 24和比较例 1、 比较例 4和' 5的试验结果来看， 由于比较例 4和 比较例 5均釆用水解明胶， 其吸水性最强， 但从使用甘氨酸作为粘合剂（比较例 4) 还是使用甘露醇作为骨架支持剂 （比较例 5) 的试验结构来看， 这两者的吸水性几乎 一样， 而在普鲁兰代替明胶的实施例 24和比较例 1的测试结果来看， 采用上述两者 制备的口腔崩解制剂制备的口腔崩解制剂的吸水性相差非常大， 釆用甘露醇作为骨架 支持剂的吸湿性远远超过使用甘氨酸作为骨架支持剂制备的制剂的吸湿性（前者第一 天的吸湿为仅仅为 2. 00%, 而后者第一天的吸湿却高达 4. 14%) ， 因此， 从吸湿性的 试验测试数据上来看， 本发明涉及的口腔崩解制剂的吸湿性非常小。
表 4
Figure IMGF000019_0001
注： 时向单位： day
从表 4中可以看出， 当口腔崩解制剂在一定的条件下保存一天后，本发明涉及的 口腔崩解制剂（实施例 24)的外观用肉眼观察外观没有变化， 该制剂完全符合药品的 质量要求；而根据比较例 1-5的处方制备的口腔崩解制剂，经过一天的吸湿性试验后， 制剂明显发生萎缩， 表面变的凹凸不平； 在使用等量的普鲁兰和水解明胶作为粘合剂 的实施例 24和比较例 1、 比较例 4和 5的试验结果来看，采用水解明胶制备的口腔崩 解制剂的吸水性最强。 经过二天的吸湿性试验结果可以看出， 比较例 3制备的口腔崩 解制剂继续萎缩， 变得更小， 而比较例 1-5制备的制剂完全萎缩成不规则的形状， 外 观变的令人厌恶， 根本不符合产品上市最基本的质量要求。
从以上的实施例以及比较例的测试结果可以发现，本发明涉及的口腔崩解制剂克 服了现有技术存在的问题， 即： 即使在恶劣的生产环境或者储存的环境条件下（例如 在阴雨天气湿度比较大的情况下） ， 也不具有引湿性， 从而使得本发明的口腔崩解制 剂的生产工艺过程中不必釆取额外的措施进行严格的湿度控制， 降低了生产成本， 而 且延长了产品的保质期。
'应该注意的是， 对于本发明的各种细节可以进行任意的修改， 但毫无疑问， 这些 修改都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

  1. 权利 要 求 书
    1、 一种口腔崩解制剂， 它包含有效剂量的药物活性成分和基质， 其特征在于，
    '所述基质包含氨基酸和普鲁兰。
    2、如权利要求 1所述的口腔崩解制剂， 其中， 氨基酸和普鲁兰的重量比为 0. 1〜
    10。
    3、如权利要求 2所述的口腔崩解制剂，其中，氨基酸与普鲁兰的重量比为 0. 17〜
    5. 5。
    4、如权利要求 2所述的口腔崩解制剂， 其中， 氨基酸与普鲁兰的重量比为 0. 5~
    1. 5。
  2. 5、 如权利要求 1所述的口腔崩解制剂， 其中， 所述的氨基酸选自甘氨酸、 丝氨 酸、 精氨酸或它们的组合。
  3. 6、 如权利要求 5所述的口腔崩解制剂， 其中， 所述的氨基酸为甘氨酸。
    7、 如权利要求 1所述的口腔崩解制剂， 其特征在于,进一步包含增稠助悬剂。
  4. 8、 一种制备权利要求 1所述的口腔崩解制剂的方法， 包括：
    (a)将药物活性成分、 普鲁兰、 氨基酸、 溶剂配制成溶液或者悬浮液； , (b)将溶液在低温下冷冻；
    (c)将溶液冷冻干燥， 除去溶剂， 得到固体制剂。
  5. 9、 如权利要求 8所述方法， 当所述的药物活性成分不溶于溶剂时， 进一步加入 增稠助悬剂。
  6. 10、 如权利要求 8或者 9所述的口腔崩解制剂的制备方法， 其中氨基酸选自甘氨 酸、 丝氨酸、 精氨酸或它们的组合。
    ' 11、 如权利要求 10所述的口腔崩解制剂的制备方法， 其中氨基酸为甘氨酸。
    12、 如权利要求 8或 9所述的口腔崩解制剂的制备方法， 其中所述的氨基酸和普 鲁兰的重量比为 0. 1〜10。
    13、 如权利要求 12所述的方法， 其中所述的氨基酸和普鲁兰的重量比为 0. 17〜
    5. 5。
  7. 14、 如权利要求 12所述的口腔崩解制剂的制备方法， 其中所述的氨基酸和普鲁
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