CN1871014A - 含有***素的药物组合物 - Google Patents
含有***素的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1871014A CN1871014A CNA2004800315504A CN200480031550A CN1871014A CN 1871014 A CN1871014 A CN 1871014A CN A2004800315504 A CNA2004800315504 A CN A2004800315504A CN 200480031550 A CN200480031550 A CN 200480031550A CN 1871014 A CN1871014 A CN 1871014A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oil
- water
- pharmaceutical composition
- prostaglandin
- latanoprost
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供在含有***素F2α衍生物的制剂中、***素F2α的分解被抑制的稳定的水性药物组合物。解决上述课题的方法是将***素F2α衍生物由油、例如中链脂肪酸甘油三酯、水溶性高分子与水一起制成水包油型乳液。
Description
技术领域
本发明涉及是含有***素F2α衍生物、油、水溶性高分子与水而形成的水包油型乳液的药物组合物以及在该组合物中抑制***素F2α分解的方法。
背景技术
***素是来自多元不饱和脂肪酸的生理活性物质,因为以微量就具有各种重要的药理学、生理学作用,所以,被合成各种衍生物用于开发医疗用途。例如,***素F2α的衍生物作为白内障与高眼压症的治疗剂有用,已经开发若干滴眼药被市场销售。但是,将***素的衍生物制成水性的液剂,一般地,必须考虑***素及其衍生物难溶于水、或者一溶于水就容易分解,再由对容器的吸附而带来含量下降等的问题。作为***素或其衍生物的水性液剂,公开了例如由将***素与醚化环糊精形成配盐而可溶化、使之稳定的组合物(参照专利文献1),稳定的PGE1类似体的脂肪乳剂(参照专利文献2),含有聚乙氧基化蓖麻籽油的***素组合物(参照专利文献3),含有精制橄榄油、磷脂质与水的能够在静脉内投与的***素脂肪乳剂(参照专利文献4),配混非离子性表面活性剂和/或抗氧化剂的含***素衍生物的滴眼药(参照专利文献5)等。
专利文献1:特开平1-221317号公报(对应EP330511)
专利文献2:特开平7-10833号公报
专利文献3:特表平11-500122号公报(对应WO 97/29752)
专利文献4:特开2001-10958号公报
专利文献5:特开2002-161037号公报(对应EP1321144)
发明内容
本发明的目的在于提供***素F2α衍生物的分解被抑制的新型水性药物组合物。
本发明人等就含有***素F2α衍生物的水性药物组合物、寻求可以防止***素F2α衍生物分解的剂型进行研讨,结果发现通过配混油、特别是配混中链脂肪酸甘油三酯与水溶性高分子、制成水包油型乳液,可以得到***素F2α衍生物的分解被显著抑制的药用组合物,从而完成了本发明。
即,本发明提供
(1)药物组合物,由含有***素F2α衍生物、油、水溶性高分子与水的水包油型乳液制成,
(2)如(1)所述的药物组合物,其中,***素F2α衍生物是选自拉坦前列素(latanoprost)、异丙基乌诺前列酮(isopropylunoprostone)、曲伏前列素(travoprost)与比马前列素(bima toprost)的至少1种,
(3)如(2)所述的药物组合物,其中,***素F2α衍生物是拉坦前列素,
(4)如(1)所述的药物组合物,其中,水溶性高分子是选自聚乙烯基化合物、水溶性纤维素化合物与多糖类的至少1种,
(5)如(4)所述的药物组合物,其中,聚乙烯基化合物是聚乙烯醇,
(6)如(1)所述的药物组合物,其中,油是动植物油和/或中链脂肪酸甘油三酯,
(7)如(6)所述的药物组合物,其中,中链脂肪酸甘油三酯是ミグリオ一ル(miglyol),
(8)如(1)~(7)的任意1项所述的药物组合物,其中,药物组合物是眼科用组合物,
(9)如(8)所述的药物组合物,其中,眼科用组合物是滴眼药,
(10)滴眼药,其是含有拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇与水的水包油型乳液,
(11)抑制该乳液中的***素F2α衍生物分解的方法,其特征是,配混***素F2α衍生物、油、水溶性高分子与水制成水包油型乳液,
(12)抑制该乳液中的拉坦前列素分解的方法,其特征是,配混拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇与水制成水包油型乳液。
根据本发明,可以显著地抑制***素F2α的分解。因此,可以制造配混了***素F2α的稳定的药物组合物,以供使用。
具体实施方式
以下,就本发明进行更详细地说明。
本发明的药物组合物是与***素F2α衍生物一同含有油、水溶性高分子与水的水包油型乳液。通过成为这样的剂型,可以显著地抑制***素F2α衍生物的分解。
在本发明中所使用的***素F2α衍生物,都含有药学中所允许的其盐与酯。作为药学中所允许的盐,可以列举例如和钠、钾等碱金属,钙、镁等碱土类金属及铵盐等有机碱的盐,另外,和盐酸、磷酸等无机酸与醋酸、柠檬酸、琥珀酸等有机酸等的盐。作为药学中所允许的酯,可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基与己基等低级烷基的酯等。
作为在本发明的药物组合物中所配混的***素F2α衍生物,可以列举例如拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲列前列素、比马前列素(注:商品名)以及特开2002-161037号公报(上述专利文献5)中公开的化合物等,但特别优选拉坦前列素。在本发明的药物组合物中,可以下限约0.0001(W/V)%、优选约0.001(W/V)%,上限约0.4(W/V)%、优选约0.05(W/V)%地配混***素F2α衍生物。
作为本发明中所使用的油,没有特别限制,但可以使用中链脂肪酸甘油三酯或以脂肪酸甘油三酯为主要成分的动植物油、或者并用两者。其中,更优选中链脂肪酸甘油三酯。所谓中链脂肪酸甘油三酯,表示碳原子数4~12的饱和脂肪酸甘油三酯、或大部分由这些碳原子数的脂肪酸甘油三酯组成的混合物。在实际应用中,可以使用将椰子油、棕榈仁油等一次水解以后,精制、再次化合的碳原子数8(正辛酸)或10(癸酸)等的脂肪酸甘油三酯为主要成分的制品。作为这样的制品(商品名),有ミグリオ一ル(ミツバ贸易)、ココナ一ド(花王)、ODO(日清オイリオ)、パナセ一ト(日本油脂)、TCG-M(高级アルコ一ル工业)与アクタ一(理研ビタミン)等,但特别优选ミグリオ一ル。在ミグリオ一ル中,特别优选ミグリオ一ル812与810。作为动植物油,可以列举酪酸、己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、十六烯酸、十八烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、十二羟油酸等含有碳原子数4~24的脂肪酸的甘油三酯的蓖麻籽油、大豆油、花生油、棉子油、橄榄油、胡麻油、山茶油、向日葵油、椰子油(coconutoil)、椰子油(palmoil)、棕榈仁油、花生蛋白质油(peanut oil)、桐油、菜籽油、玉米油、牛油、猪油等。这些油可以使用1种或适当组合地使用2种以上。
本发明的药物组合物中的油配混量,在形成水包油型乳液的范围内,可以根据***素F2α衍生物的配混量等适当地设定,但下限是约0.005W/V%、优选是约0.1W/V%,上限是约20W/V%、优选是约5W/V%。
本发明的药物组合物中,将水溶性高分子作为乳化剂使用。该水溶性高分子以外,作为乳化剂,也能够适当组合使用蛋黄卵磷脂等的磷脂质或表面活性剂等。
所谓水溶性高分子的水溶性,指的是该高分子化合物在100g的20℃水中显示1g以上的溶解性。作为水溶性高分子,可以列举甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素钠等的水溶性纤维素化合物,聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的聚乙烯基化合物,藻酸、呫吨胶、角叉菜胶、壳聚糖等的多糖类等,优选的是聚乙烯醇与羟丙基甲基纤维素,最优选的是聚乙烯醇。聚乙烯醇的部分皂化物与完全皂化物都可以使用。这些水溶性高分子化合物可以单独使用1种或适当组合2种以上使用。
本发明的药物组合物中的水溶性高分子的配混量,在水包油型乳液能形成的范围内,由油等的配混量等适当设定,但下限是约0.001(W/V)%、优选是约0.1(W/V)%,上限是约20(W/V)%、优选是约5(W/V)%。
在本发明的药物组合物中,还可以适当配混缓冲剂、等渗剂、保存剂、溶解助剂、稳定剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂等各种添加剂。
作为缓冲剂,可以列举例如硼酸或其盐(硼砂等)、柠檬酸或其盐(柠檬酸钠等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)、葡糖酸或其盐(葡糖酸钠等)、醋酸或其盐(醋酸钠等)、磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、谷氨酸或ε氨基己酸等的各种氨基酸和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂等、或这些的组合。
作为等渗剂,可以列举例如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾等。
作为保存剂,可以列举例如对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯化苄乙氧胺(benzethoniumchloride)、苯甲醇、山梨酸或其盐、氯己定葡糖酸盐、脱氢醋酸钠、十六烷基氯吡啶鎓、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、氯丁醇等。
作为溶解助剂,可以列举例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油60、硬脂酸聚乙二醇40(stearic acidpolyoxyl 40)等。
作为稳定剂,可以列举例如依地酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、环糊精、缩合磷酸或其盐、亚硫酸盐、柠檬酸或其盐、二丁基羟基甲苯等。
作为螯合剂,可以列举例如依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸或其盐(缩合磷酸钠等)等。
作为增稠剂,可以列举例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硫酸软骨素钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
作为pH调节剂,可以列举例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、硼酸或其盐(硼砂)、盐酸、柠檬酸或其盐(柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠等)、磷酸或其盐(磷酸氢二钠、磷酸二氢钾等)、醋酸或其盐(醋酸钠、醋酸铵等)、酒石酸或其盐(酒石酸钠等)等。
本发明的药物组合物油滴的中值粒径,优选是0.0001~5μm、更优选0.001~1μm、特别优选0.01~1μm。中值粒径的测定可以使用粒度分布测定装置进行。
本发明的药物组合物的pH,被调整为3~10、优选被调整为5~8。
本发明的药物组合物,除可以以注射剂等剂型全身地投与外,还可以作为局部地投与的滴眼药等的眼科用组合物使用。本发明的药物组合物,因为***素F2α衍生物的分解被显著抑制,所以,在启封后持续一定期间使用的情况多的滴眼药中特别有用。
本发明的含有***素F2α衍生物的药物组合物,可以由配制水包油型乳液的常用方法提供。作为优选的调制方法,可例示以下的方法。即,在水中添加乳化剂和根据需要的上述添加剂后,添加溶解了***素F2α衍生物的油成为乳化物,使用pH调节剂将pH调节为3~10。为了均匀地乳化,可以使用混合器、均化器、均质混合器、微射流分散仪(microfluidizer)、高压均化器等公知的设备。
实施例
以下,列举试验例与制剂实施例,更具体地说明本发明,但这些仅仅是例示,本发明不被这些所限定。
[试验例1]拉坦前列素的油中稳定性
试验方法
作为油类,使用橄榄油、棉子油、花生蛋白质油、菜籽油、大豆油、桐油与ミグリオ一ル812。称取5mg拉坦前列素(异丙基-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚酸酯),在其中分别称量、加入1000mg各种油。使用磁力搅拌器搅拌30分钟使拉坦前列素溶解,配制约1000mg拉坦前列素油溶液(5mg/g)。以目测观察溶解后,将拉坦前列素油溶液取样,以HPLC法测定拉坦前列素含量(第0日)。在玻璃取样瓶中各注入500μL这些拉坦前列素油溶液,在60℃或80℃保存7日。在第7日进行取样,测定拉坦前列素含量,从与第0日测定值的比算出残留率。各取样,量取一定量的拉坦前列素油溶液,以四氢呋喃和下述流动相A进行稀释,供给HPLC测定。
HPLC分析条件:使用ウオ一タ一ズエクステラRP18,5μm,Ф4.6×150mm柱。流动相A是乙腈∶10mM的1-辛烷磺酸钠盐水溶液(pH3.5)=35∶65,流动相B是乙腈∶10mM的1-辛烷磺酸钠盐水溶液(pH3.5)=10∶90。注入体积为50μL,检测器使用紫外吸光光度计(测定波长:210nm)。柱温为25℃左右的确定温度。分析是流动流动相A 30分钟,此后为了清洗柱、流动流动相B5分钟,为了平衡化,流动流动相A7分钟。流动相的流速是1.5mL/分钟。
试验结果
在表1中表示各油中拉坦前列素残留率(%)。
[表1]油中拉坦前列素残留率(%)
7日 | ||
60℃ | 80℃ | |
橄榄油 | 103.6 | 78.4 |
棉子油 | 105.9 | 67.3 |
花生蛋白质油 | 103.9 | 90.2 |
菜籽油 | 104.2 | 70.5 |
大豆油 | 111.1 | 82.4 |
桐油 | 93.3 | 42.7 |
ミグリオ一ル812 | 105.5 | 104.4 |
从这些试验结果可以明确地确认,通过在油中溶解拉坦前列素进行保存,尽管加热,在60℃下的各种油中拉坦前列素是稳定的,在80℃中,特别是在ミグリオ一ル812是稳定的。
[试验例2]含有拉坦前列素的水包油型乳液的稳定性
试验方法
使用0.01g拉坦前列素、2.0gミグリオ一ル812、4.0g ゴ一セノ一ルEG05(商品名、聚乙烯醇部分皂化物、日本合成化学工业生产)、5.2g浓甘油(甘油含量98重量%以上)、适量精制水,将全部体积调成为100mL。即,首先将部分精制水加热到70℃,加入Gosenol与浓甘油溶解得到水相。另外,在ミグリオ一ル812中加入拉坦前列素溶解作为油相。接着,边以均质混合器(ROBO MICS、东京特殊机化工业生产)搅拌水相、边慢慢加入油相进行粗乳化(8000rpm、15分钟),在粗乳化物中加入灭菌精制水配成规定量。使用微射流分散仪(M-110EH、Microfluidics Corporation)对该粗乳化物进行微粒化(1500kgf/cm2、通过10次)、得到0.01%拉坦前列素乳剂(原液)。
以另外配制的pH是5、6或7的下述各缓冲液将该0.01%拉坦前列素乳剂稀释为约2倍,使用NaOH和/或HCl调整为与缓冲液相同的pH,配制最终浓度为0.005%的拉坦前列素的6种乳剂(处方1~6)。
处方1:0.3%ε-氨基己酸缓冲液(pH5)
处方2:0.2%醋酸钠缓冲液(pH5)
处方3:0.2%醋酸钠缓冲液(pH6)
处方4:0.2%磷酸缓冲液(pH6)
处方5:0.2%磷酸缓冲液(pH7)
处方6:0.2%硼酸缓冲液(pH7)
在2mL褐色玻璃安瓿中各充填2mL各处方,遮光下在4℃或60℃保存4周。保存的样品每周进行取样,以与试验例1同样条件的HPLC法测定拉坦前列素含量。不稀释各样品原样供给测定。作为比较对照处方,以同样的保存条件保存适利达(Xalatan)点眼液(商品名、含有0.005%拉坦前列素、pH6.5~6.9、フアルマシア生产、LotNo.PT480),测定拉坦前列素含量。
试验结果
在表2表示各处方中的拉坦前列素残留率:
%=(60℃的残留量/4℃的残留量)×100
[表2]处方中的拉坦前列素残留率(%)
1周 | 2周 | 3周 | 4周 | |
处方1 | 97.8 | 100.6 | 99.5 | 98.3 |
处方2 | 103.5 | 99.4 | 99.7 | 100.4 |
处方3 | 99.3 | 98.9 | 99.1 | 100.7 |
处方4 | 100.3 | 99.4 | 96.8 | 98.2 |
处方5 | 99.9 | 93.9 | 98.7 | 102.8 |
处方6 | 99.0 | 101.1 | 100.3 | 99.2 |
适利达 | 94.4 | 94.2 | 86.5 | 76.4 |
60℃保存4周的1~6处方中的拉坦前列素残留率都比适利达的残留率高,表示拉坦前列素在这些处方中是稳定的。
从以上的试验结果可清楚地确认,通过将拉坦前列素制成为含有中链脂肪酸甘油三酯与水溶性高分子的水包油型乳液,拉坦前列素的分解被显著抑制。
以下,表示本发明的含有***素F2α衍生物的水包油型乳液的制剂实施例。
[制剂实施例1]滴眼药
拉坦前列素 0.01g
浓甘油 2.4g
聚乙烯醇 2g
醋酸钠 0.1g
依地酸钠 0.01g
氯己定葡糖酸盐液(20W/V%) 0.025mL
ミグリオ一ル812 1g
盐酸 适量
精制水 全部体积成为100mL
pH 7.0
根据上述处方,在醋酸钠水溶液中分散浓甘油与聚乙烯醇,加热,边以均质混合器激烈搅拌边使之溶解,再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷却到室温,加入依地酸钠、氯乙定葡糖酸盐液,加入1N盐酸调整pH后,混合均匀、过滤灭菌,制得滴眼药。
[制剂实施例2]滴眼药
拉坦前列素 0.005g
浓甘油 2.4g
硼酸 1.6g
依地酸钠 0.01g
山梨酸 0.2g
羟丙基甲基纤维素 0.9g
ミグリオ一ル812 0.6g
盐酸 适量
精制水 全部体积成为100mL
pH 7.0
根据上述处方,在硼酸水溶液中慢慢分散浓甘油与羟丙基甲基纤维素,加热,边以均质混合器激烈搅拌边溶解后,再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷却到室温,加入依地酸钠、山梨酸,加入盐酸调整pH后,混合均匀、过滤灭菌,制得滴眼药。
[制剂实施例3]滴眼药
拉坦前列素 0.005g
浓甘油 2.4g
醋酸钠 0.1g
依地酸钠 0.01g
山梨酸 0.2g
呫吨胶 0.9g
花生蛋白质油 0.6g
盐酸 适量
精制水 全部体积成为100mL
pH 6.0
根据上述处方,在醋酸钠水溶液中慢慢分散浓甘油与呫吨胶,加热,边以均质混合器激烈搅拌边溶解后,再加入溶解了拉坦前列素的ミグリオ一ル、使之乳化。冷却到室温,加入依地酸钠、山梨酸,加入1N盐酸调整pH后,混合均匀、过滤灭菌,制得滴眼药。
[制剂实施例4]
异丙基乌诺前列酮 0.12g
浓甘油 2.4g
聚乙烯醇 2.0g
醋酸钠 0.1g
依地酸钠 0.01g
氯己定葡糖酸盐液(20W/V%) 0.025mL
ミグリオ一ル812 1.0g
盐酸 适量
精制水 全部体积成为100mL
pH 6.0
根据上述处方,在醋酸钠水溶液中分散浓甘油与聚乙烯醇,加热,边以均质混合器激烈搅拌边使之溶解。再加入溶解了异丙基乌诺前列酮的ミグリオ一ル、乳化。冷却到室温,加入依地酸钠、氯己定葡糖酸盐液。加入1N盐酸调整pH后,混合均匀、过滤灭菌,制得滴眼药。
[制剂实施例5]
异丙基乌诺前列酮 0.12g
浓甘油 2.4g
聚乙烯醇 2.0g
聚山梨酯80 2.0g
醋酸钠 0.1g
依地酸钠 0.01g
山梨酸 0.2g
ミグリオ一ル812 5.0g
盐酸 适量
精制水 全部体积成为100mL
pH 6.5
根据上述处方,在醋酸钠水溶液中分散浓甘油、聚山梨酯80与聚乙烯醇,加热,边以均质混合器激烈搅拌边使之溶解。再加入溶解了异丙基乌诺前列酮的ミグリオ一ル、乳化。冷却到室温,加入依地酸钠、山梨酸。加入1N盐酸调整pH后,混合均匀、过滤灭菌,制得滴眼药。
本发明可以提供含有***素F2α衍生物的稳定的药物组合物,例如可以提供适用于白内障与高眼压症的滴眼药。
Claims (12)
1.一种药物组合物,其中,由含有***素F2α衍生物、油、水溶性高分子与水的水包油型乳液制成。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中,***素F2α衍生物是选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素与比马前列素的至少1种。
3.如权利要求2所述的药物组合物,其中,***素F2α衍生物是拉坦前列素。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其中,水溶性高分子是选自聚乙烯基化合物、水溶性纤维素化合物与多糖类的至少1种。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其中,聚乙烯基化合物是聚乙烯醇。
6.如权利要求1所述的药物组合物,其中,油是动植物油和/或中链脂肪酸甘油三酯。
7.如权利要求6所述的药物组合物,其中,中链脂肪酸甘油三酯是ミグリオ一ル。
8.如权利要求1~7的任意一项所述的药物组合物,其中,药物组合物是眼科用药物组合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其中,眼科用组合物是滴眼药。
10.一种滴眼药,其是含有拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇与水的水包油型乳液。
11.一种抑制乳液中的***素F2α衍生物分解的方法,其特征是,配混***素F2α衍生物、油、水溶性高分子与水制成水包油型乳液。
12.一种抑制乳液中的拉坦前列素分解的方法,其特征是,配混拉坦前列素、ミグリオ一ル、聚乙烯醇与水制成水包油型乳液。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003378196 | 2003-11-07 | ||
JP378196/2003 | 2003-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1871014A true CN1871014A (zh) | 2006-11-29 |
CN100484528C CN100484528C (zh) | 2009-05-06 |
Family
ID=34567167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004800315504A Expired - Fee Related CN100484528C (zh) | 2003-11-07 | 2004-10-26 | 含有***素的药物组合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080139652A1 (zh) |
EP (1) | EP1681059B1 (zh) |
JP (1) | JP4762718B2 (zh) |
KR (1) | KR101091461B1 (zh) |
CN (1) | CN100484528C (zh) |
AT (1) | ATE442146T1 (zh) |
DE (1) | DE602004023106D1 (zh) |
ES (1) | ES2331313T3 (zh) |
PL (1) | PL1681059T3 (zh) |
WO (1) | WO2005044276A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8226272B2 (en) | 2005-03-31 | 2012-07-24 | Neobulb Technologies, Inc. | Illuminating equipment using high power LED with high efficiency of heat dissipation |
CN103079543A (zh) * | 2010-06-11 | 2013-05-01 | 麦迪维斯有限责任公司 | 用于脂溶性活性成分给药的眼用组合物 |
CN115463088A (zh) * | 2021-06-11 | 2022-12-13 | 温士顿医药股份有限公司 | 含***素衍生物的眼用纳米乳剂组合物 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101319772B1 (ko) | 2004-11-09 | 2013-10-23 | 노바갈리 파르마 에스 에이 | 면역 억제제를 포함하는 안과용 유제 |
ES2460967T3 (es) * | 2005-08-02 | 2014-05-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Método para la prevención de la degradación de una sustancia térmicamente inestable |
AU2006295305B2 (en) * | 2005-09-16 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents |
JP5247453B2 (ja) * | 2005-10-10 | 2013-07-24 | ノバガリ ファルマ エスア | プロスタグランジン含有眼科用カチオン性水中油型エマルジョン |
BRPI0708891A2 (pt) * | 2006-03-13 | 2011-06-28 | R Tech Ueno Ltd | composição aquosa |
DE102006049091A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Emulgatorfreies ophthalmisches Präparat enthaltend Pflanzenöl |
EP2123278B1 (en) | 2007-02-07 | 2013-01-09 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drop preparation comprising latanoprost |
EP1985298A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Azad Pharma AG | Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins |
FR2916636B1 (fr) * | 2007-05-29 | 2009-09-04 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation ophtalmique ou dermocosmetique |
EP2172202A4 (en) | 2007-06-29 | 2010-06-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | AQUEOUS LIQUID AGENT CONTAINING A PROSTAGLANDINE DERIVATIVE |
JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
TW201010708A (en) * | 2008-06-02 | 2010-03-16 | Intervet Int Bv | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |
FR2938757B1 (fr) * | 2008-11-27 | 2010-12-31 | Octalia Technologies | Vehicule sous forme d'une emulsion huile-dans-eau notamment destine a une utilisation cosmetique ou dermatologique |
EP2228058A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-15 | Novagali Pharma S.A. | Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof |
KR20180021919A (ko) | 2009-11-09 | 2018-03-05 | 알러간, 인코포레이티드 | 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
EP2498784A2 (en) * | 2009-11-09 | 2012-09-19 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing hair growth |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
JP2014515383A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-06-30 | レイショファーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | PGF2α類似体を含む眼科用製剤 |
US9278132B2 (en) * | 2012-02-13 | 2016-03-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
US20140234389A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Allergan, Inc. | Sustained drug delivery implant |
US11439589B2 (en) | 2016-11-17 | 2022-09-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Emulsion eyedrops |
WO2019026992A1 (ja) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | 参天製薬株式会社 | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 |
KR102365008B1 (ko) * | 2020-06-23 | 2022-02-23 | 주식회사태준제약 | 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2714065A1 (de) * | 1977-03-30 | 1978-10-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Instillationszubereitung |
JPS6051105A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジン脂肪乳剤 |
CA1324129C (en) | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
US4839371A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-13 | Smithkline Beckman Corporation | 3-aralkyl-2-mercaptoyridines as dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
ES2052735T3 (es) * | 1987-09-18 | 1994-07-16 | R Tech Ueno Ltd | Un metodo para producir un agente hipotensor ocular. |
US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
JP2597629B2 (ja) | 1988-02-26 | 1997-04-09 | 株式会社 上野製薬応用研究所 | 13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン類の安定化 |
US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
ES2062102T5 (es) | 1988-09-06 | 2004-12-01 | Pharmacia Ab | Derivados de prostaglandinas para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular. |
JPH0710833A (ja) | 1991-04-16 | 1995-01-13 | Yutaka Mizushima | プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途 |
US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
US5631287A (en) | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US5767153A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-16 | Insite Vision Incorporated | Sustained release emulsions |
US5767135A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-16 | Fernandez-Pol; Jose Alberto | Antiviral agent |
US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
JP4421699B2 (ja) | 1999-06-30 | 2010-02-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 静脈注射可能なプロスタグランジン脂肪乳剤 |
US20020013294A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
DE60143615D1 (de) * | 2000-09-13 | 2011-01-20 | Asahi Glass Co Ltd | Augentropfen |
JP3876355B2 (ja) | 2000-09-13 | 2007-01-31 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
US6635654B1 (en) * | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
-
2004
- 2004-10-26 DE DE602004023106T patent/DE602004023106D1/de active Active
- 2004-10-26 WO PCT/JP2004/015828 patent/WO2005044276A1/ja active Application Filing
- 2004-10-26 AT AT04818172T patent/ATE442146T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-26 ES ES04818172T patent/ES2331313T3/es active Active
- 2004-10-26 PL PL04818172T patent/PL1681059T3/pl unknown
- 2004-10-26 CN CNB2004800315504A patent/CN100484528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-26 JP JP2005515261A patent/JP4762718B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-26 KR KR1020067010544A patent/KR101091461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-26 US US10/573,191 patent/US20080139652A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-26 EP EP04818172A patent/EP1681059B1/en not_active Not-in-force
-
2011
- 2011-08-10 US US13/206,784 patent/US8697751B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8226272B2 (en) | 2005-03-31 | 2012-07-24 | Neobulb Technologies, Inc. | Illuminating equipment using high power LED with high efficiency of heat dissipation |
CN103079543A (zh) * | 2010-06-11 | 2013-05-01 | 麦迪维斯有限责任公司 | 用于脂溶性活性成分给药的眼用组合物 |
CN115463088A (zh) * | 2021-06-11 | 2022-12-13 | 温士顿医药股份有限公司 | 含***素衍生物的眼用纳米乳剂组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1681059B1 (en) | 2009-09-09 |
CN100484528C (zh) | 2009-05-06 |
ATE442146T1 (de) | 2009-09-15 |
US8697751B2 (en) | 2014-04-15 |
PL1681059T3 (pl) | 2010-01-29 |
DE602004023106D1 (de) | 2009-10-22 |
JP4762718B2 (ja) | 2011-08-31 |
US20110294880A1 (en) | 2011-12-01 |
US20080139652A1 (en) | 2008-06-12 |
KR101091461B1 (ko) | 2011-12-07 |
WO2005044276A1 (ja) | 2005-05-19 |
EP1681059A1 (en) | 2006-07-19 |
ES2331313T3 (es) | 2009-12-29 |
JPWO2005044276A1 (ja) | 2007-05-17 |
EP1681059A4 (en) | 2007-10-10 |
KR20060123215A (ko) | 2006-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1871014A (zh) | 含有***素的药物组合物 | |
CN1192765C (zh) | 紫杉醇制剂 | |
CN1254237C (zh) | 透明水性麻醉组合物 | |
CN1283123A (zh) | 缓释药物组合物 | |
CN1088599C (zh) | 包括一种抗原或包含氨基酸序列化合物的体内发生器的治疗性组合物 | |
CN1531430A (zh) | 含有抗真菌剂的局部用组合物 | |
CN1917859A (zh) | 载药纳米微粒及其制备方法以及含有该纳米微粒的非肠道给药用制剂 | |
CN1090509A (zh) | 药用组合物 | |
CN1237106A (zh) | 含有4,5-环氧***喃衍生物的稳定的药物组合物 | |
US20230398073A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic conditions | |
CN1379769A (zh) | 新组合物和使该组合物稳定的方法 | |
CN1281373A (zh) | 含有环糊精和紫杉醇类物质的药物组合物 | |
CN1686533A (zh) | 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 | |
CN1273526A (zh) | 微分散给药*** | |
CN1416337A (zh) | 麻醉制剂 | |
CN1897942A (zh) | 药用组合物 | |
CN1823789A (zh) | 谷维素组合物及其制备方法 | |
CN1198599C (zh) | 长期释放药物的缓释性制剂 | |
CN1893926A (zh) | 包含含有药物成分的亲脂胺的稳定脂质体组合物 | |
CN1283235C (zh) | 清澈稳定的丙泊酚组合物 | |
CN1219132A (zh) | ***素i衍生物缓释制剂 | |
CN1270707C (zh) | 滴眼液 | |
CN1535138A (zh) | 治疗眼干综合症的包含n-乙酰-半胱氨酸的眼科组合物 | |
CN1126545C (zh) | 眼科用制剂 | |
CN1416334A (zh) | 脂质载体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090506 Termination date: 20141026 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |