CN1887884A - 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1887884A
CN1887884A CNA2006100364840A CN200610036484A CN1887884A CN 1887884 A CN1887884 A CN 1887884A CN A2006100364840 A CNA2006100364840 A CN A2006100364840A CN 200610036484 A CN200610036484 A CN 200610036484A CN 1887884 A CN1887884 A CN 1887884A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dione derivative
quinolyl dione
medicine
quinolyl
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006100364840A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100441580C (zh
Inventor
古练权
黄志纾
刘忠
张竹林
鲍雅丹
安林坤
黄世亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
National Sun Yat Sen University
Original Assignee
National Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Sun Yat Sen University filed Critical National Sun Yat Sen University
Priority to CNB2006100364840A priority Critical patent/CN100441580C/zh
Publication of CN1887884A publication Critical patent/CN1887884A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100441580C publication Critical patent/CN100441580C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一类喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物，特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的药物中的应用。实验证明，本发明的喹啉二酮衍生物对革兰氏阳性菌，特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)具有很强的抑制作用，可用于制备有效的抗菌药物。所述的喹啉二酮衍生物的化学结构式如式I所示，式中R1、R2、R3如说明书所定义。

Description

喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一类喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的用途。该药物对革兰氏阳性菌，特别是对耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)有很强的抑制作用。
背景技术
抗菌类药物是目前最常用的一类治疗细菌性感染的药物。多年来随着抗生素在全球的普及和应用，以及存在严重的不合理滥用情况，无论是***或阴性细菌均已出现多种耐药菌株。其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis，MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae，PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)等，是当前临床中存在的严重问题。目前对这些耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的治疗药物。迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药。目前，能对抗耐药菌株的新型药物，如链阳性菌素、达托霉素和噁唑烷酮类等一系列药物正在研制和开发之中。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的喹啉二酮衍生物，以及该类化合物在制备抗革兰氏阳性菌药物，特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)的药物中的应用。
本发明的喹啉二酮衍生物如下式I所示：
Figure A20061003648400031
                          式I
式I中的R1所代表的基团为：-OH，C1-C4的烷基、苯基、邻甲苯基、对甲苯基等；
式I中的R2所代表的基团为：-Cl，-F，-OH，-NH2，-COOH，或C1-C4的烷基等；
式I中的R3所代表的基团为：-Cl，-F，-OH，-NH2，-COOH，或C1-C4的烷基等。
本发明的喹啉二酮衍生物可通过化学合成方法获得。通常本发明的喹啉二酮衍生物可以通过以下反应(式II)制备：
Figure A20061003648400041
                                式II
通过体外抑菌试验表明，本发明的喹啉二酮衍生物对革兰氏阳性菌，特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)具有很强的抑制作用，而对非致病细菌，如大肠杆菌抑制作用很小。动物急性毒性试验表明，这类化合物毒性很低，IC50大于2.2g/kg小鼠体重。因此本发明的喹啉二酮衍生物可用于制备治疗革兰氏阳性菌感染，特别是抗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)感染的药物。
本发明还提供一种用于治疗细菌(革兰氏阳性菌)感染的药物，特别是治疗耐甲氧西林金葡萄菌(MRSA)等感染的药物；该药物含有上述的喹啉二酮衍生物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服，经皮，静脉或肌肉注射。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：化合物KLT-2的合成
将0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.02mol乙酰乙酸乙酯加入到20-80mL的无水乙醇中，在搅拌下加入0.01-0.08mol的吡啶，回流反应2-15小时。冷却后，即有固体析出，过滤。所得固体物质经过柱层析分离，得到橙黄色的喹啉二酮衍生物KLT-2。m.p.221-223℃。m.p.221-223℃。1H NMRδ9.74(d，1H)，8.98(d，1H)，8.43(d，1H)，8.21(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.43(t，1H)，4.38(q，2H)，1.39(t，3H)。MS(m/z)：321(M++1)。
喹啉二酮衍生物KLT-2的结构式如下：
实施例二：喹啉二酮衍生物KLT-N1的合成
将0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.02mol乙酰乙酸甲酯加入到20-80mL的无水乙醇中，在搅拌下加入0.01-0.08mol的3-氨基吡啶，回流反应5-25小时。冷却后，即有固体析出，过滤。所得固体物质经过柱层析分离，得到紫色的喹啉二酮衍生物KLT-N1。m.p.＞350℃。1H NMRδ9.20(d，1H)，8.95(d，1H)，8.40(d，1H)，7.76(d，1H)，7.21(d，1H)，6.90(t，1H)，6.72(d，1H)，3.39(s，3H)，3.14(s，2H)。MS(m/z)：321(M+)。
喹啉二酮衍生物KLT-N1的结构式如下：
Figure A20061003648400051
实施例三：喹啉二酮衍生物KLT-N2的合成
将0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.02mol乙酰乙酸乙酯加入到20-80mL的无水乙醇中，在搅拌下加入0.01-0.08mol的3-氨基吡啶，回流反应5-20小时。冷却后，即有固体析出，过滤。所得固体物质经过柱层析分离，得到紫色的喹啉二酮衍生物KLT-N2。m.p.＞350℃。1H NMRδ9.20(d，1H)，8.96(d，1H)，8.40(d，1H)，7.76(d，1H)，7.20(d，1H)，6.72(t，1H)，4.42(q，1H)，3.14(s，2H)，1.34(t，3H)。MS(m/z)：335(M+)。
喹啉二酮衍生物KLT-N2的结构式如下：
Figure A20061003648400052
实施例四：喹啉二酮衍生物KLT-01的合成
将0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.02mol乙酰乙酸甲酯加入到20-80mL的无水乙醇中，在搅拌下加入0.01-0.08mol的3-羟基吡啶，回流反应5-20小时。冷却后，即有固体析出，过滤。所得固体物质经过柱层析分离，得到橙黄色的喹啉二酮衍生物KLT-01。m.p.＞350℃。1H NMRδ9.36(d，1H)，8.93(d，1H)，8.53(d，1H)，7.79(d，1H)，7.21(d，1H)，6.82(d，1H)，4.00(s，3H)。MS(m/z)：322(M+)。
喹啉二酮衍生物KLT-01的结构式如下：
实施例五：喹啉二酮衍生物KLT-02的合成
将0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.02mol乙酰乙酸乙酯加入到20-80mL的无水乙醇中，在搅拌下加入0.01-0.08mol的3-羟基吡啶，回流反应5-20小时。冷却后，即有固体析出，过滤。所得固体物质经过柱层析分离，得到橙黄色的喹啉二酮衍生物KLT-02。m.p.＞350℃。1H NMRδ9.39(d，1H)，8.92(d，1H)，8.54(d，1H)，7.78(d，1H)，7.21(d，1H)，6.82(d，1H)，4.49(q，2H)，1.46(t，3H)。MS(m/z)：336(M+)。
喹啉二酮衍生物KLT-02的结构式如下：
Figure A20061003648400061
实施例六：喹啉二酮衍生物抗菌活性测定
应用琼脂稀释法测定试验化合物的MIC(μg/ml)值。
1.抗菌药物原液的配制：原液浓度为测定最高浓度的10倍以上，配制好以后用滤过法除菌，小量分装备用。
2.含药琼脂的制备：用半稀释法将原液稀释成10个梯度浓度。分别取1ml加入一系列已做好标记，内径为90mm的平板内。再取已灭菌50度的MH琼脂19ml，加进平板内，混匀后冷却。
3.接种：用接种器在划好标记的含药平板上逐个接种，每次接种量为1～2μL(含菌量约106CFU/mL)。最后接种不含药物的生长对照板，以检查整个实验过程中测试菌的存活状态。
4.孵育：待接种点菌液干后，平板置37℃孵育18-24h。
5.结果判断：菌落完全生长被完全抑制的最低药物浓度为该药对检测菌的MIC。单一菌落生长可忽略不计。
发现测试的喹啉二酮化合物对几种革兰氏阳性菌显示出显著的抑制活性。其中，喹啉二酮衍生物KLT-2对耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)具有很强的抑制活性，比阳性对照的万古霉素活性高4倍。
                          喹啉二酮衍生物抗菌活性测定结果
  化合物   抗菌活性MIC(μg/mL)
  大肠杆菌E.coli   金葡萄球菌S.aureus   乙型溶血性链球菌β-Hemolyticstreptococcus   白色念株菌Candida albicans   耐甲氧西林金葡萄菌MRSA
  KLT-2   64   0.125   1   8   0.125
  KLT-N1   ＞128   12.5   12.5   64   16
  KLT-N2   ＞128   12.5   12.5   64   16
  KLT-01   ＞128   6.25   12.5   32   8
  KLT-02   ＞128   ＜6.25   12.5   32   8
  阿莫西林Amoxicillin   ＞128   0.5   0.5   32   32
  万古霉素Vancomycin   ＞128   0.5   ＞128   ＞128   0.5

Claims (6)

1.如式I所示的喹啉二酮衍生物：
          式I
式I中R1所代表的基团为：-H，C1-C4的烷基、苯基、邻甲苯基或对甲苯基；R2所代表的基团为：-Cl，-F，-OH，-NH2，-COOH或C1-C4的烷基；R3所代表的基团为：-Cl，-F，-OH，-NH2，-COOH或C1-C4的烷基。
2.权利要求1所述的喹啉二酮衍生物作为制备抗菌药物的应用。
3.按照权利要求2所述的应用，其特征是所述的抗菌药物是抗革兰氏阳性菌的药物。
4.按照权利要求2所述的应用，其特征是所述的抗菌药物是抗耐甲氧西林金葡萄菌的药物。
5.一种用于抗菌的药物，其特征是该药物含有权利要求1所述的喹啉二酮衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
6.按照权利要求5所述的药物，其特征是该药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
CNB2006100364840A 2006-07-14 2006-07-14 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 Expired - Fee Related CN100441580C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100364840A CN100441580C (zh) 2006-07-14 2006-07-14 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006100364840A CN100441580C (zh) 2006-07-14 2006-07-14 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1887884A true CN1887884A (zh) 2007-01-03
CN100441580C CN100441580C (zh) 2008-12-10

Family

ID=37577166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006100364840A Expired - Fee Related CN100441580C (zh) 2006-07-14 2006-07-14 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100441580C (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093358A (zh) * 2011-02-21 2011-06-15 中山大学 溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
CN113501826A (zh) * 2015-01-08 2021-10-15 美国政府健康及人类服务部 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
WO2000053594A1 (fr) * 1999-03-10 2000-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives aminomethylpyrrolidine possedant des substituants aromatiques
KR100344853B1 (ko) * 1999-05-04 2002-07-19 유충규 항진균제로 유용한 신규 6,7-이치환-5,8-퀴놀린디온 유도체
PT1336611E (pt) * 2000-11-20 2007-12-06 Daiichi Sankyo Co Ltd Compostos desalogenados
CN1183115C (zh) * 2003-09-19 2005-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093358A (zh) * 2011-02-21 2011-06-15 中山大学 溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
CN102093358B (zh) * 2011-02-21 2012-09-05 中山大学 溴代中氮茚并喹啉二酮类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
CN113501826A (zh) * 2015-01-08 2021-10-15 美国政府健康及人类服务部 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮

Also Published As

Publication number Publication date
CN100441580C (zh) 2008-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2711202B2 (ja) ブドウ球菌抗菌剤
CN115869306B (zh) Iowh-032用于制备抗***感染药物中的应用
Satokata et al. Chalcones with potential antibacterial and antibiofilm activities against periodontopathogenic bacteria
CN111096969A (zh) sutezolid(PNU-100480)在鸟分枝杆菌复合群感染中的应用
CN1887884A (zh) 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
Sibanda et al. In vitro antibacterial activities of crude extracts of Garcinia kola seeds against wound sepsis associated Staphylococcus strains
Aiemsaard et al. Lemongrass essential oil enhances antibacterial activity of cephalexin against Staphylococcus pseudintermedius isolated from dogs with superficial pyoderma.
CN115400105B (zh) 焦棓酸在制备抗马链球菌兽疫亚种药物中的应用
EP2317998B1 (en) Fulvic acid and antibiotic combination
JPH0820510A (ja) 抗菌活性のある香辛料、およびこれを原料とする抗菌剤
CN113082026B (zh) 一种青蒿素衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用
CN1974557A (zh) 5－芳胺喹啉－7,8－二酮类衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
JP5968992B2 (ja) グラム陽性球菌検出用培地
CN114272246A (zh) 尿嘧啶在制备抗感染药物中的应用
CN109432107B (zh) 二甲双胍和多西环素的组合物及其在制备细菌感染性疾病的药物中的应用
CN106860447B (zh) 利鲁唑在抑制金黄色葡萄球菌方面的应用
Hodinka et al. Comparative in vitro activity of IY146032 (daptomycin), a new lipopeptide antimicrobial
WO2018010403A1 (zh) 药用纳米材料组合物dg-5用于抗耐药菌的用途
CN1830962A (zh) 2，6－二吡啶烯环己酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
Kline et al. Comparative in-vitro activity of LY146032 and eight other antibiotics against gram-positive bacteria isolated from children
CN110237058B (zh) 柠檬醛在抑制多重耐药霍氏肠杆菌生长中的应用
KR101651170B1 (ko) 람노리피드를 포함하는 바이오필름 형성 억제용 조성물 및 이를 이용한 바이오필름 형성 억제 방법
Oli et al. A study of scanning electron microscope of vancomycin resistant Enterococcus faecalis from clinical isolates
Mraović et al. The activity of ofloxacin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus
CN113398128A (zh) 截短侧耳素类化合物在治疗万古霉素耐药屎肠球菌感染性疾病中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081210

Termination date: 20150714

EXPY Termination of patent right or utility model