CN1683367A - 兰索拉唑钠盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有抗溃疡作用的稳定性和流动性及水溶解性显著提高的兰索拉唑钠盐的制备方法，还涉及一种兰索拉唑钠盐在制备药物组合物中的应用，将兰索拉唑游离酸与带有金属钠离子的碱性化合物反应得到兰索拉唑钠盐，然后分离得到，既能获得高纯度的兰索拉唑钠盐，又有较高的收率，产品稳定性好，而且工艺简单，成本低廉，制备的药物组合物注射用兰索拉唑钠，具有血管刺激性小、无过敏和溶血现象、安全性高的特征。

Description

兰索拉唑钠盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有抗溃疡作用的稳定性和流动性及水溶解性显著提高的兰索拉唑钠盐的制备方法，还涉及一种兰索拉唑钠盐在制备药物组合物中的应用。

技术背景

兰索拉唑(Lansoprazole，商品名为AG-1749)是80年代末由日本武田公司开发的具有酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物，1986年由Nohara Akira等首先合成，并通过临床试验证明该化合物具有抗溃疡活性，抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，毒性低等特点，(US4628098，US4689333，US5026560)。

兰索拉唑在水和己烷中几乎不溶，极易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，略溶于乙醇，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈。

兰索拉唑在酸性和中性介质中易于降解，在水溶液中的降解速率随PH降低而加快，25℃，PH5.0时在水溶液中降解半衰期约为0.5小时；PH7.0时降解半衰期约为18小时。

据US5223515报道，兰索拉唑在水中的溶解度受PH影响较大。在中性水溶液中几乎不溶。只有当PH大于11的碱性条件下才有一定的溶解度，当PH值小于11时其溶解度极低(PH为13时33mg/ml，PH为11时1mg/ml，PH为3-9时0.06-0.01mg/ml)。在其溶液的稳定性方面，兰索拉唑在碱性溶液中具有良好的稳定性，当溶液的PH降至中性和酸性时，其稳定性随之下降，并且此溶液很快变成深紫色。

兰索拉唑具有一个手性中心-硫原子，具有两个光学异构体，R型和S型。关于兰索拉唑手性拆分技术已分别在专利WO99/38512，WO99/38513，DE4035455，WO9617077，WO96/02535，WO97/02261，CN1117747C等作了描述。已有技术制备的兰索拉唑游离碱，稳定性差，遇光、空气易变质，并且其结晶性粉末流动性差，疏松，常带有静电，不易贮存，为药物制剂生产操作造成一定的麻烦。

因此，将兰索拉唑与碱性阳离子制成兰索拉唑钠盐，具有较好稳定性、流动性和水溶解性，便于储存，更适合制备药物制剂，尤其是注射剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足而提供一种制备白色粉末状的兰索拉唑钠盐的方法，使兰索拉唑钠盐的收率高，产品稳定性好，流动性好，在水中溶解度大大提高，而且其工艺简单，成本低廉。

本发明的另一目的在于克服现有技术中存在的不足而提供一种利用兰索拉唑钠盐的较好流动性、稳定性、水中溶解性而制备生物利用度高、稳定性好的药物组合物，如口服固体制剂，注射剂等。

本发明的目的是这样实现的：

一种兰索拉唑钠盐的制备方法：兰索拉唑钠盐的结构通式为：

将兰索拉唑游离酸与带有金属钠离子的碱性化合物反应得到兰索拉唑钠盐，然后分离得到。

兰索拉唑盐的制备是通过兰索拉唑(RS消旋体，R-构型，S-构型)游离酸的弱酸性，与带有阳离子的强碱性化合物发生中和反应而制得。具体制备兰索拉唑盐的方法可以为以下几种：

(1)、将兰索拉唑游离酸分散于含醇的溶剂中，滴加带有金属钠离子的碱性化合物的水溶液，在0～120℃搅拌反应5分钟至60分钟，金属钠离子的碱性化合物与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，使溶液在-20～20℃温度下结晶，分离得到兰索拉唑钠。所述的带有金属钠离子的碱性化合物是指氢氧化钠NaOH、氢化钠NaH、烷基胺钠NaNR、烷基醇钠NaOR之一，其中R为C₁-C₄烷基。

(2)、用氢氧化钠水溶液与兰索拉唑游离酸反应，氢氧化钠与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，氢氧化钠水溶液浓度为1～35％，在温度为0～120℃范围内搅拌反应5分钟至120分钟，用水不溶或部分互溶的有机溶剂进行萃取1～4次，合并有机相，减压浓缩，用非水溶剂精制处理，得到兰索拉唑钠。

(3)、用醇钠NaOR与兰索拉唑游离酸反应，醇钠NaOR与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，其中R为C₁-C₄烷基，在非水相中反应制得。

所述的兰索拉唑游离酸是指RS型兰索拉唑消旋体、R型兰索拉唑或S型兰索拉唑之一。

一种含有兰索拉唑钠盐的药物组合物：在药物组合物中含有兰索拉唑钠盐的活性成份，药物组合物优选为一种注射剂，最优选冻干粉针剂，适于静脉给药。为制备本发明兰索拉唑钠盐的注射剂，注射剂优选冻干粉针剂，即将这种冻干粉溶解或稀释在不含非水溶剂的溶剂中得到。

含有兰索拉唑钠盐的冻干粉针剂中各原辅料的重量比为葡甲胺∶糖类∶兰索拉唑钠盐为0.1-1.0mg∶0.1-20mg∶1mg。具体为：

注射剂中含有葡甲胺，用量与主药比0.1～1.0mg∶1mg，即选取1mg兰索拉唑钠盐需选用葡甲胺0.1-1.0mg，优选葡甲胺0.1-0.8mg，最优选葡甲胺0.2-0.6mg，葡甲胺可以阻止由于它的缓冲作用带来的PH值的降低，还可以抑制杂质的沉淀所导致的产品质量的恶化，而且，加入葡甲胺可以使PH值维持在9-11，甚至根据浓度可以使调整PH值在8-11。

该注射剂中还含有糖类，选取每1mg的兰索拉唑钠盐，需选取0.1-20mg的糖类，优选糖类0.5-10mg，最优选1-5mg。注射剂含有的糖类主要是指：单糖(如葡萄糖、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、麦芽三糖和麦芽四糖)、二糖(如蔗糖、乳糖、纤维素二糖和麦芽糖)、三糖(如棉子糖)、糖醇(如山梨糖醇、环己六醇和甘露糖醇)、多糖(如葡聚糖、软骨素硫酸酯、透明质酸和糊精硫酸酯)及其盐类(如软骨素硫酸酯钠和透明质酸钠)、和环糖(如环状糊精和支链环状糊精)。在这些糖类中，优选糖醇，最优选甘露醇。

含有兰索拉唑钠盐的药物组合物用于动物和人类的胃酸分泌抑制、预防或治疗消化性溃疡、胃炎、治疗返流性食管炎NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡或幽门螺杆菌导致的疾病。

用本发明方法得到的兰索拉唑钠盐可用于治疗和预防哺乳动物(如人、猴、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)的消化性溃疡(如胃溃疡(gastriculcer)、十二指肠溃疡、胃溃疡(stomach ulcer)、Zollinger-Ellison综合症等)，胃炎、反流性食管炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌(包括由于白介素-1遗传多态性促使白介素-1β产生而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽门螺旋杆菌；抑制消化性溃疡、急性紧张性溃疡和出血性胃炎导致上胃肠道出血；抑制由于侵入性应激反应(源自大外科手术所必要的手术后强化处理的应激反应，和源自脑血管疾病、头部外伤、多器官衰竭和深度烧伤所必要的强化治疗的应激反应)导致的上胃肠道出血；治疗和预防非甾体抗炎药导致的溃疡；治疗和预防胃酸过多症和手术后紧张导致的溃疡；麻醉前给药等。

本发明具有如下积极效果：

本发明提供的兰索拉唑钠盐制备方法，既能获得高纯度的兰索拉唑钠盐，又有较高的收率，产品稳定性好，而且工艺简单，成本低廉。

本发明制备的药物组合物注射用兰索拉唑钠，具有血管刺激性小、无过敏和溶血现象、安全性高的特征。

试验1：

分别取实施例3制备的兰索拉唑钠盐，开口置密封干燥器中，60℃条件下放置10天，于第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果表明，兰索拉唑钠盐与兰索拉唑相比有较好的热稳定性，更利于储存，制备药物制剂。

样品	0天			10天
							外观性状	有关物质(％)	含量(％)	外观性状	有关物质(％)	含量(％)
	兰索拉唑	类白色结晶性粉末	0.32	99.74	红褐色结晶性粉末	1.10							98.40
兰索拉唑钠							类白色固体粉末	0.10	99.88	类白色固体粉末	0.46	99.35

(一)、含量测定：

(1)、色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺∶磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。

(2)、测定法：取兰索拉唑对照品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

(二)、有关物质：

避光操作，精密称取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积。

试验2：

取注射用兰索拉唑钠(30mg)1支，临用前用5ml注射用水注入冻干粉小瓶内溶解，再用0.9％氯化钠注射液50ml稀释上述溶液。

常规方法经兔耳缘静脉缓慢注射注射用兰索拉唑钠溶液及0.9％氯化钠注射液，给药体积2.5ml/kg，每日静注一次，连续5天。结果：给药侧耳缘静脉有轻度充血，停药后48小时耳缘静脉外观无异常。病理组织学检查结果显示，静注药物侧耳缘静脉与0.9％氯化钠注射液侧比较，结构正常，未见内皮细胞损伤、血栓形成及其它病理变化。表明对兔耳缘静脉血管无刺激性。

用雄性豚鼠24只，进行了注射用兰索拉唑钠的过敏性试验，结果显示注射用兰索拉唑钠对豚鼠无致敏性。

注射用兰索拉唑钠溶液加至兔红细胞悬液中，观察试验结果表明既无溶血现象，又无红细胞凝集现象。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明不被这些实施例所限制。

实施例1：兰索拉唑钠盐的制备方法：

兰索拉唑(100.0g，0.27mol)加至0.1mol/l当量氢氧化钠的水溶液270ml。搅拌5分钟，加入二氯甲烷270ml，持续搅拌10min，分液，水相用270ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，过滤澄清，减压浓缩至约120ml。然后加乙醇600ml，蒸干，加乙酸乙酯700ml搅拌回流30min，然后冷却放置过夜，过滤，滤饼用***洗涤，40℃真空干燥，得兰索拉唑钠盐(95.4g)，收率90％，纯度99.45％，mp160℃～162℃。

实施例2：兰索拉唑钠盐制备方法：

剧烈搅拌下，将兰索拉唑139g加至四氢呋喃(1300ml)和50％氢氧化钠溶液300ml的混合溶液中，持续搅拌45min，再加三氯乙烯570ml室温搅拌过夜，混合物冷却至5℃，搅拌2小时。

沉淀物过滤，滤饼用三氯乙烯(500ml)洗涤，50℃以下减压干燥得兰索拉唑钠(125g)，纯度99.84％。

实施例3：兰索拉唑钠盐制备方法：

兰索拉唑12.8g加至48ml异丙醇，将33％(W/W)氢氧化钠水溶液4g滴加至浆状物中，室温下搅拌20分钟，得澄清溶液，滤除不溶物，冷却，缓慢析出沉淀，过滤并真空干燥得兰索拉唑钠(12.5g)收率92％，纯度99.88％。mp161.0℃～161.8℃

实施例4：兰索拉唑钠盐制备方法：

将29.6g氢氧化钠溶于84ml水中。

将25.6g兰索拉唑加至185ml异丙醇中，将氢氧化钠水溶液加入浆状物中，搅拌至溶液澄清，过滤除不溶物，加热溶液至50℃左右，加甲醇45ml，冷却至-8℃~-10℃搅拌过夜，过滤，滤饼用异丙醇∶甲醇(76∶20)洗涤，真空干燥，得固体兰索拉唑钠(25.0g)，收率91.6％，纯度99.78％。mp160.0℃～163℃。

实施例5：兰索拉唑钠盐制备方法：

将40g兰索拉唑混悬于160ml异丙醇，搅拌滴加4.3g氢氧化钠溶于9.0ml水制成的溶液，将浆状物室温下搅拌30分钟，溶液变澄清，过滤滤除少量不溶物，用少量异丙醇洗涤，合并滤液，将溶液缓慢降温，析出沉淀，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，40℃真空干燥。得固体兰索拉唑钠(39.0g)，收率92％，纯度99.82％。mp160.5℃～162.5℃。

实施例6：含有兰索拉唑钠盐的冻干粉针剂的制备方法：

             兰索拉唑钠盐                    32g

             葡甲胺                          10g

             甘露醇                          60g

             注射用水                        2000ml

                                         制成1000支

1、称取兰索拉唑钠盐32克，加注射用水400ml，30℃左右搅拌至完全溶解，得溶液(1)；

2、称取处方量的葡甲胺，加新鲜注射用水100ml搅拌至完全溶解，得溶液(2)；

3、称取处方量的甘露醇，加新鲜注射用水800ml(全量的40％)搅拌至完全溶解。加3‰针用活性炭搅拌20分钟，脱炭过滤，得溶液(3)。

先合并溶液(2)和溶液(3)，然后再与溶液(1)混合，补加新鲜注射用水至全量2000ml。药液先用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，取样测含量和碱度PH(PH值控制在10.4～12.0之间)，热源，澄明度检查合格后，滤液半加塞分装于10ml管制抗生素瓶，每瓶2.0ml，-35℃预冻保持约4小时，逐渐升温至-15℃减压干燥约9小时，第二次逐渐升温至35℃干燥约7小时(真空度13.3pa)，轧盖，灯检，包装。

Claims (10)

1、一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：兰索拉唑钠盐的结构通式为：

将兰索拉唑游离酸与带有金属钠离子的碱性化合物反应得到兰索拉唑钠盐，然后分离得到。

2、根据权利要求1所述的一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：将兰索拉唑游离酸分散于含醇的溶剂中，滴加带有金属钠离子的碱性化合物的水溶液，在0～120℃搅拌反应5分钟至60分钟，金属钠离子的碱性化合物与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，使溶液在-20～20℃温度下结晶，分离得到兰索拉唑钠。

3、根据权利要求1所述的一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：用氢氧化钠水溶液与兰索拉唑游离酸反应，氢氧化钠与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，氢氧化钠水溶液浓度为1～35％，在温度为0～120℃范围内搅拌反应5分钟至120分钟，用水不溶或部分互溶的有机溶剂进行萃取1～4次，合并有机相，减压浓缩，用非水溶剂精制处理，得到兰索拉唑钠。

4、根据权利要求1所述的一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：用醇钠NaOR与兰索拉唑游离酸反应，醇钠NaOR与兰索拉唑游离酸的摩尔比1∶1～5∶1，其中R为C₁-C₄烷基，在非水相中反应制得。

5、根据权利要求2所述的一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：所述的带有金属钠离子的碱性化合物是指氢氧化钠NaOH、氢化钠NaH、烷基胺钠NaNR、烷基醇钠NaOR之一，其中R为C₁-C₄烷基。

6、根据权利要求2、3或4所述的所述的一种兰索拉唑钠盐的制备方法，其特征在于：所述的兰索拉唑游离酸是指RS型兰索拉唑消旋体、R型兰索拉唑或S型兰索拉唑之一。

7、一种含有兰索拉唑钠盐的药物组合物，其特征在于：在药物组合物中含有兰索拉唑钠盐的活性成份，药物组合物为一种注射剂，注射剂是一种冻干粉针剂适于静脉给药。

8、根据权利要求7所述的一种含有兰索拉唑钠盐的药物组合物，其特征在于：含有兰索拉唑钠盐的冻干粉针剂中各原辅料的重量比为葡甲胺∶糖类∶兰索拉唑钠盐为0.1-1.0mg∶0.1-20mg∶1mg。

9、根据权利要求8所述的一种含有兰索拉唑钠盐的药物组合物，其特征在于：所述的糖类是一种糖醇，尤其是指甘露醇。

10、根据权利要求8或9所述的一种含有兰索拉唑钠盐的药物组合物，其特征在于：含有兰索拉唑钠盐的药物组合物用于动物和人类的胃酸分泌抑制、预防或治疗消化性溃疡、胃炎、治疗返流性食管炎NUD、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡或幽门螺杆菌导致的疾病。