CN1911388A - 一种中药注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有提高机体免疫力、治疗心脑血管疾病的中药注射制剂及其制备方法,它由麦冬、人参或红参或党参、五味子和灯盏细辛组方,并有针对性的提取了五味子挥发油类成分。与现有技术相比,本发明配伍简单,合理可行,疗效好,无毒副作用,并且提供了不同剂型的制备方法,应用面广,扩大了使用范围,实验发现本发明制剂能起到提高机体免疫力、改善心肌和脑组织代谢、增加冠状动脉及脑血管血流,改善心肌和脑组织等血供的作用,对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。
Description
技术领域
本发明是一种具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂及其制备方法,属于中药的技术领域。
技术背景
本方所对症---心脑血管疾病,如冠心病、心肌梗塞、血栓闭塞性脑血管病是威胁世界健康人群的一大顽疾,而且近年有逐步上升的趋势。心脑血管病死亡率的高低,是衡量一个国家或地区、居民的生活质量、卫生保健事业的重要指标,随着小康生活的来临,膳食谱的改变,居民长寿、健康生存欲望不断提高。为了预防、控制心脑血管疾病的发生,开发心脑血管疾病类药物已成一大趋势。至今已有大量中西药面世。因此,寻找一种成本低,疗效确切,无毒副作用的纯天然中药制剂十分迫切,经研究对比,我们开发出一种治疗心脑血管等疾病的注射制剂,由麦冬、人参、灯盏细辛和五味子组成。许多发明人也做了大量的研究工作,如:专利申请号为“02153750.X”,名称为“一种灯盏细辛复方药剂”的申请,虽然这份申请的产品具有良好的临床应用效果,但是目前心脑血管疾病急性发作给人类健康带来的危害更大,口服制剂无法迅速释放药物,同时由于患者处于昏迷状态,吞咽困难,加之药物在胃肠道内崩解、吸收是个缓慢的过程,因此无法达到更好的疗效。鉴于这些情况,寻找一种治疗效果理想,质量稳定可控的治疗药物制剂就成了人们急需解决的事情。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂及其制备方法;本发明针对现有技术,针对不同药材,采用分开提取的方式,即可有效提取出活性成分,同时可以在保证活性成分的情况下,有针对性去除杂质,使样品得到精制,加上心脑血管疾病急性发作期的治疗非常重要,本发明的制剂主要为注射剂,使药物发挥疗效快,利用度高,适合心脑血管。再有本发明采用无毒、无腐蚀性的溶剂进行提取和精制,使得样品中无有机溶剂残留,大大提高制剂的安全性和稳定性,便于制剂的生产、包装、贮存和使用。
本发明是这样构成的:具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂:按照重量份数计算,它由麦冬10-500份、人参1-300份、五味子1-300份与灯盏细辛50-1000份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,制剂中含有五味子挥发油类成分。
具体说本发明的构成是:具有提高机体免疫力、治疗心脑血管疾病的中药注射制剂:按照重量组分计算,它由麦冬50-200份、人参10-100份、五味子10-100份与灯盏细辛200-500份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,且注射制剂含有五味子挥发油类成分。
更具体的说本发明是这样制成的:具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂:按照重量组分计算,它由麦冬110份、人参60份、五味子60份与灯盏细辛300份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,制剂中含有五味子挥发油类成分。
本发明所述的制剂为注射剂,包括:直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的葡萄糖静脉输液和氯化钠静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
本发明所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管疾病的中药注射制剂的制备方法:麦冬、人参、五味子与灯盏细辛四味药材分别加水或乙醇提取,提取液进行适当浓缩得粗提物,或进一步采用醇沉法、酸碱沉淀法、柱层析法、溶剂萃取法中的一种或几种方法混合使用得精制提取物,将粗提物或精提物加入不同辅料制成各种注射制剂。
本发明所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管疾病的中药注射制剂:制剂中含有皂苷类成分、多糖类成分和黄酮类成分,其中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1%;黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1%,制剂中的皂苷类成分和黄酮类成分以及其它可测成分的含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25%。
本发明所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管疾病的中药注射制剂的制备方法:制剂过程中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆中的一种或几种。
具体的说:本发明所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂的制备方法是:
A.麦冬药材,加入5~15倍体积水煎煮1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50~70%,第二次使含醇量为80~90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入8~20倍体积水蒸馏0.5~20小时,收集0.5~2.5倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入5~15倍水煎煮1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50~70%,第二次使含醇量为80~90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入5~15倍体积50~80%乙醇回流提取1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入5~15倍体积50~80%乙醇回流提取1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入辅料制成不同的注射制剂。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤。将甘露醇加注射用水配制成50~150mg/ml溶液,与上述滤液混匀,滤过,分装,温度-55~-45℃,预冻时间8~12h,开始抽真空,并升温至-43~-37℃,保持6~10h,再升温至-33~-27℃,保持6~10h;升温至-23~-17℃,保持6~10h,升温至-13~-7℃,保持4~6h,升温至-3~3℃,保持4~6h,升温至7~13℃,保持1~3h,升温至17~23℃,保持1~3h,即得冻干粉针。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,分装到安瓿瓶中,在蒸汽温度为100~110℃,实际压力在100~120kN/m3条件下热压灭菌40~60分钟,即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,再加入规定量的葡萄糖,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,在105~125℃条件下,灭菌20~60分钟,即得葡萄糖静脉输液剂。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,再加入规定量的氯化钠,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,在105~125℃条件下,灭菌20~60分钟,即得氯化钠静脉输液剂。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,分装到搪瓷盘中,温度-55~-45℃,预冻时间8~12h,开始抽真空,并升温至-43~-37℃,保持6~10h,再升温至-33~-27℃,保持6~10h;升温至-23~-17℃,保持6~10h,升温至-13~-7℃,保持4~6h,升温至-3~3℃,保持4~6h,升温至7~13℃,保持1~3h,升温至17~23℃,保持1~3h,在无菌条件下分装到西林瓶中即得冻干无菌粉末。
本发明所述的注射剂这样制备:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,在进风温度为140~160℃,出风温度为60~80℃,气流速度为16~20m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末,分装即得喷雾干燥无菌粉末。
申请人进行了一系列实验,可以证明本发明提供的药物安全有效、工艺稳定、质量可控。
实验例1:药物有效性研究
药理研究结论
试验项目 本发明组 生脉注射液组 灯盏生脉胶囊组
犬冠状动脉结扎法所致心 效果显著,作用增强 效果一般 效果一般
肌梗塞模型试验
改善小鼠微循环试验 效果明显,作用增强 效果明显 部分作用明显,
部分作用不明显
改善血瘀模型大鼠血液流 效果显著,作用增强 效果明显 效果一般
变性试验
抗血小板聚集试验 效果显著,作用增强 效果明显 效果明显
抗小鼠尾血栓形成试验 效果显著,作用增强 效果一般 效果一般
家兔纤维蛋白溶解试验 效果明显,作用增强 效果一般 效果一般
活血化瘀试验 效果显著 效果明显 效果明显
从上述试验可以看出,注射剂治疗效果明显好于口服直接,因此证明该制剂是有效的。
实验例2:小容量注射液或注射用浓溶液成型研究
(1)活性炭用量考察:
注射剂在生产的过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质,使注射剂的安全性降低,因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。目前除热原的方法主要有高温法、酸碱法、超滤法和吸附法,活性炭吸附法不但可以吸附热原性成分,还具有助滤和脱色的作用,在清除热原的同时可以改善制剂的外观性状,因此我们选用活性炭吸附法除热原,并对其用量进行考察,结果见下表。
活性炭用量考察表
活性炭用量 膏重(g) 转移率(%) 外观
(%)
0.1 9.04 53.26 红棕
1 8.50 52.91 红
1.5 8.35 50.07 红
从药液外观来看,选择活性炭用量为1%和1.5%的比较合适;但从转移率来判断,0.1%用量和1%用量略好一点,三者均可以满足注射剂的相关要求,但是综合考虑以上因素,以使用药液体积1%的活性炭脱色为最佳。
脱色时间考察表
时间(分钟) 膏重(g) 转移率(%) 外观
10 8.37 53.51 红棕
30 8.24 52.63 红
60 7.58 49.49 浅红
从上面的试验可以看出,随着时间的延长药液的颜色变淡,但是有效成分的转移率也相应减少,综合考虑上述因素,选用煮沸30分钟为最佳。
(2)溶液pH考察
为适应人体生理需要,同时还要考虑药液中各类成分的性质,在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。选择野黄芩苷含量作为评价指标。
试验方法及结果:按处方量投料并按上述条件处理后,将浓缩液混合均匀,滤过,加水至1000ml,调pH值,当达到下表所示的不同pH值时,煮沸后静置过夜,观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见表。
配液pH值的考察
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
配液pH 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5
煮沸pH 3.9 4.3 5.2 5.6 6.1 6.6 7.0 7.5 8.1
外观 出现沉淀 无明显变化 颜色加深
结果表明,药液煮沸后pH值在5.5以下的样品出现沉淀,pH值在7.5以上的样品颜色明显加深,pH值为5.5~7.5的药液相对比较稳定,外观没有明显变化。下面对其野黄芩苷含量进行测定,结果见表。
pH值调节前后指标成分的变化情况表
序号 配液pH 配液时含量(%) 煮沸后pH 煮沸后含量(%)
1 5.5 3.62 5.2 3.45
2 6.0 3.62 5.6 3.47
3 6.5 3.62 6.1 3.43
4 7.0 3.62 6.6 3.52
5 7.5 3.62 7.0 3.49
由表可知,药液在调整pH值前后,指标成分野黄芩苷含量没有太大变化。综合上述药液的外观性状和野黄芩苷的含量变化,确定配液时药液的pH值调在5.5~7.5之间。
实验例3:冻干工艺的考察
(1)支架剂种类的筛选
支架剂种类影响冻干粉针的成型,故首先对此进行了筛选。取药液,分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液进行混合,0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥,每支西林瓶装溶液3ml。冻干机:Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件:-45℃,预冻8h后,开始抽真空,并升温至-40℃,保持10h;升温至-30℃,保持10h;升温至-20℃,保持10h;升温至-10℃,保持5h;升温至0℃,保持5h;升温至15℃,保持3h;升温至25℃,保持3h,结果如表:
支架剂种类筛选
支架剂种类 支架剂∶药液 复溶性 成品外观
(V∶V)
葡萄糖 2∶1 好 部分塌陷
半乳糖 2∶1 一般 成型
甘露醇 2∶1 好 成型
甘氨酸 2∶1 好 成型,易碎
右旋糖酐 2∶1 一般 成型
甘露醇、丙二醇 2∶1 好 成型
甘氨酸、聚乙二醇 2∶1 好 成型,易碎
右旋糖酐、山梨 2∶1 好 成型
醇、吐温
空白药液 3ml 萎缩
由表可知,在所筛选的辅料中,在其他条件相同的情况下,大部分辅料均可制成冻干粉针,但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察,单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料,即可满足注射剂各项要求,同时尽量减少添加过多辅料。
(2)支架剂用量筛选
将不同浓度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)与药液以不同比例进行混合,过滤,每支西林瓶装量为3ml,冷冻干燥。冻干条件:-45℃,预冻8h后,开始抽真空,并升温至-40℃,保持10h;升温至-30℃,保持10h;升温至-20℃,保持10h;升温至-10℃,保持5h;升温至0℃,保持5h;升温至15℃,保持3h;升温至25℃,保持3h。结果如表:
甘露醇用量筛选
甘露醇浓度 甘露醇∶药液 色泽 外形 复溶性 澄明度
编号
(mg/ml) (v∶v)
1 50 2∶1 黄褐 部分塌陷 好 符合规定
2 100 2∶1 黄 完好 好 符合规定
3 150 2∶1 淡黄 完好 好 符合规定
由表可知,当支架剂用量与药液的比例为2∶1时,样品性状以甘露醇浓度为100mg/ml和150mg/ml的样品比较好,50mg/ml的样品有部分塌陷,但是大部分还是成型的,但综合考虑辅料的用量和临床服用量,最佳选择甘露醇浓度为100mg/ml,甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。
(3)冷冻干燥条件筛选
冷冻干燥是一个比较漫长的干燥过程,需要消耗大量能源。一个理想的冻干条件不但可以节约大量能源,同时还可以缩短工时,因此我们对现有冻干条件进行优化筛选。具体条件筛选见表:
冷冻干燥条件筛选
时间(h)
温度(℃) 条件I 条件II 原条件 冷阱
-45(预冻) 8 - 8
-40(预冻) - 8 -
-40(抽真空) 8 - 10
-35(抽真空) - 8 -
-30(抽真空) 8 - 10 保持
-25(抽真空) - 8 - -70℃
-20(抽真空) 8 - 10
-15(抽真空) - 8 -
-10(抽真空) 5 - 5
0(抽真空) 5 5 5
10(抽真空) 2 4 3
20(抽真空) 2 4 3
实验结果显示:条件I、II和III制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。但是相对而言,条件II成品率低,条件III耗能较大,考虑到生产的实际情况,最终选定总体用时较短的条件I,即冷冻干燥条件为:预冻温度-45℃,预冻时间10h;-40℃抽真空,保持8h;再升温至-30℃,保持8h;升温至-20℃,保持8h;升温至-10℃,保持5h;升温至0℃,保持5h;升温至10℃,保持2h;升温至20℃,保持2h,即得成品。
实验例4:喷雾干燥条件筛选
喷雾干燥技术可以使样品在雾化的情况下迅速干燥,保护有效成分,同时可以使样品的含水量降低,有利于制剂的稳定性。但是喷雾干燥的效果受进出口的温度和气流速度影响较大,因此我们以有效成分的损失率为评价指标对这三个因素进行考察。
喷雾干燥条件考察表
进口温度(℃) 出口温度(℃) 气流速度(m·s-1) 损失率(%)
140 60 16 3.18
150 70 18 2.45
160 80 20 2.97
从上述试验结果可以看出,三种条件均可以得到较好的物料,但是相比之下以进口温度为150℃,出口温度为70℃,气流速度为18m·s-1的条件为最佳。
具体的实施方式
(份代表重量份,如:公斤、克等)
本发明的实施例1:麦冬500份 人参300份 五味子300份 灯盏细辛1000份
A.取麦冬药材,加入15倍体积水煎煮4次,每次2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为70%,第二次使含醇量为90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入20倍体积水蒸馏20小时,收集2.5倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入15倍水煎煮4次,每次2.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为70%,第二次使含醇量为90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入15倍体积80%乙醇回流提取4次,每次2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入15倍体积80%乙醇回流提取4次,每次2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入1%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在4℃冷藏过夜,粗滤、精滤。将甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液,与上述滤液混匀,滤过,分装,温度-45℃,预冻时间10h;-40℃抽真空,保持8h;再升温至-30℃,保持8h;升温至-20℃,保持8h;升温至-10℃,保持5h;升温至0℃,保持5h;升温至10℃,保持2h;升温至20℃,保持2h,即得冻干粉针。经检测:挥发油类成分含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的10%;皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的30%;黄酮类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的50%;三者之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量为90%。
本发明的实施例2:麦冬10份 人参1份 五味子1份 灯盏细辛50份
A.取麦冬药材,加入5倍体积水煎煮1次0.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50%,第二次使含醇量为80%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入8倍体积水蒸馏0.5小时,收集0.5倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入5倍水煎煮1次0.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50%,第二次使含醇量为80%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入5倍体积50%乙醇回流提取1次0.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入5倍体积50%乙醇回流提取1次0.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%的活性炭,煮沸,保持微沸60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,分装到安瓿瓶中,在蒸汽温度为110℃,实际压力在120kN/m条件下热压灭菌60分钟,即得直接用于注射给药的小容量注射液或注射用浓溶液。经检测:挥发油类成分含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的5%;皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的5%;黄酮类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的15%;三者之和占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量为25%。
本发明的实施例3:麦冬110份 人参60份 五味子60份 灯盏细辛300份
A.取麦冬药材,加入5倍体积水煎煮1次2.5小时,提取液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50%,第二次使含醇量为80%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积50%乙醇回流提取2次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入5倍体积50%乙醇回流提取1次0.5小时,提取液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,再加入规定量的葡萄糖,按体积加入0.1%的活性炭,煮沸,保持微沸10min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在1℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,在105℃条件下,灭菌20分钟,即得葡萄糖静脉输液剂。经检测:皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1%。
本发明的实施例4:麦冬55份 人参30份 五味子30份 灯盏细辛150份
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏12小时,收集2倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入12倍水煎煮2次,每次1小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为70%,第二次使含醇量为80%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入5倍体积50%乙醇回流提取1次0.5小时,提取液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,再加入规定量的氯化钠,按体积加入1%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在4℃冷藏过夜,粗滤、精滤,加注射用水,分装,在115℃条件下,灭菌30分钟,即得氯化钠静脉输液剂。经检测:挥发油类成分含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的6%;皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的15%;黄酮类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的20%。
本发明的实施例5:麦冬11份 人参6份 五味子6份 灯盏细辛30份
A.麦冬加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入4倍量注射用水溶解,滤过合并滤液,减压浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,药渣加入5倍体积水煎煮2次,合并提取液,浓缩加至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过,与前面的浓缩液合并,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入12倍体积水蒸馏10小时,收集2倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入8倍水煎煮2次,每次0.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,将两次沉淀合并后加入2倍水溶解,滤过,滤液与前面的浓缩液合并,减压浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.1%~1.5%的活性炭,煮沸,保持微沸10~60min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在1~8℃冷藏过夜,粗滤、精滤,分装到搪瓷盘中,温度-45℃,预冻时间10h;-40℃抽真空,保持8h;再升温至-30℃,保持8h;升温至-20℃,保持8h;升温至-10℃,保持5h;升温至0℃,保持5h;升温至10℃,保持2h;升温至20℃,保持2h,在无菌条件下分装到西林瓶中即得冻干无菌粉末。经检测:挥发油类成分含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的5%,除含有麦冬多糖外尚含有人参多糖;皂苷类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25%;黄酮类成分的含量占制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的35%。
本发明的实施例6:麦冬11份 党参6份 五味子6份 灯盏细辛30份
A.取麦冬药材,加入12倍体积水煎煮2次,每次0.8小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏15小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入8倍水煎煮4次,每次1小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为70%,第二次使含醇量为80%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积60%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取党参药材,加入5倍体积50%乙醇回流提取1次0.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得党参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和党参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入0.8%的活性炭,煮沸,保持微沸40min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调PH值5.5~7.5,煮沸,在6℃冷藏过夜,粗滤、精滤,在进风温度为150℃,出风温度为70℃,气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥得粉末,分装即得喷雾干燥无菌粉末。
Claims (12)
1、一种具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它由麦冬10-500份、人参1-300份、五味子1-300份与灯盏细辛50-1000份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,制剂中含有五味子挥发油类成分。
2、按照权利要求1所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它由麦冬50-200份、人参10-100份、五味子10-100份与灯盏细辛200-500份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,制剂中含有五味子挥发油类成分。
3、按照权利要求1或2所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:按照重量组分计算,它由麦冬110份、人参60份、五味子60份与灯盏细辛300份经提取精制并加适当辅料制作而成的注射剂,或是由相应重量份药材经提取精制后得到的提取物加适当辅料制作而成的注射剂,制剂中含有五味子挥发油类成分。
4、按照权利要求1-3任意一项所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:处方中的人参还可以是相同比例的红参或党参。
5、按照权利要求1-3任意一项所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:注射剂包括:直接用于注射给药的注射液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液、直接供静脉滴注的葡萄糖静脉输液和氯化钠静脉输液以及用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物。
6、按照权利要求5所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:制剂中含有皂苷类成分和黄酮类成分等多种可测成分,其中皂苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1%;黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的1%。
7、按照权利要求6所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂,其特征在于:制剂中的皂苷类成分和黄酮类成分以及其它可测成分的含量之和不低于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的25%。
8、如权利要求5所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂的制备方法,其特征在于:麦冬、人参、五味子与灯盏细辛四味药材分别加水或乙醇提取,提取液进行适当浓缩得粗提物,或进一步采用醇沉法、酸碱沉淀法、柱层析法、溶剂萃取法中的一种或几种方法混合使用得精制提取物,将上述粗提物或精提物加入不同辅料制成各种注射制剂。
9、如权利要求8所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂的制备方法,其特征在于:
A.取麦冬药材,加入5~15倍体积水煎煮1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50~70%,第二次使含醇量为80~90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入8~20倍体积水蒸馏0.5~20小时,收集0.5~2.5倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入5~15倍水煎煮1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为50~70%,第二次使含醇量为80~90%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入5~15倍体积50~80%乙醇回流提取1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入5~15倍体积50~80%乙醇回流提取1~4次,每次0.5~2.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入辅料制成不同的注射制剂。
10、按照权利要求9所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂的制备方法,其特征在于:
A.取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入辅料制成不同的注射制剂。
11、按照权利要求10所述的具有提高机体免疫力、治疗心脑血管等疾病的中药注射制剂的制备方法,其特征在于:冻干粉针剂是这样制备的:
A.取麦冬药材,取麦冬药材,加入10倍体积水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得麦冬提取物;
B.取五味子药材,加入10倍体积水蒸馏8小时,收集1倍药材体积的蒸馏液,药液滤过备用,药渣加入10倍水煎煮3次,每次1.5小时,合并提取液,加入上述蒸馏后的药液混匀,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入乙醇醇沉两次,第一次使含醇量为60%,第二次使含醇量为85%,滤过合并滤液,减压回收乙醇至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,加入蒸馏液干燥得五味子提取物;
C.取灯盏细辛药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得灯盏细辛提取物;
D.取人参药材,加入10倍体积70%乙醇回流提取3次,每次1小时,合并提取液,浓缩至60℃时测定相对密度为1.05~1.15,干燥得人参提取物;
将上述麦冬提取物、五味子提取物、灯盏细辛提取物和人参提取物合并,加入适量注射用水溶解,按体积加入1.0%的活性炭,煮沸,保持微沸30min,稍冷滤过,滤液加注射用水至规定量,调pH值5.5~7.5,煮沸,在4℃冷藏过夜,粗滤、精滤。将适当辅料加注射用水配制成溶液,与上述滤液混匀,滤过,分装,温度-45℃,预冻时间10h,开始抽真空,并在12~72小时内逐步差速梯度升温至10℃,保持2h,升温至20℃,保持2h,即得。
12、按照权利要求8-11中任意一项所述的治疗心脑血管等疾病的注射制剂的制备方法,其特征在于:制剂过程中所采用的辅料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、泊洛沙姆中的一种或几种。
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2005
- 2005-08-12 CN CN 200510090424 patent/CN1911388A/zh active Pending
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |