CN102526573A - 一种治疗儿童感冒的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗儿童感冒的药物,它是以莴苣子、山柰、睡莲花、破布木果、薄荷、大枣、洋甘菊、甘草、蜀葵子、大黄为原料,将山柰、薄荷、洋甘菊三味药材置于提取容器中,加水,提取挥发油,将蒸馏后的水溶液过滤备用,收集挥发油备用;或将所收集的挥发油用β-环糊精包合,备用;再将药渣与莴苣子、睡莲花、破布木果、大枣、甘草、蜀葵子、大黄七味药材加水煎煮,合并煎液,过滤,滤液与蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩,冷却至室温,加入乙醇,搅匀,静置,过滤,滤液减压回收乙醇,浓缩,加入挥发油或挥发油的β-环糊精包合物后,按常规制药方法制成颗粒剂、口服液或片剂即可,经药效学、毒理学和临床试验证明其疗效显著、安全性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗儿童感冒的药物,具体地说是以中草药为原料制备的中成药(维吾尔药),用于治疗儿童感冒及流行性感冒。
背景技术
感冒总体上分为普通感冒和流行性感冒。普通感冒,传统中医学称“伤风”,是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病,其主要病原体是鼻病毒,其次为副流感病毒、冠状病毒、腺病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒以及呼吸道合胞病毒,常易合并细菌感染,以鼻咽部炎症为主要表现。
流行性感冒简称流感,是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,能引起心肌炎、肺炎、支气管炎等多种并发症。通常表现为全身不适、发冷、伴有寒战、发烧、体温可升高至摄氏39度以上,并伴有头痛、全身酸痛、疲倦以及咽痛、咳嗽、流鼻涕等上呼吸道感染症状。在流行病学上表现为发病率高、起病迅速、传播快、流行性广、变异性大、传染力强并伴有一定的死亡率(主要为婴幼儿及年老体弱、免疫或心肺功能不全者)。学龄儿童是流感的高发人群。流感病毒分甲、乙、丙型三种,由甲型流感病毒引起的感染较为常见。由于流感病毒会不时衍生新品种,常导致流感出现季节性爆发。
流感流行常造成较严重的社会影响,据世界卫生组织公布的数据估计,全球每年流感病例达6亿~12亿。我国是流感的多发地,每年发病数达上千万,每年冬季我国北方有一个流感活动高峰。
维吾尔医药是祖国医药学不可分割的组成部分,也是***医药学的重要组成部分。维吾尔医药有着2500多年的悠久历史,是几千年来维吾尔族人民在防病治病中积累起来的实践经验,并逐渐形成了独具维吾尔民族文化特色的理论体系,同时又与传统中医药交融发展,彼此互补,在临床发挥着神奇的效用。
“祖卡木颗粒”是《中华人民共和国***药品标准-维吾尔药分册》中收录的成药制剂,是维吾尔医治疗上呼吸道感染、流行性感冒的传统经典名方。该制剂由山柰、睡莲花、薄荷、大枣、洋甘菊、破布木果、甘草、蜀葵子、大黄、罂粟壳等药材制成,具有调节异常气质、清热、发汗、通窍之功效,用于感冒咳嗽、发热无汗、咽喉肿痛、鼻塞流涕等病症,经过多年的临床使用,疗效确切可靠,质量稳定,服用方便。由于该药疗效显著,深受我国新疆及周边***国家人民的欢迎。但是由于“祖卡木颗粒”处方中含有罂粟壳这一毒性和***材,《中华人民共和国药典一部(2010年版)》中规定“罂粟壳易成瘾,不宜常服;孕妇及儿童禁用;运动员慎用”,针对该成药制剂的这一不足,将“祖卡木颗粒”处方中的罂粟壳进行替代研究,制备一种儿童可以服用、疗效不减的“儿童型感冒药”。
文献报道莴苣子具有镇痛、抗炎、镇静、催眠、镇咳等作用,罂粟壳具有镇痛、镇静、催眠、镇咳等作用,表明莴苣子与罂粟壳药理活性基本一致,均具有镇痛、镇静、催眠、镇咳的作用,符合“祖卡木颗粒”治疗感冒的作用。基于此,我们对莴苣子水提物、50%乙醇提取物和95%乙醇提取物进行了抗炎镇痛药效筛选试验,结果表明莴苣子不同溶剂提取物对二甲苯致小鼠耳肿胀和冰醋酸致小鼠扭体反应均有一定的抑制作用,提示莴苣子不同溶剂提取物均具有一定的抗炎镇痛活性,与文献报道一致。继而我们又进行了莴苣子与罂粟壳不同替代用量的“儿童型感冒药”药效对比研究,通过解热和镇痛试验对比,结果表明莴苣子与罂粟壳为3∶1替代的“儿童型感冒药”样品优于莴苣子与罂粟壳为1∶1和2∶1替代的“儿童型感冒药”样品,故确定采用3∶1替代的“儿童型感冒药”样品进行更全面的药效学研究和毒理学研究,同时以市售的“祖卡木颗粒”作为对照,结果莴苣子与罂粟壳为3∶1替代的“儿童型感冒药”经药效学试验和毒理学试验证明其疗效显著、安全性好。用莴苣子替代罂粟壳制备的“儿童型感冒药”进一步扩大了“祖卡木颗粒”的适用患者群体并提高了安全性,符合日益发展的临床需要,可使企业市场空间更为广阔,产生较好的经济效益和社会效益,而且对于新疆地区民族医药产业的发展也具有一定的意义。
“祖卡木颗粒”是《中华人民共和国***药品标准-维吾尔药分册》中收录的成药制剂,是维吾尔医治疗上呼吸道感染、流行性感冒的传统经典名方。“感冒胶囊及其制备方法”是哈木拉提·吾甫尔等人研制的“祖卡木颗粒”的改剂型新药(国药准字Z20050848),并于2006年获得了发明专利(专利号ZL02148340.X)。“儿童型感冒药”是将部颁标准中记载的“祖卡木颗粒”和专利“感冒胶囊”处方中的罂粟壳用莴苣子替代而制备的一种儿童用感冒制剂,经药效学试验和毒理学试验证明其疗效显著、安全性好。
发明内容
本发明目的在于提供一种安全有效的治疗儿童感冒的药物,该药物是由莴苣子、山柰、睡莲花、破布木果、薄荷、大枣、洋甘菊、甘草、蜀葵子、大黄为原料,将山柰、薄荷、洋甘菊三味药材置于提取容器中,加水,提取挥发油,将蒸馏后的水溶液过滤备用,收集挥发油备用;或将所收集的挥发油用β-环糊精包合,备用;再将药渣与莴苣子、睡莲花、破布木果、大枣、甘草、蜀葵子、大黄七味药材加水煎煮,合并煎液,过滤,滤液与蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩,冷却至室温,加入乙醇,搅匀,静置,过滤,滤液减压回收乙醇,浓缩,加入挥发油或挥发油的β-环糊精包合物后,按常规制药方法制成颗粒剂、口服液或片剂即可,经药效学和毒理学试验证明其疗效显著、安全性好。
本发明所述的一种治疗儿童感冒的药物,它是由莴苣子0.5-6份、山柰0.5-2份、睡莲花1-4份、破布木果0.5-2份、薄荷2-6份、大枣1-4份、洋甘菊0.5-2份、甘草0.2-0.6份、蜀葵子0.5-2份、大黄0.3-0.8份制成。
所述治疗儿童感冒的药物的制备方法,按下列步骤进行:
a、取山柰0.5-2份、薄荷2-6份、洋甘菊0.5-2份三味药材置于提取容器中,加6-12倍量水,提取挥发油,时间3-8小时,将蒸馏后的水溶液过滤备用,收集挥发油或将所收集的挥发油按常规制药方法进行包合备用;
b、将药渣与莴苣子0.5-6份、睡莲花1-4份、破布木果0.5-2份、大枣1-4份、甘草0.2-0.6份、蜀葵子0.5-2份、大黄0.3-0.8份七味药加6-12倍量的水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.02-1.08,冷却至室温,加入体积比浓度为95%乙醇,使含乙醇量达体积比50%,搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成浓缩液或稠膏;
c、将步骤a所述的挥发油加入浓缩液中,按常规制药方法制成口服液;或将挥发油的包合物与医药上可接受的辅料混合后,加入稠膏中,按常规制药方法制成颗粒剂;或将稠膏按常规制药方法制成颗粒,再将挥发油用体积比浓度为95%乙醇溶解配成含挥发油50%的乙醇溶液,喷入颗粒,混匀;或将浓缩液经喷雾干燥制备成浸膏粉,加入挥发油的包合物,按常规制药方法制成片剂即可。
步骤a中所述的挥发油进行包合为:每1mL挥发油用4-6g β-环糊精包合,温度20℃搅拌0.5-1小时,冷藏过夜,抽滤,温度40℃干燥2-8小时,研细,过100目筛,得到挥发油β-环糊精包合物。
本发明所述的儿童感冒药,经临床试验:对30例患有感冒和流行性感冒儿童进行临床试用,患儿年龄5-12岁,每次按0.2g/kg体重口服给药,每日3次,疗程5天,治愈率为89.4%,无不良反应。本发明所述的儿童感冒药也可用于成人感冒和流行性感冒。
本发明所述的治疗儿童感冒的药物,其中各原料的药理性能为:
莴苣子:为菊科植物莴苣Lactuca sativa L.的干燥瘦果。本品具有清热解毒、催乳、通闭、净血、安神作用,用于热症引起的高烧、乳汁不下、尿闭及尿路炎症、热性出血、神经衰弱等疾病。
山柰:为姜科植物山柰Kaempferia galanga L.的干燥根茎,本品具有行气温中、消食、止痛作用,用于胸膈胀满、脘腹冷痛、饮食不消。
睡莲花:为睡莲科植物雪白睡莲Nymphaea candida Presl.的干燥花蕾。本品具有降热止咳、益心护脑、安神止痛、祛乃孜来的作用,用于感冒发热、头痛咳嗽、心悸不安、咽痛解毒。
破布木果:为紫草科植物破布木Cordia dichotoma Forstf.的的干燥成熟果实。本品具有成熟和清除异常粘液质、调节胆液质平衡、润肺止咳、宽胸化痰的作用,用于咳嗽不止、胆液质旺盛、咳痰不爽、喉干咽痒。
薄荷:为唇形科植物薄荷Men tha haplocalyx Brip.的干燥地上部分。本品具有疏散风热、清利头目、利咽、透疹、疏肝行气的作用,用于风热感冒、风温初起、头痛、目赤、喉痹、口疮、风疹、麻疹、胸胁胀闷。
大枣:为鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill.的干燥成熟果实。本品具有补中益气、养血安神的作用,用于脾虚食少、乏力便溏、妇人脏躁。
洋甘菊:为菊科植物洋甘菊Matricaria chamomilla L.的干燥全草。本品具有补益神经、止痛消肿、发汗通便、利尿通经的作用,用于机体异常腐败体液、头痛久治不愈、大便秘结、汗出不畅、小便不利、月经不通。
甘草:为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。本品具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的作用,用于脾胃虚弱、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹和四肢挛急疼痛、痈肿疮毒,缓解药物毒性、烈性。
蜀葵子:为锦葵科植物蜀葵Althaea rosea(L.)Gavan.的干燥成熟种子。本品具有生湿生寒、成熟异常胆液质、湿脑清脑、清热止痛、清肠除疡、利尿排石的作用,用于治疗干热性或胆液质性疾病,如脑部烧热、头脑不清、头热疼痛、热性坐骨神经痛和关节痛、肠道溃疡、膀胱结石。
大黄:为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheumtanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根和根茎。本品具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄的作用,用于实热积滞便秘、血热吐衄、目赤咽肿、痈肿疔疮、肠痈腹痛、淤血经闭、产后瘀阻、跌打损伤、湿热痢疾、黄疸尿赤、淋症、水肿,外治烧烫伤。
本发明所述的治疗儿童感冒的药物,对该药物中的莴苣子提取物抗炎镇痛药效进行筛选:
实验材料:
(1)药品与试剂受试药物:莴苣子-1、莴苣子-2、莴苣子-3号样品(分别为莴苣子水提取物、浓度为50%乙醇提取物和浓度为95%乙醇提取物),每g样品相当于生药分别为10.04g、20.33g、34.25g,临床剂量为成人10-20g生药/日;二甲苯,西安化学试剂厂,批号20060815;冰醋酸,西安化学试剂厂,批号090418;
(2)动物昆明种小鼠,雌雄兼用,体重18-22g,由新疆实验动物研究中心提供,动物合格证号:新医动字SCXK(新)2003-0002;
(3)仪器AL204型电子天平,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司;YP型电子天平,上海菁海仪器有限公司;
(4)实验室条件动物房整体面积120m2,小动物室面积20~25m2,室温22-24℃,湿度40-60%,有空气净化装置。
实验方法与结果:
剂量设置:参照《维吾尔药材标准》,莴苣子的临床用量为10-20g生药/日,根据各样品的出膏率,计算临床用量,再折算成小鼠的等效剂量见表1:
表1剂量表
(1)对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响:
取昆明种小鼠84只,雌雄各半,体重18-22g,依体重、性别随机分为7组,每组12只,即模型组、莴苣子1-3号样品组,各组均按设定剂量灌胃给药,模型组灌胃等量的蒸馏水,1次/天,连续5天,于末次给药后1.5h,将20μL二甲苯均匀涂抹于各组小鼠右耳廓两面致炎,以左耳作对照。30min后脱颈椎处死小鼠,用直径6mm打孔器分别在左右耳对称部位打下圆形耳片,精密称重,计算肿胀度和肿胀抑制率。每组小鼠耳廓肿胀度以每鼠左右耳重量之差的均值来表示,结果见表2。
肿胀抑制率(%)=(对照组肿胀度均值-给药组肿胀度均值)/对照组肿胀度均值×100%
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
结果表明:与对照组比较,莴苣子1-3号样品对二甲苯致小鼠耳肿胀均有一定的抑制作用。
(2)对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响:
分组及给药同上,于末次给药后1.5h,每鼠ip 0.6%冰醋酸0.2mL。立即观察记录小鼠15min内扭体次数(扭体反应:腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高、身体左右扭动),计算抑制率。结果见表3。
抑制率(%)=(对照组扭体次数均值-给药组扭体次数均值)/对照组扭体次数均值×100%
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
结果表明:与对照组比较,莴苣子1-3号样品均能减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数。
结论:
本试验采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和冰醋酸致小鼠扭体反应模型对莴苣子提取物进行抗炎镇痛药效筛选,结果表明,莴苣子1-3号样品对二甲苯致小鼠耳肿胀和冰醋酸致小鼠扭体反应均有一定的抑制作用,提示莴苣子具有一定的抗炎镇痛活性。
本发明所述的一种治疗儿童感冒的药物,将祖卡木颗粒和感冒胶囊及儿童型感冒颗粒三种药物的处方、制法、剂型、用途、适用人群等进行对比,结果见表4:
表4儿童型感冒颗粒、祖卡木颗粒和感冒胶囊的对比
具体实施方式
实施例1(不同含量的莴苣子颗粒剂)
a、取山柰0.5份、薄荷2份、洋甘菊0.5份三味药材置于提取容器中,加12倍量水,提取挥发油,时间5小时,蒸馏后的水溶液过滤备用;收集挥发油备用;
b、将药渣与莴苣子0.5份、睡莲花1份、破布木果0.5份、大枣1份、甘草0.2份、蜀葵子0.5份和大黄0.3份七味药材加12倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.03(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成稠膏,温度70℃测定相对密度为1.36;
c、将稠膏中加入蔗糖粉(80目),混匀,制粒(14目),温度60℃干燥,冷却,然后将步骤a挥发油用浓度为95%乙醇(V/V)溶解,配成含挥发油50%(V/V)的乙醇溶液喷入颗粒,混匀即可。
实施例2(不同含量的莴苣子颗粒剂)
a、取山柰0.5份、薄荷2份、洋甘菊0.5份三味药材置于提取容器中,加12倍量水,提取挥发油,时间5小时,蒸馏后的水溶液过滤备用;收集挥发油备用;
b、将药渣与莴苣子1份、睡莲花1份、破布木果0.5份、大枣1份、甘草0.2份、蜀葵子0.5份和大黄0.3份七味药材加12倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.02(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达浓度为50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成稠膏,温度70℃测得相对密度为1.34;
c、将稠膏中加入蔗糖粉(80目),混匀,制粒(14目),温度60℃干燥,冷却,然后将步骤a挥发油用浓度为95%乙醇(V/V)溶解,配成含挥发油50%(V/V)的乙醇溶液喷入颗粒,混匀即可。
实施例3(不同含量的莴苣子颗粒剂)
a、取山柰0.5份、薄荷2份、洋甘菊0.5份三味药材置于提取容器中,加12倍量水,提取挥发油,时间5小时,蒸馏后的水溶液过滤备用;收集挥发油备用;
b、将药渣与莴苣子1.5份、睡莲花1份、破布木果0.5份、大枣1份、甘草0.2份、蜀葵子0.5份和大黄0.3份七味药材加12倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.05(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达浓度为50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成稠膏,温度70℃测得相对密度为1.35;
c、将稠膏中加入蔗糖粉(80目),混匀,制粒(14目),温度60℃干燥,冷却,然后将步骤a挥发油用浓度为95%乙醇(V/V)溶解,配成含挥发油50%(V/V)的乙醇溶液喷入颗粒,混匀即可。
实施例4
a、取山柰1份、薄荷4份、洋甘菊1份三味药材置于提取容器中,加10倍量水,提取挥发油,时间6小时,蒸馏后的水溶液过滤备用;收集挥发油,每1mL挥发油用6g β-环糊精包合,温度20℃搅拌0.5小时,冷藏过夜,抽滤,温度40℃干燥6小时,研细,过100目筛,得到挥发油β-环糊精包合物备用;
b、将药渣与莴苣子3份、睡莲花2份、破布木果1份、大枣2份、甘草0.4份、蜀葵子1份和大黄0.6份七味药材加10倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.06(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达浓度为50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成稠膏,温度70℃测得相对密度为1.37;
c、将稠膏中加入蔗糖粉(80目)与挥发油的β-环糊精包合物,混匀,制粒(14目),温度60℃干燥,冷却即可。
实施例5(口服液剂型)
a、取山柰1.5份、薄荷6份、洋甘菊2份三味药材置于提取容器中,加6倍量水,提取挥发油,时间3小时,蒸馏后的水溶液过滤备用,收集挥发油备用;
b、将药渣与莴苣子4.5份、睡莲花3份、破布木果1.5份、大枣3份、甘草0.6份、蜀葵子1.5份和大黄0.8份七味药材加6倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.08(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达浓度为50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成浓缩液;
c、将浓缩液中加入挥发油,加入阿斯巴甜或甜蜜素或安赛蜜、苯甲酸或尼泊金酯类混匀,过滤,制成口服液即可。
实施例6(片剂剂型)
a、取山柰2份、薄荷5份、洋甘菊1.5份三味药材置于提取容器中,加8倍量水,提取挥发油,时间8小时,蒸馏后的水溶液过滤备用;收集挥发油,将每1mL挥发油用4g β-环糊精包合,温度20℃搅拌1小时,冷藏过夜,抽滤,温度40℃干燥8小时,研细,过100目筛,得到挥发油β-环糊精包合物备用;
b、将药渣与莴苣子6份、睡莲花4份、破布木果2份、大枣4份、甘草0.5份、蜀葵子2份和大黄0.5份七味药材加8倍量水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.07(温度50℃测定)的溶液,冷却至室温,加入浓度为95%乙醇(V/V)使含乙醇量达浓度为50%(V/V),搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成浓缩液;
c、将浓缩液经喷雾干燥制备成浸膏粉,加入步骤a挥发油的β-环糊精包合物,加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素,混匀,制粒,干燥,整粒,加入羧甲基淀粉钠或交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素以及微粉硅胶或硬脂酸镁混匀,压片即可。
实施例7
本发明药物的生物活性试验包括:
(一)不同替代比例的儿童型感冒颗粒药效学对比研究:
1.对百白破三联疫苗致家兔发热的影响(用本发明药物颗粒剂实施例1、2、3);
2.对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响(用本发明药物颗粒剂实施例1、2、3);
(二)最佳替代比例的儿童型感冒颗粒药效学及毒理学研究
1.体外抗流感病毒试验(用本发明药物颗粒剂实施例4);
2.体外抑菌试验(用本发明药物颗粒剂实施例4);
3.对百白破三联疫苗致家兔发热的影响(用本发明药物颗粒剂实施例4);
4.对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(用本发明药物颗粒剂实施例4);
5.对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响(用本发明药物颗粒剂实施例4);
6.对氨水引起小鼠咳嗽次数的影响(用本发明药物颗粒剂实施例4);
7.对大鼠汗腺分泌作用的影响(用本发明药物颗粒剂实施例4);
8.小鼠口服急性毒性试验(用本发明药物颗粒剂实施例4)。
生物活性试验:
受试药品:本发明药物颗粒剂实施例1、2、3、4;对照药:①祖卡木颗粒,②感冒清热颗粒,③利巴韦林片。
主要仪器:BHC-1300 IIA/B3型生物安全柜(苏净集团安泰公司);HH.CP-01型CO2培养箱(上海福玛试验设备有限公司);XDS-1B倒置显微镜(重庆光学仪器厂);MDF-382E型超低温冰箱(江苏省金坛市医疗仪器厂);550型酶标仪(BIORAD公司);BS200S电子天平(Sartorius公司);YLS-8A型多功能诱咳引喘仪(山东省医学科学院设备站)。
材料:吸附百白破联合疫苗(批号200811b025-3,成都生物制品研究所);金黄色葡萄球菌(批号ATCC 25922,中国药品生物制品鉴定所);肺炎链球菌(批号ATCC 49619,中国药品生物制品鉴定所);甲型流感病毒(济防90-15)、乙型流感病毒(济防97-13)、狗肾传代细胞MDCK(中国预防医科院病毒研究所);MH肉汤培养基(批号2005919,杭州天和微生物试剂有限公司);营养琼脂培养基(批号20060116,北京奥博星生物技术有限责任公司);血琼脂培养基(批号050908,上海康润生物科技有限公司);DMEM液体培养基(批号701998,GIBCO公司)。
实验动物:家兔和小鼠由新疆医科大学实验动物中心提供,新医动字SCXK(新)2003-0001;大鼠由新疆实验动物研究中心提供,动物合格证号:SCXK(新)2003-0002。
(一)不同替代比例的儿童型感冒颗粒药效学对比研究:
1.对百白破三联疫苗致家兔发热的影响:
取家兔24只,雌雄各半,体重1.5-1.8kg,随机分为4组,即模型组、颗粒剂1组、颗粒剂2组、颗粒剂3组,每组6只,家兔给药剂量均为1.68g/kg,试验前每兔测3次体温,取其均值作为基础体温,各组均按设定剂量灌胃(ig)给药,每天一次,连续三天,模型组给予同体积的蒸馏水,末次给药后立即按每公斤体重1.2mL耳缘静脉注射百白破三联疫苗,白进针起1h、2h、3h、4h测量体温,连续三次,记录体温,并计算其与基础体温差值,结果见表5。
注:与模型组比较,*P<0.05。各组分别与致热后1h体温比较,#P<0.05。
试验结果表明:模型组家兔在注射疫苗后体温升高明显,说明已成功建立家兔发热模型,颗粒剂1与颗粒剂2在2-4h对百白破三联疫苗致家兔发热有一定的抑制作用,但无显著差异。而颗粒剂3在3-4h对百白破疫苗致家兔发热有显著抑制作用。因此,在等效剂量下,颗粒剂3的解热作用优于颗粒剂1和颗粒剂2。
2.对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响:
取昆明小鼠48只,雌雄各半,体重18-22g,随机分为4组,即模型组、颗粒剂1组、颗粒剂2组、颗粒剂3组,小鼠给药剂量都为4.6g/kg。每组12只,各组均按设定剂量灌胃(ig)给药,模型组ig等量的蒸馏水,每天1次,连续5天,于末次给药后2h,每鼠腹腔注射(ip)0.8%冰醋酸0.2mL。立即观察记录小鼠15min内扭体次数(扭体反应:腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高、身体左右扭动),计算抑制率,结果见表6。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
试验结果表明:与模型组比较,颗粒剂2和颗粒剂3均能明显减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数。从抑制率来看,在等效剂量下,颗粒剂3的镇痛作用优于颗粒剂1和颗粒剂2。
上述试验结果表明:颗粒剂3的解热和镇痛作用优于颗粒剂1和颗粒剂2。故选择颗粒剂3与祖卡木颗粒原方制剂进行药效学及毒理学对比研究。
(二)最佳替代比例的儿童型感冒颗粒药效学及毒理学研究:
1.体外抗流感病毒试验
(1)测定药物对狗肾传代细胞(MDCK)的毒性:
将本发明药物颗粒剂4、祖卡木颗粒用维持液配成0.32g/mL的原液,再用维持液稀释成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512、1∶1024共十个浓度,加到接种MDCK细胞并已长成单层的96孔培养板中,100μL/孔,每稀释度4个复孔,同时设细胞对照。将培养板置37℃、5%CO2培养箱中培养,每日观察细胞生长情况,观察4日,确定细胞不出现明显退变的最低稀释倍数为最大无毒浓度(TC0),并按Reed-Muench法计算50%毒性浓度(TC50)。试验结果表明,本发明药物颗粒剂4和祖卡木颗粒对MDCK细胞的毒性作用表现为细胞增殖缓慢,颗粒较多,形态改变,部分细胞破碎脱落,对MDCK细胞的毒性作用随着药物浓度的降低而减轻,具体见表7。
表7对MDCK培养细胞的TC0和TC50
(2)测定药物对病毒致细胞病变(CPE)的影响:
取已接种MDCK细胞并长成单层的培养板,吸弃培养液,分别接种100倍的半数组织培养感染剂量(100TCID50)的不同病毒液100μL,置35℃、5%CO2培养箱中吸附1小时后,吸弃病毒液,用洗液洗细胞表面2次,设细胞对照组、病毒对照组、阳性对照药利巴韦林组(250μg/mL)、本发明药物颗粒剂4不同浓度(取TC0及以下的四个2倍稀释度共五个浓度)的给药组、祖卡木颗粒不同浓度(取TC0及以下的四个2倍稀释度共五个浓度)的给药组,4孔/组。给药组加入不同稀释度的药液,对照组加维持液,100μL/孔。培养板置35℃、5%CO2培养箱中培养,每日倒置显微镜下观察细胞病变情况,当病毒对照组细胞病变达4级时记录试验结果。细胞病变按六级标准判断,并按Reed-Muench法计算半数抑制浓度IC50,选择指数SI=TC50/IC50。其中细胞病变分级标准如下:
-:细胞生长正常,无病变出现;
±:细胞病变少于整个单层细胞的10%;
1:细胞病变约占整个单层细胞的25%以下;
2:细胞病变约占整个单层细胞的50%以下;
3:细胞病变约占整个单层细胞的75%以下;
4:细胞病变约占整个单层细胞的75%以上。
试验结果表明:本发明药物颗粒剂4对甲型流感病毒有明显的抑制作用,其IC50为343μg/mL,SI为10.5;祖卡木颗粒对甲型流感病毒有一定的抑制作用,其IC50为1125μg/mL,SI为3.2。本发明药物颗粒剂4对乙型流感病毒有一定的抑制作用,其IC50为763μg/mL,SI为4.7;祖卡木颗粒对乙型流感病毒有一定的抑制作用,其IC50为1184μg/mL,SI为3.1。说明本发明药物颗粒剂4对甲型流感病毒的抑制作用优于祖卡木颗粒,虽然对乙型流感病毒的抑制作用较弱,但略优于祖卡木颗粒,具体结果见表8、表9和表10。
表8对甲型流感病毒致MDCK细胞病变的影响
表9对乙型流感病毒致MDCK细胞病变的影响
表10体外抗病毒三批试验IC50、SI均值
2.体外抑菌试验:
(1)药液的制备:
将本发明药物颗粒剂4、祖卡木颗粒和感冒清热颗粒分别粉碎成细粉,在超净工作台上紫外照射30min后,分别按1000mg/mL溶解于无菌蒸馏水中,置冰箱浸泡过夜备用。用前吸取上清液,过滤除菌,并且同时做无菌试验,检查药物浸泡液是否有菌生长,无菌生长可继续试验。
(2)菌悬液的制备:
将金黄色葡萄球菌接种于MH肉汤培养基中,肺炎链球菌接种于血清MH肉汤培养基,然后置温箱中37℃恒温培养6h,琼脂平板涂抹法计算2种菌的活菌数。计数结果:金黄色葡萄球菌为1.7×107CFU/mL,肺炎链球菌为2.67×105CFU/mL,置4℃冰箱保存备用。
(3)纸片扩散法测定抑菌强度:
将标准厚度(1mm)滤纸用打孔器制成圆形纸片,121℃高压灭菌20min,60℃烘干,在无菌条件下用镊子分别夹取到本发明药物颗粒剂4、祖卡木颗粒和感冒清热颗粒药液中浸泡过夜,取出放入无菌平皿烘干备用。取直径为9cm无菌平皿,加入热融化的MH琼脂培养基30mL,水平放置在接种台上凝固。用灭菌的棉签分别蘸取上述2种菌液均匀涂布于琼脂平板表面,待平板水分干燥后,用无菌镊子夹取药敏纸片贴于平板上,每平板帖3个药敏纸片,预扩散15min,然后倒置在培养箱中37℃恒温培养24h,每种药物设置3个重复。用卡尺测量各药敏纸片的抑菌环直径,根据有无抑菌环及抑菌环直径的大小判定药物抑菌效果,结果见表11。
表11对两种病原菌的抑菌环直径(单位:mm)
(4)试管二倍稀释法测定抑菌效价:
①对金黄色葡萄球菌的抑菌作用:
取13支无菌小试管,编号1-13,第1管加入药液1.8mL,其它2-13管每管加0.9mL灭菌的普通肉汤培养基,第1管混匀后吸取0.9mL药液移至第2管,第2管混匀后吸取0.9mL至第3管,以此类推连续倍比稀释至第10管,第10管混匀后弃去0.9mL;倍比稀释后,1-10管每管加入0.1mL实验菌。第11管不加药液和菌液作为空白对照;第12管加入药液0.1mL,不加细菌,观察受试药物是否有污染;第13管不加药液,加入0.1mL菌液,观察细菌生长情况。各管混匀后,放置于37℃恒温培养箱培养18-24h后观察结果。以肉眼观察,通过与12、13管对比,不发生混浊变化的最高药物稀释倍数为该药物的MIC(最小抑菌浓度)值。将所有清晰无菌生长的试管培养液接种于MH琼脂平板培养24h,以菌落数不超过5个的最低药物浓度为该药物的MBC(最小杀菌浓度)值,结果见表12。
表12对金黄色葡萄球菌的抑菌作用
注:“-”表示溶液清澈,无菌生长;“+”表示有细菌生长。
将本发明药物颗粒剂4的1-10管接种于MH琼脂平板,37℃培养24h后,1-7管均无菌生长,8-10管均有菌生长。将8、9、10号管分别做10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10倍稀释,然后取菌液0.1mL,滴加到9cmMH琼脂平板中央,使用无菌L棒沿同一方向涂布均匀,每个稀释度重复3个平板,将平板倒置放于37℃恒温培养箱培养24h后观察计数,取其均值。将祖卡木颗粒的1-10管接种MH琼脂平板24h后,1-5管均无菌生长,6-10管均有菌生长;将6-10管分别做与本发明药物颗粒剂4同样的稀释计数。将感冒清热颗粒1-10管接种MH琼脂平板24h后,1-3管均无菌生长,4-10管均有菌生长;将4-10管分别做与本发明药物颗粒剂4同样的稀释计数。菌液对照管也做同样的稀释计数,给药组通过与菌液对照计数结果进行比对,找出50%MIC、50%MBC,结果见表13、表14。
表13对金黄色葡萄球菌抑菌作用的菌落计数结果(单位:CFU)
注:9cm平板上生长菌落>300个为不可记“▲”,无菌生长为“-”。
表14对金黄色葡萄球菌的抗菌作用
②对肺炎链球菌的抑菌作用:
具体实验方法同“对金黄色葡萄球菌的抑菌作用”项下,肺炎链球菌采用血清肉汤稀释,结果见表15。
表15对肺炎链球菌的抑菌作用
注:“-”表示溶液清澈,无菌生长;“+”表示有细菌生长。
将本发明药物颗粒剂4的1-10管接种于MH琼脂平板,37℃培养24h后,1-5管均无菌生长,6-10管均有菌生长。将6-10管分别做10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10倍稀释,然后取菌液0.1mL,滴加到9cm琼脂平板中央,使用无菌L棒沿同一方向涂布均匀,每个稀释度重复3个平板,将平板倒置放于37℃恒温培养箱培养24h后观察计数,取其均值。将祖卡木颗粒1-10管接种MH琼脂平板24h后,1-4管均无菌生长,5-10管均有菌生长;将5-10管分别做与本发明药物颗粒剂4同样的稀释计数。将感冒清热颗粒1-10管接种MH琼脂平板24h后,1-4管均无菌生长,5-10管均有菌生长;将5-10管分别做与本发明药物颗粒剂4同样的稀释计数。菌液对照管也做同样的稀释计数,给药组通过与菌液对照计数结果进行比对,找出50%MIC、50%MBC,结果见表16、表17。
表16对肺炎链球菌抑菌作用的菌落计数结果(单位:CFU)
注:9cm平板上生长菌落>300个为不可记“▲”,无菌生长为“-”。
表17对肺炎链球菌的抗菌作用
体外抗菌试验结果表明,本发明药物颗粒剂4对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)具有较强的抑菌和杀菌作用,其对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的抑菌、杀菌作用均优于祖卡木颗粒和感冒清热颗粒。
3.对百白破三联疫苗致家兔发热的影响:
取家兔36只,雌雄各半,体重1.8-2.2kg,随机分为6组,即模型组、感冒清热颗粒组、祖卡木颗粒组以及本发明药物颗粒剂4小、中、大剂量组,每组6只。试验前每兔测3次体温,取其均值作为基础体温,各组均按设定剂量灌胃给药,每天一次,连续三天,末次给药后立即按每公斤体重1.2mL耳缘静脉注射百白破三联疫苗,自进针起1h、2h、3h和4h测一次体温,连续三次,记录体温,并计算其与基础体温差值,见表18。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。各组分别与致热后1h体温比较,#P<0.05。
由表18可见:模型组家兔在注射疫苗后体温升高明显,说明已成功建立家兔发热模型。感冒清热颗粒对百白破三联疫苗致家兔发热没有较明显抑制作用。祖卡木颗粒组家兔在给药3h时与1h时相比较,体温上升幅度明显下降,说明祖卡木颗粒对百白破三联疫苗致家兔发热有抑制作用。本发明药物颗粒剂4中剂量在给药后3h、4h对百白破三联疫苗致家兔发热有明显抑制作用,大剂量组在给药3h时对百白破三联疫苗致家兔发热有明显抑制作用。在等效剂量下,本发明药物颗粒剂4的解热作用优于祖卡木颗粒和感冒清热颗粒。
4.对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响:
取昆明小鼠72只,雌雄各半,体重18-22g,随机分为6组,即模型组、感冒清热颗粒组、祖卡木颗粒组以及本发明药物颗粒剂4小、中、大剂量组,各给药组均按设定剂量灌胃给药,每天1次,连续5天,模型组给予同体积蒸馏水,于末次给药后1.5h,将20μL二甲苯均匀涂抹于各组小鼠右耳廓两面致炎,以左耳作对照。30min后脱颈椎处死小鼠,用直径6mm打孔器分别在左右耳对称部位打下圆形耳片,精密称重,计算肿胀度和肿胀抑制率。每组小鼠耳廓肿胀度以每鼠左右耳重量之差的平均值来表示,结果见表19。
肿胀抑制率(%)=(对照组肿胀度均值-给药组肿胀度均值)/对照组肿胀度均值×100%
注:与模型组比较,*P<0.05。
由表19可见:与模型组比较,本发明药物颗粒剂4中、大剂量均对二甲苯致小鼠耳肿胀有抑制作用,从抑制率比较,等效剂量的本发明药物颗粒剂4作用优于祖卡木颗粒和感冒清热颗粒。
5.对冰醋酸致小鼠扭体反应的影响:
取昆明种小鼠72只,雌雄各半,体重18-22g,随机分为6组,即模型组、感冒清热颗粒组、祖卡木颗粒组以及本发明药物颗粒剂4小、中、大剂量组,每组12只。各给药组均按设定剂量灌胃给药,每天1次,连续5天,模型组给予同体积蒸馏水,于末次给药后1.5h,每鼠腹腔注射(ip)0.8%冰醋酸0.2mL。立即观察记录小鼠15min内扭体次数(扭体反应:腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高、身体左右扭动),计算抑制率,见表20。
抑制率(%)=(对照组扭体次数均值-给药组扭体次数均值)/对照组扭体次数均值×100%。
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表20可见,与模型组比较,本发明药物颗粒剂4能减少冰醋酸致小鼠扭体反应次数,在等效剂量下,其作用与祖卡木颗粒相当,并优于感冒清热颗粒。
6.对氨水引起小鼠咳嗽次数的影响:
取昆明种小鼠72只,雌雄各半,体重18-22g,随机分为6组,即模型组、感冒清热颗粒组、祖卡木颗粒组以及本发明药物颗粒剂4小、中、大剂量组,各给药组均按设定剂量灌胃给药,每天1次,连续5天,模型组给予同体积蒸馏水,于末次给药后1h,将小鼠放入加有浓氨水的诱咳引喘仪内,喷雾15s,观察记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数,将数据进行统计学处理,比较各组间差异,结果见表21。
表21对氨水引起小鼠咳嗽次数的影响
注:与模型对照组比较,*P<0.05。
由表21可见,与模型组比较,三个剂量的本发明药物颗粒剂4均能延长小鼠咳嗽潜伏期并减少小鼠的咳嗽次数,在等效剂量下,本发明药物颗粒剂4的镇咳作用与祖卡木颗粒和感冒清热颗粒相当。
7.对大鼠汗腺分泌作用的影响:
取Wistar大鼠60只,雌雄兼用,体重200-250g,随机分为模型组、阳性对照药组和祖卡木颗粒组以及本发明药物颗粒剂4小、中、大三个剂量组,各试验组均按设定剂量灌胃给药,每天1次,连续5天,模型组给予相同体积蒸馏水,末次给药后30min将大鼠分别置入大鼠固定器内,仰位固定,暴露双后肢。固定30min时将各组大鼠足跖部原有的汗液和由于固定时挣扎所致的汗液用干棉签轻轻拭干,于大鼠足跖部皮肤涂上和田-高垣氏试剂A液(取碘2g溶于100mL无水乙醇即成),待充分干燥后,再薄薄涂上B液(取可溶性淀粉50g、蓖麻油100mL,两者均匀混合即成),然后用放大镜仔细观察深紫色着色点(即汗点)出现数量,连续观察30min,试验结束后将数据进行统计学处理,比较各组间差异,结果见表22。
表22对大鼠汗腺分泌作用的影响
注:与模型组比较,*P<0.05。
由表22可见,与模型组比较,感冒清热颗粒、祖卡木颗粒和本发明药物颗粒剂4大剂量均可增加大鼠汗腺分泌汗点数,具有促进发汗作用。
8.小鼠口服急性毒性试验:
①预试验:
取昆明种小鼠10只,雌雄各半,体重19.5±1.1g,禁食不禁水12h。本发明药物颗粒剂4以蒸馏水配成最大给药浓度为63%的混悬液,按0.4mL/10g容量灌胃给药1次,观察14d,未见死亡,且精神与活动状态无异常。
②最大给药量的测定:
取昆明种小鼠40只,雌雄各半,体重20.4±1.6g,随机分为2组,每组20只,即空白对照组、本发明药物颗粒剂4组,禁食不禁水12h。本发明药物颗粒剂4加蒸馏水配成最大给药浓度为63%的混悬液,按0.4mL/10g容量灌胃,对照组灌胃等量的蒸馏水。观察记录给药后14天内动物全身状况,于第15天将各组动物称重后处死,作大体解剖检查,并对肉眼可见异常的器官进行组织病理学检查。结果表明,试验观察期内空白对照组和本发明药物颗粒剂4组,动物均未出现死亡,外观体征、行为活动及饮食等均未见异常;试验结束时空白组动物体重为31.8±3.0g,本发明药物组体重为31.7±3.3g,给药组体重分别与对照组比较无显著性差异,大体解剖检查给药组与对照组的组织脏器,比较亦未发现有明显异常。故小鼠一次以最大浓度最大灌胃容积灌胃本发明药物颗粒剂4的最大给药量为25.2g/(kg·d),相当于临床用量的49倍,在观察期内均未出现与给药相关的急性毒性反应。
经过以上生物活性研究,结果表明本发明所述的一种治疗儿童感冒的药物具有较好的抗流感病毒和抗菌作用,同时还具有解热、抗炎、镇痛、镇咳和发汗作用,安全性好。
Claims (2)
1.一种治疗儿童感冒的药物,其特征在于它是由莴苣子0.5-6份、山柰0.5-2份、睡莲花1-4份、破布木果0.5-2份、薄荷2-6份、大枣1-4份、洋甘菊0.5-2份、甘草0.2-0.6份、蜀葵子0.5-2份、大黄0.3-0.8份制成。
2.根据权利要求1所述的治疗儿童感冒的药物的制备方法,其特征在于按下列步骤进行:
a、取山柰0.5-2份、薄荷2-6份、洋甘菊0.5-2份三味药材置于提取容器中,加6-12倍量水,提取挥发油,时间3-8小时,将蒸馏后的水溶液过滤备用,收集挥发油或将所收集的挥发油按常规制药方法进行包合备用;
b、将药渣与莴苣子0.5-6份、睡莲花1-4份、破布木果0.5-2份、大枣1-4份、甘草0.2-0.6份、蜀葵子0.5-2份、大黄0.3-0.8份七味药加6-12倍量的水,煎煮3次,每次1小时,合并煎液,过滤,滤液与步骤a蒸馏过滤后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.02-1.08,冷却至室温,加入体积比浓度为95%乙醇,使含乙醇量达体积比50%,搅匀,静置24小时,过滤,滤液减压回收乙醇,并浓缩制成浓缩液或稠膏;
c、将步骤a所述的挥发油加入浓缩液中,按常规制药方法制成口服液;或将挥发油的包合物与医药上可接受的辅料混合后,加入稠膏中,按常规制药方法制成颗粒剂;或将稠膏按常规制药方法制成颗粒,再将挥发油用体积比浓度为95%乙醇溶解配成含挥发油50%的乙醇溶液,喷入颗粒,混匀;或将浓缩液经喷雾干燥制备成浸膏粉,加入挥发油的包合物,按常规制药方法制成片剂即可。
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