CN1938031A - 作为钠通道阻滞剂的联芳取代的吡嗪酮类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了由式I表示的联芳取代的吡嗪酮化合物或其可药用盐。本发明还提供了包括有效量的单独的本发明的化合物或本发明的化合物与一种或多种其它治疗活性化合物的组合、以及可药用载体的药物组合物。本发明提供了治疗与钠通道活性有关或由钠通道活性引起的病况的方法，所述病况包括：例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、尿失禁、痒病、过敏性皮炎、癫痫症、肠易激惹综合征、抑郁症、焦虑症、多发性硬化和双相性精神障碍，该方法包括给用有效量的单独的本发明的化合物或本发明的化合物与一种或多种其它治疗活性化合物的组合。本发明提供了进行局部麻醉的方法，包括给用有效量的单独的本发明的化合物或本发明的化合物与一种或多种其它治疗活性化合物的组合，以及可药用载体。

Description

作为钠通道阻滞剂的联芳取代的吡嗪酮类
技术领域
本发明涉及一系列的联芳取代的吡嗪酮化合物。特别是，本发明涉及作为钠通道阻滞剂、可用于治疗慢性疼痛和神经性疼痛的联芳取代的吡嗪酮类。本发明的化合物也可用于治疗其它病况，包括膀胱机能障碍、搔痒(pruritis)、痒病(itchiness)、过敏性皮炎和中枢神经***(CNS)障碍如癫痫症、躁狂抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症和糖尿病性神经病。
背景技术
电压门控离子通道可通过电方式兴奋细胞以产生和传播动作电位并因此对神经和肌肉功能具有决定性作用。钠通道通过介导快速去极化起特定作用，快速去极化构成动作电位的上升期，这又激活了电压门控的钙和钾通道。电压门控钠通道代表多基因家族。目前为止已经克隆和功能性地表达了九个钠通道亚类。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.& Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels astherapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。它们在整个肌肉和神经组织内差异性表达并表现明显的生物物理学性能。所有的电压门控钠通道的特征在于对钠离子的选择性比对其它离子的选择性程度高和它们的电压依赖性门控。[Catterall，W.A.Structure andfunction of voltage-gated sodium and calcium channels.CurrentOpinion in Neurobiology 1，5-13(1991)]。在负的或者超极化的膜电位，钠通道关闭。膜去极化后，钠通道迅速开放然后失活。钠通道在开放状态时只传导电流，并且一旦失活，不得不返回由膜超极化促成的静止状态，之后钠通道可以再开放。不同的钠通道亚型在其活化和失活的电压范围、以及其活化和失活动力学方面有区别。
钠通道是不同系列的药理学药物的目标，包括神经毒素、抗心律失常药、抗惊厥药和局部***。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。钠通道二级结构内的几个区域参与与这些阻滞剂的相互作用，并且大部分是高度保守的。实际上，目前已知的大部分钠通道阻滞剂以相似的效力影响所有的通道亚型。然而，有可能制备这样的钠通道阻滞剂，即其具有治疗学选择性和充分的用于治疗癫痫症(如拉莫三嗪、苯妥英和卡巴酰胺咪嗪)和某些心脏心律不齐(如利多卡因、妥卡尼和美西律)的治疗窗。
公知神经中的电压门控Na+通道在神经性疼痛中起到关键的作用。周围神经***损伤通常在克服最初的损伤后仍导致持续很久的神经性疼痛。神经性疼痛的例子包括但不限于带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌症和化疗引起的疼痛、慢性骨盆疼痛、复合区域疼痛综合症和有关的神经痛。在神经性疼痛的人类患者以及动物模型中已经显示，对初级传入感觉神经元造成伤害可导致神经瘤形成和自发性活动，以及唤起活性以应答通常无害的刺激。[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in themanagement of neuropathic pain.Physical Medicine and RehabilitationClinics of North America，2001.12(2)：p.447-459]。认为通常处于无自发的感觉神经元的异位活性促进神经性疼痛的产生和持续。通常推测神经性疼痛与损伤神经内钠通道活性的增加有关。[Baker，M.D.和J.N.Wood，Involvement of Na channels in pain pathways.TRENDS inPharmacological Sciences，2001.22(1)：p.27-31]。
实际上，在周围神经损伤大鼠模型中，损伤神经内的异位活性相当于疼痛行为征兆。在这些模型中，钠通道阻滞剂和局部麻醉剂利多卡因的静脉内给用可抑制异位活性并在不影响一般行为和运动机能的浓度下反转触觉异常性疼痛。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocainefor neuropathic pain relief.Pain，2000.87：p.7-17]。这些有效浓度与在人中表现为临床有效的浓度相似。[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependentsodium channel blockers：lidocaine，carbamazepine and mexiletine.Anesthesiology，1991.74(5)：p.949-951]。在安慰剂对照研究中，连续输注利多卡因引起周围神经损伤患者的疼痛得分减少，在单独研究中，静脉内给用利多卡因减少与带状疱疹神经痛(PHN)有关的疼痛强度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief.Pain，2000.87：p.7-17.Anger，T.，等人，Medicinal chemistry ofneuronal voltage-gated sodium channel blockers.Journal of MedicinalChemistry，2001.44(2)：p.115-137]。Lidoderm_，以皮肤贴片形式施用的利多卡因，目前是唯一被FDA批准用于治疗PHN的药物。[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relieves a variety ofneuropathic pain conditions：an open-label study.Clinical Journal ofPain，2000.16(3)：205-208]。
除了治疗神经性疼痛之外，钠通道阻滞剂还在治疗癫痫症和心脏心率不齐方面有临床应用。得自动物模型的最新证据暗示了钠通道阻滞剂还可用于在由中风或神经创伤引起的缺血条件下的神经保护，和用在多发性硬化患者中。[Clare，J.J.，等人和Anger，T.，等人]。
国际专利出版物WO 00/57877描述了芳基取代的吡唑、咪唑、_唑、噻唑和吡咯及其作为钠通道阻滞剂的应用。国际专利出版物WO01/68612描述了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪及其作为钠通道阻滞剂的应用。国际专利出版物WO 99/32462描述了用于治疗CNS障碍的三嗪化合物。然而，仍然需要新型的化合物和组合物，其治疗性地阻断神经元钠通道并具有较少的副作用，以及比目前已知的化合物具有更高的效力。
发明内容
本发明涉及联芳取代的吡嗪酮化合物，其是钠通道阻滞剂，可用于治疗慢性疼痛和神经性疼痛。本发明的化合物也可用于治疗其它病况，包括尿失禁，痒病，过敏性皮炎和CNS障碍如焦虑症、抑郁症、癫痫症、躁狂抑郁症和双相性精神障碍。本发明还提供了包括单独的本发明的化合物或包括本发明的化合物与一种或多种治疗活性化合物的组合、以及可药用载体的药物组合物。
本发明进一步包括治疗以下疾病的方法：急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、尿失禁、痒病、过敏性皮炎和CNS障碍如癫痫症、躁狂抑郁症、抑郁症、焦虑症和双相性精神障碍，该方法包括给用本发明的化合物和药物组合物。
发明详述
本发明包括式(I)所示的化合物：
或其可药用盐，其中：
R1和R2各自独立地为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、CF3、OH、NRaRb、COOH、CONRaRb、SO2NRaRb、C(＝NH)NH2、四唑基、***基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基，
(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
(e)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb，或
(f)四唑基、***基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其任一种任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN；
Ra为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：CF3和O-(C1-C4)烷基，
(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基，
(d)NH2，
(e)C1-C4-烷基-苯基、C1-C4-烷基-吡啶基，或
(f)C3-C7-环烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
Rb为：
(a)H，或
(b)C1-C6-烷基；
R3为：
(a)H，
(b)-C1-C4-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、CF3、Cl、N、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COORa、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、***基、咪唑基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基，
或者，Ra和Rb与其连接的N一起可形成C3-C7-环烷基或C3-C7-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
(d)C1-C4-烷基-C(＝O)-Ra、-C1-C4-烷基-C(＝O)-C1-C4-全氟烷基，或
(e)-C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基，其中所述环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
R4和R5各自独立地为：
(a)H，
(b)-C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、CF3和-O-(C1-C4)烷基，
(c)-O-C0-C6-烷基、-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或
(e)F、Cl、Br、I；以及
R6、R7和R8各自独立地为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)-O-C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F和CF3，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
(e)-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，或
(f)F、Cl、Br、I、-ORa、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，
条件是当R6和R7存在于相邻碳原子上时，R6和R7与它们连接的苯环一起可形成选自以下的双环芳环：萘基、喹啉基和苯并噻唑基，其任一芳环任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN。
本发明的一个方面提供化学式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中：
R6不是H并连接在邻位，所有其它变量如前定义。
本发明该方面的一实施方案提供化学式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中：
R1是H、COORa或者CONRaRb，所有其它变量如前定义。
本发明的第二方面提供由化学式(I)或其可药用盐所描述的钠通道阻滞剂，其包括式Ia的化合物：
Figure A20058001013100321
其中：
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，所有其它变量如前定义。
本发明的第三方面提供由化学式(I)或其可药用盐所描述的钠通道阻滞剂，其包括式Ib的化合物：
Figure A20058001013100331
其中：
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
本发明的第四方面提供由化学式(I)或其可药用盐所描述的钠通道阻滞剂，其包括式Ic的化合物：
其中：
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br或I；
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
本发明的第五方面提供由化学式(I)或其可药用盐所描述的钠通道阻滞剂，其包括式Id的化合物：
其中：
R4为F、Cl、Br或I；
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
本发明的第六方面提供由化学式(I)或其可药用盐所描述的钠通道阻滞剂，其包括式Ie的化合物：
其中：
R1为CONH2；
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
R7为H或F，所有其它变量如前定义。
本文使用的“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团如烷氧基、烷酰基、烯基和炔基是指可为直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、和庚基。“烯基”、“炔基”等包括含至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不包含杂原子的碳环，包括单、二和三环饱和碳环，以及稠环体系。这种稠环体系可以包括一个作为部分或完全不饱和环的环(如苯环)以形成稠环体系(如苯并碳环)。环烷基包括诸如螺稠环体系的稠环体系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、2，3-二氢茚基、茚基、芴基、和1，2，3，4-四氢萘(naphalene)。类似地，“环烯基”是指不含杂原子的碳环，并包括至少一个非芳香C-C双键，包括单、二和三环的部分饱和的碳环，以及苯并环烯类。环烯基的例子包括环己烯基和茚基。术语“芳基”包括任何稳定的单环或双环碳环，在各环中具有最多7个环原子，其中至少一个环是芳香的。芳基的例子包括苯基、萘基、2，3-二氢茚基或者联苯基。
术语“环烷基氧基”，除非另外指明，包括通过C1-2短烷基与氧连接原子连接的环烷基。
术语“C0-4烷基”包括含4、3、2、1个碳原子或不含碳原子的烷基。当烷基是端基时不含碳原子的烷基是氢原子取代基，当烷基是桥连基时不含碳原子的烷基是直接键。
术语“杂”，除非另外指明，包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括在环中含一个或多个O、S或N原子(包括所述原子的组合)的环状***。杂原子替换环碳原子。因此，例如C5-杂环烷基是包含4个碳原子到不含碳原子的五元环。杂芳基的例子包括吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、_唑基、苯并_唑基、异_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、_二唑基、噻二唑基、***基和四唑基。杂环烷基的例子包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“杂C0-4烷基”是指含3、2、1个碳原子或不含碳原子的杂烷基。然而，必须存在至少一个杂原子。因此，例如，不含碳原子但有一个N原子的杂C0-4烷基，如果是桥连基则N为-NH-形式，如果是端基则N为-NH2形式。类似的桥连基或端基对于O或S杂原子也是如此。
术语“胺”，除非另外说明，包括伯、仲和叔胺。
术语“羰基”，除非另外说明，当羰基是端基时包括C0-6烷基取代基基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“哺乳动物”包括人，以及各种动物，例如狗、猫、马、猪和牛。
术语“任选取代的”包括取代和未取代的情况二者。因此，例如，任选取代的芳基能表示五氟苯基或苯基环。另外，任选取代的多个部分诸如例如烷基芳基是指烷基和芳基任选被取代者。如果多个部分中只有一个部分被任选取代，则将具体叙述为如“烷基芳基，芳基任选被卤素或羟基取代”。
术语“患者”包括哺乳动物被试者例如人和动物。因此，除了人之外，患者可以是例如狗、猫、马、猪或牛。
本文中所述的化合物可以包含一个或多个双键，并因此可得到顺/反式异构体以及其它的构象异构体。除非另外指明，本发明包括所有这些可能的异构体以及所述异构体的混合物。
本文中所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并因此可得到非对映异构物和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构物及其它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体，及其它们的可药用盐。上述化学式中没有示出在确定位置的确定立体化学。本发明包括化学式的所有立体异构体及其可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在使用合成方法制备所述化合物时，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或者差向立体异构方法时，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可方便地从可药用的无毒碱包括无机碱和有机碱制备。得自所述无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(二价和一价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价、六价和二价)、钾、钠、锌等的盐。得自可药用的无毒有机碱的盐包括伯、仲和叔胺，以及环胺和取代胺(如天然存在的取代胺和合成的取代胺)的盐。其它可形成盐的可药用的无毒有机碱包括离子交换树脂，诸如例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可方便地从包括无机酸和有机酸的可药用的无毒酸制备。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。本发明的药物组合物包括本发明的化合物(或其可药用盐)作为活性成分、可药用载体、和任选的一种或多种另外的治疗剂或者辅剂。所述另外的治疗剂可以包括例如i)阿片制剂激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(″NSAID″)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(″SSRI″)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(″SSNRI″)，x)三环类抗抑郁药，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐和xiv)加巴喷丁。本发明的组合物包括适于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物，但是在任何所给定的情况中最适合的给药途径将通过特定宿主、活性成分被给用的病况的性质和严重程度而定。药物组合物可方便地存在于单位剂型中并可通过药学领域公知的任何方法制备。
本发明的化合物和组合物可用于治疗慢性、内脏、炎症性和神经性疼痛综合症。它们可用于治疗由创伤性神经损伤、神经压迫或压迫性损害、带状疱疹神经痛、三叉神经痛和糖尿病性神经病引起的疼痛。本发明的化合物和组合物还可用于治疗慢性下背疼痛、幻肢痛、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合区域疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和相关神经痛、与癌症、化疗有关的疼痛、由HIV和HIV治疗诱导的神经病变。本发明的化合物还可用作局部***。本发明的化合物还可用于治疗膀胱机能障碍，如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射过度、尿频和尿失禁，包括预防或治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频综合症状的膀胱过度活动症。本发明的化合物可用于治疗肠易激惹综合征和有关障碍以及克罗恩氏病。
本发明的化合物可临床用于治疗癫痫症以及部分和全面强直性发作。它们还可用于在由中风或者神经创伤引起的缺血条件下的神经保护，并用于治疗多发性硬化。本发明的化合物可用于治疗急速心率不齐。另外，本发明的化合物可用于治疗神经精神障碍，包括心境障碍，如抑郁，特别是抑郁障碍，例如一次发作性或者反复性重度抑郁障碍和情绪恶劣障碍，或双相性精神障碍，例如双相I障碍、双相II障碍和循环性精神障碍；焦虑症，如伴有或没有广场恐怖症的惊恐症，没有惊恐症病史的广场恐怖症，特异恐怖症如特异动物恐惧症，社交恐怖症，强迫症，精神紧张性精神障碍，包括创伤后精神紧张性精神障碍和急性精神紧张性精神障碍，以及广泛性焦虑症。
本发明的化合物还可用于治疗搔痒、皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、痒病、和皮肤搔痒，包括治疗动物如狗和猫中的皮肤搔痒、特应性皮炎和过敏性皮炎。
可理解，对于抑郁症或焦虑症的治疗，本发明的化合物可与以下的其它抗抑郁剂或抗焦虑剂结合使用：如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、α-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并二氮_类、5-HT1A激动剂或拮抗剂、特别是5-HT1A部分激动剂、神经激肽-1受体拮抗剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、及其可药用盐。
另外，可理解，本发明的化合物可以预防有效剂量给用，从而预防上述病况和障碍，以及用于预防其它与钠通道活性有关的病况和障碍。
对于局部应用，可使用含有本发明的化合物的霜剂、膏剂、胶冻剂、溶液或者悬浮液等。为了本发明的目的，漱口剂和含漱剂也处在本发明的局部应用的范围内。
每天约0.01毫克/千克到约140毫克/千克体重的剂量水平可用于治疗炎症性和神经性疼痛，或者每位患者每天为约0.5毫克到约7克。例如，炎症性疼痛可通过给用每天每千克体重约0.01毫克到约75毫克化合物而有效地治疗，或者每天每位患者约0.5毫克到约3.5克。神经性疼痛可通过给用每天每千克体重约0.01毫克到约125毫克化合物而有效地治疗，或者每天每位患者约0.5毫克到约5.5克。
可与载体组合使用以制备单一剂型的活性成分的量将根据治疗主体和具体给药方式而定。例如，设计用于对人口服给用的制剂可方便地含有约0.5毫克到约5克的活性剂，其与适当的和方便的量的载体混配，载体可占组合物总量的约5％到约95％。单位剂型通常含有约1毫克到约1000毫克的活性成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或者1000毫克。
然而，可以理解，对于具体患者的具体剂量水平将根据各种因素而定。与患者有关的因素包括患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食。其它因素包括给药时间和给药途径、***速率、药物组合以及经历治疗的特定疾病的严重性。
在实践中，本发明的化合物或其可药用盐可作为活性成分根据常规药物配制技术以均质混合物的形式与药物载体混合。载体可采取任何形式，根据给药所需的制剂形式而定，如口服或非肠道(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可作为适于口服的离散单元如胶囊、扁囊剂或者片剂的形式存在，所述剂型各自含有预定量的活性成分。另外，组合物可以粉末、颗粒、溶液、在含水液体中的悬浮液、非水液体、水包油型乳状液或者油包水型液体乳状液的形式存在。除了上述的常用剂型之外，本发明的化合物或其可药用盐还可通过控释手段和/或给药装置给用。组合物可通过药学领域任何公知的方法制备而成。通常，所述方法包括使构成一种或多种必要成分的活性成分与载体结合的步骤。通常，组合物可通过将活性成分与液体载体或细粉状固体载体或二者均一地和密切地混合制得。然后可将产品方便地成形为所需形状。
因此，本发明的药物组合物可包括可药用载体和式I、Ia、Ib、Ic、或Id的化合物或其可药用盐。本发明的化合物或其可药用盐还可与一种或多种治疗活性化合物组合而引入到药物组合物中。
使用的药物载体可为例如固体、液体或者气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何方便的药物介质。例如，可使用水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂，着色剂等用于制备口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂用于制备口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂。因为片剂和胶囊易于给用，其是优选的使用固体药物载体的口服剂量单位。任选地，可通过标准的含水或非水技术对片剂包衣。
含有本发明的组合物的片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分或者辅剂一起进行压制和模压制得。压制片可通过在适当的机器中压紧任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或者分散剂混合的自由流动形式(如粉末或者颗粒形式)的活性成分制得。模制片可通过在适当的机器中对被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物进行模压而制得。每一片优选含有约0.1毫克到约500毫克的活性成分，每一扁囊剂或者胶囊优选含有从约0.1毫克到约500毫克的活性成分。因此，片剂、扁囊剂或者胶囊方便地含有0.1毫克、1毫克、5毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克或者500毫克的活性成分，每天给用一个或两个片剂、扁囊剂或胶囊，每天一次、两次或者三次。
适于非肠道给用的本发明的药物组合物可作为活性物质在水中的溶液或者悬浮液的形式制得。适当的表面活性剂可以包括如羟丙基纤维素。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。另外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或者分散体。另外，组合物可为用于所述无菌注射溶液或分散体即时配制所需的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的注射形式必需是无菌的并且必需是易于注射的有效流体。药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的，并因此应进行保存以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部应用的形式，例如气雾剂、霜剂、膏剂、洗液和细粉。另外，组合物可以是在透皮装置中适用的形式。这些制剂可采用本发明的化合物或其可药用盐通过常规处理方法制得。例如，霜剂或膏剂可通过将亲水物质和水以及约5wt％到约10wt％的化合物一起混合，得到具有所需稠度的霜体或膏体而制备。
本发明的药物组合物可以为适于直肠给用的形式，其中载体为固体，如其中混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和其它本领域常用的物质。栓剂可方便地通过首先将组合物与软化的或者熔融的载体混合然后在模具中急冷并成形制得。
除了上述载体成分外，上述的药物制剂可视情况而定包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。另外，可引入其它辅剂从而使得制剂与预定接受者的血液是等渗的。含有本发明的化合物或其可药用盐的组合物还可制备为粉末或者液体浓缩物的形式。
本发明的化合物和药物组合物已发现可阻滞钠通道。因此。本发明一方面是通过给用有效量的本发明化合物阻滞神经元钠通道而治疗和预防哺乳动物中的可检测到有所改善的病况。所述病况包括例如急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防本文所述的病况，包括人和非人哺乳动物如狗和猫中的急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛、尿失禁、痒病、过敏性皮炎、搔痒和神经性疼痛。可以理解，对除人之外的哺乳动物的治疗是指与本文所述病况有关的非人哺乳动物的临床病况的治疗。
另外，如上所述，本发明的化合物可与一种或多种治疗活性物质组合使用。特别是，本发明的化合物可以有利地与以下物质组合使用：i)阿片剂激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或拮抗剂，包括5-HT1A激动剂或拮抗剂和5HT1A部分激动剂，iv)钠通道拮抗剂，v)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂或拮抗剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)神经激肽受体1(NK1)拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(NSAID)，ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)，x)三环类抗抑郁药，xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐，xiv)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，xv)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，xvi)单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)，xvii)α-肾上腺素受体拮抗剂，xviii)非典型抗抑郁剂，xix)苯并二氮杂_，xx)促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，xxi)加巴喷丁，xxii)抗胆碱能药，和xxiii)毒蕈碱性受体拮抗剂。
本文使用的缩写具有以下含义(除非另外指出，否则本文未表明的缩写具有它们常用的含义)：Ac(乙酰基)，AIBN(2，2′-氮杂双(异丁腈))，BINAP(1，1′-二-2-萘酚)，Bn(苄基)，CAMP(环腺苷-3′，5′-一磷酸)，DAST((二乙基氨基)三氟化硫)，DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，DIBAL(二异丁基氢化铝)，DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，Dppf(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，Et3N(三乙基胺)，GST(谷胱甘肽转移酶)，HMDS(六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide))，LDA(二异丙基氨基锂)，m-CPBA(间氯过苯甲酸)，MMPP(一过氧邻苯二甲酸)，MPPM(一过氧邻苯二甲酸)，Ms(甲磺酰基；或SO2Me)，MsO(甲磺酸盐(酯))，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，NSAID(非甾体抗炎药)，o-Tol(邻甲苯基)，OXONE_(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)，PCC(氯代铬酸吡啶_)，Pd2(dba)3(双(二亚苄基丙酮)钯(0))，PDC(重铬酸吡啶_)，PDE(磷酸二酯酶)，Ph(苯基)，Phe(苯二基)，PMB(对甲氧基苄基)，Pye(吡啶二基)，r.t.或RT(室温)，Rac(外消旋的)，SAM(氨基磺酰基；磺酰胺或SO2NH2)，SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)，SPA(闪烁亲近测定法)，TBAF(四正丁基氟化铵)，Th(2-或3-噻吩基)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)，Thi(噻吩二基)，TLC(薄层色谱法)，TMS-CN(三甲基氰化硅烷)，TMSI(三甲基碘硅烷)，Tz(1H(或2H)-四唑-5-基)，XANTPHOS(4，5-双-二苯基(phosphanyl)-9，9-二甲基-9H-夹氧杂蒽)，C3H5(烯丙基)、Me(甲基)、Et(乙基)、n-Pr(正丙基)、i-Pr(异丙基)、n-Bu(正丁基)、i-Butyl(异丁基)、s-Bu(仲丁基)、t-Bu(叔丁基)、c-Pr(环丙基)、c-Bu(环丁基)、c-Pen(环戊基)、c-Hex(环己基)。
使用以下的体外和体内试验评价本发明化合物的生物活性。化合物评价(体外试验)：
钠通道抑制剂的识别基于钠通道当钠离子渗透通过激动剂修饰的通道时引起细胞去极化的能力。没有抑制剂时，激动剂修饰通道暴露在钠离子下将引起细胞去极化。钠通道抑制剂将阻止由钠离子移动通过激动剂修饰钠通道所引起的细胞去极化。膜电位的改变可以使用电压敏感式荧光共振能量传递(FRET)染料对(其使用两种组分)确定，其中一种组分为供体香豆素(CC2DMPE)，另一种组分为受体oxanol(DiSBAC2(3))。Oxanol是亲脂性阴离子并根据膜电位遍布膜而分布。在存在钠通道激动剂但没有钠时，细胞内部相对于外部为负的，oxanol积聚在膜外部小叶上，香豆素的兴奋将引起FRET发生。加入钠将引起膜去极化，导致oxanol重新分配到细胞内部，并因此引起FRET降低。因此，比率的改变(供体/受体)在膜去极化后增加。在钠通道抑制剂的存在下，不会发生细胞去极化，因此oxanol和FRET的分配将保持不变。
稳定地用PN1钠通道(HEK-PN1)转染的细胞在涂有聚赖氨酸的96孔板中以大约140,000个细胞/孔的密度生长。吸出介质，细胞用PBS缓冲液洗涤，然后用100μl的10μm CC2-DMPE在0.02％pluronic酸中进行培养。在25℃培养45分钟后，除去培养基，细胞用缓冲液洗涤两次。细胞用100μl的DiSBAC2(3)在含20μm藜芦定、20nm双鞭甲藻神经毒素-3和试验样品的TMA缓冲液中进行培养。在25℃在黑暗中培养45分钟后，将板置于VIPR仪器中，记录10秒CC2-DMPE和DiSBAC2(3)的荧光发射。此时，将100μl盐水缓冲液添加到孔中以测定钠依赖性的细胞去极化程度，记录20秒的两种染料的荧光发射。在添加盐水缓冲液之前比率CC2-DMPE/DiSBAC2(3)等于1。没有抑制剂时，在添加盐水缓冲液后比率＞1.5。当钠通道已被已知的标准化合物或试验化合物完全抑制时，该比率保持为1。因此，有可能用通过监控荧光比率的浓度依赖性改变而用滴定法测量钠通道抑制剂的活性。
电生理学试验(体外试验)：
细胞制备：将稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞系在室内确立。将细胞在37℃和10％的CO2下在MEM生长培养基(Gibco)中培养，该培养基具有0.5mg/Ml G418、50单位/Ml Pen/Strep和1Ml热灭活的胎牛血清。对于电生理学记录，将细胞涂覆在35mm涂有聚D-赖氨酸的小碟上。
全细胞记录：将稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞用全细胞电压钳进行检测(Hamill，等人Pfluegers Archives 391：85-100(1981))，使用EPC-9放大器和Pulse软件(HEKA Electronics，Lamprecht，Germany)。实验在室温下进行。电极经过火琢达到2-4MΩ的电阻。电压误差通过系列电阻补偿达最小化，使用EPC-9′嵌入式电路消除电容瞬变现象。在50kHz获得数据并在7-10kHz进行过滤。电解液由以下物质组成：40mM NaCl，120mM NMDG Cl，1mMKCl，2.7mM CaCl2，0.5mM MgCl2，10mM NMDG HEPES，Ph7.4，和内部(移液管)溶液，所述内部(移液管)溶液含有110mM Cs-甲磺酸盐，5mM NaCl，20mM CsCl，10mM CsF，10mM BAPTA(四Cs盐)，10mM Cs HEPES(Ph7.4)。
以下过程用于评价化合物对静止和失活状态下的通道的稳态亲合力。(分别为Kr和Ki)：
1.使用8ms试验-脉冲从-90Mv保持电位达到去极化电压-60Mv到+50Mv，构建伏安关系(IV-曲线)。使用IV-曲线峰值附近的电压(通常为-10或0Mv)在实验的其余过程中自始至终用作试验-脉冲电压。
2.通过测量在8ms试验-脉冲随后是10s的调整脉冲到-120Mv至-10Mv范围内的电位的过程中的激活电流，构建稳态失活(有效性)曲线。
3.在20-50％通道失活的保持电位下施用化合物，在以2s为间隔的8ms试验脉冲期间监控钠通道关闭。
4.在化合物平衡后，根据上述过程2)测定在化合物存在下稳态失活的电压依赖性。阻滞通道静止状态的化合物使在试验-脉冲期间引起的电流从所有的保持电位降低，而主要阻滞失活状态的化合物使稳态失活曲线的中点发生移动。使用在负保持电位的最大电流(Imax)以及在对照实验和化合物存在下稳态失活曲线中点的差异(ΔV)，根据以下方程计算Kr和Ki：
Figure A20058001013100442
当化合物不影响静止状态时，使用以下方程计算Ki：
Figure A20058001013100451
大鼠***爪试验(体内试验)：
评价化合物抑制由注射50Ml***(5％)引起的行为应答的能力。将金属条带固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)的左后爪上，每只大鼠在塑料筒(15cm直径)内适应金属条带60分钟。对大鼠剂量给药媒介物或者试验化合物，给药发生在(局部)***攻击之前和(***)***攻击之后。对于局部给药，将化合物在1∶4∶5的乙醇∶PEG400∶盐水(EPEGS)的媒介物中进行制备，并在给药***之前5分钟皮下注射到左后爪的背面内。对于***给药，化合物在EPEGS媒介物中或在Tween80(10％)/无菌水(90％)媒介物中进行制备，并i.v.注射(在***给药后15分钟通过尾侧静脉)或p.o.(***给用前60分钟)。使用自动伤害感受分析器(UCSDAnesthesiology Research，San Diego，CA)连续计数退缩次数，历时60分钟。统计显著性使用非配对t试验通过比较在前期(0-10分钟)和后期(11-60分钟)中所检测到的总退缩次数进行确定。
使用大鼠CFA模型的体内试验：
在左后爪的趾面注射0.2毫升的完全弗氏佐剂(CFA：结核分枝杆菌，Sigma；悬浮在油/盐水(1∶1)乳液中；0.5毫克分枝杆菌/Ml)诱导单侧炎症。该剂量的CFA生产显著的后爪肿胀，但是动物仍表现出正常的梳理行为并在试验期间体重增加。使用Randall-Selitto试验评价组织损伤后3天的机械痛觉过敏。重复ANOVA测量，然后进行Dunnett′sPost Hoc试验。
SNL：机械异常性疼痛(体内试验)：
使用校准的von Frey细丝，使用up-down范例在神经损伤之前和之后两周评价触觉异常性疼痛。将动物置于具有金属丝网底的塑料笼中，并在各个试验阶段之前驯化15分钟。为了测定50％的应答阈值，将von Frey细丝(强度范围为到0.4到28.8g)施用于中趾面历时8秒或直到发生缩爪应答。在正性应答后，检测逐渐增加的较弱刺激。如果对刺激没有应答，则提供逐渐增加的较强刺激。在跨过初始阈值后，在每个试验阶段对每只动物重复该刺激过程四次。在口服试验化合物后1和2小时评价机械敏感度。
本发明所述的化合物在上述体外试验中表现出的钠通道阻滞活性为约＜0.1mM到约＜50mM。化合物在体外试验中表现出钠通道阻滞活性为＜5mM是有利的。化合物在体外试验中表现出钠通道阻滞活性＜1mM更有利。化合物在体外试验中表现出钠通道阻滞活性＜0.5mM甚至更有利。化合物在体外试验中表现出钠通道阻滞活性＜0.1mM更加有利。
本发明的化合物可根据以下提供的一般图解和实施例中提供的过程制备。以下的图解和实施例进一步非限制性地描述了本发明的范围。
除非另外具体说明，在以下条件下进行试验过程：所有操作在室温或环境温度下进行；也就是说，在18-25℃的温度范围内进行。溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压条件(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)使用最高为60℃的浴温进行。反应之后进行薄层色谱法(TLC)，给出的反应时间仅仅是示例性的。熔点是未经校准的，“d”表示分解。给出的熔点是从上述制备的物质获得的。多晶型现象可使一些制备方法中的具有不同熔点的物质分离。所有最终产品的结构和纯度通过以下至少一种技术确认：TLC、质谱学、核磁共振(NMR)光谱法或者微量分析数据。当给出收率时，其只是示例性的。当给出以(δ)值表示主测量质子的NMR数据时，以相对于四甲基硅烷内标(TMS)为百万分之几(ppm)表示，使用所述溶剂在300MHz、400MHz或者500MHz测定。常规的用于信号形状的缩写为：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰等。另外，“Ar”表示芳香信号。化学符号具有它们常用的含义；使用以下缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法
本发明的可根据以下提供的图解以及实施例中提供的方法制备。取代基与上文通式所述相同，除非另外说明或对本领域技术人员是显而易见的。
本发明的新型化合物可使用本领域技术人员已知的技术容易地合成，参见例如Advanced Organic Chemistry，March，4th Ed.，JohnWiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced Organic Chemistry，Carey和Sundberg，Vol.A和B，3rd Ed.，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；Protective groups in Organic Synthesis，Green和Wuts，2ndEd.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock，VCH Publishers，Ine.，New York，NY，1988；Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，2nd Ed.，Pergamon，New York，NY，2000及其中引述的文献中的描述。用于本发明的化合物的起始原料可使用可容易地购自商业来源的化学前体的标准合成转化法制备，所述商业来源包括Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)；LancasterSynthesis(Windham，N.H.)；Ryan Scientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Scientific(Columbia，S.C.)；ArcoS(Pittsburgh，PA)和Trans World Chemicals(Rockville，MD)。
本文所述的化合物合成方法可包括一个或多个保护基操作步骤和纯化步骤，如重结晶、蒸馏、柱色谱法、急骤层析法、薄层色谱法(TLC)、径向色谱法和高压色谱法(HPLC)。产物的表征可使用各种化学领域公知技术进行，包括质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，红外和紫外光谱法(IR和UV)，X-射线晶体学，元素分析和HPLC以及质谱学(LC-MS)。保护基操作、纯化、结构鉴定和定量的方法是化学合成领域的技术人员公知的。
适当的溶剂是那些至少部分地溶解一种或全部反应物并且不会不利地与反应物或者产物相互作用的溶剂。适当的溶剂为芳烃(如甲苯、二甲苯)，卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)，醚(如***、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯甲醚)，腈(如乙腈、丙腈)，酮(如2-丁酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮)，醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)和水。还可使用两种或多种溶剂的混合物。适当的碱通常为：碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨基化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基镁化卤；有机碱如三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；和双环胺如DBU和DABCO。
如上所述，在制备口服剂型形式的组合物中，可使用任何常用的药物介质。例如，在口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况中，可使用水，二醇，油，醇，调味剂，防腐剂、着色剂等等；或者，在口服固体制剂如粉末、胶囊和片剂的情况中，可引入载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊的易于给用，它们代表其中使用固体药学载体的最有利的口服剂量单位形式。如果需要，可通过标准的含水或非水技术对片剂包衣。除了上述的常用剂型之外，在给用本发明的化合物和组合物中还可使用控释手段和/或给药装置。
可以理解，以下图解中所述的化合物中存在的官能团当适当时可进一步操作，使用本领域技术人员可知的标准官能团转化技术，从而得到本发明所述的所需化合物。
对本领域技术人员显而易见的其它的变体和改变都处在本发明的范围和教导内。本发明只受到权利要求的限制。
本发明的吡嗪酮化合物可根据以下的图解和实施例所概述进行制备。或者，本发明的化合物可根据以下文献中所述的方法的改进法制备：Taylor，Takahashi和Kobayshi(Heterocycles 1996，43(2)，437-442)，和Beccallie和Marchesini(Synthesis，1991，861-862)。
图解1
Figure A20058001013100491
适当的溴代或者碘代苯乙酮1可以使用由Sakamoto T.等人所述条件[Chem Phann.Bull.28：571-577(1980)]用SeO2氧化，得到相应的羧酸，该羧酸不经分离，然后可转变为相应的α-酮酸酯2。2与适当的二胺3反应，任选随后通过N-烷基化对NH进行保护，可提供吡嗪酮4和5的区域异构体的混合物。通过色谱法分离区域异构体4和5，然后通过这些各个异构体与适当取代的芳基硼酸6进行Pd-催化的交叉偶联Suzuki反应[Huff，B.等人，Org.Synth.75：53-60(1997)；Goodson，F.E.等人Org.Synth.75：61-68(1997)]，得到二苯基吡嗪酮7和9。当7中的R1是羧酸酯(R1＝COOR)时，其可水解得到相应的羧酸(R1＝COOH)，该羧酸然后可用适当的胺Ra-NH-Rb在适当的羧酸活性剂如羰基二咪唑(CDI)的存在下进行处理，得到酰胺8。或者，酯7可用过量的氨在极性溶剂如甲醇中进行处理，得到相应的一级酰胺8(其中Ra＝Rb＝H)。还可采用上述化学法使吡嗪酮区域异构体9转变为适当的酰胺衍生物。
图解2
Figure A20058001013100501
在图解1的替代方案中，硼酸6可与适当取代的3-碘代溴苯10偶联，得到联苯11，联苯然后可用正丁基锂处理、随后用草酸二乙酯处理，得到α-酮酸酯12。12与适当的二胺3反应，随后通过酸水解和酰胺化，如图解1所示，得到吡嗪酮酰胺13和14的混合物。分离区域异构体13和14，然后用TMSCHN2处理，得到N-甲基吡嗪酮15和16。
图解3
Figure A20058001013100511
吡嗪酮13和14还可用其它适当的烷基化试剂进行烷基化，得到吡嗪酮17和18。
图解4
Figure A20058001013100512
在另一如图解4所述的方法中，适当取代的酮酸酯2可以与二氨基丙酸甲酯(19)缩合，得到吡嗪酮酸20，其可以与适当的芳基硼酸6缩合，得到相应的联苯基吡嗪酮羧酸21。吡嗪酮羧酰胺22和23可以如图解4所示从羧酸21制备。
图解5
Figure A20058001013100521
还可使用图解5所示的替代方法合成吡嗪酮羧酸21。芳基卤化物(或三氟甲磺酸酯)24可以与适当取代的芳基硼酸25在Suzuki条件下偶联，得到相应的联苯基甲基酮26，其可以被氧化，得到所需的酮酸酯12。
适当的溶剂是那些至少部分地溶解一种或全部反应物并且不会不利地与反应物或者产物相互作用的溶剂。适当的溶剂包括芳烃(如甲苯、二甲苯)，卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)，醚(如***、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯甲醚)，腈(如乙腈、丙腈)，酮(如2-丁酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮)，醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)和水。还可使用两种或多种溶剂的混合物。适当的碱包括：碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属氢化物和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙；碱金属氨基化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和碳酸氢铯；碱金属醇盐和碱土金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和乙醇镁；碱金属烷基化物，如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、烷基镁化卤；有机碱如三甲基胺、三乙基胺、三异丙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；和双环胺如DBU和DABCO。
实施例1
Figure A20058001013100531
步骤1：下式的制备：
将装有搅拌棒、冷凝器和隔膜的100毫升圆底烧瓶中用N2冲洗并加入3-溴苯乙酮(2.50g)和无水吡啶(20mL)，然后加入二氧化硒(2.8g)。将反应混合物加热到100℃。1小时后，将反应冷却到室温，减压蒸除吡啶。得到的粘稠油状物在50ml的1N HCl和50ml的EtOAc中分配。水相再用50ml的EtOAc提取一次，合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗品酸与10ml的无水甲苯共沸。
向含有粗品酸的100毫升圆底烧瓶中顺序地加入无水DMF(20ml)、Cs2CO3(4.11g)和碘甲烷(3.58g)。混合物在N2下在40℃加热1小时，冷却到室温，用200ml饱和NH4Cl溶液稀释，用200ml EtOAc/己烷(1/1)提取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，得到所需产物。
1H NMR(CDCl3)：8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，4.0(s，3H)
MS：m/e 243/245(M+1)+
步骤2：下式的制备：
将装有搅拌棒和隔膜的50毫升的圆底烧瓶用N2冲洗并加入得自步骤1的酮酸甲酯(0.500g)、无水甲醇(10mL)和2，3-二氨基丙酸甲酯(0.772g)[从2，3-二氨基丙酸制备，购自Sigma-Aldrich]。在5分钟内向得到的混合物(白色悬浮液)中滴加甲醇钠溶液(3.4ml，25％w/w)。如此得到的黄色反应混合物在室温下在空气中搅拌30分钟，之后真空浓缩。得到的黄色固体用50ml的1N HCl溶液酸化，用50ml EtOAc提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩。如此获得的粗品吡嗪酮羧酸经真空干燥，然后用于后面的反应。
向粗品吡嗪酮羧酸在无水DMF(5ml)中的溶液中顺序地加入Cs2CO3(0.652g)和碘甲烷(0.568g)，将混合物加热到40℃，持续1小时，然后将反应冷却到室温，用50ml饱和NH4Cl溶液稀释，用50ml EtOAc提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到N-甲基吡嗪酮的区域异构体混合物。通过硅胶柱色谱法分离异构体(50-75％EtOAc/己烷)，得到区域异构体1(N-甲基吡嗪酮甲酯)。
1H NMR(CDCl3)：8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)
MS：m/e 323/325(M+1)+
区域异构体2：1H NMR(CDCl3)：8.57(t，J＝2Hz，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.62(s，3H)
MS：m/e 323/325(M+1)+
步骤3：2-(三氟甲氧基)苯基硼酸：
在-78℃将正丁基锂(5.9ml，9.5mmol)加入到1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(2g，8.2mmol)的四氢呋喃(28ml)溶液中，并搅拌45分钟，向反应混合物中滴加硼酸三异丙基酯(2.58ml，11.1mmol)，然后在16小时内使溶液慢慢地回温到室温。反应混合物用水淬灭，用2N NaOH碱化，用乙酸乙酯提取。水溶液用2N HCl酸化，在室温搅拌1小时，并提取到乙酸乙酯中。有机层用水、盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥。经过滤和浓缩，得到产物(1.10g，65％)，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H)，MS(M+H)：206.9.
步骤4：下式的制备：
Figure A20058001013100551
将装有搅拌棒的10毫升圆底烧瓶中加入得自步骤2的芳基溴化物(0.08g)和得自步骤3的2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.153g)，然后加入KF(0.086g)和无水二氧杂环己烷(1ml)。然后顺序地加入Pd(OAc)2(0.011g)和2-(二环己基膦基)联苯(0.035g)，将混合物加热到100℃，持续2小时。冷却到室温后，混合物用10毫升饱和NH4Cl稀释，用10毫升EtOAc/己烷(1/1)提取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。粗品混合物通过硅胶柱色谱法纯化(50％EtOAc/己烷)，得到纯的所需的联苯基吡嗪酮化合物。
将如上获得的甲基酯置于装有搅拌棒的厚壁的25毫升管中，然后加入1毫升的2M的氨-甲醇溶液。将管在干冰浴中冷却到-78℃，并进一步加入液氨(～1ml)，用Teflon旋塞阀密封管后，将管加热到40℃，持续12小时，然后冷却到室温。通过减压缓慢蒸发除去溶剂和过量试剂，获得的灰白色固体通过反相HPLC纯化(10-90％CH3CN/H2O)，得到所需的吡嗪酮酰胺。
1H NMR(CDCl3)：8.42(t，J＝1.5Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H，8.25(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，3.70(s，3H)
MS：m/e 390(M+1)+
实施例2
Figure A20058001013100561
步骤1：下式的制备：
Figure A20058001013100562
向装有搅拌棒的25毫升圆底烧瓶中加入1-溴-3-碘代苯(1.01g)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.580g)，然后加入2M的Na2CO3水溶液(3ml)、甲苯(10ml)和d(Ph3P)4(0.139g)。将混合物加热到100℃，持续2小时，然后冷却到室温，用30毫升饱和NH4Cl稀释，并用30毫升己烷提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，粗品混合物通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷)，得到那所需的联苯基溴化物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)：7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.32(m，2H)
MS(ESI)：m/e 301/303(M+1)+
步骤2：下式的制备：
在-78℃在5分钟内向得自上述步骤1的联苯基溴化物(0.600g)的无水THF(5ml)溶液中滴加入1.6M的nBuLi的己烷溶液(1.42ml)。得到浅黄色溶液，在-78℃搅拌15分钟后，通过套管被加入到另一个装有预冷(-78℃)的草酸二乙酯(0.907g)的无水THF(5ml)溶液的烧瓶中。在-78℃搅拌30分钟后，反应用30毫升饱和NH4Cl淬灭，用20毫升EtOAc/己烷(1/1)提取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品混合物通过硅胶柱色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，得到所需的酮酸酯。
1H NMR(CDCl3)：8.10(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.66-7.60(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，4.47(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)
MS(ESI)：m/e 323(M+1)+
步骤3：下式的制备：
在环境温度下向得自上述步骤2的酮酸酯(0.410g)在无水甲醇(6ml)中的溶液中加入2，3-二氨基丙酸甲酯(0.525g)，得到白色悬浮液。搅拌15分钟后，在5分钟慢慢地加入NaOMe(2.35ml，25％w/w)的溶液。得到的黄色反应物在室温下在空气中搅拌30分钟，然后减压浓缩。得到的固体用1N HCl(40ml)处理，用EtOAc(2×40ml)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥。将如此获得的粗品吡嗪酮羧酸用于下述的后续步骤。
在N2下向装有搅拌棒和隔膜的50毫升圆底烧瓶中加入粗品酸(得自上述步骤)和无水DMF(4ml)并加入1，1′-羰基二咪唑(0.437g)，将混合物在40℃加热15分钟。然后一次性加入NH4OAc(0.406g)，混合物搅拌过夜。反应用50毫升饱和NH4Cl溶液稀释，用50毫升EtOAc提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc)，得到所需吡嗪酮酰胺。
1H NMR(CD3OD)：6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.52(s，1H)，6.40(s，3H)，6.26(d，J＝8Hz，1H)，6.11(t，J＝8Hz，1H)，6.03(t，J＝8Hz，1H)，5.97(t，J＝8Hz，1H)，5.89(t，J＝8.5Hz，1H)
MS：m/e 360(M+1)+
步骤4：下式的制备：
在0℃向酰胺(得自步骤3)(0.268g)在***(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入0.75ml的2M的TMSCHN2在己烷中的溶液。得到的黄色混合物在0℃搅拌1小时，并真空浓缩，粗产物通过反相HPLC纯化(10-90％CH3CN/H2O)，得到所需的N-甲基化产物。
1H NMR(CDCl3)：8.34(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)
MS(ESI)：m/e 374(M+1)+.
本发明的其它实施例提供如下。
表1
Figure A20058001013100582
实施例#     R6     R3     R2     R1     (m/e)(M+H)
3     -OCF3     H     H     -CONH2     376
4     -OCF3     CH3     H     -COOH     377
5     -OCF3     CH3     -CONH2     H     390
6     -CF3     CH3     -CONH2     H     374
7 -CF3 H H -COO-t-Bu 417
8     -CF3     H     H     -CONH-t-Bu     416
9     -CF3     H     H     -COOH     361
10     -OCH2CF2CF3     H     H     -CONH2     440
    实施例#   R6   R3     R2     R1     (m/e)(M+H)
    11   -OCH2CF2CF3   H     H     -COOH     441
    12   -OCH2CF3   H     H     -CONH2     390
    13   -OCH2CF3   CH3     H     -CONH2     404
    14   -OCH2CF3   H     -CONH2     H     390
    15   -OCH2CF3   CH3     -CONH2     H     404
    16   -OCH2CF2CF3   CH3     H     -CONH2     454
    17   -OCH2CF3   H     H     -COOH     391
    18   -CF3   -CH2CF3     H     -CONH2     442
    19   -CF3   -C(CH3)3     H     -CONH2     416
    20   -CF3   -CH(CH3)2     H     -CONH2     402
    21   -CF3   -CH2CH3     H     -CONH2     388
    22   -OCF3   CH3     -CONH2     -CONH2     432
表2
Figure A20058001013100591
实施例#     R7     R6   R3   R2   R1    (m/e)(M+H)
23     4-CF3     -CF3   -CH3   H   -CONH2     442
24     4-CF3     -CF3   -CH3   -CONH2   H     442
25     5-F     -OCF3   -CH3   H   -CONH2     408
26     5-CF3     -OCF3   -CH3   H   -CONH2     458
27     5-F     -OCF3   H   H   -CONH2     394
28     5-F     -OCH2CF2CF3   H   H   -CONH2     458
29     5-F     -OCH2CF3   H   H   -CONH2     408
30     5-F     -OCH2CF2CF3   -CH3   H   -CONH2     472
31     5-F     -OCH2CF3   -CH3   H   -CONH2     422
32     6-F     -CF3   H   H   -CONH2     378
实施例#     R7      R6     R3     R2       R1    (m/e)(M+H)
33     3-F     -CF3     H     H      -CONH2     378
34     6-F     -CF3     -CH3     H      -CONH2     392
35     3-F     -CF3     -CH3     H       -CONH2     392
36     5-F     -CF3     -CH3     H      -CONH2     392
37     4-F     -CF3     -CH3     H      -CONH2     392
38     4-F     -CF3     H     H      -CONH2     378
39     5-F     -CF3     H     H      -CONH2     378
40     5-CH3     -CF3     -CH3     H      -CONH2     388
41     4-CH3     -CF3     -CH3     H      -CONH2     388
表3
Figure A20058001013100601
实施例#    R7     R6   R5   R4   R3   R2     R1    (m/e)(M+H)
42    H     -OCF3   F   H   -CH3   -CONH2     H     408
43    H     -OCF3   F   H   -CH3   H     -CONH2     408
44    H     -OCF3   H   F   -CH3   H     H     365
45    H     -OCF3   H   F   -CH3   H     -CONH2     408
46    H     -OCH2CF3   H   F   -CH3   H     -CONH2     422
47    H     -OCF3   H   F   -CH3   H     -COOH     409
48    5-F     -OCF3   F   H   -CH3   H     -CONH2     426
49    5-F     -OCF3   H   F   -CH3   H     -CONH2     426
50    H     -CF3   H   F   -CH3   H     -CONH2     392
51    H     -CF3   F   H   -CH3   H     -CONH2     392
52    H     -OCF3   H   F   H   H     -CONH2     394
53    H     -OCF3   F   H   H   H     -CONH2     394
实施例#   R7    R6   R5     R4    R3     R2   R1    (m/e)(M+H)
54   5-F   -OCF3   F     H    H     H   -CONH2     412
55   H   -CF3   F     H    -CH3     H   -COOH     393
56   5-F   -OCH2CF2CF3   F     H    -CH3     H   -CONH2     490
57   H   -CF3   H     F    -CH3     H   -COOH     393
58   H   -OCF3   F     H    -CH3     H   -COOCH3     423
59   H   -CF3   F     H    -CH3     H   -COOCH3     407
60   H   -CF3   F     H    -CH3     H   -COOCH3     353
61   5-F   -OCH2CH3   F     H    -CH3     H   -COOCH3     401
62   5-F   -OCH2CF3   F     H    -CH3     H   -COOCH3     455
63   H   -OCF3   F     H    H     H   -COOH     395
64   H   -OCF3   H     F    H     H   -COOH     395
65   5-F   -OCH2CF2CF3   F     H    -CH3     H   -COOH     491
66   H   -CF3   H     F    H     H   -CONH2     378
67   H   -CF3   Br     H    -CH3     H   -COOCH3     453
68   H   -CF3   F     H    H     H   -CONH2     378
69   H   -CF3   Br     H    -CH3     H   -CONH2     452
70   5-F   -CF3   H     F    -CH3     H   -CONH2     410
71   H   -CF3   Br     H    H     H   -COOCH3     439
72   H   -CF3   Br     H    H     H   -COOH     425
73   5-F   -OCH2CF3   F     H    H     H   -CONH2     426
74   3-F   -CF3   F     H    -CH3     H   -CONH2     410
75   3-F   -CF3   H     F    -CH3     H   -CONH2     410
76   5-F   -CF3   F     H    -CH3     H   -CONH2     410
77   4-F   -CF3   F     H    -CH3     H   -CONH2     410
78   4-F   -CF3   H     F    H     H   -CONH2     396
表4
Figure A20058001013100621
实施例#   R7   R6     R4    R3   R2  R1    (m/e)(M+H)
79   H   -OCF3     F   -CH3   H   -CONH2     408
80   H   -OCF3     F   -CH3   -CONH2   H     408
81   H   -OCF3     F   -CH3   H   -COOH     409
82   H   -OCF3     F   H   H   -CONH2     394
83   H   -OCF3     F   H   H   -COOH     395
84   H   -CF3     F   -CH3   H   -CONH2     392
85   H   -CF3     F   -CH3   H   -COOH     393
86   5-F   -OCH2CF2CF3     F   -CH3   H   -CONH2     490
87   5-F   -OCH2CF3     F   -CH3   H   -CONH2     440
88   H   -OCF3     F   -CH3   H   -COOCH3     423
89   5-F   -CF3     F   -CH3   H   -CONH2     410
90   H   -CF3     F H   H   -CONH2     378
91   3-F   -CF3     F   -CH3   H   -CONH2     410
表5
Figure A20058001013100623
Figure A20058001013100631
实施例116
Figure A20058001013100641
向酰胺(实施例32)(0.060g)在DMF(1mL)中的溶液中加入氯丙酮(0.029g)和碳酸钾(0.043g)。得到的混合物在40℃搅拌40分钟，然后用10毫升饱和NH4Cl溶液稀释，用20毫升EtOAc/己烷(1/1)提取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，纯化，得到所需的甲基酮。
1H NMR(CD3OD)：8.47(m，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67(m，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，5.13(s，2H)，2.15(s，3H).
MS：m/e 434(M+1)+.
实施例117
Figure A20058001013100642
步骤1：下式的制备：
Figure A20058001013100643
在-78℃向3-(三氟甲氧基)氟苯(1g，5.5mmol)在10mL THF中的溶液中滴加正丁基锂(1.6M，3.75mL)。得到的溶液在-78℃搅拌30分钟。加入含I2(2.1g，8.25mmol)的THF(5mL)。将混合物回温到室温，然后用含Na2CO3的饱和Na2S2O3(1∶10)(30mL)淬灭。粗产物用醚提取。醚层经硫酸钠干燥，并通过短的硅胶柱过滤，得到所需的碘化物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)：7.39(m，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(t，J＝6.0Hz，1H)
MS(ESI)：m/e 307(M+1)+
步骤2：下式的制备：
Figure A20058001013100651
向芳基碘化物(1.4g)(得自上述步骤1)在无水二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入3-乙酰基苯基硼酸(2.5g)和KF(0.87g)，然后加入Pd(dppf)2Cl2(376毫克)。将混合物加热到90℃，持续2小时。冷却到室温后，混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液真空浓缩，如此获得的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用含10％醚的己烷，得到所需产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)：8.05(m，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(m，1H)，7.22(d，J＝12Hz，1H)，7.20(m，1H)
MS(ESI)：m/e 299(M+1)+
步骤3：下式的制备：
向联苯基苯乙酮(2.8g)(得自上面紧接着的步骤2)在无水吡啶(40mL)中的溶液中加入二氧化硒(2.1g)，混合物在100℃加热2小时。滤出沉淀的硒(黑色)，滤液减压浓缩。得到的残余物用10％NaOH处理，用醚提取。水层酸化，用EtOAc提取。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物，为固体。
1H NMR(CDCl3)：8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝15Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，7.21(t，J＝18Hz，1H).
MS(ESI)：m/e 329(M+1)+
步骤4：下式的制备：
Figure A20058001013100662
向酮酸(2g)(得自步骤3)在DMF(50mL)中的溶液中加入硫酸二甲酯(1.5g)和K2CO3(3.3g)。混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸除溶剂，得到的残余物溶于EtOAc中，用1N HCl洗涤，硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱法纯化。
1H NMR(CDCl3)：8.12(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.63(t，J＝15Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.19(t，J＝18Hz，1H)
MS(ESI)：m/e 343(M+1)+
步骤5：下式的制备：
Figure A20058001013100671
向酮酸酯(1.5g)(得自步骤4)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2，3-二氨基丙酸甲酯(1.2g)，然后加入40％NaOMe(5.7mL)。混合物在室温搅拌2小时，然后用浓酸酸化。在室温搅拌过夜后，减压蒸除溶剂。然后将得到的残余物溶于10％KOH，用醚洗涤，用HCl酸化。混合物用EtOAc提取，得到粗产物，其通过反相色谱法纯化，得到1.2g的最终吡嗪酮羧酸。
1H NMR(CD3OD)：8.49(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(t，J＝16Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.26-7.32(m，2H).
MS(ESI)：m/e 395(M+1)+
实施例118
向吡嗪酮羧酸(1.2g)(得自实施例117步骤5)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(1.4g)。混合物在40℃加热15分钟，然后向反应中一次性加入无水NH4OAc(1.5g)。混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液(50mL)稀释，用EtOAc提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩，通过反相色谱法纯化。
1H NMR(CD3OD)：8.49(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(t，J＝16Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.26-7.32(m，2H).
MS(ESI)：m/e 394(M+1)+
实施例119
Figure A20058001013100681
向酰胺(100毫克)(得自实施例118)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(36毫克)和2-碘代乙醇(90毫克)。反应混合物在50℃加热2小时，然后冷却到室温并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用1NHCl洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(1∶2的丙酮∶乙酸乙酯)，得到所需产物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.50(t，J＝16Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.27-7.34(m，2H).
MS(ESI)：m/e 438(M+1)+
实施例120
Figure A20058001013100682
步骤1：3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)苄基溴的制备
向2-溴-4，5-二氟苯酚(5g，24mmol)和N-甲基吗啉(5.3mL，48mmol)在无水THF(20mL)中的冷(0℃)的溶液中加入氯代二硫代甲酸苯基酯(3.4mL，24mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物溶于醚中，用水和盐水洗涤。然后醚层经无水硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到硫代碳酸酯，为白色固体，8.5g，99％收率。然后将该硫代碳酸酯溶于位于塑料瓶中的二氯甲烷中。在-78℃，加入HF-吡啶，然后少量多次加入二溴乙内酰脲。反应混合物在2小时回温到室温。在室温搅拌另外2小时后，反应用2N NaOH水溶液淬灭，用醚提取。分离有机层，用水和盐水洗涤。然后醚层经无水硫酸钠干燥。浓缩后，将粗产物施用于硅胶柱色谱法上，得到最终产物，为无色油状物，6.0g，92％收率，该产物用于后面的步骤2中。
步骤2：3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)苄基硼酸的制备
向3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)苯基溴(2g，7.2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(5.4mL，2M，在THF中，11mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时，然后用硼酸三异丙基酯(2g，11mmol)淬灭。得到的混合物在室温搅拌14小时。最后，该反应用2NHCl处理，并搅拌3小时。分离有机层，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，将粗产物溶于2N NaOH中，用醚洗涤(一次)。然后将水层酸化到pH～1，并用乙酸乙酯提取。浓缩后，收集产物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.76(t，J＝19Hz，1H)，7.15(dd，J＝12，19Hz，1H)，5.08(bs，2H).
MS(ESI)：m/e 243(M+1)+
步骤3：下式的制备：
Figure A20058001013100692
在N2下向3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)苄基硼酸(得自上述步骤2)(263毫克，1.1mmol)、1-(3′-溴代苯)-3-羧基吡嗪酮(得自实施例250步骤1)(200毫克，0.68mmol)和Na2CO3(2N，4mL)在乙醇(4ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(56毫克，0.01mmol)。得到的黄色悬浮液在90℃搅拌6小时。冷却到室温后，减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和2NHCl之间分配。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，产物通过高真空泵干燥，并用于步骤4。
步骤4：下式的制备：
Figure A20058001013100701
将得自步骤3的粗品酸溶于无水DMF中并用羰基二咪唑(165毫克，1.0mmol)处理。反应在55℃搅拌2小时，然后加入乙酸铵(250毫克，过量)。在室温搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。浓缩后，粗产物通过真空泵干燥。将粗品吡嗪酮酰胺(50毫克，0.11mmol)溶于无水DMF(1ml)中，用1-碘乙醇(29毫克，0.18mmol)和碳酸钾(24毫克，0.18mmol)处理。反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。浓缩后，最终产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)：8.35(m，2H)，7.53(m，3H)，7.46(bs，1H，)，7.37(t，J＝17Hz，1H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，4.08(d，J＝6Hz，2H).
MS(ESI)：m/e 456(M+1)+
表6
Figure A20058001013100702
    实施例#     R7     R6     R3     R1    (m/e)(M+H)
    121     4-F     -CF3     -CH3     -CONH2     410
    122     5-F     -CF3     H     -CONH2     396
    123     H     CF3     -CH2CH2OH     -CONH2     422
    124     H     -CF3     -CH2CH2F     -CONH2     424
    125     H     -OCF3     -CH2CH2OH     -CONH2     438
    126     H     -OCF3     -CH2CH2CH2OH     -CONH2     452
    127     H     -OCF3     -CH2CONH2     -CONH2     451
    128     H     -OCF3     -CH(CH3)CONH2     -CONH2     465
    129     H     -OCF3     -CH2CH3     -CONH2     422
    130     H     -OCF3     -CH2CH2F     -CONH2     440
    131     H     -CF3     -CH2CONH2     -CONH2     435
    132     H     -OCF3     -CH2SO2NH2     -CONH2     487
    133     3-F     -CF3     -CH2SO2NH2     -CONH2     471
    134     H     -CF3     -CH2CH3     -CONH2     406
    135     H     -CF3     -CH2CH2CH2OH     -CONH2     436
    136     H     -OCF3     -CH2CH2Cl     -CONH2     456
    137     H     -OCF3     -CH2CH2N3     -CONH2     463
    138     H     -OCF3     -CH2CH2NH2     -CONH2     437
    139     H     -CF3     -CH(CH3)CONH2     -CONH2     449
    140     H     -OCF3     -CH2CONHCH3     -CONH2     464
    141     4-F     -CF3     -CH2CONH2     -CONH2     453
    142     4-F     -CF3     -CH2CH2OH     -CONH2     440
    143     4-F     -CF3     -CH2CH3     -CONH2     424
    144     4-F     -CF3     H     -CONH2     394
    145     5-F     -CF3     -CH2CH2OH     -CONH2     440
    146     5-F     -CF3     -CH2CONH2     -CONH2     453
    147     H     -OCF3     -CH2C(＝O)CH3     -CONH2     450
表7
实施例#  R4  R3  MS数据(m/e，M+1)
148  F  H  430
149  F  CH2CONH2  487
150  F  CH2CH2OH  474
151  F  CH3  444
152  H  H  412
153  H  CH2CONH2  468
155  H  CH3  426
表8
Figure A20058001013100722
实施例#  R3 MS数据(m/e，M+1)
156  CH2CONH2 467
157  CH2CH2OH 454
表9
Figure A20058001013100731
实施例#  R6   R3  MS数据(m/e，M+1)
158  OCF3  CH2CONH2  467
159  OCF3  CH(CH3)CONH2  481
160  OCF3  CH2CH2OH  454
161  OCF3  CH2CH2CH2OH  468
162  OCF3  CH2CH3  438
163  CF3  CH2CONH2  451
164  CF3  CH(CH3)CONH2  465
165  CF3  CH2CH2OH  438
166  CF3  CH2CH2CH2OH  452
167  CF3  CH2CH3  422
表10
实施例#  R3  MS数据(m/e，M+1)
168  H  394
169  CH2CONH2  451
170  CH2CH2OH  438
171  CH(CH3)CONH2  465
172  CH2CH2CH2OH  452
173  CH2CH3  422
174  CH2CONHCH3  465
实施例#  R3  MS数据(m/e，M+1)
175  CH2CON(CH3)2  479
176  CH2CO2CH3  466
实施例177
步骤1：下式的制备：
Figure A20058001013100742
在0℃向2-溴-4-氟苯酚(5g)在THF(100mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(5.25g)和氯代二硫代甲酸苯基酯(5.18g)。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需的黄原酸酯，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：7.65(m，2H)，7.51(m，2H)，7.38(m，1H)，7.08-7.16(m，3H).
MS(ESI)：m/e 344(M+1)+
步骤2：下式的制备：
向250ml塑料瓶中的HF/吡啶(4.4M，4mL)中加入黄原酸酯(1g)(得自上述步骤1)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将瓶子冷却到-78℃并在搅拌下按份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(5.1g)。反应混合物回温到室温；通过NMR监控反应进展。反应混合物通过倾入到15gNaOH/100g冰的混合物中小心地被中和。得到的混合物通过硅藻土垫过滤，用醚洗涤。分离滤液，有机层用10％KOH和IN HCI洗涤，经硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱法纯化(使用己烷)，得到所需的芳基溴化物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)：7.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.38(m，1H)，7.09(m，1H).
MS(ESI)：m/e 192(M+1)+
步骤3：下式的制备：
在室温下向芳基溴化物(得自上述步骤2)(5g)在THF(25mL)中的溶液中加入异丙基镁化氯(15mL，2.0M，在THF中)。在环境下搅拌2小时，向反应中加入B(OiPr)3并搅拌过夜。反应用1N HCl淬灭，在室温搅拌30分钟，用EtOAc提取。在真空除去溶剂后得到的残余物，溶于10％KOH中，用醚提取。水相用浓盐酸酸化，用EtOAc提取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到芳基硼酸，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：7.28-7.32(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)
MS(ESI)：m/e 225(M+1)+
步骤4：下式的制备：
Figure A20058001013100761
向装有搅拌棒的250毫升Schlenk烧瓶中加入1.0g硼酸(得自上述步骤3)和1.0g的3-溴-苯基吡嗪酮羧酸(得自实施例1步骤2)，然后加入15毫升EtOH和20毫升1M Na2CO3。将反应混合物用N2冲洗后，加入Pd(dppf)Cl2(69毫克)。将反应混合物在95℃加热1小时，然后在80℃保持过夜。将反应混合物冷却到室温后，真空除去挥发物。将80毫升的2％KOH加入到残余物中。得到的混合物通过硅藻土垫过滤，以除去颜色较重的钯残余物。将滤液用3N HCl酸化，用75毫升EtOAc提取(两次)。有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.2克的粗产物。该物质另外通过从CH3CN和H2O的混合溶剂重结晶进行纯化，得到0.71g的浅褐色固体，为第一批物质。
MS(ESI)：m/e 395(M+1)+
实施例178
下式的制备：
向羧酸(得自实施例177步骤4)(0.707g)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.5g)。得到的反应混合物在室温搅拌10分钟，在50℃搅拌15分钟。冷却到室温后，加入固体NH4OAc(1.0g)。在室温搅拌过夜后，反应混合物用水(100mL)稀释。过滤形成的沉淀物，用水(100mL)洗涤并风干，最终产物分离，为浅黄色固体(0.67g)。
MS(ESI)：m/e 394(M+1)+
实施例179和180
 
Figure A20058001013100772
通过借助注射泵在2小时内将2-对甲苯磺酸基-1，3-丙二醇(根据Kurimura，M.；Achiwa，K.；Chem Pharm Bull，Jap.1993，41，627-629所述方法制备)(196mg)在DMF(3mL)中的溶液加入到吡嗪酮(实施例32)(0.1g)、K2CO3(36mg)在DMF(1mL)中的混合物中进行处理，同时将反应混合物在90℃下加热。在90℃加热另外的2小时后，将反应冷却到室温，加入水(1.5mL)和5滴TFA。得到的溶液被注射到反相HPLC柱中，通过Gilson HPLC纯化(10-90％CH3CN/H2O)，得到52毫克的粘性物质。该物质另外通过制备薄层色谱板纯化，用3∶2的丙酮/乙酸乙酯洗脱，得到179(22毫克)和180(10.5毫克)，为白色固体。
实施例179：MS(ESI)：m/e 376(M+1)+
1H NMR(CD3OD)：8.45(m，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.0(m，2H)，3.9(m，2H)
实施例180：MS(ESI)：m/e 376(M+1)+
1H NMR(CD3OD)：8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.31(s，1H)，7.6(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，3.60(d，J＝5.3Hz，2H).
表11
Figure A20058001013100781
Figure A20058001013100782
Figure A20058001013100791
Figure A20058001013100801
实施例250
Figure A20058001013100802
步骤1：下式的制备：
Figure A20058001013100803
将装有搅拌棒和隔膜的50毫升的圆底烧瓶用N2冲洗并加入酮酸甲酯(得自实施例1步骤1)(0.500g)、无水甲醇(10mL)和2，3-二氨基丙酸甲酯(0.772g)[从2，3-二氨基丙酸制备，购自Sigma-Aldrich]。在5分钟内向得到的混合物(白色悬浮液)中滴加甲醇钠溶液(3.4mL，25％w/w)。如此得到的黄色反应混合物在室温下在空气中搅拌30分钟，之后真空浓缩。得到的黄色固体用1N HCl溶液(50mL)酸化，用EtOAc(50mL)提取(2次)。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。如此获得的粗品吡嗪酮羧酸经真空干燥，然后通过反相色谱法使用乙腈和水纯化。
1H NMR(d6-DMSO)：8.49(t，J＝1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(m，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H).
步骤2：下式的制备：
Figure A20058001013100811
向装有搅拌棒的250毫升Schlenk烧瓶中加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(1.0g)和溴代苯基吡嗪酮羧酸(得自上述步骤1)(1.0g)，然后加入EtOH(15毫升)和1M Na2CO3(20毫升)。将反应混合物用N2冲洗，加入Pd(dppf)Cl2(69毫克)。将混合物在95℃加热1小时，然后在80℃保持过夜。将反应冷却到室温，减压除去挥发物。得到的残余物溶于2％的KOH(80mL)，得到的混合物通过硅藻土垫过夜，除去颜色较重的钯残余物。滤液用3N HCl酸化，用EtOAc提取(75mL；2次)。有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(1.2g)，该物质进一步通过从CH3CN和H2O的混合溶剂中重结晶纯化，得到0.71g的浅褐色固体。
1H NMR(CD3OD)：8.41(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42(m，3H).
MS(ESI)：m/e 377(M+1)+
步骤3：下式的制备：
向得自步骤2的羧酸(0.707g)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CDI。得到的反应混合物在室温搅拌10分钟，在50℃再搅拌15分钟。冷却到室温后，加入固体NH4OAc(1.0g)。在室温搅拌过夜后，反应混合物用水(100mL)稀释。过滤形成的沉淀物，用水洗涤并风干，得到最终酰胺产物，为浅黄色固体(0.67g)。
1H NMR(CD3OD)：8.51(s，1H)，8.42(m，1H)，8.08(s，1H)，7.6(m，3H)，7.48(m，2H)，7.43(m，1H).
MS(ESI)：m/e 376(M+1)+
表12
Figure A20058001013100831
实施例#  R7  R6  R5  R4  (m/e)(M+H)
251  4-F  CF3  H  H  422
252  6-F  CF3  H  H  422
253  3-F  CF3  H  H  422
254  H  CF3  F  H  422
255  H  CF3  H  F  422
256  5-CF3  OCF3  H  H  488
257  4-F  OCF3  H  H  438
258  H  OCF3  F  H  438
259  H  OCF3  H  F  438
260  4-F  CF3  H  F  440
261  3-F  CF3  H  F  440
262  H  OCH2CF2CF3  F  H  502
263  4-F  OCF3  F  H  456
264  4-CF3  CF3  H  H  472
265  5-Cl  Cl  H  H  405
266  5-CF3  CF3  H  H  472
267  5-F  CF3  H  H  422
268  4-F  OCF3  H  H  438
269  5-F  OCF3  H  H  438
270  H  OCF3  H  OCH2Ph  526
271  H  OCF3  Br  H  499
272  4-Cl  CF3  H  H  451
表13
Figure A20058001013100841
实施例#  R7  R6  R5  R4  R3 (m/e)(M+H)
273  H  OCF3  H  H  CH3  433
274  H  CF3  H  H  CH3  417
275  H  CF3  H  H  H  403
276  H  OCF3  H  H  H  419
277  4-F  CF3  H  H  H  421
278  4-F  CF3  H  H  CH3  435
279  4-F  CF3  H  H  CH2CH2OH  465
280  3-F  CF3  H  H  H  421
281  3-F  CF3  H  H  CH3  435
282  3-F  CF3  H  H  CH2CH2OH  465
283  4-Cl  CF3  H  H  CH3  451
284  5-CF3  CF3  H  H  CH3  485
285  4-Cl  CF3  H  H  H  437
286  5-CF3  CF3  H  H  H  471
287  4-F  OCF3  H  H  H  437
288  4-F  OCF3  H  H  CH3  451
289  4-F  OCF3  H  H  CH2CH2OH  481
290  4-Cl  CF3  H  H  CH2CH2OH  481
291  5-CF3  CF3  H  H  CH2CH2OH  515
292  H  OCH2CF2CF3  H  H  H  483
293  H  OCH2CF2CF3  H  H  CH3  497
294  H  OCH2CF2CF3  H  H  CH2CH2OH  527
295  H  OCH2CF3  H  H  H  433
296  H  OCF3  F  H  H  437
实施例#  R7  R6  R5  R4  R3 (m/e)(M+H)
297  H  CF3  F  H  H  421
298  H  OCH2CF3  H  H  CH3  447
299  H  OCF3  F  H  CH3  451
300  H  CF3  F  H  CH3  435
301  H  OCF3  F  H  CH2CH2OH  481
302  H  CF3  F  H  CH2CH＝CH2  461
303  H  OCF3  F  H  CH2CH＝CH2  477
304  H  CF3  F  H  CH2CH＝CH2  465
305  H  CF3  F  H  CH2CH2OCH3  479
表14
Figure A20058001013100851
Figure A20058001013100852
Figure A20058001013100861
Figure A20058001013100871
Figure A20058001013100881

Claims (52)

1.式(I)所示的化合物：
Figure A2005800101310002C1
或其可药用盐，其中：
R1和R2各自独立地为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、CF3、OH、NRaRb、COOH、CONRaRb、SO2NRaRb、C(＝NH)NH2、四唑基、***基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基，
(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
(e)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb，或
(f)四唑基、***基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其任一种任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN；
Ra为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：CF3和O-(C1-C4)烷基，
(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基，
(d)NH2，
(e)C1-C4-烷基-苯基、C1-C4-烷基-吡啶基，或
(f)C3-C7-环烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
Rb为：
(a)H，或
(b)C1-C6-烷基；
R3为：
(a)H，
(b)-C1-C4-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、CF3、Cl、N、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COORa、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、***基、咪唑基、_唑基、_二唑基、异_唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基，
或者，Ra和Rb与其连接的N一起可形成C3-C7-环烷基或C3-C7-杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，
(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或
(d)C1-C4-烷基-C(＝O)-Ra、-C1-C4-烷基-C(＝O)-C1-C4-全氟烷基，或
(e)-C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基，其中所述环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；
R4和R5各自独立地为：
(a)H，
(b)-C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、CF3和-O-(C1-C4)烷基，
(c)-O-C0-C6-烷基、-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或
(e)F、Cl、Br、I；以及
R6、R7和R8各自独立地为：
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)-O-C1-C6-烷基，任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F和CF3，
(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，
(e)-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，或
(f)F、Cl、Br、I、-ORa、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN，
条件是当R6和R7存在于相邻碳原子上时，R6和R7与它们连接的苯环一起可形成选自以下的双环芳环：萘基、喹啉基和苯并噻唑基，其任一芳环任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I和CN。
2.由化学式(I)描述的权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中：
R6不是H并R6连接在邻位，所有其它变量如前定义。
3.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中：
R1是H、COORa或者CONRaRb，所有其它变量如前定义。
4.权利要求1的化合物，其由式Ia表示：
Figure A2005800101310004C1
或其可药用盐，其中：
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，所有其它变量如前定义。
5.权利要求1的化合物，其由式Ib表示：
Figure A2005800101310005C1
或其可药用盐，其中：
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
6.权利要求1化合物，其由式Ic表示：
Figure A2005800101310005C2
或其可药用盐，其中：
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br或I；
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
7.权利要求1化合物，其由式Id表示：
或其可药用盐，其中：
R4为F、Cl、Br或I；
R6为ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；
R7为H、F、Cl、Br或I；所有其它变量如前定义。
8.选自以下的化合物：
Figure A2005800101310006C1
及其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310006C2
    R6     R3     R2     R1     -OCF3     H     H     -CONH2     -OCF3     CH3     H     -COOH     -OCF3     CH3     -CONH2     H     -CF3     CH3     -CONH2     H     -CF3     H     H     -COO-t-Bu     -CF3     H     H     -CONH-t-Bu     -CF3     H     H     -COOH     -OCH2CF2CF3     H     H     -CONH2     -OCH2CF2CF3     H     H     -COOH     -OCH2CF3     H     H     -CONH2     -OCH2CF3     CH3     H     -CONH2     -OCH2CF3     H     -CONH2     H     -OCH2CF3     CH3     -CONH2     H     -OCH2CF2CF3     CH3     H     -CONH2     -OCH2CF3     H     H     -COOH     -CF3     -CH2CF3     H     -CONH2     -CF3     -C(CH3)3     H     -CONH2     -CF3     -CH(CH3)2     H     -CONH2     -CF3     -CH2CH3     H     -CONH2     -OCF3     CH3     -CONH2     -CONH2
或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310007C1
    R7     R6   R3     R2   R1     4-CF3     -CF3   -CH3     H   -CONH2     4-CF3     -CF3   -CH3     -CONH2   H     5-F     -OCF3   -CH3     H   -CONH2     5-CF3     -OCF3   -CH3     H   -CONH2     5-F     -OCF3   H     H   -CONH2     5-F     -OCH2CF2CF3   H     H   -CONH2     5-F     -OCH2CF3   H     H   -CONH2     5-F     -OCH2CF2CF3   -CH3     H   -CONH2     5-F     -OCH2CF3   -CH3     H   -CONH2     6-F     -CF3   H     H   -CONH2     3-F     -CF3   H     H   -CONH2     6-F     -CF3   -CH3     H   -CONH2     3-F     -CF3   -CH3     H   -CONH2     5-F     -CF3   -CH3     H   -CONH2     4-F     -CF3   -CH3     H   -CONH2     4-F     -CF3   H     H   -CONH2     5-F     -CF3   H     H   -CONH2     5-CH3     -CF3   -CH3     H   -CONH2     4-CH3     -CF3   -CH3     H   -CONH2
或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310007C2
    R7    R6   R5   R4   R3     R2     R1     H    -OCF3   F   H   -CH3     -CONH2     H     H    -OCF3   F   H   -CH3     H     -CONH2     H    -OCF3   H   F   -CH3     H     H     H    -OCF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     H    -OCH2CF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     H    -OCF3   H   F   -CH3     H     -COOH     5-F    -OCF3   F   H   -CH3     H     -CONH2     5-F    -OCF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     H    -CF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     H    -CF3   F   H   -CH3     H     -CONH2     H    -OCF3   H   F   H     H     -CONH2     H    -OCF3   F   H   H     H     -CONH2     5-F    -OCF3   F   H   H     H     -CONH2     H    -CF3   F   H   -CH3     H     -COOH     5-F    -OCH2CF2CF3   F   H   -CH3     H     -CONH2     H    -CF3   H   F   -CH3     H     -COOH     H    -OCF3   F   H   -CH3     H     -COOCH3     H    -CF3   F   H   -CH3     H     -COOCH3     H    -CF3   F   H   -CH3     H     -COOCH3     5-F    -OCH2CH3   F   H   -CH3     H     -COOCH3     5-F    -OCH2CF3   F   H   -CH3     H     -COOCH3     H    -OCF3   F   H   H     H     -COOH     H    -OCF3   H   F   H     H     -COOH     5-F    -OCH2CF2CF3   F   H   -CH3     H     -COOH     H    -CF3   H   F   H     H     -CONH2     H    -CF3   Br   H   -CH3     H     -COOCH3     H    -CF3   F   H   H     H     -CONH2     H    -CF3   Br   H   -CH3     H     -CONH2     5-F    -CF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     H    -CF3   Br   H   H     H     -COOCH3     H    -CF3   Br   H   H     H     -COOH     5-F    -OCH2CF3   F   H   H     H     -CONH2     3-F    -CF3   F   H   -CH3     H     -CONH2     3-F    -CF3   H   F   -CH3     H     -CONH2     5-F    -CF3   F   H   -CH3     H     -CONH2
  R7     R6   R5   R4   R3     R2   R1   4-F     -CF3   F   H   -CH3     H   -CONH2   4-F     -CF3   H   F   H     H   -CONH2
或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其由下式表示：
    R7    R6     R4   R3     R2   R1     H    -OCF3     F   -CH3     H   -CONH2     H    -OCF3     F   -CH3     -CONH2   H     H    -OCF3     F   -CH3     H   -COOH     H    -OCF3     F   H     H   -CONH2     H    -OCF3     F   H     H   -COOH     H    -CF3     F   -CH3     H   -CONH2     H    -CF3     F   -CH3     H   -COOH     5-F    -OCH2CF2CF3     F   -CH3     H   -CONH2     5-F    -OCH2CF3     F   -CH3     H   -CONH2     H    -OCF3     F   -CH3     H   -COOCH3     5-F    -CF3     F   -CH3     H   -CONH2     H    -CF3     F   H     H   -CONH2     3-F    -CF3     F   -CH3     H   -CONH2
或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310011C1
或其可药用盐。
14.选自以下的化合物：
Figure A2005800101310011C2
Figure A2005800101310012C1
和其可药用盐。
15.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310012C2
    R7     R6    R3   R1     4-F     -CF3    -CH3   -CONH2     5-F     -CF3    H   -CONH2     H     CF3    -CH2CH2OH   -CONH2     H     -CF3    -CH2CH2F   -CONH2     H     -OCF3    -CH2CH2OH   -CONH2     H     -OCF3    -CH2CH2CH2OH   -CONH2     H     -OCF3    -CH2CONH2   -CONH2     H     -OCF3    -CH(CH3)CONH2   -CONH2     H     -OCF3    -CH2CH3   -CONH2     H     -OCF3    -CH2CH2F   -CONH2     H     -CF3    -CH2CONH2   -CONH2     H     -OCF3    -CH2SO2NH2   -CONH2     3-F     -CF3    -CH2SO2NH2   -CONH2     H     -CF3    -CH2CH3   -CONH2     H     -CF3    -CH2CH2CH2OH   -CONH2     H     -OCF3     -CH2CH2Cl   -CONH2     H     -OCF3     -CH2CH2N3   -CONH2     H     -OCF3   -CH2CH2NH2   -CONH2
  R7     R6   R3   R1   H     -CF3   -CH(CH3)CONH2   -CONH2   H     -OCF3   -CH2CONHCH3   -CONH2   4-F     -CF3   -CH2CONH2   -CONH2   4-F     -CF3   -CH2CH2OH   -CONH2   4-F     -CF3   -CH2CH3   -CONH2   4-F     -CF3   H   -CONH2   5-F     -CF3   -CH2CH2OH   -CONH2   5-F     -CF3   -CH2CONH2   -CONH2   H     -OCF3   -CH2C(＝O)CH3   -CONH2
或其可药用盐。
16.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310013C1
    R4   R3     F   H     F   CH2CONH2     F   CH2CH2OH     F   CH3     H   H     H   CH2CONH2     H   CH3
或其可药用盐。
17.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310014C1
 R6  R3  OCF3  CH2CONH2  OCF3  CH(CH3)CONH2  OCF3  CH2CH2OH  OCF3  CH2CH2CH2OH  OCF3  CH2CH3  CF3  CH2CONH2  CF3  CH(CH3)CONH2  CF3  CH2CH2OH  CF3  CH2CH2CH2OH  CF3  CH2CH3
或其可药用盐。
18.权利要求1的化合物，其由下式表示：
 R3  H  CH2CONH2  CH2CH2OH  CH(CH3)CONH2  CH2CH2CH2OH  CH2CH3  CH2CONHCH3
 R3  CH2CON(CH3)2  CH2CO2CH3
或其可药用盐。
19.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310015C1
Figure A2005800101310017C1
或其可药用盐。
20.权利要求1的化合物，其由下式表示：
  R7   R6   R5   R4   4-F   CF3   H   H   6-F   CF3   H   H   3-F   CF3   H   H   H   CF3   F   H   H   CF3   H   F   5-CF3   OCF3   H   H   4-F   OCF3   H   H   H   OCF3   F   H   H   OCF3   H   F   4-F   CF3   H   F   3-F   CF3   H   F   H   OCH2CF2CF3   F   H   4-F   OCF3   F   H   4-CF3   CF3   H   H   5-Cl   Cl   H   H   5-CF3   CF3   H   H   5-F   CF3   H   H   4-F   OCF3   H   H   5-F   OCF3   H   H   H   OCF3   H   OCH2Ph   H   OCF3   Br   H   4-Cl   CF3   H   H
或其可药用盐。
21.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310018C1
  R7   R6   R5   R4   R3   H   OCF3   H   H   CH3   H   CF3   H   H   CH3   H   CF3   H   H   H   H   OCF3   H   H   H   4-F   CF3   H   H   H   4-F   CF3   H   H   CH3   4-F   CF3   H   H   CH2CH2OH   3-F   CF3   H   H   H   3-F   CF3   H   H   CH3   3-F   CF3   H   H   CH2CH2OH   4-Cl   CF3   H   H   CH3   5-CF3   CF3   H   H   CH3   4-Cl   CF3   H   H   H   5-CF3   CF3   H   H   H   4-F   OCF3   H   H   H   4-F   OCF3   H   H   CH3   4-F   OCF3   H   H   CH2CH2OH   4-Cl   CF3   H   H   CH2CH2OH   5-CF3   CF3   H   H   CH2CH2OH   H   OCH2CF2CF3   H   H   H   H   OCH2CF2CF3   H   H   CH3   H   OCH2CF2CF3   H   H   CH2CH2OH   H   OCH2CF3   H   H   H   H   OCF3   F   H   H   H   CF3   F   H   H   R7   R6   R5   R4   R3   H   OCH2CF3   H   H   CH3   H   OCF3   F   H   CH3   H   CF3   F   H   CH3   H   OCF3   F   H   CH2CH2OH   H   CF3   F   H   CH2CH＝CH2   H   OCF3   F   H   CH2CH＝CH2
 H  CF3  F  H  CH2CH＝CH2  H  CF3  F  H  CH2CH2OCH3
或其可药用盐。
22.权利要求1的化合物，其由下式表示：
Figure A2005800101310020C2
Figure A2005800101310022C1
Figure A2005800101310023C1
或其可药用盐。
23.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物，或其可药用盐，和可药用载体。
24.权利要求23的药物组合物，进一步包括选自以下的第二治疗剂：i)阿片剂激动剂，ii)阿片剂拮抗剂，iii)钙通道拮抗剂，iV)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，xiii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，xiv)三环类抗抑郁药，xv)去甲肾上腺素调节剂，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐，和xviii)加巴喷丁。
25.一种治疗或预防疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
26.一种治疗慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛和/或神经性疼痛综合症的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
27.一种治疗由创伤性神经损伤、神经压迫或者压迫性损害、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和/或化疗引起的或与其有关的疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
28.一种治疗慢性下背疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
29.一种治疗幻肢痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
30.一种治疗由HIV引起和HIV治疗引起的神经病变、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合区域疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和/或相关神经痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
31.一种进行局部麻醉的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
32.一种治疗肠易激惹综合征和/或克罗恩氏病的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
33.一种治疗癫痫症和/或部分和全面强直性发作的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
34.一种在由中风或者神经创伤引起的缺血条件下的神经保护方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
35.一种治疗多发性硬化的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
36.一种治疗双相性精神障碍的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
37.一种治疗急速心律不齐的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
38.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求2的化合物，或其可药用盐，和可药用载体。
39.权利要求38的药物组合物，进一步包括选自以下的第二治疗剂：i)阿片剂激动剂，ii)阿片剂拮抗剂，iii)钙通道拮抗剂，iv)5HT受体激动剂，v)5HT受体拮抗剂，vi)钠通道拮抗剂，vii)NMDA受体激动剂，viii)NMDA受体拮抗剂，ix)COX-2选择性抑制剂，x)NK1拮抗剂，xi)非甾体抗炎药，xii)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，xiii)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，xiv)三环类抗抑郁药，xv)去甲肾上腺素调节剂，xvi)锂，xvii)丙戊酸盐，和xviii)加巴喷丁。
40.一种治疗或预防疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
41.一种治疗慢性疼痛、内脏疼痛、炎症性疼痛和/或神经性疼痛综合症的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
42.一种治疗由创伤性神经损伤、神经压迫或者压迫性损害、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、癌症和/或化疗引起的疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
43.一种治疗慢性下背疼痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
44.一种治疗幻肢痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
45.一种治疗由HIV引起和HIV治疗引起的神经病变、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合区域疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和/或相关神经痛的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
46.一种进行局部麻醉的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
47.一种治疗肠易激惹综合征和/或克罗恩氏病的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
48.一种治疗癫痫症和/或部分和全面强直性发作的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
49.一种在由中风或者神经创伤引起的缺血条件下的神经保护方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
50.一种治疗多发性硬化的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
51.一种治疗双相性精神障碍的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
52.一种治疗急速心律不齐的方法，包括下述步骤：对有需要的患者给用治疗有效量或预防有效量的权利要求2的化合物或其可药用盐。
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