CN1893990A

CN1893990A - 用于血管成形术的球囊

Info

Publication number: CN1893990A
Application number: CNA2004800373247A
Authority: CN
Inventors: E·安诺生; D·史密斯; D·雷内克
Original assignee: Cube Medical AS; University of Akron
Current assignee: Cube Medical AS; University of Akron
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2007-01-10
Also published as: CN1874799A

Abstract

一种用于血管成形术过程的可膨胀球囊，包括具有外表面层的球囊，外表面层由电纺纳米纤维制成并结合至少一种药物活性物质，例如一氧化氮(NO)。外表面层可以在独立的软管状元件或保护套上形成，所述元件或保护套在球囊上滑动。酸性试剂如抗坏血酸可以被包括在球囊中，以增强NO释放。一种治疗生物的管状结构中的细胞病症的方法，包括下列步骤：将被涂层了的球囊放置在管状结构中的治疗部位处；扩张处于治疗部位处的所述球囊；以及在治疗部位，释放药物活性物质。任选地，可以将支架压在球囊上，然后将球囊和支架***到生物的管状结构中。

Description

用于血管成形术的球囊

技术领域

[01]本发明涉及用于血管成形术的球囊及其制造方法。该球囊可以例如适合于***到生物的血管***中，例如用于扩张血管内支架(stent)。

发明背景

[02]血管成形术球囊经常被用于各种诊断过程和医学治疗。例如，球囊被用于扩张支架(stent)，以在机体管道腔中植入支架，用于治疗表现出狭窄的血管。支架可以包含植入后流出到周围组织的药物，以避免副作用如细胞增殖。可扩张的支架经常被放置在血管成形术球囊导管上，放置好后，使导管膨胀，以使支架扩张。可选地，支架可以用具有回复能力(recovery capacity)的材料制造，例如超弹性合金，诸如镍钛合金(Nitinol)，以便支架在放置后可以自动扩张。这种自扩张支架经常用伸缩管式装置输送，其中支架被固定在其内部元件上，在扩张之前，例如通过在内部元件上被迫滑动，将其外部元件移去。

[03]一般期望***生物血管***中的医疗仪器满足一定的物理要求。例如，支架的表面应当是亲水性的，并且具有低的表面摩擦，以有助于导入。可以将支架表面包覆上药剂，例如一氧化氮(NO)。这种一氧化氮释放基质也可以在医疗仪器放置好后，缓和或阻止动脉痉挛。进一步已知，一氧化氮阻止血小板凝集，降低平滑肌增殖，已知其降低再狭窄。当被直接输送到特定位置时，已显示，在医疗人员将外部物体或仪器引入患者的位置处，阻止或降低了炎症。

[04]国际专利申请WO 2004/006976建议，在先引入另一个支架之后，将被放置或施用了单层亲脂性生物活性材料的球囊支持物(balloonbase material)直接应用于血管壁。根据该文件的公开内容，球囊可在不使用支架的情况下用于血管成形术过程。可以通过浸渍、浸泡或喷涂，在球囊上放置生物活性材料层。

[05]各种一氧化氮(NO)供体化合物、含有这种一氧化氮供体化合物的药物组合物以及能够释放一氧化氮的聚合物组合物也已经在现有技术中披露。例如，对应于美国专利US 6,737,447 B1的欧洲专利1220694 B1公开了一种医疗器械，其包括至少一种线性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(poly(etihylenimine)diazeniumdiolate)的纳米纤维，该纳米纤维在该器械上形成涂层。这种聚合物对于将一氧化氮输送到医疗器械周围的组织是有效的。

发明概述

[06]本发明优选实施方式的一个目的是提供可以改进药物在机体管腔内输送的球囊。

[07]在第一方面，本发明提供用于血管成形术的可扩张球囊，其包括具有外表面层的球囊，该外表面层由电纺纳米纤维制成并结合至少一种药物活性物质。在第二方面，本发明提供制造用于血管成形术的球囊的方法，该方法包括通过电纺纳米纤维，形成球囊外表面层的步骤，该外表面层包含至少一种药物活性物质。该主体部分(body portion)和外表面层，例如，确定出可膨胀的涂覆的血管成形术球囊，例如PTA(经皮经管腔血管成形术)球囊、PTCA(经皮穿刺冠状动脉成形术)球囊或PTNA(经皮经管腔神经血管成形术导管)。优选地，外表面层是与球囊形状相适合的表面层，即球囊膨胀时它随球囊扩张，球囊缩小时它缩小。外表面层优选由下面将要更详细描述的聚合物制造。

[08]一般地，纳米纤维的直径范围是2到4000纳米，优选为2到3000纳米，并且因此在球囊的外表面存在大量的纳米纤维。因此，应认识到，球囊外表面上的纳米纤维决定了大的累积面积，对球囊的重量而言的该面积大于大多数其它非电纺表面能实现的面积。所以，与包被球囊的重量相比，该电纺表面构成了药物活性物质的一个比较大的储存库。纳米纤维甚至可以被制成0.5纳米的直径，这一直径接近单个分子大小。

[09]已发现，在很多情况下，纳米纤维的纺织比仅依靠往核(或芯)上喷涂聚合物的方法可以更容易或更精确地控制。这提供了进一步的优势，即可以制造更小尺寸的医疗器械，例如比迄今为止更小的直径。本发明可以制造出相对小直径的球囊，其与较大直径的器械相比，有助于引入到生物的脉管***中，并降低作为引入球囊的后果而发生的副作用。纳米纤维的纺织可以制造集成复合器械，其中两种或多种材料被联锁在小尺寸的分子规模上，同时保持足够的机械稳定性。纺丝材料的横截面尺寸可以做到小到大约2-5个分子的尺寸。这些分子的大小明显地依赖于所使用的材料源，聚氨酯分子的大小通常在小于3000纳米的范围。

[010]应当理解，术语电纺包括将颗粒施用在基础元件(base element)上的过程，该基础元件保持一定的、优选恒定的电势，优选为负电势。这些颗粒来源于为另一个优选正电势的源。该正电势和负电势可以例如相对于周围环境的电势达到平衡，即相对于进行该过程的场所达到平衡。相对于周围环境的电势，基础元件的电势可以优选在-5和-30kV之间，而相对于周围环境的电势，颗粒源的正电势可以优选在+5和+30kV之间，这样，颗粒源和基础元件之间的电势差在10和60kV之间。

[011]纳米纤维的电纺技术在近年有很大发展。美国专利US 6,382,526公开了一种制造纳米纤维的方法和设备，该方法和设备可用于本发明的方法。美国专利US 6,520,425公开了一种形成纳米纤维的喷嘴。应当理解，上述美国专利提及的这些方法和设备都可以在本发明的方法中使用，但是本发明的保护范围并不限于这些方法和设备。

[012]可用本发明制造的球囊沿其长度可以具有多个节段。例如，这些节段可以具有不同的性质，如不同的硬度。这些不同的性质可以通过下述方法实现：对不同的节段，使用不同的成纤材料，和/或改变生产参数，如电纺过程中的电极电压、高电电极和低电电极之间的距离、器械的转动速度(或核心丝(core wire)的转动速度，器械绕着核心丝被制造)、电场强度、电晕放电初始电压或电晕放电电流。

[013]球囊的主体部分可以例如用聚酰胺材料制成，例如尼龙-12或Ticoflex^TM或其组合。例如，球囊体可以用涂有Ticoflex^TM的尼龙-12制成，再用电纺纳米纤维在上面形成外表面层。可选地，Ticoflex^TM可以被直接用作用于形成该纳米纤维的聚合物。

[014]也已发现，用本发明方法的优选实施方式生产的球囊具有低的表面摩擦。在本发明的实施方式中，可以通过在电纺过程中用吸湿材料作为成纤材料，实现低的表面摩擦。因此，一旦被引入脉管***，该吸湿电纺材料就会吸收体液，形成亲水性低摩擦表面。例如，可以用聚氨酯或聚丙烯酸材料获得吸湿表面。

[015]优选地，球囊的外表面层可以构成药物的储存库(reservoir)。其电纺部分构成容纳药物的储存库，或构成基质聚合物的来源，在该聚合物上，药物不是被嵌入分子链，就是被联结在分子链上或围绕分子链。这里公开的球囊可以载荷任何合适的药物，包括但不限于一氧化氮组分、肝素和化学治疗剂。

[016]可膨胀球囊的外表面层由结合至少一种药物活性物质的电纺纤维制造。电纺纤维形成一种或多种聚合物的聚合物基质。应当理解，由电纺纤维制成的外表面层，即聚合物基质，不必是球囊的最外层，例如，在外表面层(聚合物基质)上可以再施加一层亲水性聚合物(例如，聚丙烯酸(及共聚物)；聚环氧乙烷；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚乙烯吡咯烷酮，等)作为涂层。可选地，在外表面层(聚合物基质)上可以涂覆隔离层，以确保聚合物基质与血液之间的接触被延迟至可膨胀球囊被放好时。该隔离层可以用可溶解或分解的生物降解聚合物形成，或者该隔离层可以在球囊膨胀后分解。

[017]术语“聚合物基质(polymer matrix)”指电纺纤维形成的三维结构。由于电纺过程的性质，该聚合物基质的特征在于很高的可用表面积，其允许药物活性物质(多种物质)迅速释放。聚合物基质的聚合物可以从各种聚合物基材料及其复合基体制备，包括聚合物溶液和聚合物熔体。可用的聚合物为，例如，聚酰胺，包括尼龙；聚氨酯；含氟聚合物；聚烯烃；聚酰亚胺；聚亚胺；(甲基)丙烯酸聚合物和聚酯，以及合适的共聚物。进一步，可用碳作为成纤材料。

[018]聚合物基质由一种或多种聚合物形成，并且除了药物活性物质(多种物质)以外，可以结合或包括其它成分，例如盐、缓冲剂组分、微粒等。

[019]术语“结合至少一种药物活性物质(incorporates at least onepharmaceutically active substance)”指药物活性物质(多种物质)以分散的分子存在于聚合物基质中，或者通过共价键或离子相互作用与基质的聚合物(多种聚合物)键合。在后一种情况下，药物活性物质(多种物质)一般需要在生物效应产生作用前从聚合物分子上释放出来。通过水解、离子交换等，释放经常在与生理流体(如血液)接触后发生。

[020]在一个优选的实施方式中，该药物活性物质与聚合物分子共价相连。

[021]可以将药物活性物质混合进液体物质中，由该液体物质制造外表面层。

[022]在一个有趣的实施方式中，该药物活性物质是一氧化氮供体。对于某些医疗处理，期望在将球囊放置在治疗部位后，立即或最多在放置后5分钟内将一氧化氮以气相形式释放到机体组织中。因为一氧化氮以气相形式被释放，因此可以实现，没有或只有少许残留NO供体被存留在组织中。

[023]在本发明的优选实施方式中，NONO′ates(NONO亲核复合体)被用作一氧化氮供体。NONO′ates(NONO亲核复合体)在酸催化方式下，断裂成母胺(parent amine)和NO气体，如下图，参见US 6147068，Larry K.Keefer：Methods Enzymol，(1996)268，281-293，和Naunyn-Schmeideberg′s Arch Pharmacol(1998)358，113-122。

线性NONO-PEI 线性PEI

[024]在该实施方式中，NO被释放在电纺聚合物基质中。由于基质是多孔的，因此水可以进入基质中。NO分子可以按许多方式和这些方式的组合从基质中向外输送，进入组织中。一些情节被描述如下：NO被溶解在基质内的水中，并通过扩散或水流，从基质中输送出来；NO以气体形式扩散出基质并溶解在基质外的水中；NO从水中扩散到组织中；NO自始至终以气体形式从基质扩散到组织。

[025]如上图说明，NO的释放速率高度依赖于介质的pH值。因此，通过将各种数量的酸加入到基质中，可以控制NO的释放速率。例如，在pH＝5.0时NO释放的半衰期大约是20分钟，而在pH＝7.4时半衰期为约10小时。例如，抗坏血酸可用作酸试剂，以促进NO释放。

[026]各种一氧化氮(NO)供体化合物和能够释放一氧化氮的聚合物组合物也已在现有技术中有报道，例如US 5,691,423、US 5,962,520、US 5,958,427、US 6,147,068和US 6,737,447B1(对应于EP 1220694B1)，在此引入所有这些文献作为参考。

[027]在优选的实施方式中，纳米纤维由聚合物制成，该聚合物具有与之共价连接的一氧化氮供体(如二醇二氮烯部分(diazeniumdiolatemoiety))。

[028]聚亚胺代表聚合物的不同基团，其具有与之共价连接的二醇二氮烯部分。聚亚胺包括聚(亚烷基亚胺)，例如聚(氮丙啶)。例如，该聚合物可以是线性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(NONO-PEI)，如US6,737,447所公开，在此引入该文献作为参考。一氧化氮供体在线性聚(氮丙啶)(PEI)上的负载量可以多样化，以至于5-80％、例如10-50％、诸如33％的PEI胺基带有二醇二氮烯(diazeniumdiolate)部分。根据应用的条件，线性NONO-PEI可以释放可释放一氧化氮总量的各种分数。

[029]有利地，具有二醇二氮烯部分的聚胺(特别是聚(氮丙啶)二醇二氮烯)可以用作电纺过程的聚合物，这是因为这些聚合物通常具有合适的亲水性，而且因为二醇二氮烯部分的负载量(以及由此引起的潜在NO分子的负载量)可以在一个宽的范围内变化，参见NONO-PEI的上述例子。

[030]在另一个实施方式中，药物活性物质(多种物质)以离散分子的形式存在于聚合物基质中。

[031]在该实施方式中，药物活性物质(多种物质)可以被包含在微粒中，例如微球和微胶囊。这些微粒在癌症的治疗中特别有用。这些微粒可以是可生物降解的，可由下述物质制成：生物降解聚合物例如多糖、聚氨基酸、聚(磷酯)(poly(phosphorester))生物降解聚合物；乙醇酸和乳酸的聚合物或共聚物；聚(二氧杂环己酮)(poly(dioxanone))；聚(碳酸亚丙基酯)共聚物或聚(α-己内酯)均聚物或共聚物。

[032]可选地，微粒可以是非生物降解的，例如无定形二氧化硅、碳、陶瓷材料、金属或非生物降解聚合物。

[033]微粒可以呈微球形式，其包封药物活性物质，例如化学治疗药物。药物活性物质的释放优选地在给药之后开始。

[034]可以通过电磁或超声冲击波，使包封的微球漏出药物活性物质。

[035]为了促进球囊通过常常是弯弯曲曲的路径，达到治疗部位，优选地将亲水层施用于外表面层。该亲水层可以是单独一层材料。可选地，外表面层本身可以具有亲水性。

[036]有利地，外表面层可以包括酸试剂，例如乳酸或维生素C，它们起着催化剂的作用，以释放药物活性物质，例如一氧化氮。酸试剂能够改变治疗部位的pH值，在治疗部位的一氧化氮的释放速率作为此处pH值的函数而变化。因此，维生素C的存在可以促进一氧化氮的释放，即提供了一氧化氮的冲击样(shock-like)释放。

[037]概括地，一氧化氮的释放被描述在Prevention of intimalhyperplasia after angioplasty and/or stent insertion或Jan Harnek MD的How to mend a broken heart，Heart Radiology，University of Lund，Sweden，2003中。

[038]可以以分布在纳米纤维之间的可生物降解珠子的形式，提供药物活性物质，这些珠子能够释放药物活性物质，而且在可生物降解珠子的情况下，在释放后降解。这些珠子在国际专利申请PCT/DK2004/000560中被更详细地描述，在此引入其全部作为参考，这些珠子可以渗透进治疗部位的组织中并在那里释放药物活性物质。可选地，它们可以具有如此小的体积，以至于它们可以例如随血液流动传输，离开治疗部位。

[039]外表面层可以在独立的软管或“保护套(sock)”上形成，这些管或“保护套”在球囊上滑动。因此，可以低廉地制造具有各种性质或结合各种药物活性物质的各种柔性管，并使其在传统的大量制造的球囊上滑动。该软管可以通过提供核心元件(core element)如心轴而形成，当心轴连续转动时，通过电纺，将纳米纤维沉积在该核心元件上。

[040]在球囊的不膨胀状态，软管可以绕着折叠，这样，当从横截面看时，软管呈轮辐-轮轴形状(spoke-and-hub-formation)。

[041]为了增强电纺外层与球囊体的连接，在球囊体被包被前，可以覆盖一层中间聚合物层，例如Ticoflex^TM层。例如，可以通过浸涂球囊体，形成该中间层。可选地，可以用聚氨酯(polyurethan)或同样用于涂覆外表面的聚合物，例如US 6,737,447 B1公开的线性聚(氮丙啶)二醇二氮烯(poly(etihylenimine)diazeniumdiolate)，形成该中间层。浸涂是本来就已知的。例如，浸涂被用在橡胶工业上，制造胶乳产品，以及共挤法例如被用于制造纤维光缆。作为浸涂法的替代，可以采用编织法(braiding)，获得表面粗糙或织地粗糙的表面。

[042]在球囊制造方法的一个实施方式中，可以通过将外表面层暴露于位于一个室中的一氧化氮，将一氧化氮施用在外表面层上，该室含有加压的一氧化氮，压力例如为1-5巴，或1.5-5巴，或2-5巴。为了防止球囊崩塌，可在球囊的扩张状态时施用一氧化氮，即在球囊被加压气体或液体膨胀时。在外表面层欲在球囊上方滑动的软管上形成，或者该外表面层形成为这样的软管的情况下，当该软管暴露于加压的一氧化氮时，该软管优选地用核心元件如钢丝(steel wire)支持，该核心元件延伸穿过该软管。可选地，当软管在球囊上方滑动时，可将NO施用于该软管，在这种情况下，球囊优选地在将NO应用在加压室中时被膨胀。

[043]电纺纳米纤维的步骤通常包括通过弥散电极(dispensingelectrode)，加入成纤材料，该弥散电极被布置在离支持元件一定距离处，其中许多成纤材料丝就从上述弥散电极出来。在本方法的一个实施方式中，通过控制上述丝在达到支持元件时的流动性，控制外表面层的性质，例如通过控制弥散电极与支持元件之间的距离加以控制。通过控制喷流(jet)的流动性，可以将交叉的纤维制成多样连接的网络，如果这种网络只在一点断裂，它不可能展开。同样，在纤维与球囊或支持元件接触的每一地方，流动性可以使更多的流体纤维更加符合球囊或电纺过程中使用的其它任何支持元件的形状。

[044]在进一步的方面，本发明提供治疗生物的管状结构中细胞病症的方法，例如炎症、增殖或癌症，包括下述步骤：

-将上述球囊放置在管状结构中的治疗部位；

-扩张治疗部位处的球囊；

-在治疗部位，释放药物活性物质。

[045]释放药物活性物质的步骤可以通过将控制pH的物质结合进外表面层加以控制，这种物质例如酸性试剂，诸如维生素C(抗坏血酸)或乳酸。

[046]在放置球囊的步骤之前，可以将未膨胀的支架放置在球囊上，该支架可以和球囊一起被放置在治疗部位。在该实施方式中，当球囊被扩张时，支架随后被扩张；最后，球囊被缩小并且被移出管状结构，而支架留在治疗部位。这产生了以下优势：在球囊膨胀之前，药物活性物质的输送没有完全开始，而且球囊一经缩小和移出，输送基本上就受到干扰，这样可以精确地控制输送时间。而且，当支架通过生物的管状结构被传送到治疗部位时，可以减少药物量的损失。

[047]在另一方面，本发明也提供工具包，其包括上述被包覆球囊、支架和任选地引导支架到治疗部位的导丝(guide wire)。

附图简述

[048]下面参照附图，进一步描述本发明的实施方式，其中：

[049]图1-6是根据本发明制造医疗用管(medical tubing)的方法的优选实施方式的一步步说明，例如用于球囊实施方式的管状元件；

[050]图7显示根据本发明，包括球囊的血管成形术球囊导管的实施方式；

[051]图8和9说明球囊的折叠。

附图详述

[052]在图1-6的实施方式中，纳米纤维被纺织到核心元件(coremember)的外表面上。核心元件包括核心丝(core wire)(或心轴)100、施加在核心丝外表面的PTFE层102、施加在PTFE层102外表面的热塑性材料涂层104和至少一条施加在热塑性涂层外表面的加强丝(reinforcing wire)106，电纺纳米纤维丝被提供为外层108，即围绕加强丝和热塑性涂层。任选地，将亲水层110施加在器械的外表面，参见图6。

[053]导丝(guide wire)的直径可以是至少0.1mm，例如0.1到1.0mm范围或更大。热塑性涂层优选为聚氨酯(PU)涂层，其厚度优选为5μm到约0.05mm，优选为0.01mm±20％。加强丝(多条加强丝)的直径优选为5μm到约0.05mm，优选为0.01mm±20％。

[054]如上所述，可以将PTFE层102施加在核心元件100的外表面。PTFE层表面的至少一部分可以被修饰，例如欲在其上施加纳米纤维和/或热塑性涂层的部分，以改进材料与PTFE层外表面的结合。优选地，这种修饰包括蚀刻，可以例如形成初始化(primed)的PTFE表面，以便共价结合或粘结。蚀刻可以通过在PTFE层表面施用熔剂酸(fluxacid)或氢氟酸而完成。PTFE层可以是在核心丝上滑动并与核心丝一起延伸的软管。

[055]可以将热塑性材料涂层104如聚氨酯(PU)提供到核心元件100的外表面，即在PTFE层102已被提供的情况下提供到该层的外表面。在提供PTFE层102的步骤和/或提供热塑性涂层104的步骤之后，可以将一条或多条加强丝106施加在核心元件100的外表面，即在优选的实施方式中在聚氨酯涂层104的外表面。加强丝(多条加强丝)可以由钢制成的金属丝或/和纺线(yarn)如碳丝制成的丝线组成，通过缠绕进行施用。可选地，可以通过纳米纤维的纺织施加该加强丝，优选通过如上所述的电纺。电纺加强丝可以由碳或聚合物形成，包括聚合物溶液和聚合物熔体。可用的聚合物是：尼龙、含氟聚合物、聚烯烃、聚酰亚胺和聚酯。

[056]当形成管状元件时，或至少当形成通过电纺而形成的管状元件的部分时，优选地将核心元件100旋转，以在核心元件的外表面均匀地分布纳米纤维。

[057]在本发明的优选实施方式中，将纳米纤维108在该阶段施加在核心元件的外表面，其优选地施加在热塑性涂层104的外表面上，而该热塑性涂层任选地被加强丝(多条加强丝)所加强。电纺过程在上面已被详细讨论。

[058]随后可以将溶剂如四氢呋喃(THF)或异丙醇(IPA)应用在核心元件的外表面上，该外表面由器械的电纺部分(或层)108所限定。因而，热塑性涂层104至少部分地溶解于溶剂中，以便与加强丝(多条加强丝)106结合。加强丝(多条加强丝)106从而包埋入热塑性涂层104中。已发现，提供溶剂的步骤形成了具有低表面摩擦的高密度表面，据信这归因于施用溶剂后电纺纳米纤维的伸长分子的破裂或缩短。

[059]在施用溶解的步骤之后，或在施用溶剂的步骤之前但在施用电纺纳米纤维108丝的步骤之后，移除核心丝100(或心轴)。

[060]形成的管状元件可用作挠性管或保护套(sock)，其可以在球囊上滑动。

[061]可选地，纳米纤维可以通过电纺直接在球囊上形成，球囊任选地被涂覆，例如上述的浸涂或编织，以增强纳米纤维与其表面的粘结。

[062]图7显示根据本发明，包括球囊的血管成形术球囊导管的不同实施方式。在图7的上图，显示了一个被膨胀的球囊118，它包括由电纺纳米纤维制成的外表面层120。球囊由导丝122携带。

[063]图11的中图显示未膨胀的球囊124，由电纺纳米纤维制成的管或“保护套”126在其上滑动。在图11的下图，虚线显示球囊膨胀时球囊124和保护套126的轮廓。

[064]图12和13是球囊未扩张状态的示意说明，其中软管被折叠，使得软管从横截面看呈轮辐-轮轴形状。

Claims

1.一种用于血管成形术过程的可扩张球囊，其包括具有外表面层的球囊，所述外表面层由电纺纳米纤维制成并结合至少一种药物活性物质。

2.根据权利要求1所述的球囊，进一步包括在所述球囊和所述外表面层之间形成的中间层，所述中间层通过浸涂法形成。

3.根据权利要求1或2所述的球囊，其中所述外表面层被形成于独立的软管上，并且所述外表面层在所述球囊上滑动。

4.根据权利要求3所述的球囊，其中所述软管被折叠，使得从横截面看，所述软管呈轮辐-轮轴形状。

5.根据权利要求1-4的任一项所述的球囊，其中所述药物活性物质包括一氧化氮，并且其中所述外表面层进一步包括酸性试剂。

6.根据权利要求1-5的任一项所述的球囊，其中所述外表面层基本上由聚合物基质制成，其包含能够释放至少一种药物活性物质的分子。

7.根据权利要求6所述的球囊，其中所述外表面层基本上由聚合的线性聚(氮丙啶)二醇二氮烯制成。

8.根据权利要求1-7的任一项所述的球囊，其中所述药物活性物质以分布于纳米纤维之间的可生物降解珠子的形式被提供。

9.一种工具包，其包括支架和被涂覆的球囊，所述球囊如前述权利要求中任一项所述，用于扩张所述支架。

10.根据权利要求9所述的工具包，进一步包括导丝，以引导所述支架到达生物的管状结构中的治疗部位。

11.根据权利要求10所述的工具包，其中所述导丝具有涂层。

12.一种制造用于血管成形术的球囊的方法，所述方法包括通过纳米纤维的电纺，形成所述球囊外表面层的步骤，所述外表面层包含至少一种药物活性物质。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述外表面层在所述球囊的未扩张状态被施用。

14.根据权利要求12或13所述的方法，进一步包括，在形成所述外表面层的步骤之前，浸涂所述球囊的步骤，以形成中间层。

15.根据权利要求12-14的任一项所述的方法，包括：

在独立的软管上形成所述外表面层；

在所述球囊上滑动所述软管。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述在软管上形成外表面层的步骤包括：

提供至少一个核心元件；

通过电纺所述纳米纤维，在所述核心元件的外表面上形成所述具有外表面层的软管。

17.根据权利要求15或16所述的方法，进一步包括，在球囊上滑动所述软管的步骤之后，折叠所述软管，使得从横截面看，所述软管呈轮辐-轮轴形状。

18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中所述药物活性物质包括一氧化氮。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述外表面层进一步包括酸性试剂。

20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，其中所述外表面层基本上由聚合物基质制成，其包含能够释放至少一种药物活性物质的分子。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述外表面层基本上由聚合的线性聚(氮丙啶)二醇二氮烯制成。

22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中通过将所述外表面层在含有加压一氧化氮的室中暴露在一氧化氮中，将一氧化氮施用在所述外表面层上。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在所述球囊的扩张状态，施用一氧化氮。

24.根据权利要求15和22所述的方法，其中一氧化氮在所述软管在所述球囊上滑动之前被施用，并且其中所述软管在所述室中被核心元件支持。

25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中将所述球囊在所述室中暴露于压力为1-5巴的一氧化氮中。

26.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述电纺纳米纤维的步骤包括，通过弥散电极加入成纤材料，所述弥散电极被布置在离支持元件一定距离处，其中许多成纤材料丝从所述弥散电极出来，所述方法包括，通过控制所述丝在达到支持元件时的流动性，控制所述外表面层的性质。

27.根据权利要求26所述的方法，其中通过控制弥散电极与支持元件之间的距离，控制所述丝到达所述支持元件时的流动性。

28.酸性试剂在权利要求1-8中任一项所述的球囊中作为释放一氧化氮的催化剂的用途。

29.治疗生物的管状结构中细胞病症的方法，包括以下步骤：

将权利要求1-8中任一项所述的球囊放置在所述管状结构中的治疗部位；

扩张治疗部位处的所述球囊；

在所述治疗部位，释放所述药物活性物质。

30.根据权利要求29所述的方法，其中通过包含在所述外表面层中的控制pH的物质，控制所述释放步骤。

31.根据权利要求29或30所述的方法，进一步包括，在放置所述球囊的步骤之前，在所述球囊上放置未扩张的支架；和将所述支架与所述球囊一起放置在治疗部位；然后当所述球囊被扩张时，扩张治疗部位处的所述支架；以及然后缩小所述球囊并从所述管状结构中移除所述球囊，而所述支架留在所述治疗部位处。