CN1919187A - 丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病中的应用 - Google Patents
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Abstract
丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病药中的应用,以及丹皮酚与药用载体组合为药用制剂在制备预防和治疗脂肪肝病中的应用,包括软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等药学上可接受的剂型。本发明拓展了丹皮酚的临床应用范围,既为脂肪肝治疗发现了新的药物来源,也利于对丹皮酚天然资源的充分利用,加大对丹皮酚的市场需求。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,更具体地说是涉及丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病药中的应用。
背景技术:
随着我国人民物质生活的不断改善,我国脂肪肝的发病率逐年升高,已占到平均人口的10%,且有逐年升高的趋势,在肥胖、嗜洒和糖尿病人群中可高达50%~60%。脂肪肝虽通常被认为是一种良性及静止的病变,若其致病因子持续作用,可在较短期内发展为不可逆的肝损害,其肝纤维化的发生率高达25%,且约1.5%-8%的患者可进展为肝硬化。因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。
脂肪肝是由多种疾病和原因引起的肝脏脂肪性变,最常见原因为肥胖、酒精中毒、糖尿病;其次为营养失调、药物中毒、妊娠、遗传等。脂肪肝的发病机制至今尚未明确,但脂肪代谢异常、氧应激及脂质过氧化损伤、激素和遗传等因素可能起一定的作用,目前尚无治疗脂肪肝的满意药物。目前对脂肪肝的临床治疗药物主要为降脂性药物(氯贝特类、胆碱、蛋氨酸类、烟酸类、HMG-CoA还原酶抑制剂等)、护肝去脂药(不饱和脂肪酸及磷脂类、S-腺苷甲硫氨酸类、保肝降酶药、熊去氧胆酸等)和中成药和中药提取物(茶色素、血脂康、脂必妥和水飞蓟宾)。上述药物虽可针对脂肪肝疾病一个或几个方面有一定的治疗作用,能缓解脂肪肝疾病的病情,但或由于价格昂贵,或由于作用单一,或由于不良反应较多,限制了在临床的广泛使用。因而,如何充分利用我国广袤的中药资源,开发安全有效、质优价廉的治疗脂肪肝的药物有着积极的意义。
丹皮酚是芍药科植物牡丹Paeonia Suffruficoas Andr的干燥根皮及萝摩科植物徐长卿Cynanchum paniculatium(Bunge)Krtarg的主要活性成分(2-羟基-4-甲氧基苯乙酮),目前已有国家标准:WS-10001(HD-0309)-2002,具有驱瘀止血、抗菌消炎、镇静解痉、退热止痛等广泛的药理作用。其产量高,价格低廉,并具有毒副作用小,吸收、代谢和***迅速的特点。目前丹皮酚市场化的产品有丹皮酚片和丹皮酚注射剂,但其适用症一直局限在发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿性关节炎和类风湿性关节炎;另有丹皮酚的复方制剂,如丹皮酚软膏等用于湿疹的治疗,以及作为如牙膏等化工产品中之成分的抗炎镇痛等用途。
发明内容:
本发明是为避免上述现有技术所存在的不足之处,提供一种丹皮酚的医药新用途,即丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病药中的应用,从而开发出安全有效、质优价廉、标本兼治的治疗脂肪肝的药物。
本发明的特点是将丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病药中进行应用。
本申请发明人前期大量研究证实,丹皮酚可通过调理脂质代谢、抗脂质过氧化反应、保护动脉内皮细胞、改善血液流变学达到抗动脉粥样硬化作用。
进一步的研究表明,丹皮酚对脂肪性肝病具有显著效应,该作用可从丹皮酚的调理脂质代谢和抗脂质过氧化反应而干扰脂肪肝的发病进程得到实验依据的支持。
本发明通过观察丹皮酚对脂肪肝大鼠血脂、肝功能、肝脂水平的影响,以及对肝脏的病理形态学观察,确立了丹皮酚在高脂血症和脂肪肝方面的治疗基础。
与已有技术相比,本发明有益效果体现在:
1、本发明对丹皮酚与现有临床常用抗脂肪肝西药硫普罗宁及中成药制剂水飞蓟宾进行了抗脂肪肝作用对比研究,结果发现丹皮酚除具有价格低廉、毒副作用小,吸收、代谢和***迅速的特点外,其在减轻肝肿胀(肝系数)、降低血清甘油三酯水平等方面优于硫普罗宁;在升高高密度脂蛋白和降低游离脂肪酸水平方面优于水飞蓟宾。
2、与丹皮酚现有的临床应用制剂比较,本发明拓展了丹皮酚的临床应用范围,既为脂肪肝治疗发现了新的药物来源,也利于对丹皮酚天然资源的充分利用,加大对丹皮酚的市场需求。
根据已有动物药效学试验结果,推测丹皮酚在临床使用作为脂肪肝治疗药物的服用剂量为成人每日用量800-400mg。如一日两次,每次服用3粒,则每粒药含丹皮酚可为133-67mg。
目前临床应用的丹皮酚口服制剂已有丹皮酚片,具有国家标准(WS-10001(HD-0309)-2002),原剂型为糖衣片,制剂工艺比较复杂。
本发明为简化生产工艺,提高制剂水平,使其剂型多样性,包括:
根据丹皮酚易挥发、并具有脂溶性好的特点,将丹皮酚直接溶解于大豆油,制成质量稳定、含量准确的软胶囊;
根据丹皮酚易挥发性,采用固体分散技术,并于低温薄膜包衣,制成便携、服用方便、质量稳定、适应性强的滴丸,
还可以制成丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等药学上可接受的剂型,以满足临床医师多剂型用药的需求,为广大患者提供疗效可靠、使用方便、无明显毒副作用的治疗药物。
以下动物实验进一步表明本发明丹皮酚在预防和治疗脂肪肝中的应用效果。
1、实验方案
大鼠随机分为7组,雌雄各半,分笼饲养。正常对照组给予普通饲料喂养。模型组、丹皮酚大、中、小剂量组、硫普罗宁组以及水飞蓟宾组,各组大鼠灌胃脂肪乳剂(猪油10%,胆固醇1.2%,胆酸钠0.2%)及30%酒,1mL/100g,连续8周。同时皮下注射40%四氯化碳花生油溶液,按0.3ml/100g,每周两次,3周后停注。正常组灌胃等量蒸馏水以及皮下注射等量生理盐水。每周称重1次,根据体重调节药量。
造模4周后检测血清ALT、AST及肝脏TC和TG,确定造模成功后,开始给药,各给药组分别给予丹皮酚大(300mg/kg)、中(150mg/kg)、小(75mg/kg)剂量、硫普罗宁(100mg/kg)和水飞蓟宾(23mg/kg)的0.5%CMC-Na混悬液,1mL/100g,正常组和模型组给予等量0.5%CMC-Na混悬液,连续4周。
造模8周后,禁食不禁水16h,末次给药2h后,水合氯醛麻醉,腹主动脉取血,3000p/m离心15min,取血清-20℃保存,用于血清TC、TG、FFA、ALT、AST、HDL、LDL的检测;同时迅速取出肝脏,冰生理盐水冲洗,滤纸吸湿后称取湿重,取0.5g左右加入预冷的生理盐水,冰水中制成10%匀浆,4℃3000p/m匀浆1min制成肝匀浆,3000p/m离心15min,取上清液,用于检测肝脏FFA的含量;再取1g肝组织,4℃3000p/m匀浆1min制成肝匀浆,用氯仿∶甲醇(1∶1,V/V)9ml抽提脂质,静止12h,3000p/m离心15min,取上清液,用于检测肝脏TC、TG;另取同一部位的肝组织置于10%的甲醛溶液中固定,常规石蜡包埋,切片,HE染色,光镜观察肝脏病理学变化。
2、统计学方法
实验结果数据以
x±s表示,应用SPSS12.0统计软件包,组间比较使用单因素方差分析。
3、观察指标及结果
(1)一般情况:正常组大鼠毛色光滑,活动积极,精神振奋。模型组大鼠毛色灰暗,无光泽,活动迟缓。各给药组大鼠毛色较光滑,活动较积极。
(2)肝脏及组织病理形态观察
肉眼观察:正常组肝脏颜色鲜红,大小无异常,而模型组大鼠肝脏明显肿大,并呈黄褐色,触之有油腻感;各给药组大鼠的肝脏肿大程度均有不同程度减轻,色泽较红。
组织病理形态观察:正常组的肝细胞内几乎无脂滴分布,肝窦清晰可见,肝索排列整齐。模型组大鼠肝脏均出现重度肝细胞脂肪变性,肝细胞增大,胞浆内脂滴大而多被染成橘红色,肝窦受压变窄,肝索排列紊乱;各给药组脂变肝细胞数目明显减少,胞浆内脂滴减少。
(3)肝湿重、肝系数
模型组肝湿重和肝系数(肝系数=肝湿重/体重×100%)与正常组相比,均有显著性差异。各给药组,肝湿重和肝指数均减小,结果见表1。
表1丹皮酚对实验性脂肪肝大鼠肝湿重、肝系数的影响(
x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 肝湿重(g) | 肝系数 |
正常组模型组水飞蓟宾硫普罗宁丹皮酚 | --2310030015075 | 88910101010 | 7.45±1.4210.80±1.26▲▲▲9.51±1.369.34±0.92★9.07±1.79★9.27±1.13★9.90±1.78 | 2.48±0.213.78±0.52▲▲▲3.21±0.15★★3.51±0.513.37±0.26★3.27±0.37★3.65±0.55 |
与正常组相比,▲▲▲P<0.001,★★P<0.01,★P<0.05.
(4)血清ALT、AST、HDL和LDL
模型组大鼠血清ALT、AST显著升高,表明模型组大鼠肝细胞受损严重。丹皮酚大、中、小剂量组均能显著改善肝损伤,保护肝细胞。模型组HDL显著降低和LDL显著升高,表明模型组血脂显著升高,丹皮酚大、中、小剂量组均能升高HDL、降低LDL,表明丹皮酚有较好的降血脂作用,尤以大剂量作用显著。结果见表2。
表2丹皮酚对实验性脂肪肝大鼠血清ALT、AST、HDL和LDL的影响(
x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | ALT(U/mgprot) | AST(U/mgprot) | HDL(mmol/L) | LDL(mmol/L) |
正常组模型组水飞蓟宾硫普罗宁丹皮酚 | --2310030015075 | 88910101010 | 56.12±5.99113.50±15.79▲▲▲64.67±11.19★★★64.20±8.34★★★62.60±11.38★★★60.10±12.33★★★64.90±14.54★★★ | 94.12±11.05152.00±11.00▲▲128.33±15.23★★117.20±9.58★★122.50±39.84★121.30±22.63★★123.20±30.26★ | 0.71±0.110.38±0.07▲▲▲0.51±0.080.59±0.23★★0.66±0.10★★★0.54±0.16★0.45±0.13 | 1.29±0.122.24±0.47▲▲▲1.36±0.29★★★1.35±0.15★★★1.68±0.25★★★1.77±0.28★★1.69±0.28★★★ |
与正常组相比,▲▲▲P<0.001,▲▲P<0.01.与模型组相比,★★★P<0.001,★★P<0.01,★P<0.05.
(5)血清和肝脏TC、TG和FFA
模型组大鼠血清TC、TG和FFA显著升高,表明模型组血脂含量增加,丹皮酚大、中、小剂量组均能降低血脂,结果见表3。
表3丹皮酚对实验性脂肪肝大鼠血清TC、TG和FFA的影响(
x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | FFA(umol/L) |
正常组模型组水飞蓟宾硫普罗宁丹皮酚 | --2310030015075 | 88910101010 | 1.36±0.332.40±0.46▲▲▲1.71±0.29★★★1.75±0.41★★★1.92±0.29★★1.91±0.28★★1.85±0.42★★ | 0.41±0.150.91±0.11▲▲▲0.62±0.11★★0.77±0.210.73±0.15★0.72±0.19★0.75±0.20 | 609.02±124.38837.88±219.67▲▲630.33±138.64★★692.86±127.71★725.56±166.97613.166±162.22620.30±265.17★★ |
与正常组相比,▲▲▲P<0.001,▲▲P<0.01.与模型组相比,★★★P<0.001,★★P<0.01,★P<0.05.
(6)肝脏TC、TG和FFA
模型组大鼠肝脏TC、TG和FFA显著升高,表明模型组肝脏脂质沉积增加,丹皮酚大、中、小剂量组均能降低肝脏TC、TG和FFA,减少脂质沉积。结果见表4。
表4丹皮酚对实验性脂肪肝大鼠肝脏TC、TG和FFA的影响(
x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物(只) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | FFA(umol/gprot) |
正常组模型组水飞蓟宾硫普罗宁丹皮酚 | --2310030015075 | 88910101010 | 2.40±0.254.31±0.43▲▲▲3.32±0.32★★★3.28±0.39★★★3.08±0.23★★★3.29±0.34★★★3.40±0.36★★★ | 2.14±0.345.42±1.50▲▲▲3.02±0.53★★★2.54±0.70★★★2.92±0.35★★★2.78±0.61★★★3.94±1.04★★★ | 49.35±8.8579.00±6.66▲▲▲57.88±26.44★★59.81±11.08★★46.40±7.83★★★56.64±10.01★★★55.44±5.83★★★ |
与正常组相比,▲▲▲P<0.001.与模型组相比,★★★P<0.001,★★P<0.01.
由于丹皮酚可不同程度降低ALT、AST,改善肝损伤,保护肝细胞;升高血清HDL、降低LDL,降低血清TG、TC、FFA含量,同时降低肝脏TG、TC、FFA含量,减少肝脏脂质沉积;对肝脏病理形态学异常有明显改善作用,因而可具有治疗脂肪肝的新用途,且因其具有的价格低廉易得、毒副作用小的特点,显示该成分有着良好的开发应用前景。
具体实施方式:
本实施例将丹皮酚在预防和治疗脂肪肝中进行应用。
本实施例包括丹皮酚与药用载体组合的制型形式,如软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、酒剂、糖浆剂,以及口服溶液剂在预防和治疗脂肪肝中进行应用。
本实施例中的丹皮酚具体是指市售、纯度>97%(如安徽宣城百草植物工贸有限公司产品)、符合国家标准的丹皮酚。
各种药物制剂的制备按常规方法进行。
Claims (2)
1、丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病药中的应用。
2、根据权利要求1所述的丹皮酚在制备预防和治疗脂肪肝病中的应用,其特征是丹皮酚与药用载体组合为药用制剂,包括软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂。
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