CN1903254A - 治疗风热感冒的复方药物及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种治疗风热感冒的复方药物及其制备方法，它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：牛蒡子280～380份，金银花780～880份，连翘450～550份，薄荷280～380份，荆芥穗280～380份，板兰根450～550份，羌活280～380份，大青叶450～550份，甘草110－210份。它的制备方法包括以下步骤：a：连翘、金银花、薄荷、荆芥穗、羌活挥发油的提取；b：挥发油的包结；c：牛蒡子等提取制备；d：成品药的制备。它治疗风热感冒疗效显著、纯度高、副作用小。制备方法提取率高、纯度高、操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗风热感冒的复方药物及其制备方法。
背景技术
现代中医学所称感冒与西医上呼吸道感染(感冒)，二者临床所指是相同的。本病临床表现以头痛、发热、恶寒、鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛及全身不适为特征，查体可见鼻粘膜充血、水肿及较多分泌物，咽部轻度充血。虽然多数患者1周可自愈，但因明显影响工作和生活质量，常需服药治疗。
上呼吸道感染70-80％以上为病毒感染引起，主要有鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、睐病毒等。细菌感染可直接或继病毒感染之后发生，以溶血性链球杆菌为多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和葡萄球菌等。偶见革兰阴性杆菌。其感染的主要表现为鼻炎、咽喉炎或扁桃炎。
现代医学认为感冒多由病毒引起，因为西药目前无特效杭病毒药物，且临床常用的抗病毒药物金刚烷胺、甲基金刚烷胺可引起中枢性眩晕和迅速耐药毒株的出现，病毒唑对某些病例可引起贫血、白细胞减少等造血***变化，动物实验证明有致崎的可能，故西医治疗主要是对症处理。临床上大多数抗感冒药为复方，常由解热镇痛药、抗过敏药和抗鼻充血药(收缩鼻粘膜血管药)等组成。其中含苯丙醇胺制剂因其有引起出血性卒中危险而已于2000年底由国家明令停止销售。目前市场上主要有对乙酞氛基酚与/或盐酸伪麻黄碱复方制剂。亦多有使用杭菌药物者，效果不很理想，且由此形成杭菌药物滥用，其后果日益为人们所重视。
在我国大量临床实践表明，中医药在防治感冒上确有所长，具有症状缓解较快、副作用较少等特点。
中医学所称感冒与西医上呼吸道感染(感冒)所指基本一致，传统中医则称为伤风、冒风。中医认为感冒是由风邪侵袭引起的一种外感疾病。临床以头痛、鼻塞、流涕、喷嚏、恶寒、发热、脉浮等为主症。
辫证分型方面，一般将感冒分为风寒、风热、暑湿与体虚感冒等类型，暑湿型发病与季节有明显关系，体虚感冒则与病人体质和兼扶病证有关，故基本类型实际为风寒、风热两型。这两种感冒病因病机、症状、治疗原则及用药差别很大。许多家庭都备有治疗感冒的中成药，有的人患感冒后吃了不少药，但病症并没减轻。关键在于没有辨证用药。
发明内容
本发明需要解决的技术问题就在于克服现有治疗风热感冒的西药效果不理想，而且有一定的副作用的缺陷，提供一种治疗风热感冒的复方药物及其制备方法，它治疗风热感冒疗效显著、纯度高、副作用小。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
本发明一种治疗风热感冒的复方药物，它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：牛蒡子280～380份，金银花780～880份，连翘450～550份，薄荷280～380份，荆芥穗280～380份，板兰根450～550份，羌活280～380份，大青叶450～550份，甘草110-210份。
优选地，本发明所含的活性成分的制备原料重量份配比为：牛蒡子333份，金银花833份，连翘500份，薄荷333份，荆芥穗333份，板兰根500份，羌活333份，大青叶500份，甘草167份。
本发明所述复方药物的优选剂型为颗粒剂。
本发明同时公开了一种治疗风热感冒的复方药物的制备方法，它包括以下步骤：a：连翘、金银花、薄荷、荆芥穗、羌活挥发油的提取；b：挥发油的包结；c：牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草的提取；d：颗粒剂的制备。
本发明方法中所述挥发油的提取步骤为：将连翘、金银花、薄荷、荆芥穗、羌活加4倍水，浸泡1小时，回流提取挥发油4小时，得挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣分别另器收集。
本发明方法中所述挥发油的包结为：将步骤a所得挥发油用8倍量β-环糊精、16倍水进行研磨，研磨间隙为5um，研磨时间为20分钟包结，40℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得挥发油包结物。
本发明方法中所述牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草的提取步骤为：将提取挥发油后的药渣与牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草混合分别加水10倍、8倍，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液与提取挥发油时蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.12(60～75℃)的清膏，放冷至室温，边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.22(60～75℃)的清膏。
本发明方法中所述颗粒剂的制备步骤为：将清膏与挥发油包结物和糊精、甜菊素混合，共制成颗粒剂。
将本发明所述颗粒剂进行袋装，每袋装药量为6g，每袋含牛蒡苷不少于50mg。
本发明药物的服药方法为：口服，每日三次，每次一袋。
本发明中，牛蒡子疏散风热，宣肺透疹，解毒利咽，可用于风热感冒，咳嗽痰多，麻疹，风疹，咽喉肿痛，痄腮丹毒，痈肿疮毒。金银花功能清热解毒、凉散风热，可用于痈肿疔疮、喉痹、丹毒、热血毒痢、风热感冒、温病发热。连翘清热解毒，消肿散结。可用于痈疽，瘰疬，乳痈，丹毒，风热感冒，温病初起，温热入营，高热烦渴，神昏发斑，热淋尿闭。薄荷宣散风热。清头目，透疹。可用于风热感冒，风温初起，头痛，目赤，喉痹，口疮，风疹，麻疹，胸胁胀闷。荆芥穗辛散气香，长于发表散风，且微温不烈，药性和缓，表寒表热皆可用之。板兰根具清热解毒、凉血利咽之功能，用于温毒发斑、舌绛紫暗、痄腮、喉痹、烂喉丹痧、大头瘟疫、丹毒、痈肿。羌活散寒，祛风，除湿，止痛。用于风寒感冒头痛，风湿痹痛，肩背酸痛。大青叶是一味著名的清热解毒药，具有良好的抗感染作用，常用以治疗多种细菌性和病毒性感染。实验指出，青叶煎剂对多种痢疾杆菌均有杀灭作用，对脑膜炎球菌亦有杀灭作用；菘蓝和马蓝的叶对金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌有一定的抑制作用。动物实验则进一步证实，大青叶对动物的发热有退热作用，能加强机体吞噬细胞的吞噬能力，降低毛细血管的渗透性，因而具有消炎作用，甚至对无菌性炎症亦有作用。大青叶性寒味苦，能清热、解毒、凉血止血，常用以治疗温病热盛烦渴、丹毒、吐血、衄血、喉痹、口疮、痈疽肿毒等症。甘草是常用的中药，性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。
本发明针对风热感冒是风热之邪犯表、肺气失和所致。症状表现为发热重、微恶风、头胀痛、有汗、咽喉红肿疼痛、咳嗽、痰粘或黄、鼻塞黄涕、口渴喜饮、舌尖边红、苔薄白微黄。以辛凉解表为主，选择具有较好的清热解毒作用的药物，用辛凉使其透达，由外而解。
本发明化裁古方，组合成一种治疗风热感冒的中药新药，配伍精当，作用确切，临床疗效显著。
本发明处方较小，生产工艺先进，利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
a：挥发油的提取：金银花780g、连翘550g、薄荷280g、荆芥穗380g、羌活280g，加约8280mL水，浸泡1小时，回流提取挥发油4小时，得挥发油约8.5mL，蒸馏后的水溶液和药渣另器收集；
b：挥发油的包结：所得挥发油8.5mL，用约68gβ-环糊精，136mL水研磨，研磨间隙为5um，研磨时间为20分钟包结，包结物40℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得挥发油的包结物约75g；
c：牛蒡子等的提取：将步骤a中提取挥发油后的药渣与牛蒡子380g、板兰根450g、大青叶550g、甘草110g，分别加水33600mL、26880mL，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤a中提取挥发油蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.12(60～75℃)的清膏，放冷至室温，边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.22(60～75℃)的清膏616g；
e：颗粒剂的制备：将步骤c中制备的616g清膏与步骤b中制备的挥发油包结物75g及糊精518g、甜菊素5g混合，共制成颗粒剂1000g。
实施例2
a：挥发油的提取：金银花880g、连翘450g、薄荷380g、荆芥穗280g、羌活380g，加10280mL水，浸泡1小时，回流提取挥发油4小时，得挥发油10.5mL，蒸馏后的水溶液和药渣另器收集；
b：挥发油的包结：所得挥发油10.5mL，用约84gβ-环糊精包结，169mL水研磨，研磨间隙为5um，研磨时间为20分钟包结，包结物40℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得挥发油的包结物约92g；
c：牛蒡子等的提取：将步骤a中提取挥发油后的药渣与牛蒡子280g、板兰根550g、大青叶450g、甘草210g混合，分别加水42600mL、34080mL水，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤a中提取挥发油蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.12(60～75℃)的清膏，放冷至室温，边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.22(60～75℃)的清膏约781g；
e：颗粒剂的制备：将步骤c中清膏781g与步骤b中挥发油包结物92g、糊精约394g、甜菊素5g混合，共制成颗粒剂1000g。
实施例3
a：挥发油的提取：金银花833g、连翘500g、薄荷333g、荆芥穗333g、羌活333g，加9328mL水，浸泡1小时，回流提取挥发油4小时，得挥发油9.6mL，蒸馏后的水溶液和药渣另器收集；
b：挥发油的包结：所得挥发油9.6mL，用76.8gβ-环糊精包结，包结物40℃减压干燥，粉碎，过40筛，得挥发油的包结物约84g；
c：牛蒡子等的提取：将步骤a中提取挥发油后的药渣与牛蒡子333g、板兰根500g、大青叶500g，甘草167g，分别加水38320mL水、30656mL水，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液与步骤a中提取挥发油蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.12(60～75℃)的清膏，放冷至室温，边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.22(60～75℃)的清膏约702g；
e：颗粒剂的制备：将步骤c中的清膏702g与步骤b中的挥发油包结物76.8g、糊精470g、甜菊素5g混合，共制成颗粒剂1000g。
实施例1-3所述颗粒剂进行袋装，每袋装药量为6g，每袋含牛蒡苷不少于50mg。
实施例1-3制备的颗粒剂的服药方法为：口服，每日三次，每次一袋。
实施例4本发明药物的药效学试验结果
1试验材料
1.1试验动物
KM小鼠，雌雄兼用；Wistar大鼠，雌雄兼用
1.2试验药品
受试药：本发明实施例3制备的颗粒剂。
阳性对照药：风热感冒颗粒，山东孔府制药有限公司，批号：4154352。
2试验内容
2.1本发明药物镇痛作用研究
2.1.1本发明药物对热板致痛小鼠痛阈的影响[1]
取热板筛选合格雌性KM小鼠(55℃±0.5℃，5s-30s内舔后足者)50只，体重(20±2)g，按体重随机分为常水对照组、阳性药(风热感冒颗粒)组以及本发明药物大、中、小剂量组，各组小鼠灌胃给药前测定热板痛阈值2次，取平均值作为基础痛阈值。各组小鼠按表1所示剂量灌胃给药，其中本发明药物大、中、小剂量分别相当于人临床用药量的20倍、10倍、5倍，阳性药相当于人临床用药量的10倍，常水对照组灌胃等量常水，每天灌胃给药1次，连续5天，各组动物进食进水不限。
分别于末次给药后30min、60min、90min测定各组小鼠热板痛阈值1次，痛阈超过60s小鼠迅速取出以免烫伤，痛阈值以60s计。
结果见表7。
表1本发明药物对热板法致痛小鼠痛阈值的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 药前痛阈值/s | 药后30min/s | 药后60min/s | 药后90min/s |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 13.792±3.71613.628±3.72813.122±3.60915.158±4.70214.594±3.983 | 18.359±6.82215.496±9.49313.939±4.30515.535±7.79216.279±8.011 | 10.725±5.30115.861±6.94911.490±4.51518.901±7.795*15.339±9.516 | 11.926±4.29217.145±11.63512.969±8.61312.931±7.4179.877±3.593 |
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果显示，给药后60min本发明药物中剂量组小鼠痛阈值与常水组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。表明，本发明药物中剂量给药60min可以显著延长小鼠热板致痛痛阈值，有较好的镇痛作用。
2.1.2本发明药物对醋酸致小鼠扭体反应的影响[2]
取KM小鼠50只，雌雄各半，体重(20±2)g，按体重随机分组(同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药或常水(剂量同2.1.1)，每天灌胃给药1次，连续5天，各组动物进食进水不限。
末次给药后30min，各鼠腹腔注射0.6％醋酸0.1mL/10g，即刻观察，记录小鼠出现第1次扭体反应的时间(即扭体潜伏期)及15min内小鼠的扭体次数。
结果见表2。
表2小儿止咳糖浆对醋酸致小鼠扭体反应的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 扭体潜伏期/s | 扭体/次 | 镇痛率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 1010101010 | 172.8±57.294237.5±89.426261.1±88.903*332.7±82.550***△251.2±95.457* | 28.3±10.40423.1±7.63725.1±11.14015.0±9.201**△23.1±7.795 | -18.411.347.018.4 |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与阳性药组比较，△P＜0.05。
扭体镇痛率＝(常水组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/常水组平均扭体次数×100％
结果显示，与常水组比较，本发明药物大、中、小剂量具可以显著延长醋酸致小鼠扭体反应的潜伏期(分别P＜0.05，P＜0.001，P＜0.05)，本发明药物中小剂量可以显著减少醋酸致小鼠扭体反应的扭体次数，表明感冒颗粒有较好的镇痛作用。
2.2本发明药物抗炎作用试验
2.2.1本发明药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响[3]
取KM小鼠50只，雄性，体重(20±2)g，按体重随机分组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续5天。
末次灌胃给药或常水1h后，各小鼠右耳前后两面涂布0.02mL二甲苯致炎，4h后处死小鼠剪下双耳以9mm(直径)打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，计算肿胀率。
肿胀率＝(右耳片重-左耳片重)/左耳片重
结果见表3。1
表3小儿止咳糖浆对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 耳肿胀率 | 抑制率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 1010101010 | 0.836±0.3040.644±0.2290.501±0.245*0.572±0.238*0.548±0.399 | -23.040.131.634.4 |
注：与常水组比较，*P＜0.05。
肿胀抑制率＝(常水组平均耳肿胀率-给药组平均耳肿胀率)/常水组平均耳肿胀率×100％
结果显示，与常水组比较，痛风颗粒大、中剂量均能够降低二甲苯致小鼠耳廓肿胀率(均为P＜0.05)，结果表明，痛风颗粒大、中剂量对二甲苯致小鼠耳廓肿胀具有良好的抑制作用。
2.2.2本发明药物对醋酸致小鼠腹腔毛细管通透性增高的影响[4]
取KM小鼠50只，雌雄各半，体重(20±2)g，按体重随机分组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续5天，各组小鼠进食进水不限。
末次灌胃后1h，各组小鼠尾静脉注射0.5％伊文思蓝0.1mL·10g-1(以体重计)，随即腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL·10g-1，20min后脱颈椎处死，剪开腹部皮肤，用6mL生理盐水分数次洗涤腹腔，收集洗涤液，合并后加生理盐水至10mL，以3000rpm离心15min，取上清液于分光光度计590nm处测定吸光度值。结果见表4。
表4本发明药物对醋酸致小鼠腹腔毛细管通透性增高的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 吸光度值 | 抑制率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 1010101010 | 0.213±0.09600.166±0.03300.210±0.05920.209±0.0553△0.126±0.0545* | -22.11.41.840.8 |
注：与常水组比较，*P＜0.05；与阳性药比较，△P＜0.05。
抑制率＝(常水组平均吸光度值-给药组平均吸光度值)/常水组平均吸光度值×100％
结果显示，与常水组比较，本发明药物小剂量可以显著降低醋酸所致的小鼠腹腔渗出液吸光度(P＜0.05)；结果表明，本发明药物小剂量可明显抑制醋酸所致的小鼠腹腔毛细管通透性增高，减少其炎症渗出，有较好的抗炎作用。
2.2.3本发明药物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响[5]
取Wistar大鼠50只，雄性，按体重将其随机分为常水组、阳性药对照组及本发明药物大、中、小剂量组，每组10只。各组大鼠按表5所示剂量灌胃给药，其中阳性药为2.1g·kg-1，相当于人临床用药量的5倍，本发明药物大剂量为9.9g·kg-1、中剂量为4.9g·kg-1、小剂量为2.5g·kg-1分别相当于人临床用药量的10倍、5倍、2.5倍；常水组灌胃等量常水。每天灌胃1次，连续5天。各组大鼠进食进水不限。
末次灌胃给药或常水后1h，每组大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1mL/只，分别于注射角叉菜胶前、注射30min、注射1h、注射2h、注射4h、注射6h测定大鼠足周长，以计算肿胀度。
肿胀度＝(注射后周长-注射前周长)/注射前周长结果见表5。
表5本发明药物对角叉菜胶致大鼠足肿胀度的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 肿胀30min | 肿胀1h | 肿胀2h | 肿胀4h | 肿胀6h |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 0.147±0.0470.131±0.0470.138±0.0760.110±0.0510.105±0.032* | 0.173±0.0640.157±0.0450.147±0.1190.132±0.0820.124±0.029* | 0.221±0.0930.218±0.0890.193±0.1150.203±0.0770.183±0.028 | 0.405±0.1460.429±0.1000.404±0.1500.381±0.1300.353±0.037 | 0.504±0.1750.487±0.0710.503±0.1610.457±0.1410.397±0.061 |
注：与常水组比较，*P＜0.05。
结果显示，本发明药物小剂量组大鼠足肿胀度与常水组比较，在注射角叉菜胶后30min、1h差异有显著性意义，结果表明，本发明药物小剂量对大鼠注射角叉菜胶后30min、1h大鼠足肿胀在后有显著的抑制作用。
2.3本发明药物的解热作用试验：
2.3.1本发明药物对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热的影响[6]：
取Wistar大鼠，雄性，体重(200±20)g，每日测体温(肛温)1次，连续3天，实验日测体温2次，选取体温波动不超过0.3℃的大鼠50只，分5组，10只/组(分组同2.2.3)。以实验日测得的大鼠2次体温的均值作为各组大鼠给药前基础体温。各组灌胃给药(剂量同2.2.3)，每天1次，连续5天。各组动物进食进水不限。
末次给药1h后，各组大鼠背部皮下注射2，4-二硝基苯酚溶液1mL·kg-1致热，分别于致热后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3h测量各组大鼠的体温。
结果见表6。
表6本发明药物对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 基础体温/℃ | 致热0.5h/℃ | 致热1.0h/℃ | 致热1.5h/℃ | 致热2.0h/℃ | 致热2.5h/℃ | 致热3.0h/℃ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 37.610±0.52037.786±0.32137.640±0.29837.723±0.28337.786±0.320 | 38.765±0.28538.610±0.36338.408±0.297*38.395±0.247**38.580±0.148 | 38.980±0.37439.236±0.29139.000±0.37839.200±0.24539.090±0.197 | 39.379±0.21239.153±0.42839.016±0.467*39.153±0.312***38.838±0.341 | 39.330±0.30639.180±0.31638.904±0.356**39.050±0.246*39.250±0.246 | 38.994±0.26538.974±0.31338.785±0.38238.968±0.26838.859±0.293 | 39.130±0.18339.050±0.27238.835±0.279*38.659±0.219***△△38.882±0.130* |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与阳性药组比较，△△P＜0.01。
结果显示，与常水组比较，本发明药物大剂量组在致热后0.5h(P＜0.05)、1.5h(P＜0.05)、2.0h(P＜0.01)、3h(P＜0.05)体温差异有统计学意义；本发明药物中剂量组在致热后0.5h(P＜0.01)、1.5h(P＜0.0001)、2.0h(P＜0.05)、3h(P＜0.001)体温与常水组差异有统计学意义，且与阳性药组比较，在致热后3.0h差异有非常显著性意义(P＜0.01)；本发明药物小剂量组在致热后3h体温与常水组差异有显著性意义(P＜0.01)。
结果表明，本发明药物可以显著抑制2，4-二硝基苯酚致热大鼠体温升高，又较好解热作用。
2.3.2本发明药物对鲜啤酒酵母致大鼠发热的影响[7]：
取Wistar大鼠，雄性，体重(200±20)g，每日测体温(肛温)1次，连续3天，实验日测体温2次，选取体温波动不超过0.3℃的大鼠50只，分5组，10只/组(分组同2.2.3)。以实验日测得的大鼠2次体温的均值作为各组大鼠给药前基础体温。各组大鼠背部皮下注射10％的新鲜啤酒酵母悬液10mL·kg-1致热。
致热后6h，各组灌胃给药(剂量同2.2.3)次，分别于灌胃后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h测量各组大鼠的体温1次。
结果见表7。
表7本发明药物对新鲜啤酒酵母致大鼠发热的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 药前/℃ | 致热6h/℃ | 药后30m/℃ | 药后1h/℃ | 药后2h/℃ | 药后4h/℃ | 药后6h/℃ | 药后8h/℃ |
| 常水组阳性药组大剂量组中剂量组小剂量组 | 37.600±0.50737.723±0.38837.634±0.35137.806±0.33937.732±0.383 | 39.203±0.45939.195±0.25239.188±0.64739.173±0.28539.198±0.532 | 39.799±0.48739.718±0.34339.409±0.306*△39.670±0.41339.303±0.493*△ | 39.907±0.49239.932±0.24039.385±0.450*△△39.622±0.345△39.426±0.495*△ | 39.959±0.50539.752±0.18439.484±0.446*39.530±0.382*39.535±0.374* | 39.598±0.40539.616±0.32038.940±0.336***△△△39.331±0.34739.128±0.447*△ | 39.490±0.51139.375±0.27038.841±0.531*△39.130±0.38039.112±0.468 | 39.220±0.49238.945±0.34438.611±0.467*38.970±0.29138.732±0.490* |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与阳性药组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.01。
结果显示，给药后30min、1h，本发明药物大、小剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有显著性意义(P＜0.05)；给药后2h，本发明药物大、中、小剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有显著性意义(P＜0.05)；给药后4h，本发明药物大剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有非常显著性意义(P＜0.001)，本发明药物小剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有显著性意义(P＜0.05)；给药后6h，本发明药物大剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有显著性意义(P＜0.05)；给药后8h，本发明药物大、小剂量组大鼠体温与常水组比较有差异有显著性意义(P＜0.05)。
结果表明，感冒通颗粒大、小剂量可以显著抑制10％新鲜啤酒酵母致热大鼠体温升高，又较好的解热作用。
2.4本发明药物对免疫作用的影响：
取KM小鼠50只，雌雄各半，体重(20±2)g，按体重随机分组(分组同2.1.1)，各组小鼠灌胃给药(剂量同2.1.1)，常水组灌胃等量常水，每天灌胃1次，连续5天，各组小鼠进食进水不限。
于末次给药后30min，每鼠尾静脉注射印度墨汁0.1mL·10g-1，分别于注射后2min、20min用定量毛细管由小鼠眼眶后静脉丛取血20μL，溶于0.1％的碳酸钠溶液中摇匀，置Agilent8453分光光度计650nm处测吸光度A值，处死小鼠，分别称取肝、脾重量，计算碳粒廓清指数K和校正碳粒廓清指数α。
K＝(A1-A2)/(t2-t1)，α＝K-3×体重/(肝重+脾重)
表8本发明药物对小鼠单核吞噬细胞的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | K值/×10-2 | α值 |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 1010101010 | 0.714±0.2470.956±0.5931.036±0.5851.209±0.7350.875±0.333 | 3.182±0.4023.511±0.8033.410±0.6203.869±0.777*3.783±0.399** |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果显示，与常水组比较，本发明药物中、小剂量组校正碳粒廓清指数α值均有非常显著性意义(P＜0.05、P＜0.01)。结果表明，本发明药物中、小剂量对小鼠单核吞噬细胞的吞噬作用有显著的促进作用。
2.4.2本发明药物对小鼠血清溶血素的影响[9]：
取KM小鼠50只，雌雄各半，体重(20±2)g，随机分为5组(分组、给药剂量同2.1.1)，第1天给药后，各组小鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞混悬液0.2mL进行免疫，继续给药5天，每天1次。各组动物进食进水不限。
末次给药1h后，摘眼球取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍，取稀释血清1mL，与5％鸡红细胞悬液0.5mL、10％补体0.5mL混合，在37℃恒温箱中保温30min后，0℃冰中中止反应，离心，取上清液于紫外-可见分光光度计540nm处比色，测吸光度。
结果见表9。
表9本发明药物对小鼠溶血素水平的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 吸光度 | 平均提高率 |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 1010101010 | 1.435±0.4331.553±0.4801.893±0.360*1.804±0.309*1.787±0.386 | -8.231.925.724.5 |
注：与常水组比较，*P＜0.05。
平均提高率＝(给药组平均吸光度-常水组平均吸光度)/常水组平均吸光度×100％
结果显示，本发明药物大、中剂量组与常水组比较，大鼠溶血素水平差异有非常显著性意义(P＜0.01)。结果表明，本发明药物对小鼠血清溶血素水平有显著的提高作用。
2.5本发明药物的抑菌作用
2.5.1本发明药物体外抑菌作用[10]：
2.5.1.1最低抑菌浓度(MIC)的测定：
药物配制：受试药物本发明药物制成0.256g/mL(生药含量)的溶液，103.4kpa高压灭菌20min，药液以二倍稀释法用营养肉汤和10％小牛血清营养肉汤(培养乙链球菌、肺炎球菌)稀释为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25mg/mL10个不同浓度的药液各2mL，另取肉汤对照、细菌对照、药液对照，以上操作均在无菌条件下进行。
原菌液制备：分别取各菌株1金耳，接种于2mL的肉汤培养基中(链球菌、肺炎球菌接种于10％小牛血清营养肉汤中)，37℃恒温培养24h。
MIC测定：取各菌株的原菌液以灭菌生理盐水稀释至浓度约为107CFU/mL，分别取各细菌稀释液0.1mL加入各自的10支药液管及细菌阳性对照管中，各管37℃恒温培养24h后，观察细菌的生长状况，培养后培养管呈现澄明，为无菌生长，出现浑浊，为有菌生长，以无菌生长的最低药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)，结果见表10。
表10本发明药物MIC测定结果
| 菌株 | 株数 | 风热感冒颗粒/mg·mL-1MIC范围MIC50MIC90 | 本发明药物/mg·mL-1MIC范围MIC50MIC90 | |||||
| 乙链球菌 | 临床标准 | 101 | 16-6416 | 32 | 64 | 8-328 | 16 | 32 |
| 金葡菌 | 临床标准 | 101 | 16-12816 | 32 | 64 | 16-6416 | 32 | 64 |
| 肺炎球菌 | 临床标准 | 101 | 8-3216 | 16 | 32 | 4-328 | 8 | 16 |
| 绿脓杆菌 | 5 | 8-64 | 16 | 32 | 8-32 | 16 | 32 | |
以上结果表明，本发明药物对乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、绿脓杆菌体外均有较强抑制作用。
2.5.1.2最低杀菌浓度(MBC)的测定：
测出MIC后，依次将未见细菌生长各管培养物分别吸取0.1ml加入2个琼脂营养平皿(乙链球菌、肺炎球菌以血琼脂培养基培养)上，37℃培养18h，计数平皿上平均菌落数小于5个的最小药物浓度即为最低杀菌浓度(MBC)，结果见表11；
表11小儿止咳糖浆MBC测定结果
| 菌株 | 株数 | 风热感冒颗粒/mg·mL-1MBC范围MBC50MBC90 | 本发明药物/mg·mL-1MBC范围MBC50MBC90 | |||||
| 乙链球菌 | 临床标准 | 101 | 16-6416 | 32 | 64 | 16-328 | 16 | 32 |
| 金葡菌 | 临床 | 10 | 32-128 | 32 | 64 | 16-64 | 32 | 64 |
| 标准 | 1 | 16 | 16 | |||||
| 肺炎球菌 | 临床标准 | 101 | 16-3216 | 16 | 32 | 8-328 | 8 | 16 |
| 绿脓杆菌 | 5 | 16-64 | 16 | 32 | 16-32 | 16 | 32 | |
以上结果表明，本发明药物对乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、绿脓杆菌体外均有较强杀灭作用。
2.5.2本发明药物体内抑菌作用[11]：
实验菌株：本实验共选用临床分离菌株3种，乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌和肺炎球菌，均为青岛市市立医院的临床菌株。
预试试验：将乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌分别取1金耳接种于各自2mL肉汤培养基中，放37℃孵箱增菌18h后，以5％干酵母混悬液10倍倍比稀释为10-1、10-2、10-3、10-4、10-5等不同的浓度，取KM小鼠，体重(20±2)g，雌雄兼有，每浓度组5只，每只腹腔注射0.5mL稀释的菌液，观察4天内小鼠死亡状况，实验治疗选取使小鼠死亡率80-100％的菌液浓度感染。
实验治疗：取KM小鼠，雌雄各半，体重20±2g，随机分组，每株细菌设5组，20只/组(分组给药同2.1.1)，以预试选定的菌液浓度对小鼠腹腔注射0.5mL菌液感染，于注射细菌前一天灌胃给药，上午、下午各一次，以及注射菌液后1h、6h分别灌胃给药一次，然后观察4天内小鼠的死亡只数，计算死亡率、保护率，组间卡方检验，结果见表12-14；
表12本发明药物对乙型溶血性链球菌感染小鼠的体内保护作用
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 死亡数/只 | 死亡率/％ | 保护率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量 | 等体积水4.319.7 | 202020 | 18107 | 9050*35** | -44.461.1 |
| 中剂量小剂量 | 9.94.9 | 2020 | 911 | 45**55* | 50.038.9 |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
保护率(％)＝(常水组死亡率-给药组死亡率)/常水组死亡率×100％
结果显示，与常水组比较，本发明药物大、中剂量、小剂量组死亡率差异有非常显著性意义(P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05)。表明，本发明药物对乙型溶血性链球菌引起的小鼠体内感染有显著的保护作用。
表13本发明药物对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 死亡数/只 | 死亡率/％ | 保护率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量小剂量 | 等体积水4.319.79.94.9 | 2020202020 | 18118910 | 9055*40**45**50* | -38.955.550.044.4 |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果显示，与常水组比较，本发明药物大、中剂量、小剂量组死亡率差异有非常显著性意义(P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05)。表明，本发明药物对金葡菌引起的小鼠体内感染有显著的保护作用。
表14本发明药物对肺炎球菌感染小鼠的体内保护作用
| 组别 | 剂量/g·kg-1 | 动物数/只 | 死亡数/只 | 死亡率/％ | 保护率/％ |
| 常水组风热感冒颗粒大剂量中剂量 | 等体积水4.319.79.9 | 20202020 | 1912911 | 9560*45**55** | -36.852.642.1 |
| 小剂量 | 4.9 | 20 | 13 | 65* | 31.5 |
注：与常水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果显示，与常水组比较，本发明药物大、中剂量、小剂量组死亡率差异有非常显著性意义(P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05)。表明，本发明药物对肺炎球菌引起的小鼠体内感染有显著的保护作用。
另外本品还有较好的抗流感病毒的作用。
本发明药物的急性毒性试验结果：
药物预试试验测不出LD50，因而进行小鼠最大给药量测定，测得小鼠一日内灌胃最大给药量为549g/kg(生药/体重)，相当于人临床用药量的477倍，未见明显毒性反应。
本发明药物的长期毒性试验结果：
给药期间，大、中、小剂量组大鼠体重和摄食量变化与对照组比较无显著性差异，血液学、血液生化学各项指标检测结果均在正常值范围内，大、中、小剂量组各器官肉眼检查与对照组比较无显著差异，感冒药各试验周期大剂量组脏器切片镜下所见与对照组比较亦无显著差异。通过试验表明，大鼠连续4周灌服感冒药的安全剂量在17.3g/kg以上。
本发明治疗风热感冒的复方药物，具有疗效显著、药味少、纯度高、副作用小的优点。本发明药物的制备方法具有提取率高、纯度高、操作简单，适合工业化生产。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1、一种治疗风热感冒的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：牛蒡子280～380份，金银花780～880份，连翘450～550份，薄荷280～380份，荆芥穗280～380份，板兰根450～550份，羌活280～380份，大青叶450～550份，甘草110-210份。
2、如权利要求1所述的治疗风热感冒的复方药物，其特征在于它所含的活性成分的制备原料重量份配比为：牛蒡子333份，金银花833份，连翘500份，薄荷333份，荆芥穗333份，板兰根500份，羌活333份，大青叶500份，甘草167份。
3、如权利要求1、2所述的治疗风热感冒的复方药物，其特征在于所述复方药物的剂型为颗粒剂。
4、一种如权利要求3所述的治疗风热感冒的复方药物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：a：连翘、金银花、薄荷、荆芥穗、羌活挥发油的提取；b：挥发油的包结；c：牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草的提取；d：颗粒剂的制备。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述挥发油的提取步骤为：将连翘、金银花、薄荷、荆芥穗、羌活加4倍水，浸泡1小时，回流提取挥发油4小时，得挥发油，蒸馏后的水溶液及药渣分别另器收集。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述挥发油的包结为：将步骤a所得挥发油用8倍量β-环糊精、16倍水进行研磨，研磨间隙为5um，研磨时间为20分钟包结，40℃减压干燥，粉碎，过40目筛，得挥发油包结物。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草的提取步骤为：将提取挥发油后的药渣与牛蒡子、板兰根、大青叶、甘草混合分别加水10倍、8倍，煎煮2次，时间分别为2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液与提取挥发油时蒸馏后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.10～1.12(60～75℃)的清膏，放冷至室温，边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20～1.22(60～75℃)的清膏。
8、如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤为：将清膏与挥发油包结物和糊精、甜菊素混合，共制成颗粒剂。
9、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于它还包括颗粒剂袋装步骤，所述颗粒剂每袋含牛蒡苷不少于50mg。
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