CN1906170A - 用作抗精神病药的7－[4－(4－氯苄氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氢－1h－3－苯并氮杂䓬鎓马来酸盐或甲苯磺酸盐 - Google Patents

用作抗精神病药的7－[4－(4－氯苄氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氢－1h－3－苯并氮杂䓬鎓马来酸盐或甲苯磺酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的7－[4－(4－氯苄氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2，3，4，5－四氢－1H－3－苯并氮杂䓬盐及其可药用溶剂化物、药物制剂、制备它们的方法、及它们在药物中的用途。上述化学个体可用于治疗，特别是用作抗精神病药物。

Description

用作抗精神病药的7－[4－(4－氯苄氧基)苯磺酰基]－8－甲氧基－3－甲基－2,3,4,5－四氢－1H－3－苯并氮杂䓬鎓马来酸盐或甲苯磺酸盐
本发明涉及新的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐及其可药用溶剂化物、药物制剂、它们的制备方法、以及它们在药物中的用途。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的结构如下式(I)化合物所示：
Figure A20048004107700031
式(I)化合物可通过将7-(4-氟-苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与4-氯苄醇在适宜溶剂例如四氢呋喃中、在碱例如叔丁醇钾存在下反应制备得到。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的盐酸盐可以通过将7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱用氯化氢的醚溶液(ethereal)处理后，由乙醇结晶制备得到。
WO 03/099786中公开的式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可用作抗精神病药物，例如用于治疗精神***症、情感***性精神疾病和精神***症样精神疾病以及其它障碍例如精神病性抑郁症(该术语包括双相性抑郁症(bipolar depression)、单相性抑郁症、表现出或不表现出精神病特征、紧张性精神症特征(catatonic features)、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的一次性或复发性严重抑郁发作、季节性情感障碍和心境恶劣、由一般医学症状包括但并不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎诱导的抑郁症)、焦虑症(包括一般性焦虑症和社交焦虑症)、躁狂、急性躁狂、偏执性精神疾病和妄想性障碍。
对于药物中的应用，需要将化合物制备成适合在大规模生产中容易分离以及容易配制成向人施用的可接受产品的形式。很难预料的是，任何一种化合物的特定盐的物理特征以及在物理性质方面所存在的小但是显著性差异将给含有该化合物的药物产品的制备和制剂带来很大的好处。
游离碱形式的式(I)化合物(下文中也称作“游离碱”)以多种形式存在，观察到所有经过测定的形式均具有吸湿性。盐酸盐形式的式(I)化合物也以多种形式存在，观察到所有经过测定的形式也均具有吸湿性。这种吸湿性给在环境条件下方便处理式(I)化合物带来了影响。吸湿性也给精确称量该物质带来影响，因此为了防止式(I)化合物在诸如称量和配制的过程中吸收水分，必需例如通过使用手套箱对大气条件进行控制。应该理解的是，使药物组合物中的活性化合物的重量保持恒定和精确是至关重要的。
本发明提供了新的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐，其选自马来酸盐和对甲苯磺酸盐(在下文中分别称作“马来酸盐”和“甲苯磺酸盐”)，其可替代式(I)化合物的游离碱或者盐酸盐用于治疗性给药或者用作制备其它盐的中间体。本发明还提供了制备适合商业用途的新的式(I)化合物的上述盐的方法。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐尤其适合大规模制备。这类方法例如可以是高效率的、经济实用或者可重复的方法。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐比7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的游离碱和盐酸盐，特别是在吸湿性方面具有改进的稳定性。
式(I)化合物的马来酸盐和甲苯磺酸盐比其游离碱和盐酸盐更易于制备，因而在某些药物组合物的制备中是有利的。
因此，本发明第一方面提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepinium)马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
在本发明另一方面，提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
在本发明又一方面，提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1。
在本发明又一方面，提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与对甲苯磺酸的比例(摩尔比)为1∶1。
上述马来酸盐可以以溶剂化物形式获得，这取决于从其中回收该马来酸盐的溶剂，这种溶剂化物也构成了本发明的一方面。这类溶剂化物可以是可药用溶剂化物。适宜的溶剂化物包括水合物例如二水合物、以及乙酸溶剂化物。
上述甲苯磺酸盐可以以溶剂化物形式获得，这取决于从其中回收该甲苯磺酸盐的溶剂，这种溶剂化物也构成了本发明的一方面。这类溶剂化物可以是可药用溶剂化物。适宜的溶剂化物可以包括水合物。
另一方面，所述马来酸盐和甲苯磺酸盐各自以非水合物(anhydrate)形式获得。所述无水合物可以含有少于2％的水，例如少于1％的水。所述马来酸盐和甲苯磺酸盐非水合物独立地证实对吸湿性和失水具有特定的稳定性。此外，所述马来酸盐和甲苯磺酸盐非水合物还证实，当曝露于极高湿度下时，它们可以发生可逆的转变。
在又一方面，提供了分离形式的一种或多种选自所述马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。在再一方面，提供了一种或多种选自所述马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体，其基本上不含式(I)化合物的其它盐、其它溶剂化物或游离碱或者其它杂质。
在另一方面，提供了分离形式的一种或多种选自所述甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。在再一方面，提供了一种或多种选自所述甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体，其基本上不含式(I)化合物的其它盐、其它溶剂化物或游离碱或者其它杂质。
“基本上不含式(I)化合物的其它盐、其它溶剂化物或游离碱或者其它杂质”是指含有少于10％、例如少于5％、如少于2％的式(I)化合物的其它盐、其它溶剂化物或游离碱或者其它杂质。术语“其它杂质”包括除式(I)化合物之外的任何化合物。
所述马来酸盐及其可药用溶剂化物可以各自以非结晶或结晶形式获得。所述甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物可以各自以非结晶或结晶形式获得。
在再一方面，提供了为至少一种多晶型物形式的一种或多种选自所述马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。在另一方面，提供了为至少一种多晶型物形式的一种或多种选自所述甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
我们发现，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐独立地以至少一种多晶型物形式存在。
我们发现，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与对甲苯磺酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐独立地以至少一种多晶型物形式存在。
我们发现，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物独立地以至少一种多晶型物形式存在。
我们发现，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1的结晶7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物独立地以至少一种多晶型物形式存在。
因此，本发明另一方面提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(1∶1)，其具有基本上如表1中所列举信号的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
因此，本发明另一方面提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐(1∶1)，其具有基本上如表2中所列举信号的XRPD图。
因此，本发明另一方面提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(1∶1)二水合物，其具有基本上如表3中所列举信号的XRPD图。
因此，本发明另一方面提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(1∶1)乙酸溶剂化物，其具有基本上如表4中所列举信号的XRPD图。
本发明还提供了与其它物质例如式(I)化合物的另一种多晶型物混和的一种或多种选自所述马来酸盐及其可药用溶剂化物以及甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
式(I)化合物的马来酸盐可以通过将适当的化学计量的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱与马来酸在适当的溶剂中接触制备得到。式(I)化合物的甲苯磺酸盐可以通过将适当的化学计量的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱与对甲苯磺酸在适当的溶剂中接触制备得到。7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的游离碱可以为例如与以固体形式加入的所述适宜酸一起的溶液形式，或者7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的游离碱和所述适宜酸可以独立地为溶液形式。
用于溶解7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱的适宜溶剂包括例如醇类如乙醇，酮类如丙酮，卤代烃类如二氯甲烷，以及醚类如四氢呋喃。如果马来酸或对甲苯磺酸各自以溶于溶剂中的溶液形式加入的话，所使用的溶剂可以包括丙酮、乙醇、甲醇、丙-2-醇或水。
对于所述马来酸盐和甲苯磺酸盐的制备而言，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱的浓度可以为例如3-25％重量/体积，如5-15％重量/体积。当以溶液形式使用时，马来酸或对甲苯磺酸的浓度可以为例如0.5-5摩尔。为了提高所述游离碱和/或酸的溶解性，可以使用高温(例如高达所使用溶剂的沸点)。
所述马来酸盐和甲苯磺酸盐各自可以由上述获得的溶液中通过常规方法以固体形式分离。例如，非结晶盐可以通过由溶液沉淀、将溶液喷雾干燥或冷冻干燥、将溶液蒸发成玻璃状、或将油状物真空干燥、或者将由游离碱与酸反应得到的熔化物固化而制备得到。
结晶马来酸盐和结晶甲苯磺酸盐各自可以通过由溶剂(所述盐在该溶剂中具有有限的溶解度)直接结晶、或者通过研磨或以其它方式结晶非结晶盐而制备得到。例如，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐可以由各种有机溶剂重结晶，所述有机溶剂例如丙酮、乙腈、丁酮、1-丁醇、乙醇、1-丙醇或四氢呋喃或者这些溶剂的混合物。通过蒸发部分或全部溶剂，或者通过在高温下结晶、接着再控制冷却例如分阶段冷却，可以获得提高收率的盐。为了改善制备方法的重现性以及产物的粒度分布和形式，可以小心控制沉淀温度和可使用引晶(seeding)。单独的多晶型物可以例如通过直接由该盐溶液结晶得到，即使使用另一种多晶型物的晶种也可以实现一种多晶型物溶液的重结晶。
在另一方面，本发明提供了一种制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐的方法，所述方法包括使7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱与马来酸在适宜的溶剂例如乙醇中反应。
在再一方面，本发明提供了一种制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括使7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱与对甲苯磺酸在适宜的溶剂例如丙酮中反应。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂游离碱可以通过方案1中所示的下述方法或者WO03/99786中公开的方法制备得到，在此将后者引入作为参考。
                            方案1
式(I)化合物可以通过将4-氯苄醇在碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下，与式(II)化合物在适宜的溶剂例如二甲亚砜或四氢呋喃中反应制备得到。
式(II)化合物可以通过将式(III)化合物与4-氟苯磺酰氯在路易斯酸例如三氟甲磺酸铟(III)、三氟甲磺酸锡(II)、氯化铋(III)、或氯化铟(III)、或其混合物、以及三氟甲磺酸存在下，在适宜的溶剂例如三氟乙酸以及任选的共溶剂例如二氯甲烷中反应而制备得到。
式(III)化合物可以使用现有文献中描述的方法制备，例如使用欧洲专利EP285287中描述的路线制备。4-氯苄醇和4-氟苯磺酰氯可以根据已知方法制备得到和/或商购得到。马来酸和对甲苯磺酸可商购得到。
所述马来酸盐和甲苯磺酸盐的溶剂化物各自可以通过常规方法由该马来酸盐或甲苯磺酸盐的溶液制备得到。例如，所述马来酸盐的二水合物可以通过由例如比例为1∶9的乙醇和水的混合物中使马来酸盐重结晶而制备得到。所述马来酸盐的乙酸溶剂化物可以通过将该马来酸盐在室温或者高温(例如高达所使用溶剂的沸点)下溶解于适宜用量的乙酸中制备得到。在盐溶解之后，将所得到的溶液放置于室温下直到出现结晶。
本文中使用的短语“马来酸盐及其可药用溶剂化物”是指马来酸盐、马来酸盐的可药用溶剂化物、或者马来酸盐与其一种或多种可药用溶剂化物的混合物。同样地，短语“甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物”是指甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐的可药用溶剂化物、或者甲苯磺酸盐与其一种或多种可药用溶剂化物的混合物。
附图说明
图1示出了由按照实施例1所述制备的马来酸盐得到的X-射线粉末衍射(XRPD)数据。
实施例1所述的马来酸盐的特征在于具有基本上如表1中所列举信号的XRPD图。
图2示出了按照实施例1所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的拉曼光谱。
图3示出了按照实施例1所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。
图4示出了由按照实施例2所述制备的甲苯磺酸盐得到的XRPD数据。
实施例2所述的甲苯磺酸盐其特征在于具有基本上如表2中所列举信号的XRPD图。
图5示出了按照实施例2所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐的拉曼光谱。
图6示出了按照实施例2所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐的DSC热分析图。
图7示出了由按照实施例3所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物得到的X-射线粉末衍射(XRPD)数据。
实施例3所述的马来酸盐二水合物的特征在于具有基本上如表3中所列举信号的XRPD图。
图8示出了按照实施例3所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物的拉曼光谱。
图9示出了按照实施例3所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。
图10示出了由按照实施例4所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物得到的X-射线粉末衍射(XRPD)数据。
实施例4所述的马来酸盐乙酸溶剂化物的特征在于具有基本上如表4中所列举信号的XRPD图。
图11示出了按照实施例4所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物的拉曼光谱。
图12示出了按照实施例4所述制备的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物的差示扫描量热法(DSC)的热分析图。
应该理解的是，上述光谱和衍射数据可能会根据各种因素例如温度、浓度和所使用仪器而出现细微变化。本领域技术人员明白，XRPD峰位受样品高度(height)差异的影响。因此，本文中所述峰位的误差可以为+/-0.15°2-θ。
本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的无水马来酸盐，其特征在于具有基本上如图1所示的XRPD图。
本发明进一步提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的无水马来酸盐，其特征在于具有基本上如表1中所列举信号的XRPD图。
本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的无水甲苯磺酸盐，其特征在于具有基本上如图4所示的XRPD图。
本发明进一步提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的无水甲苯磺酸盐，其特征在于具有基本上如表2中所列举信号的XRPD图。
本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐的二水合物，其特征在于具有基本上如图7所示的XRPD图。
本发明进一步提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐的二水合物，其特征在于具有基本上如表3中所列举信号的XRPD图。
本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐的乙酸溶剂化物，其特征在于具有基本上如图10所示的XRPD图。
本发明进一步提供了7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐的乙酸溶剂化物，其特征在于具有基本上如表4中所列举信号的XRPD图。
已发现，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物对多巴胺受体，特别是D3和D2受体具有亲和力，因而可用于治疗需要对这类受体进行调节的疾病状态，例如精神病。还发现这些盐对多巴胺D3比对D2受体具有更高的亲和力。通常认为，目前常用抗精神病药物(神经镇静药)是通过阻断D2受体产生治疗效果的；然而还认为这种作用机理也是引起各种与许多神经镇静药相关的不良锥体束外副作用(extrapyramidal side effects)(eps)的原因。不希望局限于任何理论，有人指出，阻断多巴胺D3受体可以产生有益的抗精神病活性，而不表现出明显的锥体束外副作用(eps)(参见例如Sokoloff等人，Nature，1990；347：146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。
还发现，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物对5-羟色胺5-HT2C、5-HT2A和5-HT6受体具有拮抗亲合性。上述特性可以产生具有降低的锥体束外副作用(eps)的抗精神病活性(例如对认知机能障碍的改善的效果)，和/或抗焦虑/抗抑郁活性。这些活性包括但并不限于通过阻断5-HT6受体减轻认知症状(参见Reavill，C.和Rogers，D.C.，2001，Investigational Drugs 2，104-109)、和减轻焦虑(参见例如Kennett等人，Neuropharmacology 1997 4-5月；36(4-5)：609-20)、防止出现锥体束外副作用(eps)(Reavill等人，Brit.J.Pharmacol.，1999；126：572-574)以及通过阻断5-HT2C受体表现出抗抑郁活性(Bristow等人，Neuropharmacology 39：2000；1222-1236)。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物对于上面未提到的其它受体还可能表现出亲和性，产生有益的抗精神病活性。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物可用于治疗各种精神疾病。
因此，在另一方面，本发明提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体，其用于治疗需要对多巴胺受体进行调节的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体，其用于治疗精神疾病。
在另一方面，本发明提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体在生产用于治疗需要对多巴胺受体进行调节的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体在生产用于治疗精神疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种治疗需要对多巴胺受体进行调节的症状的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物给药有效量的一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
在另一方面，本发明提供了一种治疗精神疾病的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物给药有效量的一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
在本发明的上下文中，用于描述本文所述适应症的术语按照Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，由American PsychiatricAssociation出版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第十版(ICD-10)进行分类。文中所涉及的各种病症的亚型都视为是本发明的一部分。在下文所列疾病后面的括号中的数字指的是在DSM-IV中的分类码。
在本发明的上下文中，术语“精神疾病”包括：精神***症，其包括偏执型精神***症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神***症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神***症(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神***症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神***症(Residual Type)(295.60)的各种亚型；精神***症样精神疾病(295.40)；情感***性精神疾病(295.70)包括双相性精神疾病(Bipolar Type)和抑郁性精神疾病(Depressive Type)的各种亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(Somatic Type)、混合型(Mixed Type)和未指明型的各种亚型；短时精神疾病(298.8)；分享性精神疾病(297.3)；由于一般医学病症导致的精神疾病(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括伴有妄想和伴有幻觉的各种亚型；物质(substance)-诱导的精神疾病包括伴有妄想(293.81)和伴有幻觉(293.82)的各种亚型；及未有另外说明的精神疾病(298.9)。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物还可用于治疗下述疾病：
抑郁症和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(Dysthymic Disorder)(300.4)、未有另外说明的抑郁症(311)；双相性精神疾病包括I型双相性精神疾病、II型双相性精神疾病(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有另外说明的双相性精神疾病(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学病症导致的心境障碍(293.83)，(包括具有抑郁特征、主要抑郁样发作(Major Depressive-likeEpisode)、狂躁特征和混合特征的各种亚型)，物质(substance)-诱导的心境障碍(包括具有抑郁特征、狂躁特征和混合特征的亚型)和未有另外说明的心境障碍(296.90)。
焦虑症包括社交焦虑症，恐慌发作，广场恐怖症，惊恐性障碍，不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29)(包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-Injury Type)、处境型(Situational Type)和其它类型的各种亚型)，社会恐怖(300.23)，强制性障碍(Obsessive-Disorder)(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(generalized anxiety disorder)(300.02)，由于一般医学病症导致的焦虑症(293.84)，物质-诱导的焦虑症和未有另外说明的焦虑症(300.00)。
与物质有关的疾病(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神疾病(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质上瘾(SubstanceCraving)和物质滥用；物质-诱导的障碍如物质中毒、物质脱瘾(SubstanceWithdrawal)、物质-诱导的谵妄、物质-诱导的持久性痴呆、物质-诱导的持久性遗忘障碍、物质-诱导的精神疾病、物质-诱导的心境障碍、物质-诱导的焦虑症、物质-诱导的性功能障碍、物质-诱导的睡眠障碍和致幻剂诱导的持久性知觉障碍(幻觉重现)；与酒精有关的疾病如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精诱导的持久性痴呆(Alcohol Induced PersistingDementia)、酒精诱导的持久性遗忘障碍、酒精所致的精神病性障碍、酒精诱导的心境障碍、酒精诱导的焦虑症、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍及未有另外说明的与酒精有关的病症(291.9)；与安非他明(或安非他明类物质)有关的疾病如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明诱导的精神疾病、安非他明诱导的心境障碍、安非他明诱导的焦虑症、安非他明诱导的性功能障碍、安非他明诱导的睡眠障碍及未有另外说明的与安非他明有关的疾病(292.9)；与咖啡因有关的疾病如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱导的焦虑症、咖啡因诱导的睡眠障碍和未有另外说明的与咖啡因有关的疾病(292.9)；与***有关的疾病如***类依赖(304.30)、***滥用(305.20)、***中毒(292.89)、***中毒性谵妄、***诱导的精神疾病、***诱导的焦虑症及未有另外说明的与***有关的疾病(292.9)；与***有关的疾病如***依赖(304.20)、***滥用(305.60)、***中毒(292.89)、***脱瘾(292.0)、***中毒性谵妄、***诱导的精神疾病、***诱导的心境障碍、***诱导的焦虑症、***诱导的性功能障碍、***诱导的睡眠障碍及未有另外说明的与***有关的疾病(292.9)；与致幻剂有关的疾病如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂诱导的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱导的精神疾病、致幻剂诱导的心境障碍、致幻剂诱导的焦虑症及未有另外说明的与致幻剂有关的疾病(292.9)；与吸入剂有关的疾病如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱导的持久性痴呆、吸入剂诱导的精神疾病、吸入剂诱导的心境障碍、吸入剂诱导的焦虑症及未有另外说明的与吸入剂有关的疾病(292.9)；与尼古丁有关的疾病如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(Nicotine Withdrawal)(292.0)及未有另外说明的与尼古丁有关的疾病(292.9)；与阿片样物质(Opioid)有关的疾病如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(OpioidAbuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(OpioidWithdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片诱导的精神疾病、阿片诱导的心境障碍、阿片诱导的性功能障碍、阿片诱导的睡眠障碍及未有另外说明的与阿片有关的疾病(292.9)；与苯环利定(或苯环利定类物质)有关的疾病如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱导的精神疾病、苯环利定诱导的心境障碍、苯环利定诱导的焦虑症及未有另外说明的与苯环利定有关的疾病(292.9)；与镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的疾病如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-诱导的精神疾病，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-诱导的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-诱导的焦虑症，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-诱导的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-诱导的睡眠障碍和未有另外说明的与镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的疾病(292.9)；与大分子物质有关的疾病(Polysubstance-Related Disorder)如大分子物质依赖(PolysubstanceDependence)(304.80)；和其它(或未知)与物质有关的疾病，所述物质如促同化激素类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮。
睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠障碍如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(primary hypersomnia)(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有另外说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有另外说明的深眠状态(307.47)；与另外的精神疾病有关的睡眠障碍如与另外的精神疾病有关的失眠症(307.42)和与另外的精神疾病有关的睡眠过度(307.44)；由于一般医学病症导致的睡眠障碍；和物质(Substance)-诱导的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型。
进食障碍如神经性厌食(307.1)包括限制型(Restricting Type)和狂饮-进食型(Binge-Eating)/催泻型(Purging Type)的亚型；神经性贪食(307.51)包括催泻型和非催泻型(Nonpurging Type)的亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；和未有另外说明的进食障碍(307.50)。
孤独症(299.00)；注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症占优的疏忽类型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症活动过度冲动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有另外说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的各种亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；***行为障碍如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(313.81)和未有另外说明的***行为障碍的各种亚性；以及Tic障碍如图雷特(氏)精神疾病(307.23)。
人格障碍，包括偏执型人格障碍(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、***样人格障碍(301.20)、***型人格障碍(301，22)、***型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有另外说明的人格障碍(301.9)的各种亚型。
提高认知包括治疗其它疾病中的认知受损，其它疾病例如精神***症、双相型精神障碍、抑郁、其它精神病和与认知受损有关的精神病，例如阿尔茨海默氏病；以及
性功能障碍，其包括***障碍如机能减退的***障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性***障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和***过早(302.75)；***痛障碍如交媾困难(302.76)和***痉挛(306.51)；未有另外说明的性功能障碍(302.70)；***倒错如***(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、***症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有另外说明的性***(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有另外说明的性功能障碍(302.9)。
本文中提到的各种类型的疾病及其亚型视为是本发明的一部分。
“治疗”在针对相关疾病适宜的情形中，包括预防。
本领域技术人员应该理解的是，根据本发明的一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐和甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体可有利地与一种或多种其它治疗剂联合施用，所述其它治疗剂例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、一种或多种5-羟色胺、去甲肾上腺素(noradrenaline)和降正肾上腺素(norepinephrine)的非选择性重摄取抑制剂、CRF-1拮抗剂、三环抗抑郁剂、多巴胺能抗抑郁剂、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、5HT4部分激动剂(partial agonists)、D1激动剂、M1激动剂、抗惊厥剂和/或环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。
应该理解的是，这些组合(combination)或组合物中的化合物可以同时(在相同或不同药物制剂中)、分开或者先后给药。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜5HT3拮抗剂包括例如一种或多种选自昂丹司琼、格拉司琼和甲氧氯普胺的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜5-羟色胺激动剂包括例如一种或多种选自舒马普坦、异育亨宾碱(rauwolscine)、育亨宾和甲氧氯普胺的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜SSRIs包括例如一种或多种选自氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲哒品、舍曲林和齐美定的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜SNRIs包括例如一种或多种选自文拉法辛和瑞波西汀的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜三环抗抑郁药包括例如一种或多种选自丙米嗪、阿米替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)和去甲替林(nortriptiline)的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜多巴胺能抗抑郁药包括例如一种或多种选自丁氨苯丙酮(bupropion)和阿米庚酸(amineptine)的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜抗惊厥药包括例如一种或多种选自双丙戊酸钠(divalproex)、卡马西平和***的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜NSAID剂包括例如一种或多种选自布洛芬、阿司匹林及其活性代谢物水杨酸酯(salicylate)的化学个体。
可以与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物组合使用的适宜COX-2抑制剂包括例如罗非考昔(可由Merck以商品名VIOXX购得，美国专利号5,474,995)；塞来考昔(可由Pfizer以商品名CELEBREX购得，美国专利号5,466,823)；伐地考昔(可由Pfizer以商品名BEXTRA购得，美国专利号6,633,272)；艾托考昔(可由Merck以商品名ARCOXIA购得，美国专利号5,861,419)；鲁米考昔(lumiracoxib)(可由Novartis以商品名PREXIGE购得)；paracoxib(美国专利号5,932,598)；Novartis的COX-189；Bristol MyersSquibb的BMS347070；Japan Tobacco的tiracoxib(JTE522)；Abbott的ABT963；Sankyo的CS502；2-(4-乙氧苯基)-3-(3-甲磺酰苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(GlaxoSmithKline)以及2-丁氧基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(GlaxoSmithKline)。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物还适合与其它典型和非典型的抗精神病药组合施用，以改善精神疾病的治疗。与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的组合、用途和治疗方法相关的具体优势包括：在按照比各单独组分常用剂量低的剂量给药时，可以获得相当或者更好的效果。另外还可以观察到精神疾病的阳性症状和/或阴性症状和/或认知症状的治疗得到改善。本发明的组合、用途和治疗方法在治疗不能迅速产生响应的患者或者对使用某些抗精神病药物(也称作神经镇静药)治疗具有耐受性的患者方面同样具有优势。
本发明的组合治疗优选为辅助性(adjunctively)给药。辅助性给药(adjunctive administration)是指以单独的药物组合物或装置形式连接(coterminous)或者交错(overlapping)给药各种组分。上述使用两种或更多种治疗剂的治疗给药方案通常被本领域技术人员以及在本文中称作辅助性治疗给药；也被称作补充性(add-on)治疗给药。其中患者分开使用而不是连接(coterminous)或交错(overlapping)治疗性使用7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物与至少一种抗精神病药物的任何以及全部治疗方案均在本发明范围之内。在本文所述辅助性治疗给药的一个实施方案中，通常使患者对治疗性施用一种或多种组分稳定一段时间后，再接受其它组分的给药。7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物可以作为辅助性治疗手段向接受至少一种抗精神病药物治疗的患者给药，但是本发明范围还包括向接受式(I)化合物的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物治疗的患者辅助性给药至少一种抗精神病药物。
本发明的组合治疗(combination therapies)还可以同时给药。同时给药是指各单独成分被一起施用的治疗方案，其中各单独成分可以为含有或包含两种组分的单一药物组合物或装置形式，也可以为同时施用的各自含有一种组分的分开的组合物或装置形式。同时施用的这类分开的单组分的组合(combination)可以为分成几部分的试剂盒(kit-of-parts)形式。
因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗精神疾病的方法，所述方法通过向正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者辅助性治疗施用7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物。在另一方面，本发明提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物在生产用于治疗正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者的精神疾病的辅助性治疗给药的药物中的用途。本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物，用于辅助性治疗给药以治疗正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者的精神疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗精神疾病的方法，所述方法通过向正在接受7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物治疗性给药的患者辅助性治疗施用至少一种抗精神病药物。在另一方面，本发明提供了至少一种抗精神病药物在生产用于治疗正在接受7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物治疗性给药的患者的精神疾病的辅助性治疗的药物中的用途。本发明还提供了用于辅助性治疗给药的至少一种抗精神病药物用于治疗正在接受7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物治疗性给药的患者的精神疾病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗精神疾病的方法，所述方法通过同时治疗性施用7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物与至少一种抗精神病药物。本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物与至少一种抗精神病药物的组合在生产用于通过同时治疗性施用以治疗精神疾病的药物中的用途。本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物在生产用于通过与至少一种抗精神病药物同时治疗性施用以治疗精神疾病的药物中的用途。本发明还提供了7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物，用于通过与至少一种抗精神病药物同时治疗性施用以治疗精神疾病。本发明还提供了至少一种抗精神病药物在生产用于通过与7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物同时治疗性施用以治疗精神疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种治疗精神疾病的方法，所述方法通过同时治疗性施用含有7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物和至少一种心境稳定剂或抗躁狂剂的药物组合物，还提供了一种含有7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物和至少一种心境稳定剂或抗躁狂剂的药物组合物，所述含有7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物和至少一种心境稳定剂或抗躁狂剂的药物组合物在生产用于治疗精神疾病的药物中的用途，以及所述的用于治疗精神疾病的含有7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物和至少一种心境稳定剂或抗躁狂剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗精神疾病的分成多部分的试剂盒，所述试剂盒包括含有7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物的第一剂型、以及用于同时治疗性施用的一种或多种各自含有抗精神病药物的其它剂型。
可用于本发明中的抗精神病药物实例包括但并不限于：丁酰苯例如氟哌啶醇、匹莫齐特、和氟哌利多；吩噻嗪类例如氯丙嗪、硫利哒嗪、美索哒嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静、thiflupromazine、丙氯拉嗪、和醋奋乃静；噻吨类例如替沃噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂；二苯并二氮杂；苯并异唑；二苯并硫氮杂；咪唑啉酮；苯并异噻唑基-哌嗪；三嗪类例如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂类例如洛沙平；二氢吲哚酮类例如吗茚酮；阿立哌唑(aripiprazole)；以及其具有抗精神病活性的衍生物。
适合用于本发明中的精选的抗精神病药物的商品名和厂商实例如下：氯氮平(可由Mylan，ZenithGoldline，UDL，Novartis以商品名CLOZARIL购得)；奥氮平(可由Lilly以商品名ZYPREXA购得)；齐拉西酮(可由Pfizer以商品名GEODON购得)；利培酮(可由Janssen以商品名RISPERDAL购得)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)(可由AstraZeneca以商品名SEROQUEL购得)；舍吲哚(可以商品名SERLECT购得)；氨磺必利(可由Sanofi-Synthelabo以商品名SOLIN购得)；氟哌啶醇(可由Ortho-McNeil以商品名HALDOL购得)；氟哌啶醇癸酸酯(可以商品名HALDOL decanoate购得)；氟哌啶醇乳酸酯(可以商品名ALDOL和INTENSOL购得)；氯丙嗪(可由SmithKline Beecham(GSK)以商品名THORAZINE购得)；氟奋乃静(可由Apothecon，Copley，Schering，Teva和American Pharmaceutical Partners，Pasadena以商品名PROLIXIN购得)；氟奋乃静癸酸酯(fluphenazinedecanoate)(可以商品名PROLIXIN decanoate购得)；氟奋乃静庚酸酯(可以商品名PROLIXI购得)；氟奋乃静盐酸盐(可以商品名PROLIXIN购得)；替沃噻吨(可由Pfizer以商品名NAVANE购得)；替沃噻吨盐酸盐(可以商品名NAVANE购得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，可由SmithKlien Beckman以商品名STELAZINE购得；奋乃静(可由Schering以商品名TRILAFON购得)；奋乃静和阿米替林盐酸盐(可以商品名ETRAFON TRILAFON购得)；硫利哒嗪(可由Novartis，Roxane，HiTech，Teva和Alpharma以商品名MELLARIL购得)；吗茚酮(可由Endo以商品名MOBAN购得)；吗茚酮盐酸盐(可以商品名MOBAN购得)；洛沙平(可由Watson以商品名LOXITANE购得)；洛沙平盐酸盐(可以商品名LOXITANE购得)；以及琥珀酸洛沙平(可以商品名LOXITANE购得)。此外，还可以使用苯哌利多(Glianimon)、培拉嗪(Taxilan)或美哌隆(Eunerpan)。
其它适合的抗精神病药物包括丙嗪(可以商品名SPARINE购得)、三氟丙嗪(可以商品名VESPRIN购得)、氯普噻吨(可以商品名TARACTAN购得)、氟哌利多(可以商品名INAPSINE购得)、醋奋乃静(可以商品名TINDAL购得)、丙氯拉嗪(可以商品名COMPAZINE购得)、左美丙嗪(可以商品名NOZINAN购得)、哌泊噻嗪(可以商品名PIPOTRIL购得)、伊潘立酮、匹莫齐特以及三氟噻吨。
在本发明另一方面中，适合的抗精神病药物包括奥氮平、利培酮、喹噻平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮和奥沙奈坦(osanetant)。
对于药物应用，7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物通常以常规药物组合物给药。所述药物组合物可用于治疗本文中所述的任何一种病症。
因此，在本发明另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体以及可药用载体。
在本发明又一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体以及可药用载体。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物可通过任意一种常规方法给药，例如通过口服、非肠道(如静脉内)、***(buccal)、舌下、鼻内、直肠或者经皮给药，相应地上述药物组合物亦是如此。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物可被配制成液体或固体形式，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常由7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物在(一种或多种)适宜液体载体中的悬浮液或溶液组成，适宜的液体载体例如含水溶剂如水、乙醇或甘油，或非水溶剂如聚乙二醇或油。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以使用任何常用于制备固体制剂的合适药物载体制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂形式的组合物可以采用常规包囊方法制备。例如，可以使用常规载体制备得到含有活性成分的小球后，将其填入硬明胶胶囊中；或者可以使用任何适合的药物载体例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备得到分散体或混悬体后，将其填入软明胶胶囊中。
典型的非肠道组合物由7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物在无菌含水载体或非肠道用油类中的溶液或悬浮液组成，这类载体或油类例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者，这种溶液可以冻干后，在给药之前用适当的溶剂重新配制(reconstituted)。
用于鼻内给药的组合物通常可以配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂形式。气雾剂通常含有活性物质在可药用含水或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，同时它们通常以无菌的单剂量或多剂量保存在密闭容器中，所述密闭容器可以采取药筒形式，或者采取重新用雾化装置填充使用的形式。或者，所述密闭容器可以为单一分配装置，例如单剂量鼻内吸入剂或装备有计量阀的气雾剂分配器，一旦容器中的内含物耗尽后，这种分配器可以扔掉。如果所述剂型包括气雾剂分配器的话，则其中可以含有可以是压缩气体例如压缩空气的推进剂，或者有机推进剂，例如氟氯烃。所述气雾剂剂型还可以采取泵喷雾器形式。
适合***或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分用载体例如糖和***树胶、黄芪胶、或明胶和甘油配制。
用于直肠给药的组合物通常为含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。
适合经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。所述组合物适合为例如片剂、胶囊剂或安瓿的单位剂型。
7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐或甲苯磺酸盐或其可药用溶剂化物通常可以通过每日给药方案进行给药(对于成人患者而言)，例如按照游离碱计算，口服剂量为1mg至250mg，如1mg至250mg，如2mg至100mg，如2-50mg，或者静脉、舌下、或肌内剂量为0.1至100mg，如0.1mg至50mg，如1-25mg的7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂，所述化合物每天给药1-4次。这些化合物适合施用持续一定时间的连续疗法，例如一周或更长时间。
按照预期用于治疗性给药的剂量施用本发明的化合物，没有观察到任何不良的毒性反应。
通过下述非限制性实施例对本发明进行进一步示例说明：
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
说明例1
8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氟(D1)
Figure A20048004107700251
a)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酸
将7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(参见EP 285287)(23g)溶解于三氟乙酸(125mL)中，然后在冰浴中搅拌，同时逐滴加入氯磺酸(16.5mL，250mmol)。将得到的溶液搅拌30分钟后，蒸发至干得到标题磺酸，其直接用于下一步骤中。
b)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氯
将来自部分(a)的磺酸溶解于亚硫酰氯(75mL)中，溶液回流30分钟。冷却后，溶液蒸发至干得到标题磺酰氯，其直接用于下一步骤中。
c)8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氟
将来自部分(b)的磺酰氯溶解于乙腈(500mL)中，加入氟化钾(37g，625mmol)和18-冠(醚)-6(1克结晶)。混合物搅拌18小时，然后用冷的碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH为8。混合物用乙酸乙酯萃取两次，再先后用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，干燥丙蒸发得到磺酰氟(D1)(25g)。
说明例2a
7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D2)
Figure A20048004107700261
将8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-磺酰氟(25g)溶解于无水四氢呋喃(250mL)中，然后在15分钟内加入4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.5当量)，同时冰浴冷却，在加入第一部分的过程中，只出现放热。所得到的混合物不经冷却搅拌过夜后，将溶液在10分钟内搅拌下加入至酒石酸钾钠四水合物(250g)的水(450mL)溶液中。加入二***(400mL)，有机层分离后干燥、蒸发，结晶析出标题产物(D2)(17g)。
说明例2b
7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D2)
(i)7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂三氟乙酸盐
将三氟乙酸(2mL)加入至7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(5g)在乙酸异丙酯(20mL)中的溶液中，保持温度低于30℃。在25℃下加入正庚烷(20mL)，混合物引晶后，在20-25℃搅拌结晶析出产物。所得到的固体过滤后，用正庚烷(10mL)洗涤，然后在40-45℃下真空干燥得到为白色固体的标题产物(6.4g)。
Mp 91-92℃；δH(400MHz，DMSO)2.84(3H，s，NCH3)，2.90-3.57(8H，br m，CH2CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，6.76(1H，d，J＝8Hz，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，7.13(1H，d，J＝8Hz，ArH)，10.26(1H，br s)；MS(ES+)m/z 192(MH+).
(ii)7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D2)
在环境温度和氮气氛保护下，将三氟甲磺酸(2.2mL，25mmol)加入至7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂三氟乙酸盐(5g，16.4mmol)、4-氟苯磺酰氯(4.8g，25mmol)、和氯化铟(III)(0.36g，1.6mmol)在三氟乙酸(10mL)中的混合物中。所得到的混合物加热回流7小时后，冷却并先后用二氯甲烷(25mL)和水(15mL)洗涤，同时保持温度低于20℃。加料完毕后，通过加入40％w/v氢氧化钠水溶液(15mL)调节pH至2，分离两相。加入水(10mL)，再接着加入10％w/v氢氧化钠水溶液，调节pH至10。两相分离后，有机相用水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。滤液用乙酸异丙酯(35mL)稀释，减压浓缩使残余体积达到15mL，然后在环境温度下搅拌使产物结晶析出。所得到的浆状物在冰浴中搅拌1小时，然后过滤，滤饼用2∶1的庚烷∶乙酸异丙酯(10mL)洗涤，接着滤饼在40℃下真空干燥得到白色固体的标题产物(D2)(4.06g)。
Mp 129-130℃；δH(400MHz，DMSO)2.23(3H，s，NCH3)，2.44(4H，m，CH2CH2)，2.87(4H，m，CH2CH2)，3.70(3H，s，OCH3)，6.97(1H，s，ArH)，7.40(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz，ArH)，7.70(1H，s，ArH)，7.94(2H，dd，J＝9.0，5.2Hz，ArH)；MS(ES+)m/z 350(100％，MH+).
说明例3
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D3)
Figure A20048004107700271
将4-氯苄醇(4.9g，34.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液逐滴加入至叔丁醇钾(4.9g，43.2mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，同时保持温度低于25℃。所得到的混合物在氮气下搅拌10分钟，然后逐滴加入7-(4-氟苯磺酰基)-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D2)(10g，28.6mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液，同时保持温度低于25℃，混合物搅拌1.75小时。加入10％w/v氯化铵水溶液(50mL)，混合物搅拌5分钟。分离两相，向有机相中加入水(70mL)，混合物在15-25℃下搅拌1.5小时。所得到的固体过滤后，滤饼用水(20mL)洗涤，在50℃下真空干燥得到白色固体的标题产物(D3)(10.99g)。
Mp 120-122℃；δH(400MHz，DMSO)2.25(3H，s，NCH3)，2.46(4H，m，CH2CH2)，2.88(4H，m，CH2CH2)，3.70(3H，s，OCH3)，5.19(2H，s，ArCH2)，6.95(1H，s，ArH)，7.16(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)，7.46(4H，m，ArH)，7.68(1H，s，ArH)，7.81(2H，d，J＝7.0Hz，ArH)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)192.
实施例1
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(E1)
将马来酸(27.1g，233.4mmol)的乙醇(100mL)溶液逐滴加入至沸腾的7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D3)(100.1g，212.0mmol)的乙醇(1.05L)溶液中，所得到的溶液搅拌10分钟后，恢复至回流状态。溶液冷却至75℃，用马来酸盐(100.8mg)引晶后冷却至环境温度。所得到的浆状物在环境温度下搅拌2小时后过滤；滤饼用乙醇(300mL)洗涤，然后在60℃下真空干燥得到为白色固体的标题产物(E1)(122.4g)。
Mp 170-172℃；δH(400MHz，DMSO)2.81(3H，s，NCH3)，3.10(4H，br s，CH2CH2)，3.34(4H，br s，CH2CH2)，3.72(3H，s，OCH3)，5.18(2H，s，ArCH2)，6.02(2H，s，-CH＝CH-)，7.07(1H，s，ArH)，7.17(2H，d，J＝7，ArH)，7.46(4H，m，ArH)，7.80(2H，d，J＝7，ArH)，7.82(1H，s，ArH)，9.0-10.0(1H，br s)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)192.
表1：7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)角和d间距。记录了相对强度高于5％的峰。
 位置[°2θ]   d-间距[]
 5.9   15.0
 9.6   9.2
 10.0   8.8
 10.2   8.6
 11.3   7.8
 11.5   7.7
 14.8   6.0
 15.5   5.0
 16.2   5.5
 16.9   5.2
 17.2   5.1
 18.2   4.9
 18.8   4.7
 19.5   4.5
 19.7   4.5
 20.0   4.4
 20.5   4.3
 21.3   4.2
 21.8   4.1
 22.0   4.0
  位置[°2θ]   d-间距[]
  23.3   3.8
  24.0   3.7
  24.6   3.6
  24.8   3.6
  25.0   3.6
  25.5   3.5
  25.9   3.4
  26.1   3.4
  26.9   3.3
  27.1   3.3
  27.4   3.3
  27.9   3.2
  28.1   3.2
  28.6   3.1
  28.8   3.1
  29.7   3.0
  30.4   2.9
  33.7   2.7
  35.7   2.5
由该马来酸盐获得的数据如图1-3和表1所示。
实施例2
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂对甲苯磺酸盐(E2)
Figure A20048004107700291
在50℃下，将对甲苯磺酸(105mg，0.55mmol)的丙酮(1mL)溶液逐滴加入至7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(D3)(255mg，0.54mmol)的丙酮(1.5mL)溶液中。所得到的溶液在50℃下搅拌30分钟，然后冷却至环境温度并搅拌1小时。所得到的浆状物过滤后，滤饼用丙酮(2.5mL)洗涤，在45℃下真空干燥得到为白色固体的标题化合物(E2)(329mg)。
Mp 190-192℃；δH(400MHz，DMSO)2.35(3H，s，ArCH3)，2.90(3H，s，NCH3)，3.09-3.19(6H，br m，CH2CH2)，3.65(2H，br s，CH2CH2)，3.79(3H，s，OCH3)，5.26(2H，s，ArCH2)，7.14-7.18(3H，m，ArH)，7.22-7.25(2H，m，Ar H)，7.50-7.55(6H，m，Ar H)，7.86-7.89(3H，m，Ar H)，9.73(1H，br s).M/S(ES+)m/z474(MH+)，472(MH+，100％)，225，192.
表2：7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)角和d间距。记录了相对强度高于5％的峰。
位置[°2θ]  d-间距[]
5.7   15.5
6.4   13.8
9.6   9.2
11.5   7.7
12.1   7.3
13.8   6.4
14.1   6.3
14.5   6.1
15.8   5.6
16.5   5.4
17.2   5.2
18.7   4.7
19.5   4.5
19.9   4.5
20.4   4.4
21.0   4.2
  位置[°2θ]   d-间距[]
  21.3   4.2
  21.8   4.1
  22.2   4.0
  22.8   3.9
  23.4   3.8
  23.8   3.7
  24.5   3.6
  25.1   3.6
  26.0   3.4
  27.3   3.3
  28.3   3.2
  29.1   3.1
  30.5   2.9
  33.4   2.7
  34.4   2.6
由该甲苯磺酸盐获得的数据如图4-6和表2所示。
实施例3
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2.3.4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物(E3)
Figure A20048004107700301
将7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(E1)(20.7g)于乙醇(15mL)和水(135mL)的混合物中搅拌，同时加热至70℃。溶液搅拌冷却至环境温度。所得到的浆状物在环境温度下搅拌2小时后，过滤；滤饼用9∶1的水∶乙醇(100mL)洗涤，然后在50℃下真空干燥得到白色固体的标题产物(E3)(21.5g)。Mp 90-98℃；通过Karl Fisher滴定显示含水量为5.9％；
δH(400MHz，DMSO)2.83(3H，s，NCH3)，3.12(4H，br s，CH2CH2)，3.33(4H，br s，CH2CH2)，3.74(3H，s，OCH3)，5.21(2H，s，ArCH2)，6.04(2H，s，-CH＝CH-)，7.09(1H，s，ArH)，7.19(2H，d，J＝7，ArH)，7.47(4H，m，ArH)，7.82(2H，d，J＝7，ArH)，7.84(1H，s，ArH)，9.0-10.0(1H，br s)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)，192.
表3：7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐二水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)角和d间距。记录了相对强度高于5％的峰。
 位置[°2θ]   d-间距[]
 6.8   13.0
 9.7   9.1
 9.8   9.0
 10.1   8.7
 12.3   7.2
 13.6   6.5
 13.8   6.4
 15.5   5.7
 15.7   5.6
 16.5   5.4
 18.3   4.8
 19.4   4.6
 19.6   4.5
 19.8   4.5
 20.3   4.4
 20.4   4.4
 20.6   4.3
 20.9   4.3
 21.1   4.2
 21.8   4.1
 22.7   3.9
 23.0   3.9
 24.4   3.6
 24.8   3.6
 25.4   3.5
 26.5   3.4
  位置[°2θ]   d-间距[]
  26.8   3.3
  27.3   3.3
  27.6   3.2
  27.7   3.2
  27.8   3.2
  28.3   3.2
  28.8   3.1
  28.8   3.1
  29.6   3.0
  29.9   3.0
  30.0   3.0
  30.6   2.9
  30.7   2.9
  31.3   2.9
  31.7   2.8
  31.8   2.8
  32.8   2.7
  33.2   2.7
  33.6   2.7
  34.1   2.6
  35.1   2.6
  37.0   2.4
  37.8   2.4
  39.6   2.3
由该马来酸盐二水合物获得的数据如图7-9和表3所示。
实施例4
制备7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物(E4)
将7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐(E1)(12g)在乙酸(10mL)中搅拌72小时。所得到的产物抽滤30分钟后，将滤饼置于环境温度和环境气压下18小时，得到白色固体的标题产物(E4)(13.2g)。
Mp 96-98℃；δH(400MHz，DMSO)1.92(3H，s，CH3CO2H)，2.83(3H，s，NCH3)，3.12(4H，br s，CH2CH2)，3.32(4H，br s，CH2CH2)，3.73(3H，s，OCH3)，5.20(2H，s，ArCH2)，6.03(2H，s，-CH＝CH-)，7.09(1H，s，Ar H)，7.18(2H，d，J＝8，Ar H)，7.47(4H，m，Ar H)，7.82(3H，m，Ar H)；MS(ES+)m/z 474(MH+)，472(MH+，100％)，192.
表4：7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐乙酸溶剂化物的X-射线粉末衍射(XRPD)角和d间距。
 位置[°2θ]   d-间距[]
 6.3   14.1
 9.5   13.7
 10.2   8.7
 11.8   7.5
 12.6   7.0
 13.9   6.4
 14.3   6.2
 15.0   5.9
 15.7   5.6
 16.3   5.4
 16.8   5.3
 17.2   5.1
 18.7   4.7
 18.9   4.7
 19.1   4.7
 19.2   4.6
 19.5   4.5
 19.7   4.5
 20.6   4.3
 21.5   4.1
 22.5   3.9
 22.8   3.9
 23.0   3.9
 23.4   3.8
 23.8   3.7
 24.3   3.7
  位置[°2θ]   d-间距[]
  24.9   3.6
  25.1   3.5
  25.4   3.5
  26.2   3.4
  26.5   3.4
  26.9   3.3
  27.2   3.3
  27.5   3.2
  27.9   3.2
  28.4   3.1
  28.9   3.1
  29.7   3.0
  30.0   3.0
  31.0   2.9
  31.7   2.8
  32.7   2.7
  33.5   2.7
  34.0   2.6
  35.2   2.6
  35.7   2.5
  37.2   2.4
  37.9   2.4
  38.5   2.3
  39.1   2.3
由该马来酸盐乙酸溶剂化物获得的数据如图10-12和表4所示。
X-射线粉末衍射
在使用X′Celerator检测器的Philips X′pert Pro粉末衍射计上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。采集条件是：辐射：Cu Kα，发生器电压：40kV，发生器电流：45mA，起始角：2.0°2θ，终止角：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ，每步时间：31.75秒钟。马来酸盐和甲苯磺酸盐的样本使用回填技术制备。马来酸盐二水合物和乙酸溶剂化物的样本使用硅晶片技术制备。
拉曼光谱
在使用Nicolet 960E.S.P.FT-拉曼光谱仪的NMR管中记录拉曼光谱，分辨率为4cm-1，激发来自Nd:VO4激光(1064nm)，功率输出为400mW。为了选择峰，应用0.5的绝对阈值和65％的灵敏度。
差示扫描量热法(DSC)
马来酸盐和甲苯磺酸盐的DSC热分析图使用Perkin Elmer Diamond DSC记录。马来酸盐二水合物和乙酸溶剂化物的DSC热分析图使用ThermalAnalysis DSC Q1000记录。样品在敞口盘中以10℃min-1的速率加热。
在此将本说明书中引用的全部出版物，包括但并不限于专利和专利申请引入作为参考，就好像这些单独的出版物的全部内容被具体和单独引入作为参考一样。

Claims (10)

1.一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂马来酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
2.一种或多种选自7-[4-(4-氯苄氧基)-苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲苯磺酸盐及其可药用溶剂化物的化学个体。
3.根据权利要求1的化学个体，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与马来酸的比例(摩尔比)为1∶1。
4.根据权利要求2的化学个体，其中7-[4-(4-氯苄氧基)苯磺酰基]-8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂与对甲苯磺酸的比例(摩尔比)为1∶1。
5.根据权利要求1-4中任意一项的化学个体，其为结晶形式。
6.药物组合物，所述药物组合物含有如权利要求1-5中任意一项所述的化学个体以及可药用载体。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化学个体，其用于治疗。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的化学个体，其用于治疗精神疾病。
9.根据权利要求1-5中任意一项所述的化学个体在生产用于治疗精神疾病的药物中的用途。
10.治疗哺乳动物包括人的精神疾病的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物给药有效量的根据权利要求1-5中任意一项所述的化学个体。
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