CN1938029A - 具有趋化因子抑制作用的哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和Y如本文所定义的通式Ia、Ib、Ic及Id的哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用。

Description

具有趋化因子抑制作用的 哌嗪衍生物及其在治疗多发性骨髓瘤中的应用
本申请要求2004年2月6日提交的序列号为No.60/542,809的美国临时申请的优先权，其全部并入此处作为参考。
技术领域
本发明涉及具有趋化因子抑制作用的哌嗪衍生物在治疗多发性骨髓瘤中的应用。
背景技术
已经在多种试验包括钙离子动员、对细胞外酸化和趋化中腺苷酸环化酶的增加的抑制中得以证明，人类CCR1对许多人类CC趋化因子产生反应。能够通过CCR1传导信号的趋化因子范围广泛并包括MIP-1α、RANTES、单核细胞趋化蛋白(MCP-3)等。所有这些配体都是人类CCR1的强效激动剂(EC50＜10nM)。此外，人类CCR1还能以低亲和力(＞100nM)结合人类MIP-1β和MCP-1，但是两种配体均不能够传导信号。Neote，K.等，Cell 1993，72，415-25。应用CCR1的多克隆抗体证明，该受体在单核细胞及淋巴细胞中表达但在嗜中性粒细胞中不表达。Su，S.B.等，J Leukoc Biol 1996，60，658-66。CCR1及其配体在多发性骨髓瘤中的作用
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是以骨髓中浆细胞的克隆扩充为特征的一种疾病，并且导致在西方国家中大约百分之一的与癌症相关的死亡。MM的主要临床特征是产生以存在骨痛、高钙血症和病理性骨折为特征的溶骨性疾病。骨组织破坏是该疾病的常见表现以及这些患者的主要发病源。骨组织破坏是由破骨性骨吸收的增加以及仅发生在邻近骨髓瘤细胞的骨区域的骨形成减少而引起。Su，S.B.等，J Leukoc Biol 60：658-666；Choi，S.J.等，Blood 96：671-675。这些数据表明所述骨病是因局部产生由骨髓瘤细胞、骨髓基质细胞或两者分泌的破骨细胞刺激因子(OSF)所引起。尽管该因子在体内的同一性目前还是未知，但是这种骨病发展中所涉及的一种分子为趋化因子MIP-1a(Choi，S.J.等，Blood 96：671-675；Choi，S.J.等，J Clin Invest108：1833-1841)，它是CC趋化因子受体CCR1和CCR5的配体。
在两项单独研究的第一个中，Choi等(Blood 96：671-675)鉴定了MIP-1a作为OSF存在于患有MM的患者中。他们发现MIP-1a是人类骨髓培养物中的OCL-刺激因子，并且它在患有MM的患者中过度表达但在对照组没有。此外，MIP-1a的中和抗体阻止了患有MM的患者的骨髓浆(bone marrow plasma)中的OSF活性。这些数据表明MIP-1a可能是在患有MM的患者中发现的骨组织破坏的主要介导物。
在第二项研究中，Choi等(J Clin Invest 108：1833-1841)在体内研究了MIP-1a在MM骨病中的作用。对通过反义构建稳定地转染成MIP-1a的源自人类MM的细胞系在SCID小鼠中诱导MM骨病的能力进行检测。与使用空白载体转染的细胞系处理的对照组相比较，这些小鼠髓浆中人类MIP-1a水平明显下降。用MIP-1a反义细胞处理的小鼠比对照存活的时间长，并且与对照组不同，他们没有发现可经放射确认的溶解性损伤(lytic lesion)。此外，MIP-1a的反义阻止了骨髓瘤细胞的附着。MIP-1a增加了β1整联蛋白在MM细胞中的表达并增加了MM细胞至骨髓基质细胞的附着。这些附着相互作用导致IL-6(骨髓瘤细胞存活因子)、TNF-a和RANKL产生的增加并增加了MM细胞对化疗的抗性。Caligaris-Cappio F，等，Leuk Lymphoma.1992 8(1-2)：15-22。这些数据有力地表明，MIP-1a对MM中细胞归巢、存活及骨组织破坏具有重要作用。然而，在人类OCL前体和骨髓瘤细胞中被MIP-1a利用的趋化因子受体的同一性仍未得以清楚的阐释。
发明内容
我们已经发现CCR1确实为治疗MM的潜在靶标。我们还发现通式Ia、Ib、Ic及Id的化合物(包括化合物BX471)可用于治疗银屑病。
通式Ia、Ib、Ic及Id的哌嗪衍生物、其对映异构体、非对映异构体及药物学可接受的盐在美国专利No.6,207,665和WO98/56771(这些文献均全文并入此处作为参考)中公开，由于它们具有抑制趋化因子、MIP-1a和RANTES的能力，因此被认为可用作抗炎剂：
Figure A20058001070100171
其中：
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷基硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、杂环基以及杂环基烷基；
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的碳环***：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(单烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、单卤代烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、单烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基以及杂环基烷基；
或者R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的杂环***：氢、羟基、卤素、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、单烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基以及甘氨酰氨基；
R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或键；
R5是亚烷基链或亚烯基(alkylidene)链，或者如果R4为键，R5为任选地被芳基或-N(R7)2取代的亚烯基链；
R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或键；
每个R7独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基以及烷氧基羰基；且
每个R8独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、脲基、单烷基脲基、单卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基；
Y是药物学可接受的反离子：
R1b是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；且
R9是烷基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；
R10是任选地被一个或多个选自下列组中的取代基取代的杂环基：羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、单烷基脲基、单苯基脲基以及单苄基脲基；
条件是当R4为-N(R7)-时，R3不能是由碳原子和仅一个氮原子组成的4-8员杂环***。
美国专利No.6,207,665和WO98/56771中公开通式Ia、Ib、Ic及Id的化合物可用于治疗各种炎症，包括多发性硬化症、脑白质病、脑脊髓炎、阿尔茨海默症、格林-巴利综合症、急性细胞介导的肾移植排斥、同种异体移植物排斥、风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、风疹、血管性水肿、过敏性结膜炎、遗传性过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、药物或昆虫过敏或全身性过敏反应。
美国专利No.09/915,411(US-2002-0039997-A1)中还公开通式Ia、Ib、Ic及Id的哌嗪衍生物可与环胞菌素A联合用于治疗心脏移植排斥。此外，美国专利No.10/205,713(US-2003-0109534-A1)中公开通式Ia、Ib、Ic及Id的哌嗪衍生物可有效用于治疗肾纤维化。US-2002-0039997-A1和US-2003-0109534-A1全文并入此处作为参考。
定义
除非另有说明，在说明书及附加的权利要求书中所使用的下列术语具有以下含义：
“烷基”是指只由碳和氢组成的、不含不饱和现象并且具有一至八个碳原子的直链或支链单价或双价基团，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
“烷基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-Ra的基团，如乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基等。
“烷基羰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)-Ra的基团，如(乙酰基)甲基、2-(乙酰基)乙基、4-(乙基羰基)丁基等。
“烷基羰基氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-Ra的基团，如乙酰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(Ra)-C(O)-Ra的基团，如N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-(乙基羰基)氨基等。
“烷基羰基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-Ra的基团，如乙酰基氨基甲基、2-(乙酰基氨基)乙基、4-(乙基羰基氨基)丁基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(Ra)-C(O)-Ra的基团，如(N-甲基-N-乙酰基氨基)甲基、2-(N-乙基-N-(乙基羰基)氨基)丙基等。
“烷基硫基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-S-Ra的基团，如甲硫基、乙硫基、正丙基硫基等。
“烷基亚磺酰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-S(O)Ra的基团，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-S(O)2Ra的基团，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基等。
“烷基硫基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-S-Ra的基团，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基等。
“烷基亚磺酰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-S(O)-Ra的基团，如甲基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、2-乙基亚磺酰基丙基等。
“烷基磺酰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-S(O)2-Ra的基团，如甲基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、2-乙基磺酰基丙基等。
“烷基磺酰基氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-S(O)2-Ra的基团，如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-S(O)2-Ra的基团，如甲基磺酰基氨基甲基、2-(乙基磺酰基氨基)乙基、3-(异丙基磺酰基氨基)丙基等。
“(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Ra的基团，如(甲基磺酰基)(甲基)氨基甲基、2-((乙基磺酰基)(甲基)氨基)乙基、3-((异丙基磺酰基)(乙基)氨基)丙基等。
“烯基”是指仅由碳和氢所组成的、含至少一个双键并且具有二至八个碳原子的直链或支链单价或双价基团，如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“烯基羰基氨基”是指其中Rc是如上述所定义的烯基的通式-N(H)-C(O)-Rc的基团，如乙烯基羰基氨基、丙-2-烯基羰基氨基、丁-2-烯基羰基氨基等。
“炔基”是指仅由碳和氢所组成的、含至少一个叁键并且具有二至八个碳原子的直链或支链单价或双价基团，如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-ORa的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)ORa的基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)ORa的基团，如甲氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(甲氧基羰基)丙基等。
“烷氧基烷基羰基氧基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-OC(O)-Ra-ORa的基团，如甲氧基甲基羰基氧基甲基、2-(2-(2-(乙氧基)乙基羰基氧基)乙基)乙基、2-(3-(2-(乙氧基)乙基羰基氧基)丙基)乙基等。
“烷氧基羰基氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-ORa的基团，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基等。
“(烷氧基羰基)(烷基)氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(Ra)(C(O)ORa)的基团，如N-甲基-N-甲氧基羰基氨基、N-乙基-N-乙氧基羰基氨基等。
“烷氧基羰基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-ORa的基团，如甲氧基羰基氨基甲基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、异丙氧基羰基氨基甲基等。
“(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(Ra)(C(O)ORa)的基团，如N-甲基-N-甲氧基羰基氨基甲基、2-(N-乙基-N-乙氧基羰基氨基)乙基等。
“(烷氧基)芳烷基”是指其中烷基被如上所述所定义的烷氧基所取代的芳烷基基团，如2-苯基-1-甲氧基乙基、苯基(甲氧基)甲基等。
“烷氧基烷基羰基氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，如甲氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基等。
“烷氧基羰基烷基羰基氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基团，如乙氧基羰基甲基羰基氨基、甲氧基羰基甲基羰基氨基、(2-乙氧基羰基乙基)羰基氨基、(2-甲氧基羰基乙基)羰基氨基等。
“烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基团，如乙氧基羰基甲基羰基氨基甲基、2-(甲氧基羰基甲基羰基氨基)乙基、1-((2-乙氧基羰基乙基)羰基氨基)乙基、(2-甲氧基羰基乙基)羰基氨基甲基等。
“(烷氧基羰基烷基)氨基羰基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基团，如(甲氧基羰基甲基)氨基羰基、(2-(乙氧基羰基)乙基)氨基羰基、(1-(甲氧基羰基)乙基)氨基羰基等。
“(烷氧基羰基烷基)脲基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基并且-Ra-C(O)-ORa所相连的氮被指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基团，如(乙氧基羰基甲基)脲基甲基、(2-(乙氧基羰基)乙基)脲基甲基、2-((2-(乙氧基羰基)乙基)脲基)乙基等。
“(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Ra-C(O)-ORa的基团，如(甲氧基羰基甲基羰基)(甲基)甘氨酰氨基、((2-乙氧基羰基乙基)羰基)(乙基)甘氨酰氨基等。
“(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，如(甲氧基乙酰基)甘氨酰氨基、(乙氧基乙酰基)甘氨酰氨基等。
“亚烷基链”是指仅由碳和氢所组成的、不含不饱和现象并且具有一至八个碳原子的直链或支链二价基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“亚烯基链”是指仅由碳和氢原子所组成的、具有一至八个碳原子的直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和现象仅以双键形式存在并且双键可以存在于该链的第一个碳和分子的其它部分之间，如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。
“氨基”是指-NH2基。
“氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-RaNH2的基团，如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基等。
“氨基烷基氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-Ra-NH2的基团，如氨基甲基氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2-氨基丙基)氨基等。
“氨基烷氧基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-ORa-NH2的基团，如氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基等。
“氨基羰基”是指-C(O)NH2基。
“氨基羰基甘氨酰氨基”是指通式
-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-NH2的基团。
“(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基并且被Ra取代的氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，如(氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基等。
“氨基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)NH2的基团，如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(氨基羰基)丙基等。
“(氨基羰基烷基)氨基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-NH2的基团，如(氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-氨基羰基乙基)氨基羰基、(1-氨基羰基乙基)氨基羰基等。
“(氨基烷基)氨基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-NH2的基团，如(氨基甲基)氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基、(1-氨基乙基)氨基羰基等。
“脒基”是指-C(NH)NH2基。
“芳基”是指苯基或萘基。除非说明书中另有说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(如“芳烷基”)包括任选地被一个或多个选自如下组中的此处所定义的基团的取代基取代的芳基：羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基。
“芳基羰基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-C(O)Rb的基团，如苯基羰基和萘-2-基羰基等。
“芳基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-RaC(O)Rb的基团，如苯基羰基甲基、2-(苯基羰基)乙基、3-(萘-2-基羰基)丙基等。
“芳基羰基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-N(H)-C(O)-Rb的基团，如(4-甲氧基苯基)羰基氨基甲基、2-((4-氟苯基)羰基氨基)乙基、1-((4-氯苯基)羰基氨基)乙基等。
“芳基磺酰基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-S(O)2-Rb的基团，如苯基磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(3-硝基苯基)磺酰基等。
“芳基磺酰基氨基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-N(H)-S(O)2-Rb的基团，如苯基磺酰基氨基、(4-氯苯基)磺酰基氨基、(4-氟苯基)磺酰基氨基、(3-硝基苯基)磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-N(H)-S(O)2-Rb的基团，如苯基磺酰基氨基甲基、(4-氯苯基)磺酰基氨基甲基、2-((4-氟苯基)磺酰基氨基)乙基、1-((3-硝基苯基)磺酰基氨基)乙基等。
“(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Rb的基团，如(苯基磺酰基)(甲基)氨基甲基、((4-氯苯基)磺酰基)(乙基)氨基甲基、2-(((4-氟苯基)磺酰基)(甲基)氨基)乙基、1-(((3-硝基苯基)磺酰基)(乙基)氨基)乙基等。
“(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-ORa的基团，如(乙氧基羰基氨基羰基)甘氨酰氨基、(甲氧基羰基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“芳基羰基甘氨酰氨基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Rb的基团，如苯基羰基甘氨酰氨基、(4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基甘氨酰氨基、(4-氟苯基)羰基甘氨酰氨基等。
“(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基并且由Ra取代的氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Rb的基团，如(苯基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、((4-氟苯基)羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“芳烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-RaRb的基团，如苄基等。
“芳烷基羰基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-C(O)-Rd的基团，如苄基羰基、1-(苯基)乙基羰基等。
“芳烷基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-RaC(O)Rd的基团，如苄基羰基甲基、2-(1-(苯基)乙基羰基)乙基等。
“芳基烯基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基且Rc是如上述所定义的烯基的通式-RcRb的基团，如3-苯基亚丙基-1-烯基等。
“芳氧基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-ORb的基团，如苯氧基和萘氧基等。
“芳烷氧基羰基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-C(O)ORd的基团，如苄基氧基羰基等。
“芳烷氧基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-RaC(O)ORd的基团，如苄基氧基羰基甲基、2-(苄基氧基羰基)乙基、3-((萘-2-基)氧基)羰基)丙基等。
“芳氧基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-ORb的基团，如苯氧基甲基、2-(苯氧基)乙基、3-(苯氧基)丙基等。
“芳氧基烷基羰基氧基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-OC(O)-Ra-ORb的基团，如苯氧基甲基羰基氧基甲基、(2-苯氧基乙基)羰基氧基甲基、3-((2-苯氧基乙基)羰基氧基)丙基等。
“芳烷氧基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-ORd的基团，如苄基氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-Ra-ORd的基团，如苄基氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基等。
“芳烷氧基烷基羰基氧基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-Ra-OC(O)-Ra-ORd的基团，如苄基氧基甲基羰基氧基甲基、(2-(苯基)乙氧基甲基)-羰基氧基甲基、2-((2-(苯基)乙氧基甲基)羰基氧基)乙基等。
“烷氧基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-RaORa的基团，如甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
“丙氨酰氨基”是指通式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基团。
“丙氨酰氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基团，如丙氨酰氨基甲基、2-(丙氨酰氨基)乙基、1-(丙氨酰氨基)乙基、3-(丙氨酰氨基)丙基等。
“叠氮烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N3的基团，如2-叠氮乙基、3-叠氮丙基、2-叠氮丙基、4-叠氮丁基等。
“苄基”是指通式-CH2-Rh的基团，其中Rh是任选地被一个或多个选自以下组中的取代基取代的苯基：羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基及氨基羰基。
“苄基羰基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基的通式-C(O)-CH2-Rh的基团，如(4-甲氧基苄基)羰基、(3-氟苄基)羰基等。
“羧基”是指-C(O)OH基。
“羧基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)OH的基团，如羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
“(羧基烷基)氨基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH的基团，如(羧基甲基)氨基羰基、(2-羧基乙基)氨基羰基、(1-羧基乙基)氨基羰基等。
“碳环***”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的3至15员环。就本发明目的而言，该碳环***可以为单环***、双环***或三环***，并且可以包含稠环或桥环***，并且该环可以部分或全部是饱和的或芳香化的，且环***中的碳原子可以被任选地氧化。这种碳环***的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环己基、降莰烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷、苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子所组成的稳定的3-10员单环或双环饱和基团，如环丙基、环丁基、环丁基、环己基、十氢萘基等。除非在说明书中特别说明，术语“环烷基”包括任选地被一个或多个独立地选自以下组中的取代基取代的环烷基：烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、羧基、苯基以及烷氧基羰基。
“环烷基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-Ra-Re的基团，如环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环己基丙基等。
“环烷基氨基”是指其中Re是如上述所定义的环烷基的通式-N(H)-Re的基团，如环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基等。
“环烷基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-Ra-N(H)-Re的基团，如环丙基氨基甲基、2-(环丁基氨基)乙基、环己基氨基甲基等。
“(环烷基烷基)氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-N(H)-Ra-Re的基团，如(环丙基甲基)氨基、(2-环丁基乙基)氨基、(3-环己基丙基)氨基等。
“(环烷基烷基)氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-Ra-N(H)-Ra-Re的基团，如(环丙基甲基)氨基甲基、2-((2-环丁基乙基)氨基)乙基、(3-环己基丙基)氨基甲基等。
“环烷基羰基氨基”是指其中Re是如上述所定义的环烷基的通式-C(O)-N(H)-Re的基团，如环丙基羰基氨基、(2-苯基环丙基)羰基氨基、环己基羰基氨基、4-氰基十氢萘基羰基氨基、环戊基羰基氨基等。
“环烷基羰基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-Ra-C(O)-N(H)-Re的基团，如环丙基羰基氨基甲基、2-((2-苯基环丙基)羰基氨基)乙基、1-(环己基羰基氨基)乙基、(3-苯基环戊基)羰基氨基甲基等。
“环烷基烷基羰基氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-Re的基团，如(环丙基甲基)羰基氨基、((2-苯基环丙基)甲基)羰基氨基、(2-环己基乙基)羰基氨基、(1-环己基乙基)羰基氨基等。
“氰基”是指-CN基。
“氰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-RaCN的基团，如氰基甲基、2-(氰基)乙基、3-(氰基)丙基等。
“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”是指二甲基亚砜。
“二烷基氨基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-N(Ra)Ra的基团，如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(Ra)Ra的基团，如二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二丙基氨基丙基等。
“二烷基氨基羰基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-C(O)N(Ra)Ra的基团，如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基羰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)N(Ra)Ra的基团，如二甲基氨基羰基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基)乙基、3-(二乙基氨基羰基)丙基、2-(二丙基氨基羰基)丙基等。
“二烷基氨基羰基氧基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-O-C(O)-N(Ra)Ra的基团，如二甲基氨基羰基氧基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基氧基)乙基、3-(二乙基氨基羰基氧基)丙基、2-(二丙基氨基羰基氧基)丙基等。
“二烷基脲基”是指其中每个Rb独立地是如上述所定义的芳基且连接氮(attaching nitrogen)指定为“N”而其它氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)或通式-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基团，如N，N′-二(甲基)脲基、N′-甲基-N′-乙基脲基、N′，N′-二(乙基)脲基、N′，N′-二(丙基)脲基、N-甲基-N′-乙基脲基等。
“二芳基脲基”是指其中每个Rb独立地是如上述所定义的芳基且连接氮指定为“N”而其它氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(Rb)(Rb)或通式-N(Rb)-C(O)-N(Rb)H的基团，如N′，N′-二(苯基)脲基、N′-苯基-N′-(3-硝基)苯基脲基、N′，N′-二(4-甲氧基苯基)脲基、N′，N′-二(4-氯苯基)脲基、N-4-氯苯基-N′-(3-氯苯基)脲基等。
“二烷基脲基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基且被连接的氮(attached nitrogen)指定为“N”而其它氮指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)或通式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基团，如N′，N′-二(甲基)脲基甲基、2-(N′-甲基-N′-乙基脲基)乙基、1-(N′，N′-二(乙基)脲基)乙基、3-(N′，N′-二(丙基)脲基)丙基、2-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基等。
“甲酰基”是指-C(O)H。
“甲酰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的-Ra-C(O)H基，如甲酰基甲基、2-(甲酰基)乙基、3-(甲酰基)丙基等。
“甘氨酰氨基”是指通式-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基团。
“甘氨酰氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基团，如甘氨酰氨基甲基、2-(甘氨酰氨基)乙基、1-(甘氨酰氨基)乙基、3-(甘氨酰氨基)丙基等。
“胍基”是指-N(H)-C(NH)-NH2基。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上述所定义的卤素所取代的如上述所定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指其中Rf是如上述所定义的卤代烷基的通式-ORf的基团，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“卤代烷基羰基氨基”是指其中Rf是如上述所定义的卤代烷基的通式-N(H)-C(O)-Rf的基团，如三氟甲基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、2-溴乙基羰基氨基等。
“(卤代烷基羰基)脲基”是指其中Rf是如上述所定义的卤代烷基的通式-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-Rf的基团，如(三氯甲基羰基)脲基、(3-氟丙基羰基)脲基等。
“(卤代烷基)(烷基)脲基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基且Rf是如上述所定义的卤代烷基，并把末端氮指定为“N′”而其它氮指定为“N”的通式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(H)-Rf或通式-Ra-N(Rf)-C(O)-N(H)-Ra或通式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)的基团，  如N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基甲基和2-(N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基)乙基等。
“卤代烷基羰基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rf是如上述所定义的卤代烷基的通式-Ra-N(H)-C(O)-Rf的基团，如三氟甲基羰基氨基甲基、2-(三氟甲基羰基氨基)乙基等。
“羟基”是指-OH。
“羟基烷基”是指被羟基取代的如上述所定义的烷基，如羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基等。
“(羟基烷基)氨基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-OH的基团，如羟基甲基氨基羰基、(2-羟基乙基)氨基羰基、(1-羟基乙基)氨基羰基等。
“羟基烷氧基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-ORa-OH的基团，如2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、3-羟基丁氧基等。
“(羟基烷氧基)羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-ORaOH的基团，如(2-羟基乙氧基)羰基、(2-羟基丙氧基)羰基、(4-羟基丁氧基)羰基、(3-羟基丁氧基)羰基等。
“(羟基)芳烷基”是指其中的烷基被羟基取代的如上述所定义的芳烷基，如(苯基)(羟基)甲基、2-苯基-1-羟基乙基、2-苯基-3-羟基丙基等。
“(羟基烷基硫基)烷基”是指被羟基取代的如上述所定义的烷基硫基烷基，如2-羟基乙硫基甲基、2-(羟基甲硫基)乙基等。
“羟基烯基”是指被羟基取代的如上述所定义的烯基，如3-羟基丙-1-烯基、4-羟基丁-1-烯基、4-羟基戊-1-烯基、5-羟基戊-1，3-二烯基等。
“羟基炔基”是指被羟基取代的如上述所定义的炔基，如3-羟基丙-1-炔基、4-羟基戊-2-炔基、1-羟基丁-3-炔基等。
“(羟基)环烷基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Re是如上述所定义的环烷基并且其中OH是Ra的任意碳上的取代基的通式-Ra(OH)-Re的基团，如2-环丙基-1-羟基乙基、(4-羟基环己基)甲基等。
“羟基烷基氨基烷基”是指被羟基取代的如上述所定义的单烷基氨基烷基，如2-羟基乙基氨基甲基、2-(3-羟基丙基氨基)乙基等。
“羟基脒基”是指-C(NH2)＝NOH。
“杂环***”是指由碳原子和1-5个选自氮、氧、和硫的杂原子所组成的稳定的3至15员环。就本发明目的而言，该杂环***可以是包含稠环或桥环***的单环、双环或三环***；杂环***中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地季铵化；杂环***可以部分或全部饱和或芳香化。该杂环***可以在任意杂原子或碳原子处与主结构连接而形成稳定的化合物。这些杂环基的实例包括但不局限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氢异喹啉基、二氧戊环基、呋喃基、异噻唑基、奎宁环基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异四氢噻唑基、吲哚基、异氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、茚满基、吲嗪基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧基哌嗪基、2-氧基哌啶基、2-氧基吡咯烷基、2-氧基氮杂基、噁唑基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮杂萘、蝶啶、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、四氢噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、四氢呋喃基、三嗪基、四氢吡喃基、噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜以及硫吗啉基砜。
“杂环基”是指如上述所定义的杂环***。除非在说明书中特别说明，术语“杂环基”是指任选地被一个或多个选自以下组中的基团取代的如上述所定义的杂环***：羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、单烷基脲基、单苯基脲基、单苄基脲基。
“杂环基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rg是如上述所定义的杂环基的通式-RaRg的基团，如二氢吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“杂环基氨基”是指其中Rg是如上述所定义的杂环基的通式-N(H)-Rg的基团，如噁唑-2-基氨基、哌啶-4-基氨基等。
“杂环基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rg是如上述所定义的杂环基的通式-Ra-N(H)-Rg的基团，如噁唑-2-基氨基甲基、2-(噁唑-2-基氨基)乙基、哌啶-4-基氨基甲基、2-(哌啶-4-基氨基)乙基等。
“杂环基羰基氨基”是指其中Rg是如上述所定义的杂环基的通式-N(H)-C(O)-Rg的基团，如哌啶-4-基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基等。
“杂环基羰基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rg是如上述所定义的杂环基的通式-Ra-N(H)-C(O)-Rg的基团，如哌啶-4-基羰基氨基甲基、2-(呋喃-2-基羰基氨基)乙基、1-(吗啉-4-基羰基氨基)乙基等。
“巯基”是指-SH。
“巯基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-SH的基团，如巯基甲基、2-巯基乙基、3-巯基丙基、2-巯基丁基等。
“单烷基氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-N(H)Ra的基团，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等。
“单烷基氨基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)Ra的基团，如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-(丙基氨基)乙基等。
“(单烷基氨基)芳烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-Rd-N(H)Ra的基团，如(甲基氨基)(苯基)甲基、1-(乙基氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基、2-(异丙基氨基)-3-(3-氯苯基)丙基等。
“单芳基氨基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-N(H)Rb的基团，如苯基氨基、(4-甲氧基苯基)氨基、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基等。
“单芳基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-N(H)Rb的基团，如苯基氨基甲基、2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)丙基等。
“单芳烷基氨基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-N(H)Rd的基团，如苄基氨基、(3，4，5-三甲氧苄基)氨基、(4-氯苄基)氨基等。
“单芳烷基氨基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-Ra-N(H)Rd的基团，如苄基氨基甲基、(3-苯基丙基)氨基甲基、2-(苄基氨基)乙基等。
“单烷基氨基羰基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-C(O)N(H)Ra的基团，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基等。
“单烷基氨基羰基烷基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-Ra-C(O)N(H)Ra的基团，如甲基氨基羰基甲基、2-(乙基氨基羰基)乙基、3-(丙基氨基羰基)丙基等。
“单芳基氨基羰基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-C(O)N(H)Rb的基团，如苯基氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基)-氨基羰基、(4-氯苯基)氨基羰基等。
“单芳基氨基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基的通式-Ra-C(O)N(H)Rb的基团，如苯基氨基羰基甲基、2-((4-氯苯基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基羰基)丙基等。
“单芳烷基氨基羰基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-C(O)N(H)Rd的基团，如苄基氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)苄基)-氨基羰基、(4-氯苄基)氨基羰基等。
“单芳烷基氨基羰基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-Ra-C(O)N(H)Rd的基团，如苄基氨基羰基甲基、2-((4-氯苄基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苄基)氨基羰基)丙基等。
“(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基”是指其中每个Ra独立地是如上述所定义的烷基的通式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-N(H)Ra的基团，如(甲基氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-(甲基氨基羰基)乙基)氨基羰基、(1-(乙基氨基羰基)乙基)氨基羰基等。
“单烷基丙氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且被连接的氮指定为“N”而其他氮(含Ra取代)指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-N(H)Ra的基团，如N′-甲基丙氨酰氨基、N′-乙基丙氨酰氨基等。
“单烷基甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且连接氮指定为“N”而其他氮(具有Ra取代)指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)Ra的基团，如N′-甲基甘氨酰氨基、N′-乙基甘氨酰氨基等。
“(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团，如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基、((4-氯苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基、(苯基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基且与Ra相连的氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rb的基团，如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氯苯基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、(苯基氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团，如((4-苯氧基苄基)氨基羰基)甘氨酰氨基、((4-氯苄基)氨基羰基)甘氨酰氨基、(苄基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基并且与Ra相连的氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rd的基团，如((4-苯氧基苄基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氯苄基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、(苄基氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“单烷基脲基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，如N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N-甲基脲基、N-乙基脲基、N-丙基脲基等。
“单苯基脲基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(H)Rh的基团，如N′-苯基脲基、N′-(4-硝基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基等。
“单苄基脲基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-Rh的基团，如N′-苄基脲基、N′-(4-硝基苄基)脲基、N′-(3-氯苄基)脲基等。
“单卤代烷基脲基”是指其中Rf是如上述所定义的卤代烷基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(H)Rf的基团，如N′-氯甲基脲基、N′-(2，2-二氟乙基)脲基、N′-(3-氯丙基)脲基、N-(三氟甲基)脲基、N-(五氟乙基)脲基、N-(3-碘丙基)脲基等。
“单芳基脲基”是指其中Rb是如上述所定义的芳基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团，如N′-苯基脲基、N′-(4-甲氧基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基、N-苯基脲基、N-(2-三氟甲基苯基)脲基、N-(4-氯苯基)脲基等。
“单芳烷基脲基”是指其中Rd是如上述所定义的芳烷基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团，如N′-苄基脲基、N′-(4-甲氧基苄基)脲基、N′-(3-氯苄基)脲基、N-苄基脲基、N-(2-三氟甲基苄基)脲基、N-(4-氯苄基)脲基等。
“(单烷基)(单芳基)脲基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基并且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-N(Ra)-C(O)-N(Rb)H或通式-N(Rb)-C(O)-N(Ra)H或通式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Rb)的基团，如N-甲基-N′-苯基脲基、N-苯基-N′-乙基脲基、N-甲基-N′-(4-氟苯基)脲基、N′-乙基-N′-(3-氰基苯基)脲基等。
“单烷基脲基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Ra或通式-Ra-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，如N′-甲基脲基甲基、2-(N′-乙基脲基)乙基、1-(N′-丙基脲基)乙基、N-甲基脲基甲基、2-(N-乙基脲基)乙基、1-(N-丙基脲基)乙基等。
“单卤代烷基脲基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rf是如上述所定义的卤代烷基并且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rf或通式-Ra-N(Rf)-C(O)-NH2的基团，如N′-氯甲基脲基甲基、2-(N′-(2，2-二氟乙基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯丙基)脲基)乙基、N-(三氟甲基)脲基甲基、2-(N-(五氟乙基)脲基)乙基、1-(N-(3-碘丙基)脲基)乙基等。
“单芳基脲基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rb是如上述所定义的芳基并且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rb或通式-Ra-N(Rb)-C(O)-NH2的基团，如N′-苯基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯苯基)脲基)乙基、N-苯基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯苯基)脲基)乙基等。
“单芳烷基脲基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基且Rd是如上述所定义的芳烷基并且连接氮指定为“N”而其他氮指定为“N′”的通式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rd或通式-Ra-N(Rd)-C(O)-NH2的基团，如N′-苄基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基苄基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯苄基)脲基)乙基、N-苄基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苄基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯苄基)脲基)乙基等。
“单苯基氨基”是指被本文所定义的苯基所取代的氨基。
“单苯基烷基氨基”是指由下列定义的苯基烷基所取代的氨基，如苄基氨基、2-(苄基)丁基氨基等。
“单苯基氨基烷基”是指被上述所定义的单苯基氨基所取代的上述所定义的烷基基团，如(苯基氨基)甲基、2-(1-(苯基)乙基氨基)乙基等。
“单苯基烷基氨基烷基”是指被上述所定义的单苯基烷基氨基所取代的上述所定义的烷基基团，如(苄基氨基)甲基、2-(2-苄基)丁基氨基)乙基等。
“硝基”是指-NO2。
“氧基”是指＝O取代基。
“任选”或”任选地”是指随后描述的情况可以发生或不发生，并且该说明包括所述的事件或情况发生的实例及不发生的实例。例如，“任选地被取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代且该说明包括被取代的芳基和未被取代的芳基两者。
“苯基”是指任选地被一个或多个选自以下组中的取代基取代的苯基：羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基及氨基羰基。
“苯氧基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基的通式-ORh的基团。
“苯基烷基”是指被苯基取代的如上述所定义的烷基，如苄基等。
“苯基烯基”是指被苯基取代的如上述所定义的烯基，如3-苯基丙-2-烯基等。
“苯基烷氧基”是指其中Ri是如上述所定义的苯基烷基的通式-ORi的基团，如苄基氧基等。
“苯基烷氧基烷基”是指被如上述所定义的苯基烷氧基所取代的如上述所定义的烷基基团，如苄基氧基甲基等。
“苯基羰基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基的通式-C(O)-Rh的基团，如(4-氯苯基)羰基、(4-氟苯基)羰基等。
“苯基氨基羰基”是指其中Rh是如上述所定义的苯基的通式-C(O)-N(H)-Rh的基团，如(4-氯苯基)氨基羰基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基等。
“药物学可接受的反离子”是指保留了母体化合物的生物效力和性质而没有生物学或其他的不良作用的离子。这些离子的实例可见Berge，S.M.等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)，Vol.66，No.1，pp.1-19。
“药物学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药物学可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物效力及性质而没有生物学或其他不良作用的盐，并且它们是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及有机酸如乙酸、丙酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等一起形成。
“药物学可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物效力及性质而没有生物学或其他不良作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。源自无机碱的盐包括但不局限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不局限于伯、仲、叔胺的盐、被取代的胺包括天然存在的被取代的胺的盐、环胺和碱离子交换树脂的盐，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。
“THF”是指四氢呋喃。
“治疗有效量”是指当对有此需要的人给药时，通式(I)的化合物的量足以有效地如下述所定义地治疗可通过抑制趋化因子、MIP-1a及RANTES的活性来缓解的炎症，特别是以白细胞向受影响的组织的迁移、积聚和活化为特征的炎症。构成“治疗有效量”的通式(I)的化合物的量将根据化合物、病症及其严重程度、所治疗的人的年龄的不同而不同，但是本领域的普通技术人员根据其具有的知识和本发明公开的内容可以常规地确定。
本文所使用的“治疗”涵盖对人类炎症的治疗，并包括：
(i)预防病症在人类中发生，尤其是当该人倾向于患该病症但是仍未诊断出来患有时；
(ii)抑制病症；即，防止它的发展；或
(iii)缓解病症；即，使病症消退。
“脲基”是指通式-N(H)-C(O)-NH2的基团。
“脲基烷基”是指其中Ra是如上述所定义的烷基的通式-Ra-N(H)C(O)NH2的基团，如脲基甲基、2-(脲基)乙基、3-(脲基)丙基等。
由上述定义和实例应理解，对于含有被取代的烷基的基团，其上的任何取代基可以发生在烷基的任意碳上。
本发明的化合物或其药物学可接受的盐可能在其结构中含有不对称碳原子。因此本发明的化合物及其药物学可接受的盐可以是单一的立体异构体、外消旋体、以及对映异构体及非对映异构体的混合物的形式存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物均包含在本发明的范围内。化合物中特定碳原子的绝对构型在已知的情况下用适当的绝对构型符号R或S来表明。符号“反”用于指示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的对侧。符号“顺”用于指示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的同侧。
本文所使用的命名法是I.U.P.A.C.***的改良版，其中本发明的化合物以哌嗪衍生物来命名。例如，其中R6是-C(O)-、R5是亚乙基、R4是-O-、R1a是在哌嗪环的2-位并且是乙氧基羰基、R2是在苯基的4-位并且是2-(乙基氨基)乙基、而R3是在4-位被甲氧基取代的萘-1-基的通式(Ia)的化合物，即，如下式的化合物：
在本文被命名为1-(2-((4-甲氧基萘-1-基)氧基)乙基)羰基-2-乙氧基羰基-4-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)哌嗪。
给药通法
纯品或适当的药物组合物的形式的本发明的化合物或其药物学可接受的盐的给药可以通过用于类似用途的任意的可接受的给药方式或制剂(agent)来实施。因此，可以以固体、半固体、冻干粉末或液体剂量形式如片剂、栓剂、丸剂、软胶囊(soft elastic capsule)及硬明胶胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等形式通过如口服、经鼻、非胃肠道、局部、透皮、或直肠、舌下、肌肉内、皮下或静脉内给药，优选以适用于精确剂量的简单给药的单位剂量形式给药。所述组合物可以包含常规的药物载体或赋形剂以及用作活性物质/一种活性物质的本发明化合物，并且另外可以包含医用物质、药用物质、载体、佐剂(adjuvant)等。
通常，根据预期的给药方式，该药物学可接受的组合物将包含约1重量％至约99重量％的本发明化合物或其药物学可接受的盐以及99重量％至1重量％的一种或多种适宜的药物赋形剂。优选地，该组合物将含有约5重量％至75重量％的本发明化合物或其药物学可接受的盐，其余的是适宜的药物赋形剂。
优选的给药途径是采用可以根据所治疗的病状的严重程度来调节的方便的日剂量给药方案的口服给药。对于这种口服给药，包含本发明的化合物或其药物学可接受的盐的药物学可接受的组合物是通过结合任意通常采用的赋形剂来制备。这些赋形剂包括无毒且化学相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、环糊精、没食子酸丙酯等。这些组合物采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、散剂、缓释剂型等形式。优选的给药途径包括公开于美国专利No.6,207,665、WO98/56771、US-2002-0039997-A1及US-2003-0109534-A1的优选的途径。
这些组合物优选采用胶囊、囊片(caplet)或片剂的形式，并因此还包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、***胶、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药物学可接受的盐还可以被配制成栓剂，例如通过将约0.5％至50％的活性成分置于(dispose)在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧化亚乙基二醇及聚乙二醇(PEG)，如PEG1000(96％)和PEG4000(4％)，以及丙二醇。
药物学可给药的液体组合物例如可以通过将本发明的化合物(约0.5％至20％)或其药物学可接受的盐及任选的药物佐剂溶解、分散等至载体如水、盐水、葡萄糖水溶液、环糊***溶液、甘油、乙醇等之中从而形成溶液或混悬液来进行制备。
如果需要，本发明的药物组合物也可以包括少量的辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
制备这些剂量形式的实际的方法对本领域的技术人员是已知的或即将知道；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情况下，所要给药的组合物将包含对于治疗心肌炎来说治疗有效量的本发明的化合物或其药物学可接受的盐。
本发明的化合物或其药物学可接受的盐是以治疗有效的量给药，该治疗有效的量将根据多种因素包括所使用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时间的长短、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药方式及时间、***速率、药物组合、特定病况的严重程度以及接受治疗的主体不同而不同。通常，治疗有效的日剂量为每天每公斤体重约0.014mg至约14.0mg的本发明化合物或其药物学可接受的盐；优选为每天每公斤体重约0.14mg至约10.0mg；最优选为每天每公斤体重约1.4mg至约7.0mg。例如，对于向70kg的人给药，剂量的范围将是每天约1.0mg至约1.0g的本发明化合物或其药物学可接受的盐，优选为每天约10mg至约700mg，最优选为每天约100mg至约500mg。
以下列出示例性的药物组合物：
口服给药的典型药物组合物
A、         成分         重量％
           活性成分    20.0％
           乳糖        79.5％
           硬脂酸镁    0.5％
将上述成分混合并以每个含100mg来分装到硬壳明胶胶囊中，一个胶囊大约为一天的剂量。
B、       成分                      重量％
         活性成分                 20.0％
         硬脂酸镁                 0.9％
         淀粉                     8.6％
         乳糖                     69.6％
         PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)    0.9％
用水作为制粒液体将除了硬脂酸镁之外的上述成分结合并制粒。然后将该制剂干燥、与硬脂酸镁混合并用适当的压片机制成片剂。
C、         成分                重量％
           活性成分           0.1g
           丙二醇             20.0g
           聚乙二醇400        20.0g
           聚山梨醇酯80       1.0g
           水                 q.s.100mL
将活性成分溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后在搅拌下加入足量的水获得100mL溶液，并将其过滤及装瓶。
D、         成分                重量％
           活性成分           20.0％
           花生油             78.0％
           Span60             2.0％
将上述成分熔融、混合并装入到软胶囊中。
 E、          成分                   重量％
             活性成分              1.0％
             甲基或羧甲基纤维素    2.0％
             0.9％盐水             q.s.100mL
将活性成分溶于纤维素/盐水溶液中、过滤并装瓶待用。
用于非胃肠道给药的典型药物组合物
成分                   重量％
活性成分              0.02g
丙二醇                20.0g
聚乙二醇400           20.0g
聚山梨醇酯80          1.0g
0.9％盐水溶液         q.s.100mL
将活性成分溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液获得100mL I.V.溶液，并将其通过0.2μm的膜过滤并在无菌条件下包装。
栓剂形式的典型药物组合物
成分                   重量％
活性成分              1.0％
聚乙二醇1000          74.5％
聚乙二醇4000          24.5％
在蒸汽浴上将上述成分一起熔融并混合，并倒入含2.5g总重的模具中。
用于吹入(insufflation)的典型的药物组合物
成分                   重量％
微粉化的活性成分           1.0％
微粉化的乳糖               99.0％
将上述成分研磨、混合并包装在配有定量给药泵的吹入器(insufflator)中。
雾化形式的典型的药物组合物
成分                       重量％
活性成分                  0.005％
水                        89.995％
乙醇                      10.000％
将活性成分溶解于乙醇中并与水混合。然后将该制剂包装在配有定量给药泵的雾化器中。
气雾剂形式的典型的药物组合物
成分                        重量％
活性成分                   0.10％
推进剂(Propellant)11/12    98.90％
油酸                       1.00％
将活性成分分散于油酸和推进剂中。然后将所得混合物倒进配有计量阀的气雾剂容器中。
优选的化合物
本发明优选的化合物包括美国专利No.6,207,665、WO98/56771、US-2002-0039997-A1及US-2003-0109534-A1中确定的所有优选的化合物。
更优选的化合物包括通式Ia的化合物，其中：
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的碳环***：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(单烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、单卤代烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、单烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基及杂环基烷基。
在这群化合物中，优选的化合物亚群是这样一组化合物，其中：
R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；
R5是亚烷基链；
R7是选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基以及烷氧基羰基；并且
每个R8是独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、脲基、单烷基脲基、单卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基。
在这一亚群化合物中，优选的化合物类型是这样一组化合物，其中：
R4是-O-；
R5是亚甲基；且
R6是-C(O)-。
在这类化合物中，优选的化合物亚类是这样一组化合物，其中：
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：卤素、烷基、环烷基、环烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、叠氮烷基、单烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自氢和卤素的取代基；
R3是任选地被一个或多个独立地选自以下组中的取代基取代的苯基：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基氨基烷基、芳烷基、羟基烷基、(单烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羟基脒基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基以及杂环基烷基。
在这一亚类化合物中优选的化合物选自下列化合物组成的组中：
(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((苯氧基)甲基)羰基-2-乙基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧基甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((乙酰基氨基)甲基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((4-氟苄基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((甲基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((((4-氯苯氧基)-甲基)羰基)氧基)甲基-5-甲基哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧基羰基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(甲氧基羰基)甲基哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲氧基)甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基-2-(4-甲基苯基)-乙基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基丙基)哌嗪
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基丁基-4-炔基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-5-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基乙基)哌嗪
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(顺)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；
(2S，5R)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2S，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；
(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(2-甲硫基)乙基哌嗪；
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(苄基氧基)甲基-哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-(((2-羟基乙基)硫基)甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-(乙氧羰基甲基)脲基)甲基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((氨基)羰基氧基)甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((乙酰基)甲基)哌嗪
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基-1-(苯基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基丁基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((二乙基氨基)甲基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-(((环丙基)氨基)甲基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((吗啉-4-基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；
(顺)-1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(顺)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；
1-((苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((2-(乙酰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基丙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基丁基-3-烯)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；以及
(反)-1-((4-氯-2-((4-(2，5-二(三氟甲基)苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
在这一亚类化合物中，优选的一组化合物是这样一组化合物，其中：
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：烷基、环烷基、羟基烷基、羟基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基烷基、叠氮烷基、单烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；
R3为被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的苯基：羟基、卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、(单烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基、杂环基以及杂环基烷基。
这一亚类化合物的这组化合物中优选的化合物是选自下列化合物组成的组中：
1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基甲基)羰基-2-乙基哌嗪；
(2R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；
(2S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)螺[环丙烷-1，2′-哌嗪]；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羟基甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-甲基基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟苄基)-5-甲基哌嗪；
(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羟基甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基乙基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((甲基)脲基)甲基)哌嗪；
(2R，3R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；
(顺)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(((4-氯苯氧基)-甲基)羰基)氧基)乙基-5-甲基哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((羟基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((甲氧基)-甲基)哌嗪；
(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)哌嗪；
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基乙基)哌嗪；
(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基丙基-3-烯)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((氰基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-(1，2，4-***-2-基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((四唑基)甲基)哌嗪；
(3S，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪；
1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(二乙基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-羟基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((5-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((乙基)(1-甲基丁基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(苄基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((1-甲基丁基)氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(异丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氯苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(4-硝基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(4-甲基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-苄基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((环丙基甲基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(苯基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(乙酰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((甲基氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(苯基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(乙酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-((甲基)(乙基)氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(二甲基氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-(吗啉-4-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氟-3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-甲氧基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-甲氧基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-甲基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-甲基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-甲氧基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基哌嗪；
(反)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-乙酰基-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((5-硝基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((5-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-((2-羟基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-((2-羟基乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-乙酰基-4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-甲基脲基)氨基)甲基)哌嗪；
(反)-1-((4-甲基-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-叠氮乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(苯二酰亚氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(马来酰亚胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-(苄基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-((2，3，4-三氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-((2-氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(2，6-二氟苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(乙烯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(环丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(环戊基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((呋喃-2-基)羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(苯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(甲氧基羰基甲基羰基)-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(2-甲氧基羰基乙基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲基苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(3-三氟甲基-4-氟苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(4-甲基苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(3-氯苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(4-氟苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2-碘苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2，3-二氟苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氟苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((乙氧羰基甲基羰基)氨基甲基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(3-氯丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲基甲基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((3-氟苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(乙氧基羰基)乙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((2，5-二(三氟甲基)苯基)羰基氨基甲基)-苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；以及
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(苯基)环丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
这一亚类化合物中更优选的一组化合物是这些化合物，其中：
R1a是一个或多个独立地选自烷基和羟基烷基的取代基；
R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基以及杂环基烷基。
这一亚类化合物的更优选的一组化合物中优选的化合物是选自下列化合物组成的组中：
(反)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2S，5R)-1-((4-溴-3，5-二甲氧苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((3-羟基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2S，5R)-1-((4-硝基-3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基乙基)哌嗪；
(反)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；
(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；
(反)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基哌嗪；
(2R，6R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-(羟基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-3-(羟基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-羟基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-(乙酰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-4-(4-氟苄基)-1-((2-乙酰基氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(甲氧基甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(2-(甲氧基羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(2-(乙氧基羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(甲基磺酰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(溴甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-甲基甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(丙氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-乙基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸盐；
(反)-1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(((二乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(((环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(((二甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(((甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(乙基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(甲基氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(***-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(四唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((吗啉-4-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(甲基氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((氨基羰基甲基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((2-氨基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((4-氨基羰基苯基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(羟基脒基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-((N′-(三氯甲基羰基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(N′-(甲氧基甲基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；以及
(反)-1-((4-氯-2-(N′(乙氧基羰基氨基羰基)-甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
在该亚类化合物中最优选的一组化合物是那些其中R2是4-氟并且R3是在4-位被氯取代且在2-位被氨基羰基、脲基或甘氨酰氨基取代的苯基的化合物；即这些化合物选自下列化合物组成的组中：
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；以及
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
最优选的化合物是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪(BX471)及其药物学可接受的盐(包括盐酸盐、硫酸氢盐等)及其溶剂化物。
实施例
为了确定MIP-1α在MM中的骨质破坏作用是否由CCR1或CCR5介导，我们使用了特异性CCR1拮抗剂BX471。如图1和2中所示，在人类及鼠的骨髓培养物中，BX471(100-200nM)以剂量依赖性方式显著地抑制了由MIP-1A刺激的破骨细胞的生成。相反，在含有或不含10-8M 1，25(OH)2D3的情况下，BX471均未明显影响破骨细胞的生成，这表明100-200nM的BX471对细胞无毒。
如以前所记载的，当MIP-1a附着于ST2基质细胞(4)时可以增加β1整联蛋白在骨髓瘤细胞中的表达。如图3中所示，当用1ng/ml的rhMIP-1a处理与ST2基质细胞共同培养的MM.1S人类骨髓瘤细胞时，β1整联蛋白mRNA的表达水平显著增加(大于两倍)。用100nM的BX471处理显著降低了增高的β1整联蛋白mRNA表达。
如图4中所示，与用100ng/ml的同种型特异性IgG处理相比，100ng/ml的BX471显著抑制了MM.1S细胞附着至ST2骨髓基质细胞。此外，如图5中所示，与包括同种型特异性IgG的对照培养物相比，BX471显著地抑制了由于ST2骨髓基质细胞与MM.1S骨髓瘤细胞接触而增加的IL-6的生成。这些结果清楚地表明，CCR1介导MIP-1a的骨质破坏作用并且增加骨髓瘤细胞至骨髓基质细胞的附着，因此可提高骨髓瘤细胞的存活及化学抗性。
对CCR1、CCR5及β1整联蛋白在骨髓瘤细胞中的表达的RT-PCR分析
如我们先前的报道(Choi SJ，等，J Clin Invest.2001 108：1833-41；Han JH等，Blood.2001 97：3349-53)，通过RT-PCR分析确定了CCR1、CCR5及β1整联蛋白在骨髓瘤细胞中的相对mRNA表达水平。简而言之，如先前所述使用Miltenyi磁法细胞分离***(MiltenyiBiotec，Auburn，CA)将患有MM的患者及健康捐献者的骨髓浆细胞通过梯度离心和CD138(多配体聚糖-1)微珠(microbead)进行纯化(Anders HJ，等，J Clin Invest.2002 109：251-9.)。将源自健康捐献者及骨髓瘤患者的骨髓瘤衍生的ARH-77、MM.1S、RPM18226、IM-9、KAS6/1、ANBL6及MCQ/2细胞或高度纯化的CD138+浆细胞再次以5×106个细胞/ml混悬在PBS中。提取全部的RNA，实施反转录(RT)反应，并在下列条件下进行聚合酶链反应(PCR)：94℃下30秒、60℃下30秒、及72℃下1分钟，并根据PCR产物的相对浓度进行24至30次循环。在相同的PCR条件下使用甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为内标。人类CCR1、CCR5、整联蛋白β1及GAPDH的PCR引物如下：(CCR1有义链(SS)；5′-AGA CTT CAC GGA CAAAGT CC-3′，CCR1反义链(AS)；5′-AAG ATC TCG CTG TAC AAGCC-3′，CCR5 SS；5′-AGA GCT GAG ACA TCC GTT CC-3′，CCR5 AS；5′-TGA TCA CAC TTG TCA CCA CC-3′，β1整联蛋白SS；5′-ACA TTCCGT CAC CTG CTC AG-3′，β1整联蛋白AS；5′-CGG TTG TCA CCAGAC GCG G-3′，GAPDH SS：5′-ACC ACA GTC CAT GCC ATC AC-3′及GAPDH AS；5′-TCC ACC ACC CTG TTG CTG TA-3′)。所有PCR反应均处于反应的线性相位(linear phase)，并对PCR产物进行测序加以鉴别。在选定的试验中，将100nM的BX471(CCR1特异性拮抗剂)、100ng/ml抗-CCR1(MAB145)、100ng/ml抗-CCR5(MAB181)和/或500ng/ml抗-MIP-1a(MBA270)中和抗体加入到MM细胞培养物中并评价β1整联蛋白的mRNA相对表达水平。
骨髓瘤细胞中CCR1及CCR5表达的蛋白质印迹分析
通过蛋白质印迹分析确定在骨髓瘤细胞系及来自健康捐献者的人类骨髓单核细胞中人类CCR1及CCR5的蛋白质表达水平。将骨髓瘤衍生的细胞系ARH-77、MM.1S及RPMI8226、U937单核细胞系、人类骨髓单核细胞以及贴壁和非贴壁人类骨髓单核细胞(5×106)悬浮在装有200μl SDS凝胶的缓冲液中并如以前所述进行的PAGE分析(Choi SJ，等，J Biol Chem.1999 274：27747-53)。将凝胶转移到硝基纤维素膜上，并用抗-CCR1(SC-6125，Santa Cruz Co，Santa Cruz，CA)或CCR5(SC-6129，Santa Cruz Co，Santa Cruz，CA)抗体(1∶2,000)、接着用缀合至过氧化物酶的抗羊IgG(1∶5,000)(Santa CruzCo)使膜产生印迹并通过在x-射线胶片上化学发光而可视化。该膜用剥离缓冲液(Pierce，Rockford，IL)剥离该膜并用抗β-肌动蛋白HRP(1∶5,000)(SC-1615，Santa Cruz Co，Santa Cruz，CA)重新杂交以控制蛋白质负荷。
人类23c6(+)OCL-样多核细胞(OCL)的生成试验
如先前所述对从普通捐赠者收集的骨髓进行人类长期骨髓培养(Takahashi N，等，J Clin Invest.1986 78：894-8)。所有的捐赠者均知情同意，并且这项研究获得匹兹堡大学医学中心的机构伦理委员会(Institutional Review Boards)、匹兹堡VA医学中心以及匹兹堡大学的普通临床研究中心(General Clinical Research Center，GCRC)的批准。简而言之，按照先前的描述制备非贴壁的普通人类骨髓单核细胞(MacDonald BR，等，J Bone Miner Res.1986 1：227-33)，并一式四份重新混悬在含20％马血清的α-最低必需培养液中(α-MEM，LifeTechnologies，Carlsbad，CA；马血清，Hyclone，Logan，UT)。在包含或不含各种浓度的重组hMIP-1a或1，25-二羟基维生素D3(1，25-(OH)2D3)作为阳性对照的情况下将非贴壁的骨髓单核细胞(105个细胞/孔)铺在96孔板上。保持5％的CO2和空气气氛及37℃培养3周。每三天用含趋化因子的等体积的新鲜培养基更换一半的培养基来供应培养基。在选定的实验中，将不同浓度的抗-CCR1和CCR5抗体、MCP-3(R&D***)、抗-MIP-1a抗体或BX471加入到培养物中。培养3周后，用磷酸缓冲盐(PBS)中的2％甲醛溶液将细胞固定，使用与碱性磷酸酶结合的缀合生物素的兔抗鼠IgG(VectorLaboratories，Burlingame，CA)来确定与23c6单克隆抗体交叉反应的OCL-样多核细胞的数目，该数目可用于确定表达降钙血素受体的骨重吸收OCL(Horton MA，等，J Bone Miner Res.1993 8：239-47)。使用甲基绿对该细胞进行复染(connterstain)并用倒置显微镜记录23c6(+)OCL(核＞3)的数目。
鼠TRAP(+)OCL-样多核细胞(TRAP(+)MNC)的生成试验
根据Takahashi及其合作者的描述进行鼠OCL-样多核细胞生成试验(Takahashi S，等，J Biol Chem.1994 269：28696-701)。分离来自C57B1小鼠的小鼠骨髓非贴壁细胞(106个细胞/孔)，并如对人类OCL的生成试验中所述，在10-10 M的1，25(OH)2D3及1ng/ml的MIP-1a及不同浓度的抗-CCR1或CCR5抗体及BX471存在下培养7天。然后使用酸性磷酸酶染色试剂盒(Sigma)对培养物进行TRAP染色，并用倒置显微镜对含有三个或更多核的TRAP(+)MNC进行计数。
对骨髓瘤细胞至基质细胞的附着以及随后的IL-6表达的分析
根据先前的报道进行附着分析(Choi SJ，等，J Clin Invest.2001108：1833-41)。将鼠骨髓基质细胞系ST2细胞(105)置于含有10％FBS的α-MEM的24孔板中。24小时后，将MM.1S细胞(105)用抗-CCR1(100ng/ml)、或CCR5(100ng/ml)抗体或BX471(100nM)预处理2小时，将其加入到ST2基质细胞上，并在含有10％FBS的RPMI-1640培养基中共同培养1天。然后将培养皿用3ml无血清RPMI-1640充分洗涤三次以除去未附着至ST2细胞的细胞。将剩下的细胞用丙酮固定、用苏木精染色并用伊红(H&E染色)复染。在十个随机的显微镜视野(×400)中对附着至ST2细胞的H&E阳性骨髓瘤细胞进行计数。在培养结束时，根据制造厂商方案利用鼠IL-6ELISA试剂盒(R&D***)对由ST2基质细胞产生的鼠IL-6进行评价。
附图说明
图1
在200pg/ml的MIP-1a和/或10-8M的1，25(OH)2D3存在或者不存在下，将不同浓度的BX471加入到人类骨髓培养物中。由10-8M的1，25(OH)2D3刺激生成的OCL不受BX471(高达200nM)的影响。然而，BX471(100-200nM)剂量依赖性地抑制了由200pg/ml的MIP-1a刺激的OCL的生成(图1)。结果代表典型试验的四次测定的平均值±SEM。在三个独立的试验中发现相似的结果(*P＜.05)。
图2
在10-10M的1，25(OH)2D3存在下将不同浓度的BX471加入到鼠骨髓培养物中。由10-10M的1，25(OH)2D3及1ng/ml的rhMIP-1a刺激生成的鼠TRAP(+)OCL剂量依赖性地受BX471(10-100nM)的抑制(图2)。结果代表典型试验的四次测定的平均值±SEM。在三个独立的试验中发现相似的结果(*P＜.05)。
图3、4和5
将中和抗-CCR1和CCR5抗体及BX471加入到6孔板中与ST2基质细胞(106)共同培养的MM.1S细胞(106)中。在存在或不存在抗-MIP-1a、CCR1或CCR5抗体的情况下用1ng/ml的MIP-1a处理MM.1S细胞12小时，并通过RT-PCR分析确定骨髓瘤细胞中β1整联蛋白mRNA表达水平。人类β1整联蛋白的表达水平被1ng/ml的rhMIP-1a显著提高，并被500ng/ml的抗-MIP-1a、100ng/ml的抗-CCR1或CCR5抗体或100nM的BX471下调(图3)。在抗-MIP-1a、CCR1或CCR5抗体及BX471存在下在24孔板中将MM.1S细胞(105)与ST2基质细胞(105)共同培养，并如方法部分所述测量骨髓瘤细胞至基质细胞的附着。与100ng/ml的同种型特异性IgG相比，500ng/ml的抗-MIP-1a和100ng/ml的抗-CCR1或CCR5抗体、或100μM的BX471显著减少了MM.1S细胞至ST2细胞的附着(图4)。在培养结束时，收获条件培养基并用特异性ELISA试剂盒测量IL-6表达水平。与同种型特异性IgG相比，抗-MIP-1a、CCR1或BX471显著地抑制由ST2细胞产生的鼠IL-6水平(图5)。结果代表典型试验的四次测试的平均值±SEM。在三个独立的试验中发现相似的结果(*P＜.05)。
图6
如图6所示，进行了由骨髓瘤衍生的ARH-77、MM.1S及RPMI8226细胞的蛋白质印迹分析，检测到CCR1蛋白但是未检测到CCR5。

Claims (11)

1、一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括对有此需要的患者给药有效量的至少一种通式Ia、Ib、Ic或Id的化合物、其对映异构体、非对映异构体或者药物学可接受的盐：
Figure A2005800107010002C1
其中：
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷基硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、杂环基以及杂环基烷基；
R3为被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的碳环***：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(单烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、单卤代烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、单烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基以及杂环基烷基；
或者R3为被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的杂环***：氢、羟基、卤素、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、单烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基以及甘氨酰氨基；
R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或键；
R5是亚烷基链或亚烯基链，或者如果R4是键，R5是任选地被芳基或-N(R7)2取代的亚烯基链；
R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或键；
每个R7独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基以及烷氧基羰基；并且
每个R8独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、脲基、单烷基脲基、单卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基；
Y是药物学可接受的反离子：
R1b是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：氢、氧基、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮烷基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基以及杂环基烷基；以及
R9是烷基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；
R10是任选地被一个或多个选自以下组中的取代基取代的杂环基：羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、单烷基脲基、单苯基脲基以及单苄基脲基；
条件是当R4为-N(R7)-时，R3不能是由碳原子及仅一个氮原子组成的4-8员杂环***。
2、如权利要求1的方法，其中该化合物是通式Ia的化合物。
3、如权利要求2的方法，其中
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的碳环***：氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(单烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、单芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基烷基、烷氧基烷基羰基氧基烷基、二烷基氨基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、单芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(单烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、单芳基氨基羰基烷基、单芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、单卤代烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、单烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基及杂环基烷基。
4、如权利要求3的方法，其中
R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；
R5是亚烷基链；
R7是选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基以及烷氧基羰基；并且
每个R8独立地选自以下组中：氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、脲基、单烷基脲基、单卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基。
5、如权利要求4的方法，其中
R4是-O-；
R5是亚甲基；且
R6为-C(O)-。
6、如权利要求5的方法，其中
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：卤素、烷基、环烷基、环烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基硫基烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、叠氮烷基、单烷基脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基、芳烷氧基烷基羰基氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自氢和卤素的取代基；
R3是任选地被一个或多个独立地选自以下组中的取代基取代的苯基：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基氨基烷基、芳烷基、羟基烷基、(单烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧基羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羟基脒基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基以及杂环基烷基。
7、如权利要求6的方法，其中
R1a是一个或多个独立地选自以下组中的取代基：烷基、环烷基、羟基烷基、羟基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基烷基、叠氮烷基、单烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰基氧基烷基以及杂环基烷基；
R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的苯基：羟基、卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、(单烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、单烷基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、(单烷基)(单芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、单烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、单芳基脲基烷基、单芳烷基脲基烷基、单卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧基羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(单芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基以及杂环基烷基。
8、如权利要求7的方法，其中
R1a是一个或多个独立地选自烷基和羟基烷基的取代基；
R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；
R3是被一个或多个独立地选自以下组中的取代基所取代的苯基：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、单芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰氨基、单烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧基羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基以及杂环基烷基。
9、如权利要求8的方法，其中R2是4-氟且R3是在4-位被氯取代并在2-位被氨基羰基、脲基或甘氨酰氨基取代的苯基。
10、如权利要求9的方法，其中该化合物选自以下化合物以及其对映异构体、非对映异构体、盐及溶剂化物：
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；以及
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
11、如权利要求10的方法，其中该化合物是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪、其对映异构体、非对映异构体、盐以及溶剂化物。
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