CN1922155A - 新型磺酰胺衍生物 - Google Patents
新型磺酰胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1922155A CN1922155A CNA2005800054123A CN200580005412A CN1922155A CN 1922155 A CN1922155 A CN 1922155A CN A2005800054123 A CNA2005800054123 A CN A2005800054123A CN 200580005412 A CN200580005412 A CN 200580005412A CN 1922155 A CN1922155 A CN 1922155A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- expression
- low
- group
- alkyl group
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)表示的化合物等,本发明的化合物作为NPY参与的各种疾病的处置剂有用 [式中,A、B、C、D各自独立,为可具有取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基,E表示上式(E1)表示的基团;R1表示低级烷基、可具有取代基的芳基或者与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基]。
Description
技术领域
本发明在医药领域中是有用的。更详细地说,本发明的新型磺酰胺衍生物作为神经肽Y受体拮抗物质,作为各种循环***类疾病、神经***疾病、代谢性疾病、生殖***疾病、消化***疾病、呼吸***疾病、炎症性疾病或青光眼等的处置剂有用。
背景技术
神经肽Y(以下称为NPY)为由36个氨基酸构成的肽,1982年由立元等人从猪脑中首次分离(Nature,296卷,659页,1982年)。NPY广泛分布于中枢神经***和末梢神经***,作为神经***中最大量存在的一种肽,在生物体中起到多种功能。即,NPY在中枢中作为食欲促进物质起作用,同时通过各种激素的分泌或神经***的作用显著地促进脂肪蓄积。已知NPY的脑室内连续给药基于这些作用诱发肥胖和胰岛素抵抗(International Journal of Obesity,19卷,517页,1995年;Endocrinology,133卷,1753页,1993年)。另外,已知具有抑郁症、不安、整合失调症、疼痛、痴呆和昼夜节律调节等的中枢作用(Drugs,52卷,371页,1996年;The Journal of Neuroscience,18卷,3014页,1998年)。而且,在末梢中,NPY在交感神经末梢与去甲肾上腺素共存,与交感神经***的紧张性有关。已知NPY的末梢给药引起血管收缩,增强以去甲肾上腺素为代表的其他的血管收缩物质的作用(British Journal of Pharmacology,95卷,419页,1988年)。还有报告指出可助长伴随着交感神经***的亢进的心肌肥大(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America,97卷,1595页,2000年)。
此外,有报告指出其参与性激素和生长激素的分泌能力、性和生殖机能、消化道运动、支气管收缩、炎症和酒精偏爱(Life Sciences,55卷,551页,1994年;The Journal of Allergy and ClinicalImmunology,101卷,S345页,1998年;Nature,396卷,366页,1998年)。
NPY通过与作为其同系物的肽YY和胰多肽部分通用的受体,具有各种药理作用。已知通过至少5种的受体的单独或者相互作用引起这些NPY导致的药理作用(Trends in Neurosciences,20卷,294页,1997年)。
作为介由NPY Y1受体的中枢作用,报道有显著的食欲促进作用(Endocrinology,137卷,3177页,1996年;Endocrinology,141卷,1011页,2000年)。还有报道指出其与不安感、疼痛有关(Nature,259卷,528页,1993年;Brain Research,859卷,361页,2000年)。另外有报道指出,在末梢中介由强力的血管收缩作用的血压上升作用(FEBS Letters,362卷,192页,1995年;Nature Medicine,4卷,722页,1998年)。
作为介由NPY Y2受体的作用,已知在神经末梢抑制各种神经传导物质的释放(British Journal of Pharmacology,102卷,41页,1991年;Synapse,2卷,299页,1988年)。在末梢中,作为这些神经传导物质的控制或直接的作用,参与血管或输精管的收缩(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,261卷,863页,1992年;British Journal of Pharmacology,100卷,190页,1990年)。另外已知在脂肪组织中抑制脂肪分解的作用(Endocrinology,131卷,1970页,1992年)。还有报道指出在消化道抑制离子分泌(British Journalof Pharmacology,101卷,247页,1990年)。另一方面,还已知记忆和不安感的中枢作用(Brain Research,503卷,73页,1989年;Peptides,19卷,359页,1998年)。
有报道指出NPY Y3受体主要在脑干和心脏中表达,参与血压、心博数的控制(The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,258卷,633页,1991年;Peptides,11卷,545页,1990年)。还已知在肾上腺中参与儿茶酚胺的分泌(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,244卷,468页,1988年;Life Sciences,50卷,PL7页,1992年)。
有报道指出NPY Y4受体特别与胰多肽的亲合性高,有抑制胰外分泌和消化道运动的药理作用(Gastroenterology,85卷,1411页,1983年)。另外已知在中枢中促进性激素的分泌(Endocrinology,140卷,5171页,1999年)。
作为介导NPY Y5受体的作用,包括食欲促进效果的脂肪蓄积作用是显著的(Nature,382卷,168页,1996年;American Journal ofPhysiology,277卷,R1428页,1999年)。另外有报道指出参与痉挛和癫痫或参与伴随着中止***给予的戒断症状、昼夜节律调节等的中枢作用(Nature Medicine,3卷,761页,1997年;Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,96卷,13518页,1999年;The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,284卷,633页,1998年;The Journal of Neuroscience,21卷,5367页,2001年)。另有报道指出在末梢中有利尿作用和血糖下降作用(British Journal of Pharmacology,120卷,1335页,1998年;Endocrinology,139卷,3018页,1998年)。还有报道指出助长伴随着交感神经***的亢进的心肌肥大(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America,97卷,1595页,2000年)。
NPY的机能通过与存在于中枢或末梢神经***的NPY受体相结合来表达。因此,如果抑制NPY与NPY受体的结合,则可以阻止NPY的作用表达。结果,拮抗NPY与NPY受体结合的物质有望用于NPY参与的各种疾病,例如心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛等循环***疾病,例如贪食症、抑郁症、不安、痉挛、癫痫、痴呆、疼痛、酒精依赖症、伴随着药物的停药的戒断症状、昼夜节律失调、整合失调症、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍等中枢神经***疾病,例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、痛风、脂肪肝等代谢性疾病,例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病、消化***疾病、呼吸***疾病、炎症性疾病或青光眼等的预防或治疗(Trends in Pharmacological Sciences,15卷,153页,1994年;Life Sciences,55卷,551页,1994年;Drugs,52卷,371页,1996年;The Journal of Allergy and Clinical Immunology,101卷,S345页,1998年;Nature,396卷,366页,1998年;The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,284卷,633页,1998年;Trends in Pharmacological Sciences,20卷,104页,1999年;Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica,97卷,1595页,2000年;The Journal of Neuroscience,21卷,5367页,2001年;Pharmacology & Therapeutics,65卷,397页,1995年;Endocrinology,140卷,4046页,1999年;American Journalof Physiology,280卷,R1061页,2001年;American Journal ofPhysiology,278卷,R1627页,2000年;Current Opinion in ClinicalNutrition and Metabolic Care,2卷,425页,1999年;CurrentRheumatology Reports,3卷,101页,2001年;American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine,165卷,1217页,2002年)。
最近,根据本发明人的研究,发现某种NPY受体拮抗物质在高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化症的预防或治疗中有用(国际公开99/27965号小册子)。
国际公开第01/46189号小册子(专利文献1)中公开了各种苯并咪唑衍生物。但是,该文献中既未公开也未暗示该衍生物的NPY受体拮抗作用和本发明化合物。
[专利文献1]国际公开第01/46189号小册子
发明内容
本发明的目的在于提供具有NPY拮抗作用的新型药剂。
本发明人发现通式(I)表示的化合物具有NPY拮抗作用、特别是NPY Y5受体的拮抗作用,例如脑内移行性或脑脊液移行性等体内动态优良,以及该化合物显示极为优良的安全性,完成了本发明。
[式中,A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;E表示下式(E1)表示的基团;Q1和Q2各自独立,表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团;R1表示低级烷基,表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基;R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基;R5表示氢原子或低级烷基]
(E1中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基)
本发明化合物(I)具有NPY拮抗作用、特别是NPY Y5受体的拮抗作用,例如脑内移行性或脑脊液移行性等体内动态优良,安全性也高,因此作为下述疾病等的处置剂有用,即,NPY参与的各种疾病,例如心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛等循环***疾病,例如贪食症、抑郁症、不安、痉挛、癫痫、痴呆、疼痛、酒精依赖症、伴随着药物的停药的戒断症状、昼夜节律失调、整合失调症、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍等中枢神经***疾病,例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高胆固醇血症、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢性疾病,例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病、消化***疾病、呼吸***疾病、炎症性疾病或青光眼等,例如动脉粥样硬化症;性腺功能低下症;高睾酮血症;多囊卵巢综合症;多毛症;消化道运动障碍;与肥胖有关的胃食道反流;肥胖通气不足综合症(匹克威克综合症);睡眠呼吸暂停综合症;炎症;全身性脉管炎;变形性关节炎;胰岛素抵抗;支气管收缩;酒精依赖症、代谢异常综合症(metabolic syndrome;syndrome X);阿尔茨海默尔症;心肌肥大;左心室肥大;高甘油三酯血症;低HDL胆固醇血症;例如冠状动脉性心脏病(CHD);脑血管性疾病、脑卒中、末梢脉管疾病、瘁死等循环***疾病;胆囊疾病;癌(乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌);呼吸困难;高尿酸血症;生殖能力障碍;腰痛;***过敏症;肾脏***的疾病;例如体液的流动障碍、物质输送的异常、肾机能不全等肾异常;休克;心律不齐;例如与冠状动脉或胃肠管的手术中或手术后等交感神经活性的亢进相关的症状;例如与脑梗塞、神经变性、或脑卒中、脑血管痉挛或脑出血相关的症状等与脑或中枢神经***相关的疾病;与疼痛或伤害感受相关的症状;例如各种方式的肠梗阻、尿失禁、克罗恩病等与消化道运动或分泌的异常相关的疾病;例如厌食症、贪食症等摄食障碍;与炎症相关的症状或疾病;哮喘;小支气管收缩、或与例如黄体形成激素、生长激素、胰岛素、黄体刺激激素等激素分泌异常相关的疾病等。
特别是,本发明化合物(I)作为例如贪食症、肥胖症、糖尿病等处置剂有用。
本发明涉及通式(I)表示的化合物、其盐或酯以及它们的制造方法和用途。
以下,记载本说明书中所使用的用语的含义,对于本发明进行更详细地说明。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“低级烷基”是指碳原子数1~6的直链或支链的烷基,可列举出,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
“卤代低级烷基”是指可取代的任意位置为1或2以上、优选1~3的用相同或不同的上述卤原子取代的上述低级烷基,可列举出,例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等。
“低级烷氧基”是指碳原子数1~6的直链或支链的烷氧基,可列举出,例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“卤代低级烷氧基”是指可取代的任意位置为1或2以上、优选1~3的用相同或不同的上述卤原子取代的上述低级烷氧基,可列举出,例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等。
“低级烷氧羰基”是指具有上述低级烷氧基的烷氧羰基、即碳原子数2~7的烷氧羰基,可列举出,例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
“低级烷基磺酰基”是指碳原子数1~6的直链或支链的烷基磺酰基,可列举出,例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、异己基磺酰基等。
“低级烷基磺酰氧基”是指碳原子数1~6的直链或支链的烷基磺酰氧基,可列举出,例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、异丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、异戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基、异己基磺酰氧基等。
“羟基低级烷基”是指可取代的任意位置为1或2以上、优选1或2的用羟基取代的上述低级烷基,可列举出,例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基等。
“C3~C6环烷基”是指碳原子数3~6的环烷基,可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“C3~C9环烷基”是指碳原子数3~9的环烷基,除了上述C3~C6环烷基的具体例子,可列举出环庚基、环辛基、环壬基。
“低级链烯基”是指碳原子数2~6的直链或支链的链烯基,可列举出,例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。
“低级烷硫基”是指碳原子数1~6的直链或支链的烷硫基,可列举出,例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基等。
“低级烷酰基”是指具有上述低级烷基的烷酰基,即碳原子数2~7的烷酰基,可列举出,例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基等。
“低级烷酰氨基”是指被上述低级烷酰基单取代的氨基,可列举出,例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、特戊酰基氨基等。
“芳基”可列举出,例如苯基、萘基等。
“杂芳基”是指含有选自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同的1或2个以上、优选1~3个杂原子的5员或6员单环式芳香族杂环基,或者该单环式芳香族杂环基与上述芳基缩合而成的、或相同的或不同的该单环式芳香族杂环基相互缩合而成的缩合环式芳香族杂环基,可列举出,例如吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、***基、四唑基、二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘烷基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基等。
“低级烷氨基”是指被上述低级烷基单取代的氨基,可列举出,例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。
“二低级烷氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基,可列举出,例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、二丙氨基、甲基丙氨基、二异丙氨基等。
“低级亚烷基”是指碳原子数1~6的直链或支链的亚烷基,可列举出,例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基”为碳原子数2~5的亚烷基,是指在该亚烷基链的可夹杂的任意位置上夹杂、或者不夹杂1或2个以上、优选1个氧原子、硫原子或亚氨基的基团,可列举出,例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、2-氧杂四亚甲基、2-氧杂五亚甲基、3-氧杂五亚甲基、2-硫杂四亚甲基、2-硫杂五亚甲基、3-硫杂五亚甲基、2-氮杂四亚甲基、2-氮杂五亚甲基、3-氮杂五亚甲基等。
“芳烷基”是指,可取代的任意的位置为1或2个以上、优选1个的被芳基取代的上述低级烷基,可列举出,例如苄基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
通式(I)表示的化合物的“盐”是指可药用的惯用的物质,可列举出,例如具有羧基或羟基时的该羧基或羟基的碱加成盐、或者具有氨基或碱性的杂环基时的该氨基或碱性杂环基的酸加成盐的盐类。
该碱加成盐可列举出,例如钠盐、钾盐等的碱金属盐;例如钙盐、镁盐等的碱土类金属盐;例如铵盐;例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
该酸加成盐可列举出,例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等的无机酸盐;例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等的有机酸盐;例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐等。
通式(I)表示的化合物的“酯”是指例如具有羧基时的该羧基的可药用的惯用的酯,可列举出,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基等低级烷基的酯,苄基、苯乙基等芳烷基的酯,烯丙基、2-丁烯基等低级链烯基的酯,甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等低级烷氧基低级烷基的酯,乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、1-特戊酰氧基乙基等低级烷酰氧基低级烷基的酯,甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基等低级烷氧羰基低级烷基的酯,羧甲基等羧基低级烷基的酯,1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等低级烷氧羰基氧基低级烷基的酯,氨基甲酰氧基甲基等氨基甲酰氧基低级烷基的酯,酞基的酯,(5-甲基-2-氧杂-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等(5-取代-2-氧杂-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基的酯等。
“处置剂”是指用于治疗和/或预防各种疾病的药剂。
为了更具体地公开所述(I)表示的本发明的化合物,对于式(I)中所使用的各种记号,列举其优选的具体例更详细地进行说明。
A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基。
“可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基”是指未取代的次甲基或具有取代基的次甲基,该取代基可选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团。
该取代基的卤原子优选例如氟原子、氯原子等。
该取代基的低级烷基优选例如甲基、乙基等。
该取代基的C3~C9环烷基优选例如环戊基、环己基、环庚基等。
该取代基的卤代低级烷基优选例如二氟甲基、三氟甲基等。
该取代基的低级烷氧基优选例如甲氧基、乙氧基等。
该取代基的卤代低级烷氧基优选例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
该取代基的低级烷氧羰基优选例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
该取代基的低级烷基磺酰基优选例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
该取代基的低级烷基磺酰氧基优选例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等。
在该取代基的-N(R2)R3表示的基团中,R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基。
R2或R3的低级烷基优选例如甲基、乙基、丙基等。
R2和R3一起形成的“可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基”优选例如五亚甲基、3-氧杂五亚甲基等,它们与临近的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基等。
R2和R3的优选方式可列举出,R2和R3的至少一个为低级烷基,或R2和R3一起形成可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基。
因此,-N(R2)R3表示的基团可列举出,例如,氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-哌嗪基等,其中优选甲基氨基、二甲基氨基、哌啶基、吗啉基等。
该取代基的-Q1-Ar1表示的基团中,Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Q1表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团。
“可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述杂芳基,该取代基可选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的相同或不同的1或2个以上,优选1或2个。
该取代基的卤原子优选例如氟原子、氯原子、溴原子等。
该取代基的低级烷基优选例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
该取代基的卤代低级烷基优选例如二氟甲基、三氟甲基等。
该取代基的羟基低级烷基优选例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等。
该取代基的C3~C6环烷基优选例如环丙基、环丁基等。
该取代基的低级链烯基优选例如乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
该取代基的低级烷氧基优选例如甲氧基、乙氧基等。
该取代基的卤代低级烷氧基优选例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
该取代基的低级烷硫基优选例如甲硫基、乙硫基等。
该取代基的低级烷基磺酰基优选例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
该取代基的低级烷酰基优选例如乙酰基、丙酰基等。
该取代基的低级烷氧羰基优选例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
该取代基的低级烷酰氨基优选例如乙酰氨基、丙酰氨基等。
该取代基的-Q2-Ar2表示的基团中,Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;Q2表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团。
“可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基”是指未取代的上述芳基或上述杂芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述杂芳基,该取代基可选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的相同或不同的1或2个以上,优选1或2个。
该取代基的卤原子优选例如氟原子、氯原子等。
该取代基的低级烷基优选例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
该取代基的卤代低级烷基优选例如二氟甲基、三氟甲基等。
该取代基的羟基低级烷基优选例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等。
该取代基的低级烷氧基优选例如甲氧基、乙氧基等。
该取代基的卤代低级烷氧基优选例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
该取代基的低级烷氨基优选例如甲氨基、乙氨基等。
该取代基的二低级烷氨基优选例如二甲氨基、二乙氨基等。
该取代基的低级烷酰基优选例如乙酰基、丙酰基等。
该取代基的芳基优选例如苯基等。
Ar2的取代基优选例如卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、卤代低级烷氧基等。
Ar2的芳基优选例如苯基等,杂芳基优选例如吡啶基、喹啉基等。
在Q1和Q2的-N(R5)-表示的基团中,R5表示氢原子或低级烷基。
R5优选例如氢原子、甲基、乙基等。
Q2优选例如单键等。
Ar1的取代基优选例如卤原子、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷酰基、-Q2-Ar2表示的基团等,更优选卤原子、低级烷基、卤代低级烷基等。
Ar1的芳基优选例如苯基等,杂芳基优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、唑基、异唑基、四唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基等,更优选四唑基、吡啶基、喹啉基等,进一步优选四唑基等。
因此,Ar1的表示的基团可列举出,例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羟基-4-氟苯基、2-羟基甲基苯基、3-羟基甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-咪唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-甲基-5-四唑基、1,2,4-二唑基-5-基、1,3,4-二唑基-2-基、1,2,4-噻二唑基-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、2-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基等,其中优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲基-5-四唑基、2-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基等,进一步优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-甲基-5-四唑基等。
Q1优选例如单键、氧原子、-N(R3)-表示的基团等,更优选单键等。
A、
B、
C或D的次甲基的取代基优选例如卤原子、卤代低级烷基、低级烷氧羰基、-N(R2)R3表示的基团、-Q1-Ar1表示的基团等,更优选卤代低级烷基、-Q1-Ar1表示的基团,进一步优选-Q1-Ar1表示的基团等。
A、
B、
C和D优选方式可列举出,例如A和D相同或不同,为未取代的次甲基或氮原子,且
B和
C的任一个为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基,另一个为未取代的次甲基或氮原子时等,更优选A、
B和D为未取代的次甲基,且
C为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基时;A为未取代的次甲基,
B和/或D为氮原子,且
C为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基时。
更具体地说,通式(I)的式中,式(a)
表示的基团例如为下面的式(a1)表示的基团,基团上的次甲基可列举出,可被选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基取代的基团等。
其中,优选下面的式(a2)表示的基团等。
[式中,Ra表示卤代低级烷基,Ar1和Q1与上述定义相同]
E表示下式(E1)表示的基团。
(式中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基)
R4的低级烷基优选例如甲基、乙基、丙基等。
R4的芳烷基优选例如苄基等。
R4的芳基优选例如苯基等。
R4优选例如氢原子等。
E优选例如下式(E10)表示的基团等,
(式中,R4的定义与上述相同)
其中,更优选下式(E11)表示的基团等。
(式中,R4的定义与上述相同)
R1表示低级烷基,或者可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基。
R1的低级烷基优选例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等,特别优选叔丁基等。
“卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基”是指未取代的上述芳基或在可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基,该取代基可选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的相同或不同的1或2个以上、优选1或2个。
该取代基的卤原子优选例如氟原子、氯原子、溴原子等。
该取代基的低级烷基优选例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
该取代基的卤代低级烷基优选例如二氟甲基、三氟甲基等。
该取代基的羟基低级烷基优选例如羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等。
该取代基的低级烷氧基优选例如甲氧基、乙氧基等。
该取代基的卤代低级烷氧基优选例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
该取代基的低级烷氨基优选例如甲氨基、乙氨基等。
该取代基的二低级烷氨基优选例如二甲氨基、二乙氨基等。
该取代基的低级烷酰基优选例如乙酰基、丙酰基等。
该取代基的芳基优选例如苯基等。
该取代基优选例如低级烷基等。
R1的“可具有取代基的芳基”的芳基优选例如苯基等。
因此,R1的所述可具有取代基的芳基可列举出,例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羟基-4-氟苯基、2-羟基甲基苯基、3-羟基甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰苯基、4-联苯基等,其中优选苯基、4-甲基苯基等。
R1的低级亚烷基优选例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等,它们与可与E键合的任意部位键合形成磺内酰胺结构。
因此,R1表示“与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基”时,下式(b)
表示的基团优选例如下式(Ea)表示的基团等,
其中更优选例如下式(Ea1)表示的基团等。
R1优选例如低级烷基等。
下式(b)表示的基团优选的方式可列举出,
例如R1为低级烷基,且E为下式(E12)表示的基团的情况等。
本发明的化合物根据其取代基的方式,有时存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体,本发明的化合物包括这些所有的立体异构体、互变异构体和它们的混合物。
本发明化合物的各种结晶、水合物和溶剂合物也属于本发明的范围。
本发明化合物的前药也属于本发明的范围。一般来说,这种前药为可易于变为生物体内所需的化合物的本发明化合物的功能性衍生物。因此,在本发明涉及的各种疾病的处置方法中,“给药(给予)”不仅指特定的化合物的给药,也包括在给予患者后,在生物体内变换为该特定化合物的化合物的给药。用于选择和制造适当的前药衍生物的常用手段,记载在例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard,Elesevier,1985等,在此引用并将其记载的全部作为本发明申请的一部分。这些化合物的代谢物包括通过将本发明化合物置于生物学环境而产生的活性化合物,属于本发明的范围。
通式(I)表示的化合物的具体例优选例如,
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤、
5-(2,4-二氟苯基)-2-(反式-4-异丙基磺酰氨基环己基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
5-(2,4-二氟苯基)-2-(顺式-4-异丙基磺酰氨基环己基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
2-(反式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(反式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑、
2-(顺式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(顺式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑、
2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己基}-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、
2-(3-异丙基磺酰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-异丙基磺酰基-顺式-4,9-二氮杂双环[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(1-异丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑、
8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、
5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或
2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
下面,对于本发明涉及的化合物的制造方法进行说明。
本发明化合物(I)例如可通过下述的制造方法或实施例所示的方法等来制造。但是,本发明化合物(I)的制造方法并不限于这些反应例。
制造法1
使通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物或其盐反应,
[式中,R10p是指下式(ba1)或(ba2)
(式中,R1ap表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基、芳基以及可被保护的、羟基低级烷基和羟基中的取代基的芳基,或者表示可与下式(E1a)
表示的基团的任意部位键合的低级亚烷基,其中式(E1a)表示的基团是与键合有R10p的环烷基一起形成的;P1表示氨基或亚氨基的保护基;R4具有上述含义)表示的基团或叠氮基]
[式中,a、b、c或d各自独立,为具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2p)R3p表示的基团和-Q1p-Ar1p表示的基团、以及可被保护的羟基中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1p表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2p-Ar2p表示的基团,以及可被保护的羟基、羟基低级烷基和羧基中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2p表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基,以及可被保护的羟基低级烷基和羟基中的取代基的芳基或杂芳基;Q1p和Q2p各自独立,表示单键、氧原子、可被保护的羰基或-N(R5)表示的基团;R2p和R3p各自独立,表示氨基或亚氨基的保护基、氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或可被保护的亚氨基的低级亚烷基;R5表示上述含义],
制成通式(IV)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d和R10p具有上述含义]
然后通过使该化合物(IV)发生分子内环化缩合反应制成通式(V-a)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d和R10p具有上述含义]
在此,i)R10p为式(ba1)表示的基团时,根据需要除去该化合物(V-a)的保护基,由此制造通式(I-a)表示的化合物,
[式中,R1a表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与式(E1a)表示的基团键合的任意部位键合的低级亚烷基;A、
B、
C、D和R4具有上述含义]
或者在通式(V-a)表示的化合物中,ii)R10p为式(ba2)表示的基团时,除去氨基或亚氨基的保护基P1后,或者iii)R10p为叠氮基时,还原该叠氮基后,使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,
[式中,R1a’p表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基、以及可被保护的羟基低级烷基和羟基中的取代基的芳基]
制成通式(V-a’)表示的化合物,
[式中,R10’p表示下式(ba1’)表示的基团;a、b、c和d具有上述含义
(在此,R1a’p和R4具有上述含义)]
根据需要除去该化合物(V-a’)的保护基,由此可制造通式(I-a’)表示的化合物。
[式中,R1a’表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基;A、
B、
C、D和R4具有上述含义]
本制造方法为通式(I)表示的化合物中、式中的E为下式(E1a)表示的基团的化合物,即通式(I-a)或(I-a’)表示的化合物的制造方法。
(在此,R4具有上述含义)
在上述反应中,在反应物质中存在不参与反应的氨基、亚氨基、羟基、羧基、羰基等时,该氨基、亚氨基、羟基、羧基、羰基可适当地用氨基或亚氨基的保护基、羟基的保护基、羧基的保护基或羰基的保护基保护后进行反应,在反应后除去该保护基。
“氨基或亚氨基的保护基”只要具有其功能即可,无特别限定,优选例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基;例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基等低级烷酰基;例如苯甲酰基;例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基;例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧羰基;例如苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基;例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基;例如四氢呋喃基;例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基;特别优选乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。
“羟基的保护基”只要具有其功能即可,无特别限定,可列举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基;例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基;例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基;例如四氢吡喃基;例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基;例如苄基、对甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基;例如甲酰基、乙酰基等酰基等,特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
“羧基的保护基”只要具有其功能即可,无特别限定,可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基;例如2,2,2-三氯乙基等卤代低级烷基;例如2-丙烯基等低级链烯基;例如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基,特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。
“羰基的保护基”只要具有其功能即可,无特别限定,可列举出例如,乙二醇缩酮、1,3-丙二醇缩乙醛、二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。
通式(II)表示的羧酸与通式(III)表示的化合物的反应,通常相对于通式(III)表示的化合物1摩尔,使用通式(II)表示的羧酸0.5摩尔~过剩摩尔、优选1摩尔~1.5摩尔来进行。
反应通常在惰性溶剂中进行,作为该惰性溶剂优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶剂等。
另外,上述反应优选在缩合剂的存在下进行,作为该缩合剂可使用例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并***-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸盐、苯并***-1-基氧基-三-吡咯烷六氟磷酸盐、溴三-(二甲基氨基)六氟磷酸盐、叠氮磷酸二苯酯、1,1’-羰基二咪唑等。
该缩合剂相对于通式(II)表示的化合物1摩尔,可使用1摩尔~过剩摩尔、优选1摩尔~1.5摩尔。
反应温度通常为-50℃~100℃,优选-20℃~50℃。
反应时间通常为30分钟~7天,优选1小时~24小时。
代替通式(II)表示的羧酸,使该碳酸的反应性衍生物与通式(III)表示的化合物反应,也可制造通式(IV)表示的化合物。
通式(II)表示的羧酸的反应性衍生物可使用例如酰卤化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。
通式(II)的羧酸的酰卤化物可利用常法使通式(II)的羧酸与卤化剂反应制得。卤化剂可使用例如亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、***、三溴化磷、乙二酰氯、碳酰氯等。
根据常法,使通式(II)的羧酸与例如氯碳酸乙酯等氯碳酸烷基酯、特戊酰氯等脂肪族碳酰氯等反应,可制得通式(II)的羧酸的混合酸酐。
根据常法,在例如N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等的缩合剂的存在下,使通式(II)的羧酸与例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酞酰亚胺、1-羟基苯并***等N-羟基化合物;4-硝基苯酚、2,4-二硝基苯酚、2,4,5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反应,可制得通式(II)的羧酸的活性酯。
根据常法,通过使通式(II)的羧酸与例如1,1’-羰基二咪唑、1,1’-羰基双(2-甲基咪唑)等反应,可制得通式(II)的羧酸的活性酰胺。
通式(III)表示的化合物与通式(II)表示的羧酸的反应性衍生物的反应,可相对于通式(III)表示的化合物1摩尔使用通式(II)表示的羧酸的反应性衍生物0.5摩尔~过剩摩尔、优选1摩尔~1.5摩尔来进行。
反应通常在惰性溶剂中进行,作为该惰性溶剂优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶剂等。
上述反应也可以在无碱条件下进行,但是为了使反应顺利进行,优选在碱的存在下进行。
作为该碱可使用例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。
通常优选相对于通式(III)表示的化合物1摩尔,使用1摩尔~过剩摩尔的该碱。该碱为液体时,可将该碱用作溶剂兼碱。
反应温度通常为-50℃~100℃,优选-20℃~50℃。
反应时间通常为5分钟~7天,优选30分钟~24小时。
反应结束后,进行通常的处理,可制得通式(IV)表示的化合物的粗产物。利用常法精制如此得到的通式(IV)表示的化合物,或者不精制,可进行下面的分子内环化缩合反应。
由化合物(IV)制造化合物(V-a)的分子内环化缩合反应通常可在惰性溶剂中或无溶剂条件下进行。
作为该惰性溶剂优选例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶剂等。
反应温度通常为室温~反应所使用的溶剂的沸点,优选80℃~190℃。
反应时间通常为5小时~7天,优选12小时~3天。
上述环化反应可在脱水剂或催化剂量的路易斯酸的存在下进行。该脱水剂可列举出,例如氯化铯、***、五氯化磷、聚磷酸、亚硫酰氯等,该路易斯酸可列举出,例如三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镧族元素等。此时,优选在无溶剂条件下进行反应,或者例如在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶剂中进行反应。
该脱水剂的使用量通常相对于通式(IV)表示的化合物1摩尔为1摩尔~过剩摩尔,优选为2~10摩尔。该路易斯酸的使用量为10摩尔%~50摩尔%,优选为10摩尔%~30摩尔%。
反应温度优选室温~反应所使用的溶剂的沸点。
反应时间通常为1小时~7天,优选5小时~3天。
反应结束后,进行通常的处理,可制得通式(V-a)表示的化合物的粗产物。
i)对于通式(V-a)表示的化合物,R10p为(ba1)表示的基团时,根据常法精制或不精制该化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I-a)的化合物。
保护基的除去法根据该保护基的种类和目标化合物(I-a)的稳定性等不同,例如可根据文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene著,John Wiley & Sons公司(1981年)]或基于其的方法使用例如酸或碱的加溶剂分解,即使化合物与例如0.01摩尔~大大过剩的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等、或等摩尔~大大过剩的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法;使用氢化金属配合物的化学还原或钯-碳催化剂、拉奈镍催化剂等的接触还原等来进行。
ii)对于通式(V-a)表示的化合物,R10p为(ba2)表示的基团时,除去氨基或亚氨基的保护基P1后,在碱存在下使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,反应结束后,进行通常的处理,可得到通式(V-a’)表示的化合物的粗产物。根据常法精制或不精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I-a’)的化合物。
对于通式(V-a)表示的化合物,ii)R10p为(ba2)表示的基团时,除去氨基或亚氨基的保护基P1后,或者iii)R10p为叠氮基时,还原该叠氮基后,生成的胺化合物与通式(VI)表示的化合物的反应,通常相对于该胺化合物1摩尔,使用通式(VI)表示的化合物1摩尔~过剩摩尔、优选1摩尔~1.5摩尔来进行。
反应通常在惰性溶剂中进行,作为该惰性溶剂优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶剂等。
上述反应也可以在无碱条件下进行,但是为了使反应顺利进行,优选在碱的存在下进行。
作为该碱可使用例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。
通常优选相对于该胺化合物1摩尔,使用1摩尔~过剩摩尔的该碱。该碱为液体时,可将该碱用作溶剂兼碱。
反应温度通常为-50℃~100℃,优选-20℃~50℃。
反应时间通常为5分钟~2天,优选30分钟~24小时。
反应结束后,进行通常的处理,可制得通式(V-a’)表示的化合物的粗产物。利用常法精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物,或者根据需要进一步进行脱保护,之后根据常法进行精制,或者进行结晶化操作,可制得目标化合物(I-a’)。
保护基的除去法根据该保护基的种类和目标化合物(I-a’)的稳定性等不同,例如可根据文献记载的方法或基于其的方法,可适当地进行。
R10p为叠氮基时的该叠氮基的还原工序,可根据常法在催化剂存在下,在氢环境下进行接触还原,或者在三苯基膦-水的条件下进行,可将该叠氮基转化为氨基。
制造法2
使通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物或其盐反应,
[式中,L1表示离去基;P2表示亚氨基的保护基;a、b、c和d具有上述含义]
R11p-Eb-H (VIII)
[式中,R11p表示下式(bb1)表示的基团,
(在此,R1bp表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基以及可被保护的、羟基低级烷基和羟基中的取代基的芳基,或者表示与可与Eb键合的任意部位键合的低级亚烷基)
或者表示氨基或亚氨基的保护基,或者Eb表示下式(E1b-1)表示的基团时的叠氮基;
Eb表示下式(E1b)表示的基团
(在此,R4具有上述含义)]
制成通式(V-b)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d、Eb、P2和R11p具有上述含义]
在此,i)R11p为式(bb1)表示的基团时,根据需要除去该化合物(V-b)的保护基,由此制造通式(I-b)表示的化合物,
[式中,R1b表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与Eb键合的任意部位键合的低级亚烷基;A、
B、C、D和Eb具有上述含义]
或者在通式(V-b)表示的化合物中,ii)R11p为氨基或亚氨基的保护基时,除去该氨基或亚氨基的保护基后,使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,
[式中,R1a’p具有上述含义]
制成通式(V-b’)表示的化合物,
[式中,R11’p表示下式(bb1’)表示的基团;a、b、c、d、Eb和P2具有上述含义
(在此,R1a’p具有上述含义)]
根据需要除去该化合物(V-b’)的保护基,由此可制造通式(I-b’)表示的化合物。
[式中,A、
B、
C、D、Eb和R1a’具有上述含义]
或者在通式(V-b)表示的化合物中,iii)R11p为叠氮基时,还原该叠氮基后,使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,
[式中,R1a’p具有上述含义]
制成通式(V-b”)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d和R11’p具有上述含义]
根据需要除去该化合物(V-b”)的保护基,由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中,A、
B、
C、D和R1a’具有上述含义]
本制造法是通式(I)表示的化合物中、式中的E为下式(E1b)表示的基团的化合物、即通式(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物的制造法。
(其中,R4具有上述含义)
L1表示的离去基可列举出,例如氯原子、溴原子或碘原子等卤原子,甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基等有机磺酰基或甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等有机磺酰氧基等。
P2表示的亚氨基的保护基可列举出上述制造法1中记载的亚氨基的保护基。
通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反应,通常相对于化合物(VII)1摩尔使用化合物(VIII)等摩尔~过剩摩尔、优选等摩尔~1.5摩尔来进行。
反应通常在惰性溶剂中进行,作为该惰性溶剂优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。
上述反应优选在碱的存在下进行,作为该碱可使用例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
通常相对于通式(VII)表示的化合物1摩尔,使用等摩尔~过剩摩尔的该碱,优选1~5摩尔。
反应温度通常为0℃~200℃,优选20℃~150℃。
反应时间通常为5分钟~7天,优选30分钟~24小时。
反应结束后,进行通常的处理,可制得通式(V-b)表示的化合物的粗产物。
i)对于通式(V-b)表示的化合物,R11p为(bb1)表示的基团时,根据常法精制或不精制该化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I-b)的化合物。
保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法来进行。
ii)对于通式(V-b)表示的化合物,R11p为氨基或亚氨基的保护基时,除去该氨基或亚氨基的保护基后,在碱存在下使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,反应结束后,进行通常的处理,可得到通式(V-b’)表示的化合物的粗产物。根据常法精制或不精制如此得到的通式(V-b’)表示的化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I-b’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反应的工序、保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法来进行。
iii)对于通式(V-b)表示的化合物,R11p为叠氮基时,还原该叠氮基后,在碱存在下使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,反应结束后,进行通常的处理,可得到通式(V-b”)表示的化合物的粗产物。与上述(ii)同样地处理通式(V-b”)表示的化合物,可制造通式(I-b”)的化合物。
还原叠氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反应的工序、保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法进行。
制造法3
使通式(IX)表示的化合物或其盐和通式(III)表示的化合物或其盐反应,
R12p-E-CN (IX)
[式中,R12p表示下式(bb2)表示的基团,
(在此,R1p表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基以及可被保护的、羟基低级烷基和羟基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基)或者表示氨基或亚氨基的保护基,或者E表示下式(E1b-1)
表示的基团时的叠氮基;E具有上述含义]
[式中,a、b、c和d具有上述含义]
制成通式(V)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d、E和R12p具有上述含义]
在此,i)R12p为式(bb2)表示的基团时,根据需要除去该化合物(V)的保护基,由此制造通式(I)表示的化合物,
[式中,A、
B、
C、D、E和R1具有上述含义]
或者在通式(V)表示的化合物中,ii)R12p为氨基或亚氨基的保护基时,除去该氨基或亚氨基的保护基后,使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,
[式中,R1a’p具有上述含义]
制成通式(V’)表示的基团,
[式中,R12’p表示下式(bb1’)表示的基团;a、b、c、d和E具有上述含义
(在此,R1a’p具有上述含义)]
根据需要除去该化合物(V’)的保护基,由此可制造通式(I’)表示的化合物。
[式中,A、
B、
C、D、E和R1a’具有上述含义]
或者在通式(V)表示的化合物中,iii)R12p为叠氮基时,还原该叠氮基后,使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,
[式中,R1a’p具有上述含义]
制成通式(V”)表示的化合物,
[式中,a、b、c、d和R12’p具有上述含义]
根据需要除去该化合物(V”)的保护基,由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中,A、
B、
C、D和R1a’具有上述含义]
通式(IX)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反应,通常相对于化合物(IX)1摩尔使用化合物(VIII)0.5摩尔~5摩尔、优选0.7摩尔~3摩尔来进行。
反应通常在无溶剂条件下、或惰性溶剂中进行,作为该惰性溶剂优选例如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷等或其混合溶剂等。
反应温度通常为-20℃~反应中使用的溶剂的沸点,优选20℃~200℃。
反应时间通常为30分钟~7天,优选3小时~3天。
上述反应可在路易斯酸的存在下进行。该路易斯酸可列举出,例如二氯化锌、四氯化钛、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇、三氟甲磺酸镧等。
该路易斯酸的使用量通常相对于通式(IX)表示的化合物1摩尔为10摩尔%~200摩尔%,优选为20摩尔%~100摩尔%。
在路易斯酸的存在下进行反应时,优选在无溶剂条件下,或例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶剂中进行。
反应温度通常为0℃~反应中使用的溶剂的沸点,优选室温~150℃。
反应时间通常为1小时~7天,优选12小时~3天。
i)对于通式(V)表示的化合物,R12p为式(bb2)表示的基团时,根据常法精制或不精制该化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I)的化合物。
保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法来进行。
ii)对于通式(V)表示的化合物,R12p为氨基或亚氨基的保护基时,除去该氨基或亚氨基的保护基后,在碱存在下使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,反应结束后,进行通常的处理,可得到通式(V’)表示的化合物的粗产物。根据常法精制或不精制如此得到的通式(V’)表示的化合物,根据需要适当组合氨基或亚氨基、羟基、羧基和羰基的保护基的除去反应,可制造通式(I’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反应的工序、保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法来进行。
iii)对于通式(V)表示的化合物,R12p为叠氮基时,还原该叠氮基后,在碱存在下使该化合物与通式(VI)表示的化合物反应,反应结束后,进行通常的处理,可得到通式(V”)表示的化合物的粗产物。与上述(ii)同样地处理由此得到的通式(V”)表示的化合物,可制造通式(I-b”)的化合物。
还原叠氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反应的工序、保护基的除去、后处理等可基于上述制造法1记载的方法进行。
通式(I)、(I’)、(I-a)、(I-a’)、(I-a”)、(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物可利用通常的分离方法容易地分离精制。所述方法可列举出溶剂萃取、重结晶、柱色谱法、制备薄层色谱法等。
这些化合物可利用常法制成可药用盐,相反也可以根据常法由盐转化为游离化合物。
通式(II)、(III)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示的化合物可以使用例如市售品,或者根据公知的方法或基于此的方法、或者根据需要适当地组合实施例·参考例记载的方法等来制造。
通式(III)、(VIII)或(IX)表示的化合物的“盐”是指有机化学领域中使用的惯用盐,可列举出,例如具有羧基时的该羧基的碱加成盐、或者具有氨基或碱性杂环基时的该氨基或碱性杂环基的酸加成盐的盐类。
该碱加成盐可列举出,例如钠盐、钾盐等的碱金属盐;例如钙盐、镁盐等的碱土类金属盐;例如铵盐;例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
该酸加成盐可列举出,例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等的无机酸盐;例如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等的有机酸盐;例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐等。
在例如下述药理试验例中证明本发明的化合物的药品的有用性。
药理试验例1(NPY结合抑制试验)
将编码人NPY Y5受体的cDNA序列[参照国际专利申请WO96/16542号说明书]克隆为表达向量pcDNA3、pRc/RSV(インビトロジエン社制)和pCI-neo(プロメガ社制)。使用阳离子性脂质法(参照Proceedings of the national academy of sciences of the united states ofAmerica,84卷,7413页,1987年)将得到的表达向量转变感染为宿主细胞COS-7、CHO和LM(tk-)(American Type Culture Collection),得到NPY Y5受体表达细胞。
在测定缓冲液(含有10mN氯化镁、1mM苯甲基磺酰氟、0.1%杆菌肽和0.5%牛血清白蛋白的25mN Tris缓冲液,pH7.4)中,25℃下将由使NPY Y5受体表达的细胞制备的膜标准品与供试化合物和20,000cpm的[125I]肽YY(NEN公司制)一起培养2小时后,用玻璃滤器GF/C过滤。用pH7.4的含有0.3%BSA的5mM Tris缓冲液洗涤后,求出玻璃滤器上的放射活性。在1μM肽YY存在下测定非特异性结合,求出相对于特异性肽YY结合的供试化合物的50%抑制浓度(IC50值)(参照Endocrinology,131卷,2090页,1992年)。结果示于表1。
表1
化合物 | IC50(nM) |
实施例3实施例4实施例7实施例9实施例17实施例22 | 0.671.41.21.61.51.7 |
如上所述,本发明的化合物强力地阻碍了肽YY(NPY的同族物质)相对于NPY Y5受体的结合。
药理试验例2(被D-Trp34NPY诱发的摄食行为的拮抗试验)
***·甲苯噻嗪麻醉下(74和11mg/kg腹腔内单次给药),在雄性SD大鼠(7-8周龄,200-300g)的第3脑室内以脑定位固定的方式***留置导管(26号,长11mm),用牙科用树脂固定。导管尖端位于距前囱后方2.2mm、正中线上距头盖骨表面深8mm之处。约1周的恢复期之后,在第3脑室内给予D-Trp34NPY(NPY的同族物质,1μg/0.4μL/头,在含有0.05%牛血清白蛋白的人工脑脊液中溶解)。在给予D-Trp34NPY2小时之前,在0.5%甲基纤维素水溶液中混悬供试化合物,经口给药,测定给予D-Trp34NPY后2小时的摄食量。
药理试验例3(体内动态试验)
对绝食一夜的SD系雄性大鼠(7-10周龄,200-400g)经口或静脉内给予供试化合物,在规定的时间使用肝素处理过的毛细管,由尾静脉采血约100μL。离心分离(4℃,6000转,10分钟)血液,得到血浆。在血浆中添加3倍量的乙醇(含有内标物),搅拌,-20℃下放置20分钟后,离心分离(4℃,10,000转,10分钟)。用LC/MS/MS分析上清,利用相对标准曲线法定量血浆中浓度。
药理试验例4(脑/脑脊液移行性试验)
对SD系雄性大鼠(7-10周龄,200-400g)经口或静脉内给予供试化合物,在规定的时间内,***麻醉下,使用肝素处理注射器由腹部大动脉采全血。之后切开头部皮肤,在颈椎间刺入牙科用30G针,进一步***至蛛网膜下腔。通过连接于牙科用30G针的导管,用1mL注射器采取50-100μL的脑脊液后,摘出脑。离心分离(4℃,6000转,10分钟)血液试样,在得到的血浆中加入3倍量的乙醇(含有内标物),搅拌。脑试样加入2mL的水匀化,取其一部分加入3倍量的乙醇(含有内标物)进行搅拌。脑脊液加入3倍量的乙醇(含有内标物)进行搅拌。-20℃下放置以上样品20分钟后,离心分离(4℃,12,000g,10分钟),用LC/MS/MS分析上清,利用相对标准曲线法定量血浆中、脑内和脑脊液内浓度。
通式(I)表示的化合物可经口或非经口给药,通过制剂化为适于这种给药的方式,可供作下述疾病等的处置剂,即,例如心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛、动脉硬化等循环***疾病,例如贪食症、抑郁症、不安、痉挛、癫痫、痴呆、疼痛、酒精依赖症、伴随着药物的停药的戒断症状、昼夜节律失调、整合失调症、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍等中枢神经***疾病,例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高胆固醇血症、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢性疾病,例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病、消化***疾病、呼吸***疾病、炎症性疾病或青光眼等,例如动脉粥样硬化症;性腺功能低下症;高睾酮血症;多囊卵巢综合症;多毛症;消化道运动障碍;与肥胖有关的胃食道反流;肥胖通气不足综合症(匹克威克综合症);睡眠呼吸暂停综合症;炎症;全身性脉管炎;变形性关节炎;胰岛素抵抗;支气管收缩;酒精依赖症、代谢异常综合症(metabolic syndrome;syndrome X);阿尔茨海默尔症;心肌肥大;左心室肥大;高甘油三酯血症;低HDL胆固醇血症;例如冠状动脉性心脏病(CHD);脑血管性疾病、脑卒中、末梢脉管疾病、瘁死等循环***疾病;胆囊疾病;癌(乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌);呼吸困难;高尿酸血症;生殖能力障碍;腰痛;***过敏症;肾脏***的疾病;例如体液的流动障碍、物质输送的异常、肾机能不全等肾异常;休克;心律不齐;例如与冠状动脉或胃肠管的手术中或手术后等交感神经活性的亢进相关的症状;例如与脑梗塞、神经变性、或脑卒中、脑血管痉挛或脑出血相关的症状等与脑或中枢神经***相关的疾病;与疼痛或伤害感受相关的症状;例如各种方式的肠梗阻、尿失禁、克罗恩病等与消化道运动或分泌的异常相关的疾病;例如厌食症、贪食症等摄食障碍;与炎症相关的症状或疾病;哮喘;小支气管收缩、或与例如黄体形成激素、生长激素、胰岛素、黄体刺激激素等激素分泌异常相关的疾病等。临床上使用本发明时,根据其给药方式,可在加入可药用的添加剂并进行各种制剂化之后进行给药。此时的添加剂,可使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂,可列举出,例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、植物油、苯甲醇、***胶、丙二醇、聚烷二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
作为与这些添加剂的混合物被制剂化的剂型可列举出,例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂;或者例如糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等,它们可根据制剂领域中的通常的方法来配制。应说明的是,液体制剂可以是使用时溶解或混悬于水或其他的适当的介质中的形式。特别是注射剂的情况下,根据需要可以溶解或混悬于生理盐水或葡萄糖液中,也可以进一步添加缓冲剂或保存剂。
本发明化合物对需要利用该化合物进行处置的包括人或人以外的哺乳动物有用。该哺乳动物优选人,可以是男性可以是女性。人以外的哺乳动物可列举出,例如狗、猫等宠物等。本发明化合物对于狗、猫等肥胖或与肥胖有关的疾病也有效。是否需要利用该化合物进行处置,可由通常的内科医生、兽医或临床医生容易地决定。
例如在临床时使用本发明的化合物时,其给药量和给药次数根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度以及目标处置效果的种类和范围等而不同,一般在经口给药时,成人每天0.01~100mg/kg,优选1次或分次给药0.03~1mg/kg,非经口给药时,1次或分次给药0.001~10mg/kg、优选0.001~0.1mg/kg、更优选0.01~0.1mg/kg。
通常的内科医生、兽医或临床医生可容易地决定处理阻止、抑制或中止病情发展所需的有效药物量。
这些制剂可以以总药剂10~100重量%、优选1.0~60重量%的比例含有本发明的化合物。这些制剂也可含有治疗上有效的其他化合物。
本发明化合物可以与代谢障碍和/或摄食障碍的处置有用的其他剂型组合来使用。在处置期间中,彼此不同时或者同时以分开或单一的制剂给予这种组合的各个成分。因此,本发明应当解释为包括同时或不同时给药的所有情况,本发明中的给药应该这样解释。在本发明化合物与代谢障碍和/或摄食障碍的处置有用的其他剂型的组合的范围内,原则上还包括与代谢障碍和/或摄食障碍的处置有用的任何药物制剂的组合。
糖尿病的特征在于,由复合因子引起,绝食状态中的血浆中的葡萄糖浓度上升(高血糖症)。糖尿病一般已知两种类型。1型为作为抑制葡萄糖的有效利用的激素的胰岛素的分泌缺陷引起的胰岛素依赖性糖尿病(IDDM),2型为呈现高血糖症的胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM),呈现高胰岛素血症(与非糖尿病患者相比血浆中的胰岛素浓度相同甚至更高)。1型糖尿病通常通过注射来给予外来性胰岛素来治疗。但是,2型糖尿病常常表现出胰岛素的作用降低的胰岛素抵抗亢进的现象,所述胰岛素作用为促进主要在胰岛素感受性组织、即肌肉、肝脏和脂肪组织中的葡萄糖和脂肪的代谢。即,对于胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM)患者而言,血浆中的胰岛素浓度即使在其浓度上升时,也不能充分克服显著的胰岛素抵抗,结果患者陷于高血糖症。为此,单独给予外来性胰岛素进行治疗有困难。
胰岛素抵抗虽然尚未被完全理解,但是会带来肌肉中的葡萄糖摄入抑制、葡萄糖的氧化减退、糖原的蓄积、脂肪组织中的脂肪分解抑制和肝脏中的葡萄糖的产生以及分泌的异常。无视糖尿病中的高血糖与疾病的高罹患率和死亡率有关。2型糖尿病中,循环***的并发症、例如动脉粥样硬化症、冠状动脉心脏病、脑卒中、末梢脉管疾病、高血压、肾病、神经障碍和视网膜病的亢进的危险性增加。
胰岛素非依赖性糖尿病与心肌肥大、特别是左心室肥大有关(Devereux,R.B.,Circulation,101:2271-2276(2000))。左心室肥大等心肌肥大起因于慢性血压上升或循环血液量的增加。左心室肥大(LVH)的特征在于,包括左心室质量的增加的左心室壁的肥厚化,根据平均体表面积的左心室质量表示的指数,即男性时超过131g/m2的数值,女性时超过100g/m2的数值被定义为左心室肥大(Savage等,The Framingham Study,Circulation,75(1Pt2):26-33(1987))。
左心室肥大与充血性心衰、缺血性心衰、循环***和其他原因导致的死亡、瘁死和脑卒中等循环***的发生率的增加有关。为此,左心室肥大的退化与循环***疾病的减少有关。有报告指出,左心室肥大病情恶化的患者比左心室肥大退化的患者陷于病情严重的危险性更高。
包括减重、钠摄取限制和有氧运动等非药理学方法的现行的对心肌肥大症的治疗,可减少左心室的质量(Ghali,J.K等,AmericanJournal of Geriatric Cardiology,6:38-49(1997))。
即便是未发展为显示胰岛素抵抗的2型糖尿病的众多患者,也处于发展为X综合症(Syndrome X)、或也称作多代谢异常综合症的代谢异常综合症(metabolic syndrome)的危险之中。直到糖耐量异常的5~10年期间也伴随着众多的激素失调症,助长内脏脂肪的蓄积、高血压、胰岛素抵抗和高脂血症(Bjornstop,P.,Current Topics in DiabetesResearch,eds.Belfore,F.,Bergman,R.N.,and Molinath,G.M.,Front Diabetes,Basel,Karger,12:182-192(1993))。另外,代谢异常综合症的特征在于,伴随着内脏脂肪的蓄积、高胰岛素血症、高血糖、X综合症、低HDL血症和高VLDL血症有胰岛素抵抗。为此,虽然对于代谢异常综合症的各种构成因子间的因果关系也有不明之处,但是一般认为胰岛素抵抗也扮演着重要的角色(Requen,G.M.,et al.,N.Eng J.Med.334.374:381(1996);Despres,J-P.,et al.,N.Eng1.J.Med.334:952-957(1996);Wajchenberg,B.L.,et al.,Diabetes/Metabolism Rev.10:19-29(1994))。代谢异常综合症患者不论是否发展为糖尿病都会暴露于将发展为上述循环***的并发症的危险性中。对于左心室肥大和代谢异常综合症之间的关联性近年来也有报道(Marcus,R.et al.Circulation,90:928-936(1994));Lind,L.et al.,J Hypertens.13:433-38(1995);Paolisso,G et al.,Am JHypertens.,10:1250-1256(1997))。
2型糖尿病使用例如格列酮等PPAR激动剂、双胍剂、蛋白质酪氨酸磷酸化酶1B抑制剂、二肽酰肽酶IV抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟剂、磺酰脲、格列奈、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂和α-淀粉酶抑制剂等各种治疗药来治疗。
刺激胰腺β-细胞而分泌更多的胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或格列奈的给药和这些药剂的效果消失时,通过胰岛素的注射,使血浆中的胰岛素浓度水平达到刺激胰岛素抵抗组织也足够高的浓度。但是,血糖值越危险越可能引起导致低浓度的低血糖症,同时进一步助长胰岛素抵抗。双胍剂使胰岛素的感度上升,对高血糖症有所改善。α-淀粉酶抑制剂抑制淀粉或糖原向麦芽糖的酶分解,延缓肠内的糖吸收,同时降低可利用的糖类的量。利用甲福明的单独疗法经常用于肥胖和/或脂肪异常症的2型糖尿病患者的治疗。甲福明未显示适当的功效时,继续使用磺酰脲、噻唑烷二酮、胰岛素或α-葡萄糖苷抑制剂继续治疗。但是,两种双胍剂、苯乙双胍和甲福明也能分别诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。阿卡波糖等α-葡萄糖苷抑制剂引起肠管的功能障碍。
作为噻唑烷二酮(例如5-苄基噻唑烷-2,4-二酮)已知的格列酮,作为用于改善2型糖尿病的众多症状的新型作用方式的药剂,为一类最近报告的化合物类。这些药剂为过氧化氢酶体增殖活化受体(PPAR)γ-亚型的激动剂,从根本上提高2型糖尿病的若干动物模型中的肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素感度,不会诱发低血糖,可部分或完全地改善血浆中的上升的糖浓度。用于治疗2型糖尿病和/或脂质异常症而正在开发的更新型的PPAR激动剂为PPARα、γ和δ亚型中的1个或多个激动剂。
但是,利用PPARγ激动剂进行的糖尿病的治疗有时会引起心肌肥大或心脏重量增加。作为PPARγ激动剂的Avandia(罗格列酮(rosiglitazone)的马来酸盐)的最近的重新制定标签暗示着患者呈现与浮肿和充血性心衰等体液潴留和重量增加有关的症状的可能性。可以说中止给予药剂是与利用PPARγ激动剂进行的治疗相关的心肌肥大的典型治疗方法。
2型糖尿病的治疗方法中通常包括运动和利用饮食疗法调整体重。通过运动、和降低餐饮摄取卡路里可急剧地改善糖尿病的病症,但是由于养成习惯的几乎不运动的生活习惯和贪食、特别是贪食含有饱和脂质的食物,故该治疗方法非常不易遵守。而且,由于相关症状,对于众多的糖尿病患者而言难于进行运动强化引起来减少体重。
异常的葡萄糖稳态直接地或间接地与肥胖、高血压和脂质代谢异常有关。肥胖助长胰岛素抵抗,结果发病的胰岛素抵抗助长体重增加。因此,葡萄糖稳态、脂质代谢异常、肥胖和高血压的治疗管理对于糖尿病的临床管理和治疗而言是极为重要的。
以理想体重的20%以上的高体重定义的肥胖在西方社会中是关于健康的主要的令人关心的问题。据推测美国国民3人中就有一个成人超重或肥胖。摄取的卡路里量超过能量的消费量导致能量平衡偏向正值一侧,结果引起肥胖。(B.Staels et al.,J.Biol.Chem.270(27),15958(1995);F.Lonnquist et al.,Nature Medicine1(9),950(1995))。虽然关于限制食物摄取和体重平衡的分子水平的要因尚有未完全理解之处,但是特定了若干的遗传性因素。
根据免疫学研究已知超重和肥胖的发展度是寿命缩短的重要因子。肥胖于其他疾病相独立或者相关联,引起或恶化众多的健康问题。与严重且威胁生命的肥胖相关的医学上的问题为2型糖尿病、高血压、高胰岛素、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、高血脂症、子宫内膜癌、乳腺癌、***癌、肾癌和大肠癌、变形性关节炎、呼吸***并发症、具体包括非闭塞型睡眠呼吸暂停综合症、胆结石、动脉硬化、心脏疾病、心律异常和心律不齐(Kopelman,P.G.,Nature 404,635-643(2000))。肥胖还与代谢异常及循环***障碍,例如心肌肥大、特别是左心室肥大,早死和脑卒中导致的死亡率、患病率的严重增加,心肌梗塞、缺血性心衰、冠状动脉性心脏病和猝死相关联。
腹部肥胖有高的危险率、与冠动脉疾病有关,另外,还与作为三个危险因子的高血压、在成人期发病的糖尿病、高血脂症有关。体重减少能够戏剧性的减轻这些危险。而且,腹部肥胖与糖耐量异常、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及与高密度脂蛋白(HDL)降低和极低密度脂蛋白(VLDL)上升之类的代谢异常综合症(X综合症)相关的其他疾病(VLDL)有密切的关联(Montague et al.,
Diabetes,2000,49:883-888)。
对于肥胖和与肥胖相关联的糖尿病等疾病,采用劝诱患者通过减少摄食量或者为了增加能量消耗而增加运动量来减轻体重的治疗方法。通过维持减少体重的5~10%,也可改善糖尿病、左心室肥大、变形性关节炎和心肺功能障碍之类的肥胖相关疾病。
作为肥胖症治疗中使用的减肥药,可以举出奥利司他(Davidson,M.H.et al.(1999)JAMA 281:235-42)、右旋酚氟拉明(Guy Grand,B.et al.(1989)Lancet 2:1142-5)、***(Bray,G.A.et al.(1999)Obes.Res.&:189-98)和芬特明(Douglas,A.et al.(1983)Int.J.Obes.7:591-5)。但是,这些减肥药具有副作用,其使用受到了限制。右旋酚氟拉明由于疑为引起心脏瓣膜病这一副作用,因此已经从市场上退出。奥利司他由于对胃肠的副作用,其给药被限制。***由于对心脏的副作用导致的死亡报告而从市场上退出,其给药被限制。
这里所用的“糖尿病”用语包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM、也作为1型糖尿病而公知)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM、也作为2型糖尿病而公知)。本发明的组合物对1型和2型糖尿病的治疗均有用。本组合物对2型糖尿病的治疗特别有用。本发明的组合物还对妊娠糖尿病的治疗和/或预防特别有用。
本发明的化合物或组合的组合物对糖尿病治疗有效。治疗的一成果是将上升的葡萄糖浓度降低。治疗的其他成果是将上升的胰岛素浓度降低。治疗的其他成果是将上升的血中甘油三酯浓度降低。治疗的其他成果是将上升的LDL胆固醇浓度降低。治疗的其他成果是将低浓度的HDL胆固醇提高。治疗的其他成果是将胰岛素敏感度提高。治疗的其他成果是改善糖耐量异常。治疗的其他成果是降低胰岛素抵抗。
本发明的化合物或者组合的组合物对糖尿病的预防有效。
这里所使用的用语“高血压”包括其原因还未知或者如由心脏和血管两方面变化引发的由1个以上原因引起的原发性高血压及其原因已知的继发性高血压。继发性高血压的原因包括肥胖、但并不仅限定于此,还包括由于服用肾病、激素失调和口服避孕药、肾上腺皮质类固醇、环孢子菌素等的某种药所导致的原因。用语“高血压”包括收缩压和舒张压一起上升的高血压情况、以及舒张压不足90mmHg但收缩压为140mmHg以上的情况。治疗的一成果为将上升的血压降低。
脂质代谢异常或脂质代谢疾病包括以1个或多个脂质(例如胆固醇和甘油三酯)和/或载脂蛋白(载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(例如由使脂质在血中循环的脂质和载脂蛋白形成的例如LDL、VLDL和IDL之类的高分子复合体)的异常浓度为特征的各种状态。高脂血症伴有脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯的异常上升。
作为X综合症而被已知的用语“代谢异常综合症”在发现、评测和治疗成人血胆固醇偏高专家组的第三份报告(Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection,Ecaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)中被定义(ATP-III)(E.S.Ford et al.,JAMA.Vol.287(3),Jan.16,2002,pp356-359)。例如,在腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和空腹时高血糖中,具有3个或更多症状时,定义为该人具有代谢异常综合症。这些标准被定义为ATP-III。
这里所用的“左心室肥大”(LVH)包括根据左心室质量指数(LVMI=左心室质量(g)除以体表面区域(m2)的值)以及相对壁厚(RWT=2×后壁厚/心脏扩张终点时的左心室直径)定义的左心室肥大症的3种类型。3种类型是指以左心室质量指数为144和相对壁厚为0.52为典型例的向心性LVH、以左心室质量指数为136和相对壁厚为0.38为典型例的离心性LVH、以LVMI为93和相对壁厚为0.38为典型例的向心性变形左心室。正常LVMI的典型数值为85、正常RWT的典型数值约为0.36。具有向心性变形左心室(LV)的患者向心血管***疾病的发展危险率处于具有正常左心室结构的患者和左心室肥大患者之间。
一边将心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一边进行的糖尿病治疗的一成果为可减小心室质量。一边将心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一边进行的糖尿病治疗的另一成果为可降低心室质量的增加率。一边将心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一边进行的糖尿病治疗的另一成果为可降低左心室壁的厚度。一边将心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一边进行的糖尿病治疗的另一成果为可降低左心室壁厚度的增加率。
这里使用的用语“肥胖”是指体脂过剩的状态。肥胖的定义以体重除以身高的二次方所计算的身体质量指数(BMI)(kg/m2)为基础。在欧美国家,肥胖是指BMI在30kg/m2以上的健康者、或BMI在27kg/m2以上的具有至少一种并发症的人的健康状态。有成为肥胖症危险的人是指BMI在25kg/m2以上、小于30kg/m2的健康者,或者BMI在25kg/m2以上、小于27kg/m2的具有至少一种并发症的患者。
对亚洲人而言,比欧美人更低的BMI即可引起与肥胖相关的风险。包括日本在内的亚洲各国中,肥胖症是指患有需要减重或通过减重才能改善的至少一种肥胖所诱发的或与肥胖相关的共病、具有25kg/m2以上BMI的人的健康状态。在亚洲各国中,有成为肥胖症危险的人是指具有23kg/m2以上、小于25kg/m2BMI的人。
如在此使用那样,用语“肥胖”包括上述定义的所有肥胖。
由肥胖诱发或与肥胖相关的共病并不限于这些,还包括糖尿病、糖耐量异常、胰岛素抵抗综合症、脂质异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合症、匹克威克综合症、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓、一过性脑缺血发作、整形外科疾病、变形性关节炎、腰痛、***及***症。特别作为共病还包括高血压、高血脂症、脂质异常、糖耐量异常、循环***疾病、睡眠呼吸暂停综合症、糖尿病及其它肥胖相关病状。
肥胖及肥胖相关疾病的治疗是指为了减轻或维持肥胖患者的体重而给予本发明的化合物或混合剂组合物。治疗的一成果为肥胖患者的体重与给予本发明涉及的化合物或混合组合物之前的患者体重相比,能够开始减少。其他治疗成果为可以维持由食物疗法、运动或药物疗法而减掉的体重。其他治疗成果为可以减轻肥胖相关疾病的发病和/或重症度。治疗成果为降低食物摄取量和/或卡路里吸收量。即,减少食物摄取的总量或者减少碳水化物或脂肪之类特别食物成分的摄取量以及/或阻碍营养素的吸收和/或阻碍代谢率的降低。另外,治疗成果为代谢率的变化。即,阻止代谢率减少或代谢率增大之类代谢率变化和/或将通常来自减重的代谢抵抗降低到最小。
肥胖和肥胖相关疾病的预防是指为了降低或维持有向肥胖发展危险的人的体重,给予本发明的化合物或混合组合物。预防的一成果为有向肥胖发展危险的人的体重与给予本发明涉及的化合物或混合组合物之前的患者体重相比,能够开始减少。其他治疗成果为可以维持由食物疗法、运动或药物疗法而减掉的体重。其他治疗成果为如果在有成为肥胖危险的人呈现肥胖前开始治疗,可以预防肥胖的发病。其他治疗成果为如果在有成为肥胖危险的人呈现肥胖前开始治疗,可以预防肥胖相关疾病的发病和/或重症度。另外,如果对肥胖者进行治疗,则由此能够预防肥胖相关疾病的发病、发展或减轻重症度。作为这种肥胖相关疾病可以举出动脉硬化症、2型糖尿病、多囊卵巢综合症、循环***疾病、变形性关节炎、皮肤疾病、高血压、胰岛素抵抗症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症及胆结石症,但并不限于这些。
这里所使用的“动脉粥样硬化症”包括根据医师通过给予该领域的药剂所得到的经验而确认、理解的血管疾病和病态。动脉粥样硬化症、冠状动脉心脏病(也作为冠状动脉疾病或缺血性心衰而已知)、脑血管疾病和末梢血管扩张性疾病是所有动脉粥样硬化症的临床症状,因此,包括在用语“动脉粥样硬化症”和“动脉粥样硬化性疾病”中。为了防止、减轻潜在存在的冠状动脉心脏病、脑血管疾病或间歇性跛行的发病或复发的危险性,可以给予有效治疗量的抗糖尿病药剂和有效治疗量的抗肥胖病药剂的组合物。冠状动脉性心脏病事件包括CHD死、心肌梗塞(例如心脏病发作)和血管重建处置。脑血管疾病事件包括缺血性或出血性脑卒中(也作为脑血管偶发事故而已知)和一过性缺血性发作。间歇性跛行是末梢血管疾病的临床表现。这里所使用的用语“动脉粥样硬化性疾病事件”包括冠状动脉性心脏疾病事件、脑血管疾病事件和间歇性跛行。以前曾经患有1次或更多次非致命动脉粥样硬化症事件的人意味着具有该事件复发的潜在性。
昼夜节律对生理学参数具有影响。作为生理学参数可以举出休息和活动、睡眠和苏醒的循环,体温、激素浓度的节律、一般生理机能的变动等。如果这些参数与日常时间推移的共时性发生偏离,则影响生理机能、多种事情的处理能力和情绪方面健康的昼夜节律发生变化。本发明不仅对与昼夜节律相关的症状,对于例如与横穿时区的旅行和倒班工作制相关的精神、肉体障碍的预防或治疗也有益。
其他的实施方式中,本发明提供包括时差改变综合症、倒班工作制导致的障碍、睡眠时相延迟综合症、睡眠时相前移综合症和非24小时睡眠-苏醒障碍的哺乳动物昼夜节律障碍的预防或治疗方法。
其它实施方式中,本发明提供缩短睡眠-苏醒周期发生异常的患者的再同步(恢复到正常的昼夜节律、意味着对环境的明-暗周期同步)时间的方法。
其它实施方式中,本发明提供缓和旅行者的飞行时差的方法。该方式的目的在于,帮助身体生理机能性地适应数次横切时区时的睡眠和摄食模式的变化。
优选的实施方式为提供重新在患者目前的活动/睡眠周期中设置患者生物钟的方法。例如,在倒班工作者从夜晚到白天或从白天到夜晚的工作时间交替时有效。
本发明提供用于提高睡眠效率、增大睡眠持续性来提高或改善睡眠质量的方法。进而,本发明提供用于预防或治疗睡眠障碍和睡眠干扰的方法。本发明还提供用于提高或改善睡眠质量以及增大睡眠效果或睡眠持续性的医药组合物。本发明对于治疗包括作为精神病理学障碍(特别是与不安相关的)的结果由心理生理原因导致的,由使用药物及过量饮酒(特别是在停药和禁酒阶段)、幼儿期开始DIMS、夜间肌痉挛、在老年人中可见的腿不宁及非特异性REM(眼球运动)障碍产生的睡眠开始障碍和持续性睡眠障碍(“DIMS”)的睡眠障碍有效。
通过本发明在患者身上引起的以下成果可与睡眠的质量提高有关。可以举出患者的睡眠时间除以用于尝试睡眠的时间所得数值的增加、睡眠潜时(至进入睡眠的时间)、睡眠中苏醒次数的减少、最初睡眠开始后至完全苏醒所用时间的减少、睡眠总时间的增大、REM睡眠的量和比例的增大、REM睡眠的持续时间和发生增大、REM睡眠间断化的减少、慢波睡眠(例如3或4期)的量及比例的增大、2期睡眠的量及比例的增大、特别是早上时苏醒次数的减少、白天时的意识·苏醒的提高和睡眠持续性的增大。作为由本发明带来的次要成果包括认知机能的强化和记忆保持力增大。“强化睡眠质量的方法”包括上述与睡眠质量强化有关的成果,但并不限定于此,还意味着带来在睡眠质量强化相关患者身上引起成果的方法。
本发明还对预防和治疗包括失眠症、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合症、发作性睡眠、夜间肌痉挛、REM睡眠障碍、飞行时差、倒班工作者的睡眠障碍、dysomnias、夜间恐惧症、夜间饮食综合症、与睡眠(睡眠时异常行为)相关的病、情绪/心情障碍、机能障碍相关的失眠梦游、遗尿症、与伴随老龄化发生的睡眠障碍相关的某种睡眠问题的睡眠障碍和睡眠干扰有效。睡眠障碍和睡眠干扰通常在睡眠的开始或持续上具有困难,或者难以得到安稳或充分的睡眠。
另外,某种药物的副作用也引起REM睡眠的减少,本发明还可以用于矫正这些类型的睡眠障碍。本发明对于治疗非恢复性睡眠及表现肌肉痛的肌纤维痛或者与睡眠中的呼吸障碍有关的睡眠呼吸暂停的治疗也有效。可知,本发明并不限定于睡眠障碍和睡眠干扰,还可以用于睡眠质量降低导致的广泛的病态。
本发明的化合物及其组合物或者它们与其他药剂的并用对于治疗和预防这些病态均有益。
本发明中,对象哺乳动物优选为人类。本发明可适用于男女老少,对于年长的男女具有更大的适用性。而且,本发明适用于提高健康人群的睡眠质量,对提高患有睡眠障碍或睡眠干扰的人群的睡眠质量特别有效。
本发明涉及的及的组合物在治疗、预防或管理高血压、肥胖相关的高血压、高血压相关障碍、心肌肥大、左心室肥大、代谢异常综合症、肥胖和肥胖相关障碍之类障碍中,也可与有益的其他药物组合使用。这种其他药物可以根据常规方法,以通常适用的量和途径,与本发明的组合物同时或顺次给药。本发明的组合物与1种或多种其他药物同时给药时,优选含有这种其他药物和本发明组合物的服用单位形态的药剂组合物。但是,联合疗法也包括将本发明的药物和1种或多种其他药物的组合药物按照各种重复服用计划进行给药的疗法。另外,与1种或多种其他活性成分组合时,期待本发明的组合物和其他活性成分与它们分别单独服用时相比为更少的服用量。因此,本发明的药物组合物包括在本发明的组合物基础上还含有1种或多种其他活性成分的组合物。
作为与本发明的组合物组合、以及作为各自或同一药物组合物服用的其他活性成分可以举出以下物质,但并不限定于这些。
(a)(i)格列酮类(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、イサグリタゾン(MCC-555)、匹格列酮、罗西格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂;(ii)丁二胍、二甲双胍、苯乙双胍等双胍类、(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、(vi)醋磺环己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、茴磺环戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲类、(v)瑞格列奈、那格列奈等氯茴苯酸类、(vi)阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-糖苷水解酶抑制剂、(vii)淀粉酶抑肽、trestatin、A1-3688等α-淀粉酶抑制剂;(viii)利诺格列、A-4166等胰岛素分泌促进剂、(ix)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制剂、(x)咪哒利唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、エアロキサン、氟洛克生等A2拮抗剂、(xi)biota、LP-100、诺和锐、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(慢胰岛素素锌lente和特慢胰岛素素锌ultralente)、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)(インスリントロピン)、GLP-1(7-36)-NH2)等胰岛素或类胰岛素、(xii)JT-501、法格列酮(GW-2570/GI-262579)等非噻唑烷二酮、(xiii)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双重激动剂等、(xiv)其他胰岛素增敏药物和(xv)VPAC2受体激动药之类的糖尿病药。
(b)(i)胆甾醇胺、コレセベレム(colesevelem)、降脂宁、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、降脂树脂2号(Colestid,注册商标)、LoCholest(注册商标)、降胆敏(Questran,注册商标)等胆汁酸吸收促进剂、(ii)阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、利伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂、(iii)HMG-CoA合成酶抑制剂、(iv)双氢睾酮酯、β-谷甾醇、替奎安之类的甾醇甙类及依泽替米贝等氮杂环丁酮类的胆固醇吸收抑制剂、(v)阿伐麦布、エフルシミベ(eflucimibe)、KV505、SMP797等酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂、(vi)JTT705、托切普、CP532,632、BAY63-2149、SC591、SC795等CETP抑制剂、(vii)角鲨烯合成抑制剂、(viii)丙丁酚等抗氧化剂、(ix)苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、ジエムカベン(gemcabene)、吉非贝齐、GW7647、BM170744、LY518674、Atromid(注册商标)、Lopid(注册商标)、Tricor(注册商标)等其他苯氧酸的PPARα激动剂、(x)GW4064、SR103912等FXR受体调节剂、(xi)GW3965、T9013137、XTCO179628等LXR受体、(xii)尼亚新等脂蛋白合成抑制剂、(xiii)肾素-血管紧张素***抑制剂、(xiv)PPARδ部分激动剂、(xv)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等胆汁酸再吸收抑制剂、(xvi)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂、(xvii)甘油三酯合成抑制剂、(xviii)インプリタピド(inplitapide)、LAB687和CP346086等微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂、(xiv)转录调控子、(xx)角鲨烯环氧酶抑制剂、(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受体诱发因子、(xxii)血小板凝集抑制剂、(xxiii)5-LO或FALP抑制剂、和(xxiv)烟酰胺受体激动剂之类的降脂药,以及
(c)(i)包括氯噻酮、***、双氯磺酰胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺、氢***等噻嗪类的利尿药,布美他尼、依地尼酸、呋塞米、托拉塞米等袢利尿药,阿米洛利、氨苯蝶啶等保钾药以及螺内酯、エピレノン(epirenone)等醛甾酮拮抗剂类等利尿药、(ii)醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美多洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、***、索他洛尔、特他洛尔、替索洛尔、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻断剂、(iii)氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米等钙通道阻断剂、(iv)贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、哌道普利、哌林多普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、佐芬普利等血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、(vi)奥马曲拉、坎沙曲、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等中性肽链内切酶抑制剂、(vi)替唑生坦、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂、(vii)肼酞嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张药、(viii)坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II拮抗剂、(ix)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β肾上腺素阻滞剂、(x)特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1抑制剂、(xi)洛非西定、噻胺唑啉、莫索尼定、利美尼定、グアノベンツ(guanobenz)等α2激动剂、(xii)醛甾酮抑制剂等抗高血压药,以及
(d)(i)帕罗西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟甲沙明、舍曲林、丙咪嗪等5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂、(ii)GW320659、地昔帕明、苯噻丙胺、诺米芬新NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂、(iii)利莫那班(サノフイシンセラボ公司)、SR-147778(サノフイシンセラボ公司)、BAY65-2520(拜耳公司)、SLV319(ソルベ-公司)、以及美国专利No.5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO03/006007、WO03/007887和EPO申请号EP-658546中公开的化合物等CB-1(***素1受体)拮抗剂/反向激动剂、(iv)WO01/87355、WO02/08250等公开的化合物等胶素拮抗剂、(v)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440、WO02/15905公开的药物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯类(Kiec-Kononowicz,K.et al.,Phamazie,55:349-55(2000))、含哌嗪的组胺H3受体拮抗剂(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927-32(2001))、二苯甲酮衍生物及相关化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯类(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフエン衍生物(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem.,43:3335-43(2000))等H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂、(vi)T-226296(武田)、SNP-7941(シナプチツク公司)、以及WO01/82924、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本专利申请号JP13226269中公开的药物之类的黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂、(vii)MCH2R(黑色素-浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂、(viii)BIBP3226、2-[1-(5-氯-3-异丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-4-吗啉代吡啶、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、以及美国专利No.6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公开的药物等NPY1(神经肽YY1)拮抗剂、(ix)L-152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR-226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、及美国专利No.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,340,683、美国专利No.6,326,375、6,329,395、6,337,332、6,335,345、欧洲专利No.EP-01010691、EP-01044970、PCT国际专利申请公开No.WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman et al.,J.Med.Chem.,43:4288-4312(2000)公开的化合物等NPY5(神经肽YY5)拮抗剂、(x)人重组瘦素(PEG-OB,Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基瘦素(アムジエン公司)等瘦素类、(xi)美国专利No.5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、PCT国际专利No.WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520等瘦素衍生物、(xii)纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509中公开的化合物等类***拮抗剂、(xiii)SB-334867-A、以及在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的化合物等增食因子拮抗剂、(xiv)BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂、(xv)AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、及在美国专利5,739,106中公开的化合物等CCK-A(缩胆囊素-A)拮抗剂、(xvi)GI-181771(グラクソ-スミスクライン公司)、SR146131(サノフイシンセラボ公司)、ブタビンジド、PD170292、PD149164(フアイザ-)等CNTF(睫状神经营养因子)、(xvii)阿索开(Regeneron)、以及在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物、(xviii)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及在美国专利No.6,358,951、美国专利申请号2002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等GHS(生长激素分泌促进受体)激动剂、(xix)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及在美国专利No.3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5HT2c(5-羟色胺受体2C)激动剂、(xx)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂、(xxi)CHIR86036(Chiron公司)、ME-10142、ME-10145(メラキユア)、以及在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、(xxii)シブドラミン(sibutratmine)(Meridia(注册商标)/Reductil(注册商标))及其盐、以及在美国专利No.4,746,680、4,806,570、5,436,272、美国专利局公开号2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的化合物等单胺再吸收抑制剂、(xxiii)右旋酚氟拉明、氟西汀、以及在美国专利No.6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的化合物之类的5-羟色胺再吸收抑制剂、(xxiv)GLP-1(高血糖素样肽1)激动剂、(xxv)托吡酯(Topimax(注册商标))、(xxvi)フイトフア-ム化合物57(phytopharm)(CP644,673)、(xxvii)ACC2(乙酰-CoA羧化酶2)抑制剂、(xxviii)AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、曲卡君、ZenecaD7114、SR59119A、以及在美国专利No.5,705,515、5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β3(β肾上腺素受体3)激动剂、(xxix)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶1)抑制剂、(xxx)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂(xxxi)浅蓝菌素、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制剂、(xxxii)茶碱、己酮可可碱、苯氮嘌呤酮、昔多酚、氨吡酮、米利酮、环己喹酰胺、咯利普兰和西洛司特等PDE(磷酸二酯酶)抑制剂、(xxxiii)KB-2611(KaroBioBMS公司)、以及在WO02/15845、日本专利申请号JP2000256190中公开的化合物等甲状腺激素β激动剂、(xxxiv)植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸、以及在WO99/00123中公开的化合物等UCP-1(去共轭蛋白质1)、2或3活性物质、(xxxv)delMar-Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202-9(2001)中公开的油酰雌酮等酰基***、(xxxvi)糖皮质激素拮抗剂、(xxxvii)BVT3498、BVT2733、在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-βHSD-1(11-β羟基甾类脱氢酶1型)抑制剂、(xxxviii)SCD-1(硬脂酰CoA脱饱和酶1)抑制剂、(xxxix)异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂、(xxxx)四氢泥泊司他汀(Orlistat/Xenica1(注册商标))、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂甙(tea saponin)、二乙基伞形酮酰磷酸酯(diethyl umbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊比林内酯A、伊比林内酯B、RHC80267、及WO01/77094、以及在美国专利No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂、(xxxxi)脂肪酸转运蛋白抑制剂、(xxxxii)二羧酸酯转运蛋白抑制剂、(xxxxiii)葡萄糖转运蛋白抑制剂、(xxxxiv)磷酸盐转运蛋白抑制剂等、(xxxxv)黑素蛋白II或在WO99/64002和WO00/746799中记载的这些化合物之类的黑皮质素激动剂、(xxxxvi)黑色素浓缩激素拮抗剂、(xxxxvii)促生长激素神经肽拮抗剂、(xxxxviii)CCK激动剂、(xxxxix)促肾上腺皮质激素-释放激素激动剂、以及(xxxxx)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)阻滞剂之类的减肥药。
上述组合不仅包括在本发明组合物中组合1种其它活性物质、还包括组合2种或更多种其它活性物质。本发明的组合物与选自脂质降低药剂和抗高血压药剂的1种、2种或更多活性化物质的组合中存在很多例子。本发明的组合物与选自脂质降低药剂和抗高血压药剂的1种、2种或更多活性化物质的组合对于治疗、管理或预防代谢异常综合症有益。特别是,在抗糖尿病药剂和/或降脂剂的基础上、还包括减肥药剂、抗高血压药剂的组合对于代谢异常综合症的治疗、管理或预防发挥加倍的效果。
具体实施方式
下面列举实施例对本发明更具体地进行说明,但本发明并不限于此。
质谱是使用QuattroII(マイクロマス公司制造)用电喷雾离子化法(ESI)测定的。
应说明的是,实施例中,THF表示四氢呋喃,DMF表示二甲基甲酰胺。
实施例1
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制备
1)4-叔丁基亚磺酰氨基环己烷羧酸乙酯的制备
室温下,在4-酮环己烷羧酸乙酯(1.0g)的甲苯溶液(5.0mL)中加入2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(854mg)和乙醇钛(IV)(3.0mL),70℃下加热搅拌1小时。冷却反应混合物至室温后,加入硼氢化钠(854mg)、然后加入甲醇(5.0mL),搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和食盐水,滤出不溶物后,减压下浓缩有机层。通过用硅胶柱色谱(C-300,己烷∶乙酸乙酯=1∶2)分离精制残渣,制得含有反式体作为主成分的标题化合物(1.42g)。
2)4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸的制备
冰冷下,在上述制造方法中得到的4-叔丁基亚磺酰氨基环己烷羧酸乙酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入间氯过氧苯甲酸(1.25g),室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后,用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后。通过用硅胶柱色谱(C-300,己烷∶乙酸乙酯=1∶1)分离精制残渣,制得含有反式体作为主成分的4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸乙酯(673mg)。
在甲醇(10mL)中溶解该化合物(455mg),加入1N氢氧化钠水溶液(3.5mL),室温下搅拌16小时。冰冷反应溶液,用1N盐酸(3.5mL)中和,减压下浓缩后,用乙酸乙酯萃取残渣。用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩,制得含有反式体作为主成分的标题化合物(413mg)。
3)2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制备
在上述制造方法中得到的4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸(99mg)和4-三氟甲基-1,2-苯二胺(66mg)的DMF溶液(4.0mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(87mg)和1-羟基苯并***(90mg),室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩,制得含有反式-N-(2-氨基-5-三氟甲基苯基)-4-叔丁基磺酰氨基环己烷甲酰胺的粗酰胺。在该粗酰胺中加入***(1.0mL),100℃下加热搅拌2小时。减压下蒸馏除去过剩的***,用乙酸乙酯稀释残渣。用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。使残渣从异丙醚中结晶化,制得标题化合物(48.2mg)。
1HNMR(400MH z,CDCl3,δppm):1.68-1.92(2H,m),2.18-2.40(6H,m),3.20-3.48(1H,m),3.90-4.10(1H,m),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.82(1H,s);质谱(ESI):404(M+H)
实施例2
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制备
使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1,2-苯二胺代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDC13,δppm):1.62-1.90(2H,m),2.10-2.56(2H,m),2.80-2.98(1H,m),3.20-3.40(2H,m),3.62-3.80(1H,m),4.38(3H,s),7.65(1H,d,J=8.0H z),7.98(1H,d,J=8.0Hz),8.27(1H,s);质谱(ESI):418(M+H)
实施例3
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑的制备
使用4-苯基-1,2-苯二胺代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.38(9H,s),1.40-1.62(2H,m),1.70-1.84(2H,m),2.10-2.30(4H,m),2.80-2.98(1H,m),4.42-4.98(1H,m),7.22-7.38(1H,m),7.38-7.70(6H,m),7.69(1H,s);质谱(ESI):412(M+H)
实施例4
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用2,3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.10-1.80(4H,m),1.41(9H,s),2.00-2.30(4H,m),2.50-2.70(1H,m),3.20-3.40(1H,m),3.69(1H,s,J=8.8Hz),7.12-7.44(3H,m),7.69(1H,d,J=8.4Hz),7.82-8.00(1H,m),8.05(1H,d,J=8.4Hz);质谱(ESI):431(M+H)
实施例5
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制备使用4,5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.82-1.60(13H,m),1.92-2.40(4H,m),3.20-3.44(2H,m),7.16-7.40(2H,m),7.42-7.60(1H,m),8.16(1H,t,J=6.0Hz);质谱(ESI):432(M+H)
实施例6
8-(顺式4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制备
使用4,5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶和顺式-4-氨基环己烷羧酸代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,使用按照WO0137826记载的实施例4的第1、第2、第4工序制备的顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.12-2.14(8H,m),1.44(9H,s),2.82-3.02(1H,m),3.62-3.78(1H,m),5.22-5.42(1H,m),7.02-7.30(2H,m),7.30-7.50(2H,m),7.98-8.10(1H,m),9.11(1H,s);质谱(ESI):432(M+H)
实施例7
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制备
使用4,5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):1.27(9H,s),1.34-1.54(2H,m),1.54-1.75(2H,m),1.82-2.28(4H,m),2.70-2.90(1H,m),3.04-3.40(1H,m),6.88(1H,d,J=8.7Hz),7.25-7.35(2H,m),8.35-8.49(2H,m),9.02(1H,s);质谱(ESI):432(M+H)
实施例8
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制备
使用4,5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶和顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.62-2.22(8H,m),1.51(9H,s),3.00-3.20(1H,m),3.76-3.98(1H,m),5.88-6.08(1H,m),7.04-7.20(2H,m),8.34-8.64(2H,m),8.88-9.10(1H,m);质谱(ESI):432(M+H)
实施例9
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤的制备
使用4,5-二氨基-2-苯基嘧啶代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.14-1.82(4H,m),2.00-2.40(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.20-3.40(1H,m),7.38-7.60(3H,m),8.30-8.48(2H,m),9.11(1H,s),10.6(1H,brs);质谱(ESI):414(M+H)
实施例10
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤的制备
使用4,5-二氨基-2-苯基嘧啶和顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸代替4-三氟甲基-1,2-苯二胺,其他与实施例1相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.20-2.20(8H,m),2.96-3.14(1H,m),3.62-3.90(1H,m),7.38-7.60(3H,m),8.38-8.60(2H,m),9.07(1H,s),10.3(1H,brs);质谱(ESI):414(M+H)
实施例11
5-(2,4-二氟苯基)-2-(反式-4-异丙基磺酰氨基环己基)咪唑并[4,5-b]吡啶及其顺式异构体的制备
使用与实施例1-3)相同的条件,使可由4-氨基环己烷羧酸甲酯和2-丙烷磺酰氯容易地合成的4-异丙基磺酰氨基环己烷羧酸和2,3-二氨基-6-(2,4-二氟苯基)吡啶缩合闭环,通过用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇=20∶1)分离精制,制备标题化合物。
反式体(高极性物质):
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):0.82-2.22(14H,m),2.82-3.30(2H,m),3.60-3.80(1H,m),4.80-5.20(1H,m),6.82-7.10(2H,m),7.60-7.70(1H,m),7.80-8.10(2H,m);质谱(ESI):435(M+H)
顺式体(低极性物质):
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.60-2.38(14H,m),3.00-3.18(1H,m),3.38-3.56(1H,m),3.72-3.84(1H,m),6.08-6.36(1H,m),6.84-7.082H,m),7.83(1H,d,J=7.2H z),7.91(1H,dd,J=8.8Hz,14.8Hz)8.21(1H,d,J=8.8Hz);质谱(ESI):435(M+H)
实施例12
2-(反式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑的制备
使用反式-4-叠氮环己烷羧酸和4-苯基-1,2-苯二胺,进行与实施例1-3)相同的反应,由此得到2-(反式-4-叠氮环己基)-5-苯基苯并咪唑(73.1mg),在其THF(4.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中加入三苯基膦(72.0mg),室温下搅拌1小时。在一部分该反应溶液中室温下加入甲烷磺酰氯和三乙胺,在相同温度下搅拌1小时。在反应溶液中加入浓氨水后,减压下浓缩。用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇=15∶1)分离精制残渣,由此制得标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.70-2.20(8H,m),2.98-3.20(1H,m),3.08(3H,s),3.62-3.90(1H,m),5.60-5.80(1H,m),7.18-7.82(8H,m);质谱(ESI):370(M+H)
实施例13
5-苯基-2-(反式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑的制备
使用对甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯,其他与实施例12相同,制备标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.22-1.48(2H,m),1.48-1.70(2H,m),1.70-1.85(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.40(3H,s),2.75-3.10(2H,m),7.30-7.80(12H,m);质谱(ESI):446(M+H)
实施例14
2-(顺式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑的制备
使用顺式-4-叠氮环己烷羧酸代替反式-4-叠氮环己烷羧酸,其他与实施例12相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.60-2.56(8H,m),2.70-3.00(1H,m),2.92(3H,s),3.20-3.40(1H,m),7.18-7.80(8H,m);质谱(ESI):370(M+H)
实施例15
5-苯基-2-(顺式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑的制备
使用对甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯,其他与实施例14相同,制备标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.50-1.69(4H,m),1.80-2.00(2H,m),2.00-2.20(2H,m),2.40(3H,s),3.15-3.50(2H,m),7.37-7.59(5H,m),7.68-7.98(7H,m);质谱(ESI):446(M+H)
实施例16
2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己基}-5-苯基苯并咪唑的制备
1)反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己烷羧酸的制备
在反式-4-叔丁基磺酰氨基环己烷羧酸乙酯(82mg)的DMF溶液(3.0mL)中加入60%氢氧化钠(14mg)和碘甲烷(0.025mL),0℃下搅拌30分钟。在反应混合物中加入氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。在乙醇(0.5mL)中溶解残渣,加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL),室温下搅拌2小时。用1N盐酸中和反应混合物后,用氯仿萃取,用无水硫酸钠干燥氯仿层后,减压下浓缩,由此制得标题化合物。
2)2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己基}-5-苯基苯并咪唑的制备
使用反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己烷羧酸和4-苯基-1,2-苯二胺,与实施例1-3)相同地使其缩合环化,通过用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇=10∶1)分离精制,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.39(9H,s),1.70-1.98(4H,m),1.98-2.16(2H,m),2.22-2.42(2H,m),2.80-3.00(1H,m),2.89(3H,s),3.64-3.86(1H,m),7.20-7.80(6H,m),7.63(2H,d,J=7.6Hz);质谱(ESI):426(M+H)
实施例17
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
1)4-叔丁基亚磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶的制备
使用1-乙氧羰基哌啶-4-酮代替4-酮环己烷羧酸乙酯,利用与实施例1-1)同样的反应制得标题化合物。
2)1-氰基-4-(叔丁基亚磺酰氨基)哌啶的制备
室温下在4-叔丁基亚磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶(2.5g)的2-丙醇溶液(35mL)中加入水(35mg)和氢氧化钡水合物(11.7g),加热回流4小时。冷却反应混合物至室温后,滤出不溶物,减压下浓缩母液。在DMF(10mL)中溶解残渣,室温下加入溴化氰(400mg)和三乙胺(1.2mL),搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物后,用氯仿萃取水层。用饱和食盐水洗涤氯仿层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。通过用硅胶柱色谱(C-300,氯仿∶甲醇=50∶1)分离精制残渣,制备标题化合物(250mg)。
3)1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶的制备
室温下在1-氰基-4-(叔丁基亚磺酰氨基)哌啶(60mg)的氯仿溶液(0.5mL)中加入间氯过氧苯甲酸(60mg),同温度下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥,减压下浓缩,由此制得标题化合物(58mg)。
4)2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
在1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶(22mg)的甲苯溶液(1mL)中加入4-苯基-1,2-苯二胺(20mg)和三氟甲磺酸镱(20mg),封管中130℃下搅拌16小时。冷却反应混合物至室温后,用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。通过用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇=15∶1)分离精制残渣,由此制得标题化合物(12mg)。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.40(9H,s),1.50-1.70(2H,m),2.00-2.18(2H,m),3.00-3.20(2H,m),3.38-3.58(1H,m),3.96-4.16(2H,m),4.40-4.58(1H,m),7.18-7.42(3H,m),7.42-7.62(2H,m);质谱(ESI):413(M+H)
实施例18
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制备
使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1,2-苯二胺代替4-苯基-1,2-苯二胺,其他与实施例17相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.52-1.74(2H,m),2.08-2.22(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.40-3.60(1H,m),4.04-4.20(2H,m),4.20-4.40(1H,m),4.35(3H,s),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,s);质谱(ESI):419(M+H)
实施例19
2-(3-异丙基磺酰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)5-苯基苯并咪唑的制备
1)2-(3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
在3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷(62mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.2mL)溶液中加入2-氯-5-苯基苯并咪唑(34mg),150℃下搅拌4小时。冷却反应混合物至室温后,减压下浓缩。通过用硅胶柱色谱(C-300,氯仿∶THF=4∶1)分离精制残渣,由此制得标题化合物(29mg)。
2)2-(顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·盐酸盐的制备
在2-(3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑(26mg)中加入4N盐酸-二烷溶液(1mL),室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物,由此制得标题化合物(26mg)。
3)2-(3-异丙基磺酰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
室温下在2-(顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·盐酸盐(26mg)的THF混悬液(5mL)中加入2-丙烷磺酰氯和三乙胺,搅拌15分钟。减压下浓缩反应混合物,通过用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇=10∶1)分离精制残渣,由此制得标题化合物(12mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.35(6H,d,J=6.7Hz),3.02-3.28(3H,m),3.28-3.45(2H,m),3.45-3.60(2H,m),3.60-3.88(4H,m),7.20-7.65(8H,m);质谱(ESI):439(M+H)
实施例20
2-(4-异丙基磺酰基-顺式-4,9-二氮杂双环[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
使用4-叔丁氧基羰基-顺式-4,9-二氮杂双环[5.3.0]癸烷代替3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.3]辛烷,其他与实施例19相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.80-2.02(4H,m),2.60-2.78(2H,m),3.10-3.30(3H,m),3.30-3.40(2H,m),3.60-3.78(2H,m),3.78-3.90(2H,m),7.20-7.44(5H,m),7.44-7.60(3H,m);质谱(ESI):439(M+H)
实施例21
2-(1-异丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑的制备
使用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.3]辛烷,其他与实施例19相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):1.34(6H,d,J=6.8Hz),3.33-3.40(1H,m),3.49-3.53(4H,m),3.61-3.65(4H,m),7.27(1H,t,J=7.2Hz),7.32(2H,s),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,s),7.59(2H,dd,J=1.2,8.4Hz);质谱(ESI):385(M+H)
实施例22
8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤的制备
使用1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.3]辛烷,使用8-氯-2-苯基嘌呤代替2-氯-5-苯基苯并咪唑,其他与实施例19相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD,δppm):3.06-3.12(4H,m),3.16(3H,s),3.90-3.97(4H,m),7.15-7.25(3H,m),7.32-7.37(1H,m),7.45-7.55(3H,m),8.32-8.35(2H,m),8.46(1H,s);质谱(ESI):450(M+H)
实施例23
5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑的制备
使用4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶代替3-叔丁氧基羰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.3]辛烷,其他与实施例19相同,制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.57(2H,d q,J=3.9Hz,11.9Hz),1.95-2.05(2H,m),2.97(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.25-4.40(1H,m),7.30-7.50(10H,m),7.47(1H,s),7.50-7.60(2H,m);质谱(ESI):447(M+H)
实施例24
2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制备
1)4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-苄基哌啶的制备
0℃下在4-氨基-1-苄基哌啶(400mg)的醚溶液(10mL)中加入3-氯丙烷磺酰氯(0.26mL),搅拌3小时。减压下浓缩反应混合物,由此制得标题化合物(678mg)。
2)4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1-苄基哌啶的制备
室温下在4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-苄基哌啶(330mg)的THF溶液(5mL)中加入60%氢化钠(106mg),加热回流10小时。冷却反应混合物至室温后,加入水,用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩,由此制得标题化合物(252mg)。
3)4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶的制备
在4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)-1-苄基哌啶(252mg)的甲醇溶液(5mL)中,0℃下加入20%氢氧化钯(100mg),氢环境下、室温下搅拌5小时。通过过滤反应混合物除去钯催化剂后,减压下浓缩,制得标题化合物。
4)2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)苯并咪唑的制备
在4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶(136mg)的乙腈溶液(3mL)中,加入1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-氯-5-苯基苯并咪唑(340mg)和二异丙基乙基胺(0.41mL),室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物,用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。通过用制备薄层色谱(乙酸乙酯)分离精制残渣,制得标题化合物(157mg)。
5)2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制备
在4N盐酸-二烷溶液(1.3mL)中溶解2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)苯并咪唑(76mg),加入水(0.13mL)后,室温下搅拌48小时。用1N氢氧化钠水溶液中和反应混合物后,用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥后,减压下浓缩。通过用制备薄层色谱(乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)分离精制残渣,制得标题化合物(15mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,δppm):1.79-1.88(2H,m),1.97-2.05(2H,m),2.26-2.36(2H,m),3.10-3.22(6H,m),3.60-3.67(1H,m),4.11-4.17(2H,m),7.25-7.43(5H,m),7.52(1H,s),7.558(2H,d,J=7.3Hz);质谱(ESI):397(M+H)
制剂例1
使用V型混合机混合实施例1的化合物20.0g、乳糖417g、结晶纤维素80g和部分α化淀粉80g后,加入硬脂酸镁3.0g,进行混合。利用常法将混合粉末打片,制得直径为7.0mm、每片重量为150mg的片剂3000片。
平均每片(150mg)的含量
实施例1的化合物5.0mg
乳糖104.25mg
结晶纤维素20.0mg
部分α化淀粉20.0mg
硬脂酸镁0.75mg
制剂例2
在精制水172.5g中溶解10.8g的羟丙基纤维素2910和2.1g的聚乙二醇6000,分散二氧化钛2.1g,配制包衣液。使用HICOATER-MINI对另外配制的制剂例1的片剂2500片喷涂包衣液,制得重量155mg的薄膜衣片。
平均每片(155mg)的含量
制剂例1的化合物 150mg
羟丙基纤维素2910 3.6mg
聚乙二醇6000 0.7mg
二氧化钛 0.7mg
产业实用性
本发明化合物具有NPY拮抗作用、特别是NPY Y5受体的拮抗作用,例如脑内移行性或脑脊液移行性等体内动态优良,安全性也高,因此作为下述疾病等的处置剂有用,即,NPY参与的各种疾病,例如心绞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血压、肾病、电解质异常、血管痉挛等循环***疾病,例如贪食症、抑郁症、不安、痉挛、癫痫、痴呆、疼痛、酒精依赖症、伴随着药物的停药的戒断症状、昼夜节律失调、整合失调症、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍等中枢神经***疾病,例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高胆固醇血症、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢性疾病,例如***、早产、性功能障碍等生殖***疾病、消化***疾病、呼吸***疾病、炎症性疾病或青光眼等,例如动脉粥样硬化症;性腺功能低下症;高睾酮血症;多囊卵巢综合症;多毛症;消化道运动障碍;与肥胖有关的胃食道反流;肥胖通气不足综合症(匹克成克综合症);睡眠呼吸暂停综合症;炎症;全身性脉管炎;变形性关节炎;胰岛素抵抗;支气管收缩;酒精依赖症、代谢异常综合症(metabolic syndrome;syndrome X);阿尔茨海默尔症;心肌肥大;左心室肥大;高甘油三酯血症;低HDL胆固醇血症;例如冠状动脉性心脏病(CHD);脑血管性疾病、脑卒中、末梢脉管疾病、瘁死等循环***疾病;胆囊疾病;癌(乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌);呼吸困难;高尿酸血症;生殖能力障碍;腰痛;***过敏症;肾脏***的疾病;例如体液的流动障碍、物质输送的异常、肾机能不全等肾异常;休克;心率不齐;例如与冠状动脉或胃肠管的手术中或手术后等交感神经活性的亢进相关的症状;例如与脑梗塞、神经变性、或脑卒中、脑血管痉挛或脑出血相关的症状等与脑或中枢神经***相关的疾病;与疼痛或伤害感受相关的症状;例如各种方式的肠梗阻、尿失禁、克罗恩病等与消化道运动或分泌的异常相关的疾病;例如厌食症、贪食症等摄食障碍;与炎症相关的症状或疾病;哮喘;小支气管收缩、或与例如黄体形成激素、生长激素、胰岛素、黄体刺激激素等激素分泌异常相关的疾病等。
Claims (10)
1.通式(I)表示的化合物、其盐或酯,
式中,A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;E表示下式(E1)表示的基团;Q1和Q2各自独立,表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团;R1表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基;R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基;R5表示氢原子或低级烷基,
式E1中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或酯,其中,A和D相同或不同,为未取代的次甲基或氮原子,且
B和
C的任一个为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基,另一个为未取代的次甲基或氮原子。
3.如权利要求1所述的化合物、其盐或酯,其中,A、
B和D为未取代的次甲基,且
C为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基,或者A为未取代的次甲基,
B和/或D为氮原子,且
C为具有卤代低级烷基或-Q1-Ar1表示的基团的次甲基。
4.如权利要求1所述的化合物、其盐或酯,其中,E为下式(E10)表示的基团,
式中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
6.如权利要求1所述的化合物、其盐或酯,其中,R1为低级烷基。
7.如权利要求1所述的化合物、其盐或酯,其为
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、
8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤、
8-(顺式-4-叔丁基磺酰氨基环己基)-2-苯基嘌呤、
5-(2,4-二氟苯基)-2-(反式-4-异丙基磺酰氨基环己基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
5-(2,4-二氟苯基)-2-(顺式-4-异丙基磺酰氨基环己基)咪唑并[4,5-b]吡啶、
2-(反式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(反式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑、
2-(顺式-4-甲基磺酰氨基环己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(顺式-4-对甲苯基磺酰氨基环己基)苯并咪唑、
2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)环己基}-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、
2-(3-异丙基磺酰基-顺式-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(4-异丙基磺酰基-顺式-4,9-二氮杂双环[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、
2-(1-异丙基磺酰基哌嗪-4-基)-5-苯基苯并咪唑、
8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、
5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或
2-{4-(1,1-二氧杂-1λ6-异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
8.以通式(I)表示的化合物、其盐或酯为有效成分的神经肽Y受体拮抗剂,
式中,A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;E表示下式(E1)表示的基团;Q1和Q2各自独立,表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团;R1表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基;R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基;R5表示氢原子或低级烷基,
式E1中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
9.以通式(I)表示的化合物、其盐或酯为有效成分的医药组合物,
式中,A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;E表示下式(E1)表示的基团;Q1和Q2各自独立,表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团;R1表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基;R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基;R5表示氢原子或低级烷基,
式E1中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
10.以通式(I)表示的化合物、其盐或酯为有效成分的贪食症、肥胖症或糖尿病的处置剂,
式中,A、
B、
C、D各自独立,为可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、C3~C9环烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基团和-Q1-Ar1表示的基团中的取代基的次甲基或氮原子,它们中的至少一个表示该次甲基;Ar1表示可具有选自卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、C3~C6环烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基团中的取代基的芳基或杂芳基;Ar2表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基或杂芳基;E表示下式(E1)表示的基团;Q1和Q2各自独立,表示单键、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基团;R1表示低级烷基,或者表示可具有选自卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷酰基和芳基中的取代基的芳基,或者表示与可与E键合的任意部位键合的低级亚烷基;R2和R3各自独立,表示氢原子或低级烷基,或者一起表示可夹杂氧原子、硫原子或亚氨基的低级亚烷基;R5表示氢原子或低级烷基,
式E1中,R4表示氢原子、低级烷基、芳烷基或芳基。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004043347 | 2004-02-19 | ||
JP043347/2004 | 2004-02-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1922155A true CN1922155A (zh) | 2007-02-28 |
CN100567270C CN100567270C (zh) | 2009-12-09 |
Family
ID=34879300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2005800054123A Expired - Fee Related CN100567270C (zh) | 2004-02-19 | 2005-02-15 | 磺酰胺衍生物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7691860B2 (zh) |
EP (1) | EP1719765A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2005080348A1 (zh) |
CN (1) | CN100567270C (zh) |
AU (1) | AU2005214225B2 (zh) |
CA (1) | CA2555409A1 (zh) |
WO (1) | WO2005080348A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066322A (zh) * | 2008-04-21 | 2011-05-18 | 盐野义制药株式会社 | 具有npy y5受体拮抗作用的化合物 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7779039B2 (en) | 2004-04-02 | 2010-08-17 | Salesforce.Com, Inc. | Custom entities and fields in a multi-tenant database system |
WO2006106800A1 (ja) * | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Shionogi & Co., Ltd. | スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法 |
WO2007030796A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Salesforce.Com, Inc. | Systems and methods for exporting, publishing, browsing and installing on-demand applications in a multi-tenant database environment |
ZA200803887B (en) | 2005-11-08 | 2009-12-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
CA2650683A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Amine derivative having npy y5 receptor antagonist activity |
WO2008038640A1 (fr) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Procédé de production d'un sel de l'acide 4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylique |
WO2008047769A1 (fr) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Agent améliorant le métabolisme du glucose |
NZ581259A (en) | 2007-05-09 | 2012-07-27 | Vertex Pharma | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
SA08290668B1 (ar) | 2007-10-25 | 2012-02-12 | شيونوجي آند كو.، ليمتد | مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها |
CA2986286C (en) | 2007-12-07 | 2019-04-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
EP2639223B1 (en) | 2007-12-07 | 2017-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids |
JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftr修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
US20110060037A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-03-10 | David Paul Drucker Woldbye | Use of npy y5 receptor antagonists for the prevention of psycho-stimulant and opioid abuse |
WO2010098298A1 (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 塩野義製薬株式会社 | 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物 |
US8227618B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof |
US8796297B2 (en) | 2009-06-30 | 2014-08-05 | Abbvie Inc. | 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives |
CA2795804C (en) | 2010-04-07 | 2021-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
WO2012020725A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 |
CN105001219A (zh) * | 2011-02-25 | 2015-10-28 | 默沙东公司 | 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物 |
WO2012147765A1 (ja) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体 |
JP6463631B2 (ja) | 2011-06-09 | 2019-02-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Gpr−119のモジュレータとしての新規化合物 |
BR112014001018A2 (pt) | 2011-07-15 | 2017-01-10 | Shionogi & Co | derivado de azabenzimidazol tendo atividade de ativação de ampk |
CN105848657B (zh) | 2013-11-12 | 2020-05-22 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 制备用于治疗cftr介导的疾病的药物组合物的方法 |
DK3221692T3 (da) | 2014-11-18 | 2021-08-23 | Vertex Pharma | Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi |
GB201506660D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201506658D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2018136803A1 (en) * | 2017-01-19 | 2018-07-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Departmetn Of Health & Human Services | Apoc-ii mimetic peptides |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149700A (en) * | 1990-05-30 | 1992-09-22 | American Home Products Corporation | Substituted arylsulfonamides and benzamides |
AU7997091A (en) * | 1990-05-30 | 1991-12-31 | American Home Products Corporation | Substituted arylsulfonamides and benzamides |
JPH09169743A (ja) | 1995-12-19 | 1997-06-30 | Nippon Shoji Kk | ヘキサヒドロ−1h−1,4−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
GB9600344D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Lilly Co Eli | Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists |
CA2242579A1 (en) * | 1996-01-09 | 1997-07-17 | Eli Lilly And Company | Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists |
AU1262199A (en) | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihyperlipemic agents |
EP1493742A1 (en) | 1999-07-28 | 2005-01-05 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
PT1249233E (pt) * | 1999-11-26 | 2008-10-21 | Shionogi & Co | Antagonistas de y5 de npy |
TWI225488B (en) | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
-
2005
- 2005-02-15 WO PCT/JP2005/002670 patent/WO2005080348A1/ja active Application Filing
- 2005-02-15 AU AU2005214225A patent/AU2005214225B2/en not_active Ceased
- 2005-02-15 CA CA002555409A patent/CA2555409A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-15 CN CNB2005800054123A patent/CN100567270C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-15 US US10/589,693 patent/US7691860B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-15 JP JP2006510258A patent/JPWO2005080348A1/ja active Pending
- 2005-02-15 EP EP05710452A patent/EP1719765A4/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102066322A (zh) * | 2008-04-21 | 2011-05-18 | 盐野义制药株式会社 | 具有npy y5受体拮抗作用的化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2005080348A1 (ja) | 2007-08-02 |
CA2555409A1 (en) | 2005-09-01 |
EP1719765A1 (en) | 2006-11-08 |
US7691860B2 (en) | 2010-04-06 |
WO2005080348A1 (ja) | 2005-09-01 |
US20080161326A1 (en) | 2008-07-03 |
AU2005214225A1 (en) | 2005-09-01 |
AU2005214225B2 (en) | 2010-05-20 |
EP1719765A4 (en) | 2009-01-07 |
CN100567270C (zh) | 2009-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1922155A (zh) | 新型磺酰胺衍生物 | |
CN1684954A (zh) | N-取代的-2-氧代二氢吡啶衍生物 | |
CN1922183B (zh) | 含氮的稠合杂芳环衍生物 | |
CN1902177A (zh) | 新哌啶衍生物 | |
CN1289467C (zh) | 二苄胺化合物及其药物用途 | |
CN1668615A (zh) | 新型的苯并咪唑衍生物 | |
CN1918128A (zh) | 稠环4-氧代-嘧啶衍生物 | |
CN1812981A (zh) | 杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物 | |
CN1802351A (zh) | 被取代的3-烷基和3-链烯基氮杂环丁烷衍生物 | |
CN1960977A (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
CN1875021A (zh) | 取代的萘啶酮衍生物 | |
CN101065356A (zh) | 2-芳基甲酰胺-含氮杂环化合物 | |
CN1930126A (zh) | 吡啶酮衍生物 | |
CN1956949A (zh) | 取代的磺酰胺 | |
CN1950372A (zh) | 咪唑并吡啶化合物 | |
CN100418965C (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
CN101111480A (zh) | 取代的吡啶酮衍生物 | |
CN1694889A (zh) | 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基-氮杂-苯并咪唑化合物 | |
CN1304406A (zh) | 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β-丙氨酸衍生物 | |
CN1956975A (zh) | 趋化因子受体活性的氨基环戊基杂环和碳环调节剂 | |
WO2004011440A1 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 | |
CN1688583A (zh) | 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物 | |
CN1826116A (zh) | 作为黑皮素-4受体激动剂的哌啶衍生物 | |
CN1503673A (zh) | 消炎药 | |
CN1871208A (zh) | 作为***素受体调节剂的芳烷基胺 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091209 Termination date: 20110215 |