CN1871249A - 热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 - Google Patents

热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 Download PDF

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Abstract

一种具有极好热稳定性的盐酸表柔比星的结晶形式，这里称为“II型”结晶盐酸表柔比星。II型结晶盐酸表柔比星粉末X射线衍射图的衍射角(2θ)和相对强度P(％)的平均值如下表(I)所示。

Description

热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法
相关申请
本申请要求2003-7-2提交的美国临时申请60/484,132的优先权。美国临时申请60/484,132被纳入本文作为参考，这就如同该申请被全部在此列出。
发明领域
本发明一般涉及盐酸表柔比星的结晶形式，盐酸表柔比星是一种被用作抗癌化疗药物的化合物。具体地说，本发明涉及盐酸表柔比星的一种特定结晶形式，这种形式以其改进的热稳定性而著称。此外，本发明涉及制造盐酸表柔比星的上述结晶形式的方法以及用盐酸表柔比星的上述结晶形式来治疗人类和/或动物癌症的方法。
发明背景
蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如其中包括柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。例如，这些化合物已显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它实体肿瘤中有用。
美国专利4,112,076、4,345,068、4,861,870、5,945,518和5,874,550揭示了用下式表示的盐酸表柔比星的制备以及它作为抗癌药的用途：
Figure A20048001912700041
目前，有两种主要的从溶液中提取盐酸表柔比星的方法。第一种方法包括用氯化氢的甲醇溶液处理表柔比星碱的有机溶液。参见例如，美国专利4,112,076。或者，第二种方法包括在丙酮的帮助下从水溶液或有机水溶液中沉淀盐酸表柔比星。参见例如，美国专利4,861,870。
美国专利6,087,340揭示了一种含有盐酸表柔比星的随时可用的可注射溶液。更具体地说，340号专利揭示了一种稳定的、可注射的、无菌的、无热原的蒽环类抗生素糖苷溶液，这种溶液基本上由溶于药学上可接受的溶剂的蒽环类抗生素糖苷的药学上可接受的盐组成，因此，它不是从冻干物重配的，其pH为2.5-3.5，并优选含在密封的玻璃容器中。虽然340号专利揭示了随时可用的可注射制品，但该专利未揭示作为原料药的盐酸表柔比星本身的稳定化作用。
美国专利6,376,469揭示了具有改进的热稳定性的β型结晶盐酸氨柔比星。
需要有具有改进的热稳定特性的盐酸表柔比星的结晶形式。盐酸表柔比星不同结晶形式的热稳定性的变化在本发明中第一次被描述。
发明概述
本发明涉及一种新的严格定义的盐酸表柔比星的结晶形式，在这里被称为“II型”结晶盐酸表柔比星，它具有极好的热稳定性。盐酸表柔比星不同结晶形式的热稳定性的变化描述在这里。
II型结晶盐酸表柔比星以具有下表所示衍射角(2θ)和相对强度P(％)平均值的粉末X射线衍射图为特征：
  衍射角   相对强度
  2Θ   P(％)
  5.236   9.8
  9.212   12.5
  13.732   15.5
  16.446   4.8
  18.234   5
  21.114   9.7
  22.529   25.5
  24.071   29.9
  25.879   18.4
  27.762   16.5
  29.757   10.1
  34.392   4.4
  38.157   13.1
  44.293   5.9
  64.699   7.7
  77.815   100
因此，本发明的一些目的如下：
(1)提供一种以改进的热稳定特性而著称的盐酸表柔比星的结晶形式(及其制造方法)。
(2)提供一种从有机水溶液的含水部分结晶盐酸表柔比星的提取方法。
(3)提供一种在2-5的pH范围内进行结晶的提取方法。
(4)提供一种在20℃或更高温度下进行结晶的提取方法。
(5)提供一种用具有C1-C4分支链的醇、酮、腈以及它们的混合物等亲水性有机溶剂进行结晶的提取方法。
因此，本发明的一个目的是提供盐酸表柔比星的一种结晶形式(即II型)，这种结晶形式以相比盐酸表柔比星的其它结晶形式具有改进的热稳定特性而著称。本发明的另一个目的是提供一种合成上述II型盐酸表柔比星的结晶形式的方法。
附图简述
图1显示了II型结晶盐酸表柔比星的温度-热流图。
图2显示了II型结晶盐酸表柔比星的IR光谱图。
图3显示了I型结晶盐酸化物的温度-热流图。
图4显示了I型结晶盐酸表柔比星的IR光谱图。
图5显示了II型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射谱。
图6显示了I型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射谱。
图7显示了I型和II型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射谱。
发明详述
本发明涉及II型结晶盐酸表柔比星，它可通过从合适的溶剂(如水或水和亲水性有机溶剂的混合物)中结晶盐酸表柔比星来制造。优选在20℃或更高温度下进行II型盐酸表柔比星的结晶。
结晶可通过加入亲水性有机溶剂来进行，优选在水或溶剂-水溶液混合物中的盐酸表柔比星溶液中加入具有C1-C3分支碳链的醇。水溶液或溶剂-水溶液中盐酸表柔比星的质量浓度优选为5％-50％，更优选为10％-30％。溶液的pH优选保持在2-5之间。
溶剂的体积优选比盐酸表柔比星溶液的体积大2-20倍。结晶步骤在20℃-90℃的温度下进行，优选20℃-50℃。结晶时间在0.5-12小时之间，优选在2-5小时之间。
用这种方法获得的II型结晶盐酸表柔比星可用本领域的一般技术人员已知的标准方法(例如通过玻璃滤器真空过滤或离心过滤)来提取，然后将晶体干燥。制得的II型结晶盐酸表柔比星可用来制造盐酸表柔比星的最终剂型。出于举例而不是限制的目的，II型结晶盐酸表柔比星可被冻干(例如冷冻干燥)或溶于溶液以进行静脉注射。对于静脉注射应用，可将II型结晶盐酸表柔比星溶于合适的载体或精通此领域的技术人员已知的各种载体。
下面两个实施例揭示了制造II型结晶盐酸表柔比星的方法。
实施例1
(1)将水或乙醇-水混合物(pH 3-4)中的盐酸表柔比星(10.0克)溶液在40℃下低压蒸发直至溶液变为凝胶状态。
(2)然后在剩余溶液中加入剩余溶液体积12倍的1-丙醇并搅拌3小时。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体，用10ml丙酮洗涤并在室温下干燥。
(4)得到9.3克II型盐酸表柔比星晶体。
(5)由图1可见，II型结晶盐酸表柔比星的熔点约为207℃，伴随分解(热阶段2℃/min)。图2显示了II型结晶盐酸表柔比星的IR光谱(IR(KBr))。峰/谷出现在3415、2928、1720、1620、1576、1510、1413、1371、1284、1239、1210、1162、1115、1068、1019、991、930、908、880、814、768、719、693、595cm-1。
实施例2
(1)将水或乙醇-水混合物(pH 3-4)中的盐酸表柔比星(10.0克)溶液在40℃下低压蒸发直至溶液变为凝胶状态。
(2)然后在剩余溶液中加入原溶液体积10倍的无水乙醇并搅拌2小时。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体，用10ml乙醇和10ml丙酮洗涤并在室温下干燥。
(4)得到7.5克II型盐酸表柔比星晶体。
下面的实施例(实施例3)揭示了制造I型盐酸表柔比星晶体，即美国专利4,861,870所述的盐酸表柔比星晶体的方法。
实施例3
(1)该步骤与上面实施例1的步骤1相同。
(2)将盐酸表柔比星的凝胶溶液倒入300ml丙酮。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体并50ml丙酮洗涤。
(4)得到9.7克I型盐酸表柔比星晶体。
由图3可见，I型结晶盐酸表柔比星的熔点约为196℃，伴随分解(热阶段2℃/min)。图4显示了I型结晶盐酸表柔比星的IR光谱(IR(KBr))。峰/谷出现在3430、2934、2027、1724、1617、1583、1508、1445、1412、1284、1236、1211、1162、1121、1064、1018、992、931、909、876、814、792、767、738、721、693、588和465cm-1。
实施例4
对I型和II结晶盐酸表柔比星进行光学显微镜分析的结果描述如下：
使用的显微镜：带有偏振滤光片的Labomed CXRIII光学显微镜。在实施例1(II型)和参考实施例3(I型)中获得的盐酸表柔比星样品都显示出双折射，因此是各向异性晶体。
实施例5
在该实施例中，获得了I型和II型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射光谱。粉末X射线衍射光谱用Rigaku Cu阳极X射线衍射仪(MiniFlex)测量。样品的分析条件如下：
起始角度：3
终止角度：90
取样：0.02
扫描速度：1.00
X射线粉末衍射用Copper Kα(入射X射线λ＝1.5406_)进行
垂直θ：2θBertrano仲聚焦衍射仪
零闪烁(脉冲高度PMT)检测仪
Kβ镍滤光片
测得的粉末X射线衍射光谱结果如下：
在实施例1(II型)和参考实施例3(I型)中获得的样品的X射线衍射图不同。下面的表1显示了II型结晶盐酸表柔比星XRD分析的衍射角(2Θ)和相对强度(P％)。相反，下面的表2显示了I型结晶盐酸表柔比星XRD分析的衍射角(2Θ)和相对强度(P％)。
  2Θ   d(A)   BG   峰   P(％)   面积   FWHM
  5.236   16.8641   22   415   9.8   122   0.234
  9.212   9.5918   15   531   12.5   207   0.311
  13.732   6.4434   40   658   15.5   211   0.256
  16.446   5.3855   122   204   4.8   115   0.449
  18.234   4.8614   74   214   5   105   0.39
  21.114   4.2042   43   411   9.7   233   0.453
  22.529   3.9433   323   1084   25.5   405   0.299
  24.071   3.6941   102   1272   29.9   422   0.265
  25.879   3.44   75   780   18.4   348   0.357
  27.762   3.2108   71   701   16.5   319   0.363
  29.757   2.9999   109   428   10.1   150   0.279
  34.392   2.6055   67   186   4.4   101   0.434
  38.157   2.3566   114   558   13.1   196   0.28
  44.293   2.0433   78   249   5.9   91   0.292
  64.699   1.4395   19   328   7.7   130   0.316
  77.815   1.2264   41   4250   100   1817   0.342
表1.II型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2Θ)和相对强度(P％)。
  2-Θ   d(A)   BG   峰   P(％)   面积   FWHM
  38.236   2.3519   8   1750   47.7   585   0.267
  44.453   2.0363   6   802   21.9   302   0.301
  64.825   1.4371   7   373   10.2   141   0.301
  77.955   1.2246   21   3667   100   1520   0.331
  82.139   1.1725   12   277   7.6   120   0.344
表2.I型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2Θ)和相对强度(P％)。
I型结晶盐酸表柔比星在约38度有单个强信号。相反，II型结晶盐酸表柔比星在整个光谱中有多个强信号。图5显示了在实施例1中获得的II型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射谱。图6显示了在实施例3(参考)中获得的I型结晶盐酸表柔比星的粉末X射线衍射谱。图7显示了I型和II型结晶盐酸表柔比星的叠加X射线衍射谱。
实施例6
下面的实施例例举了相比I型结晶盐酸表柔比星，II型结晶盐酸表柔比星改进的热稳定性。
将实施例1中获得II型结晶盐酸表柔比星和参考实施例3中获得的I型结晶盐酸表柔比星在40℃下放置6个月以模拟加速储存条件。通过研究以下参数来研究和测量热稳定性：(1)测定(HPLC法)，(2)阿霉素酮(doxorubicinone)的量(阿霉素酮—表柔比星的苷元—是表柔比星的主要降解产物)，和(3)总杂质。该研究的结果显示在下面的表3和表4中。
*无水且无溶剂
表3：II型结晶盐酸表柔比星的稳定性数据
  月数   加速储存条件40℃±2℃
  ESP01批   ESP02批   ESP03批
  测定*   阿霉素酮   总杂质   测定*   阿霉素酮   总杂质   测定*   阿霉素酮   总杂质
  最初   99.2   0.04   0.39   99.3   未检测   0.37   99.0   0.06   0.42
  3   99.1   0.07   0.44   99.0   0.06   0.44   99.1   0.12   0.48
  6   99.1   0.12   0.50   99.0   0.14   0.51   99.0   0.15   0.53
*无水且无溶剂
表4：I型结晶盐酸表柔比星的稳定性数据
  月数   加速储存条件40℃±2℃
  ESP04批   ESP05批   ESP063批
  测定*   阿霉素酮   总杂质   测定*   阿霉素酮   总杂质   测定*   阿霉素酮   总杂质
  最初   98.8   0.17   0.42   99.0   0.21   0.45   99.2   0.07   0.42
  3   94.3   2.1   2.7   94.0   2.4   3.0   95.1   1.8   2.4
  6   89.0   6.0   7.6   90.1   5.8   7.7   90.2   5.4   6.9
*无水且无溶剂
表3和4的结果证实，II型结晶盐酸表柔比星具有远高于I型结晶盐酸表柔比星的热稳定性。这是特别有利的，因为相比I型结晶盐酸表柔比星，由于降解程度和杂质较少，II型结晶盐酸表柔比星将在较长时期保存其功效。这还意味着II型结晶盐酸表柔比星的保存期将长于I型结晶盐酸表柔比星的保存期。
尽管上面已经显示并描述了本发明的实施方案，当在不背离本发明范围的情况下做出各种改进。因此，在以下权利要求及其等价条件的范围内本发明是不受限制的。

Claims (14)

1.一种结晶盐酸表柔比星，其粉末X射线衍射图的衍射角(2Θ)和相对强度(P(％))的平均值如下表所示：   衍射角   相对强度   2Θ   P(％)   5.236   9.8   9.212   12.5   13.732   15.5   16.446   4.8   18.234   5   21.114   9.7   22.529   25.5   24.071   29.9   25.879   18.4   27.762   16.5   29.757   10.1   34.392   4.4   38.157   13.1   44.293   5.9   64.699   7.7   77.815   100
2.如权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星，其熔点约为207℃。
3.一种制造如权利要求1所述结晶盐酸表柔比星的方法，所述方法包括在20℃或更高温度下结晶盐酸表柔比星。
4.如权利要求3所述的方法，所述方法包括从亲水性有机溶剂和以下一种溶剂中的盐酸表柔比星溶液中结晶盐酸表柔比星：水或亲水性有机溶剂在水中的混合物。
5.如权利要求3所述的方法，所述方法包括：
a.将盐酸表柔比星溶于水或亲水性有机溶剂在水中的混合物以形成溶液；
b.将溶液的pH调节到3和4之间；
c.在约40℃蒸发溶液直至溶液呈凝胶状态；和
d.在约20-90℃的温度下加入亲水性有机溶剂来结晶盐酸表柔比星。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述结晶温度为20℃-50℃。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述亲水性有机溶剂包含1-丙醇或乙醇。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述亲水性有机溶剂包含具有C1-C3分支碳链的醇。
9.一种制造盐酸表柔比星冻干制品的方法，所述方法包括将权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星溶于水，并冷冻干燥溶解的盐酸表柔比星。
10.如权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星在治疗人类或动物癌症中的应用。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有溶于适当载体并用于静脉注射的如权利要求1所述结晶盐酸表柔比星，用于治疗人类或动物的癌症。
12.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予人类或动物按照权利要求9所述方法制造的盐酸表柔比星冻干制品。
13.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予人类或动物如权利要求11所述的药物组合物。
14.如权利要求3所述的方法，所述方法包括：
a.将盐酸表柔比星溶于水或亲水性有机溶剂在水中的混合物以形成溶液；
b.将溶液的pH调节到2和5之间；
c.在约40℃蒸发溶液直至溶液呈凝胶状态；和
d.在约20-90℃的温度下加入亲水性有机溶剂来结晶盐酸表柔比星。
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