CN1859907A - 作为黑素浓集激素受体的选择性拮抗剂用于治疗肥胖症和相关病症的氨基苯并咪唑类 - Google Patents

作为黑素浓集激素受体的选择性拮抗剂用于治疗肥胖症和相关病症的氨基苯并咪唑类 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I化合物，其中Ar、Z、m、n、p、R1和R8如说明书中的定义，所述化合物为黑素浓集激素(MCH)的新型拮抗剂，以及公开了制备这种化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包括所述MCH拮抗剂的药物组合物以及使用它们治疗肥胖症、代谢紊乱、进食失调如进食过量、和糖尿病的方法。

Description

作为黑素浓集激素受体的选择性拮抗剂 用于治疗肥胖症和相关病症的氨基苯并咪唑类
技术领域
本发明涉及黑素浓集激素(Melanin-Concentrating hormone，MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢紊乱和进食失调中的应用；具有MCH受体调节活性的新型化合物；包含一种或多种这种调节剂的药物组合物；制备这种调节剂的方法和使用这种调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关病症的方法。
背景技术
MCH，一种环状肽，于十几年前首次在硬骨鱼中被识别，其在硬骨鱼中看似调节颜色的改变。最近，由于MCH作为哺乳动物中饮食行为的调节剂的可能作用，其已经成为研究的课题。如Shimada等人在Nature，第396卷(17Dec.1998)第670-673页中报导，MCH-缺乏的小鼠由于饮食不足(hypophagia)(进食减少)而体重减轻和变瘦。鉴于他们的发现，表明MCH的拮抗剂可能有效用于肥胖症的治疗。美国专利5,908,830公开了糖尿病或肥胖症治疗的联合治疗，其涉及施用增加代谢速度的药物和摄食行为调节剂，后者的例子为MCH拮抗剂。另外，MCH受体拮抗剂也可用于抑郁和/或焦虑的治疗。Borowksy等人，Nature Medicine，8，第825-830页(2002年8月1日)。
发明简述
在一个实施方案中，本发明提供了具有MCH拮抗剂活性的新型芳基环烷基氨基苯并咪唑化合物。这些化合物由结构式I表示：
Figure A20048002860000151
                        式I
或其可药用盐或溶剂化物，
其中
Figure A20048002860000152
中的虚线表示：
(i)可能存在或不存在的任选的键，并且如果存在，与其邻接的单键一起形成双键，或
(ii)-C(R5R8)-、-C(R5R8)-C(R5R8)-或-C(R11R12)-；
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
Ar为芳基、杂芳基、R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为-NR5R6、-NR5C(O)R3、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)NR5R6、-NR5C(O)OR3、-NR5S(O2)R3、-S(O2)NR5R6、-S(O2)R3、-C(O)R3、-C(O)OR6、-OH、烷氧基、
Figure A20048002860000153
R1为1到4个部分，每个R1独立地选自氢、-OH、卤素、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3或-CN，或环烷基环的相邻碳原子上的两个R1部分可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R2为氢、烷基、R10取代的烷基、环烷基、R10取代的环烷基、芳烷基、杂环基、-C(O)R3、-S(O2)R3或-C(O)NR5R6；
R3为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、R4取代的芳烷基、R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
R4为1到5个部分，每个R4独立地选自氢、杂环基、R9取代的杂环基、杂环基烷基、R9取代的杂环基烷基、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、卤素、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-C(O)NR5R6、-NR5S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-S(O2)R7、-COR7、-C(O)OR5、-CF3、-(亚烷基)NR5R6、-(亚烷基)NR6C(O)R7、-(亚烷基)NR6S(O2)R7、-(亚烷基)、-NR5C(O)NR5R6、-(亚烷基)NR5C(O)OR7、CHO、-C＝(NOR5)和
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R7为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R8为氢或烷基；
R9为烷基、-OH或羟烷基；
R10为烷氧基、卤素、-C(O)NR5R6、-C(O)OR6、-NR5R6或-OH；
R11为氢或卤素；和
R12为氢或卤素。
本发明还涉及用于治疗代谢紊乱(metabolic disorder)如肥胖症、与肥胖症有关的那些病症和进食失调(eating disorder)如进食过量的药物组合物。一方面，本发明涉及治疗代谢紊乱如肥胖症、和进食失调如进食过量的方法。另一实施方案包括治疗进食失调的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用一定量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物为式I化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，其中第一和第二化合物的量产生预期疗效。在另一个方面中，本发明还涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包括肥胖症治疗量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物以及可药用载体。
发明详述
本发明涉及由结构式I表示的化合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中各个部分如上所述。
在式I中，由
表示的虚线部分和所伴随的单键一起表示
在本发明的一个方面，是其中 中的虚线为-CH2-的式I化合物。
另外，本发明的方面包括其中m为1或3的式I的那些化合物。
本发明的替代性的方面还包括其中n为0或1的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中p为1的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中Z为
Figure A20048002860000174
的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中R1在母体环上取代如下的那些式I的化合物
Figure A20048002860000181
本发明的另一个方面包括其中R2为氢、Boc、烷基或-S(O2)R3的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中R3为烷基的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中R4为-(亚烷基)NR5R6、-CN、烷氧基、R9取代的杂环基、CHO、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基或卤素的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中R8为氢或烷基的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括其中R9为烷基、-OH或羟烷基的式I的那些化合物。
另外，本发明的另一个方面为如下的式I化合物，其中
Figure A20048002860000182
中的虚线为-CH2-；m为1或3；n为0或1；p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
Figure A20048002860000183
R1在母体环上取代如下：
Figure A20048002860000184
R2为氢、Boc、烷基、或-S(O2)R3；
R3为烷基；
R4为-(亚烷基)NR5R6、-CN、烷氧基、R9取代的杂环基、CHO、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基或卤素；
R8为氢或烷基；和
R9为烷基、-OH或羟烷基。
另外，本发明的方面包括其中R1部分为卤素或CF3的式I的那些化合物。
本发明的替代性的方面还包括其中R2和R3为甲基的式I的那些化合物。
本发明另外的方面包括其中R4为-CN、烷氧基、-(亚烷基)NR5R6、R9取代的杂环基、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基-或卤素的式I的那些化合物，更优选的是其中R4为-CN、-CH2N(CH3)2、Br、-C＝NOCH3、-CH2OH、
的式I的那些化合物。
本发明另一个方面包括其中R8为氢或甲基的式I的那些化合物。本发明的另一个方面包括其中Z为
Figure A20048002860000192
Figure A20048002860000193
的式I的那些化合物。
本发明的另一个方面包括如下的式I化合物，其中 中的虚线为-CH2-；m为3；n为1；p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
R1为卤素，其中所述R1在母体环上取代如下：
Figure A20048002860000201
和
R4为-CN、烷氧基、-(亚烷基)NR5R6、R9取代的杂环基、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基-或卤素。
本发明的另一个方面包括如下的式I化合物，其中
Figure A20048002860000202
中的虚线为-CH2-；m为1；n为1；p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
Figure A20048002860000203
R1为卤素，其中所述R1在母体环上取代如下：
和
R4为-CN或卤素。
本发明的另一个方面包括如下的式I化合物，其中 中的虚线为-CH2-；m为3；n为1；p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
Figure A20048002860000206
R1为卤素或CF3，其中所述R1在母体环上取代如下：
Figure A20048002860000211
和
R4为-CN或卤素。
式I的另外的优选实施方案包括选自本文中实施例8a、8b、8c、9a、9b、10a、10b、10c、10d、10e、10f、10g、10h、10i、16a、16b、16c、21、22、23、24、30a、30b、30c、30d、35a、35b、35c和36的化合物。
本发明的其它实施方案包括使用至少一种式I化合物的治疗方法，其中进食失调为进食过量，并且其中代谢紊乱为肥胖症。
另一个实施方案为治疗与肥胖症有关的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。与肥胖症有关的病症的具体例子包括但不限于II型糖尿病、抗胰岛素性、高脂血症或高血压。
另一个实施方案包括治疗进食失调的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用一定量的第一化合物、所述第一化合物为式I化合物，或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；和
第二化合物，所述第二化合物为选自β3激动剂、拟甲状腺素药(thyromimetic agent)、减食欲药和NPY拮抗剂的抗肥胖药和/或减食欲药；
其中第一和第二化合物的量产生预期疗效(肥胖症、肥胖症相关病症、代谢紊乱和进食失调的治疗)。
除非在本文中另外说明，以下定义适用于整个说明书和权利要求。无论这些术语以其自身使用或与其它术语组合使用，其定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，以及“烷氧基”、“环烷基”等等的“烷基”部分。
如上所述，在整个说明书中，除非另外说明，应该理解以下术语具有以下含义：
“烷基”是指脂肪族烃基团，其可为直链或支链的，并且在链中包括约1到约20个碳原子。优选的烷基在链中包含约1到约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1到约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。“低级烷基”是指在链中包含约1到约6个碳原子的烷基，其可为直链或支链的。适当的烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、和叔丁基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。适当的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基通过醚氧与相邻部分连接。
“亚烷基”是指通常在两个碳原子上具有自由价的烷二基。其非限制性的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等等。
“芳基”是指包括约6到约14个碳原子，优选约6到约10个碳原子的芳香族的单环或多环环状体系。包括在芳基定义中的基团为稠合芳基如茚基、萘基、蒽基和二氢吲哚基。稠合芳基可以通过环的饱和或不饱和部分与母体部分连接。芳基可为未取代的或在环上被一个或多个取代基取代，取代基可相同或不同，各自独立地选自上文列出的R4基团。适当的芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。“芳基”基团也可被通过一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合(诸如例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基等等)连接其芳香环上的两个相邻碳原子而取代。
“芳烷基”是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适当的芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯基乙基、和萘基甲基。与母体部分的结合通过烷基进行。术语“被取代的芳烷基”是指芳烷基可被一个或多个取代基取代，取代基可相同或不同，每个取代基独立地选自上述R4基团。
“环烷基”是指包括约3到约10个碳原子，优选约5到约10个碳原子的非芳香族的单环或多环环状体系。优选的环烷基环包含约5到约7个环原子。环烷基可以通过在环上用一个或多个取代基代替环上的可用氢而任选地被取代，所述取代基可相同或不同，各自独立地选自上述R10基团。适当的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。适当的多环环烷基的非限制性例子包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等等。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代基团。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯、或溴，更优选氟和氯。
“杂芳基”是指包括约5到约14个环原子，优选约5到约10个环原子的芳香族的单环或多环的环状体系，其中一个或多个环原子为不同于碳的元素，单独或组合地为例如氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5到约6个环原子。“杂芳基”可以在环上通过用一个或多个取代基代替环上的可用氢而任选地被取代，所述取代基可相同或不同，各自独立地选自上文所列R4基团。杂芳基的氮原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物。适当的杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、***基等等。
“杂环基”是指包括约3到约10个环原子，优选约5到约10个环原子的非芳香族的饱和单环或多环的环状体系，其中环系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，单独或组合地为例如氮、氧或硫。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5到约6个环原子。杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少存在氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可以在环上通过用一个或多个取代基代替环上的可用氢或任何氮上的氢而任选地被取代，所述取代基可相同或不同，各自独立地选自上文所列R9基团。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的单环杂环基环的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吗啉基等等。
“杂环基烷基”是指杂环基-烷基基团，其中杂环基和烷基如前所述。杂环基可以在环上通过用一个或多个取代基代替环上的可用氢或任何氮上的氢而任选地被取代，所述取代基可相同或不同，各自独立地选自上文所列R9基团。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当的杂环基烷基的非限定性例子包括
对母体部分的结合通过烷基进行。
“羟烷基”是指HO-烷基基团，其中烷基如前定义的。优选的羟烷基包含低级烷基。适当的羟烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳动物。
“患者”包括人类和其它动物。
需要指出的是，在本文的正文、图解、实施例、结构式、和表格中的任何具有不饱和价的杂原子被认为具有一个或多个氢原子以满足化合价。
术语“至少一种”化合物或“一种或多种化合物”是指一种到三种化合物，优选一种化合物。
当任何变量(如，芳基、杂环、R2、等等)在任何取代基或式I中出现不止一次时，其在各个情况中的定义独立于其它情况中的定义。同样，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才是被允许的。
在本发明的范围内，式I化合物可作为外消旋混合物或对映体纯的化合物形式施用。
如本文中使用的，术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物，以及从特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
式I化合物可形成盐、溶剂化物和前药，其都处在本发明的范围内。除非另外说明，在本文中提及式I化合物应理解为包括所述化合物的盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物的溶剂化物也被考虑在本发明的范围内。“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合体。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物。适当的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明化合物的前药也被考虑在本发明的范围内。本文使用的术语“前药”表示作为药物前体的化合物，在对患者施用时，其通过新陈代谢或化学过程经历化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂化物。关于前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，14卷，A.C.S.Symposium Series，和在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，两者都被并入本文作为参考。
如本文中使用的，术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式I化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包括在如本文的术语“盐”的范围内。优选可药用(即，无毒的、生理学可接受的)盐，虽然其它盐也是有用的。式I化合物的盐可通过例如使式I化合物与一定量(如当量)的酸或碱，在例如其中盐能够沉淀的介质中反应或在水介质中反应，随后冷冻干燥而形成。
示例性的酸加成包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文中提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、等等。另外，一般认为适于从碱性药物化合物形成药学有用的盐的酸在例如S.Berge等人的Journal of PharmaceuticalSciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould的Intemational J.ofPharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等人的The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The OrangeBook(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中讨论。这些公开都被并入本文作为参考。
示例性的碱性盐包括铵盐；碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；与有机碱(如有机胺))如二苄基乙二胺青霉素、二环己基胺、哈胺(hydrabamine，由N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成的盐。碱性的含氮基团可被以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基、二丁基、和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有这些酸性盐和碱性盐都被认为是本发明范围内的可药用盐，并且对于本发明的目的，所有的酸性盐和碱性盐都被看作是等价于相应化合物的游离形式。
式I化合物、及其盐和溶剂化物可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨醚)。所有这些互变异构形式都被认为是本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等等)，例如可由于不同取代基上不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在没有不对称碳存在时存在)、旋转异构体、阻转异构体、和非对映异构体，都被认为处在本发明的范围内。本发明化合物的单独的立体异构体例如可基本上不含其它异构体，或可为混合形式例如作为消旋物，或具有所有的其它立体异构体、或其它选择的立体异构体。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”等等的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或消旋物的盐和溶剂化物。
式I化合物可为可用于治疗肥胖症的高选择性、高亲合力的黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。
本发明的一个方面为通过对哺乳动物(如，人类)施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物治疗患有由MCH介导的疾病或病症的哺乳动物的方法。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗患有由MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(如，人类)并从而产生预期疗效(肥胖症、肥胖症相关病症、代谢紊乱和进食失调的治疗)的本发明的化合物的量。
优选的剂量为约0.001-100毫克/千克体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01到30毫克/千克体重/天的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明的另一个方面为治疗肥胖症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明另外的方面为治疗进食失调和代谢紊乱如贪食症(bulimia)和厌食症(anorexia)的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明另一个方面为治疗高脂血症的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明另一个方面为治疗脂肪团(cellulite)和脂肪积聚的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
本发明另一个方面涉及治疗II型糖尿病的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
除了本发明化合物对MCH亚型的“针对性”作用之外，有其它疾病和病况可以受益于体重减轻，诸如例如，抗胰岛素性、葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance)、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆结石、某些癌症、和睡眠呼吸暂停。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。
本发明还涉及用于治疗肥胖症的药物组合物，其包括肥胖症治疗量的至少一种式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。
本发明的其它方面为式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物与如下所述的其它化合物的组合。
因此，本发明包括治疗肥胖症的方法，所述方法包括对哺乳动物(如，女人或男人)施用：
a.一定量的第一化合物，所述第一化合物为式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药、或NPY拮抗剂和/或任选的药学载体、介质或稀释剂，其中第一和第二化合物的量产生疗效。
本发明的另一个方面为药包，其包括：
a.第一单元剂型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和可药用载体、介质或稀释剂；
b.第二单元剂型中的一定量的抗肥胖药和/或减食欲药如β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药、或NPY拮抗剂和可药用载体、介质或稀释剂；和
c.包含所述第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量产生疗效。
在上述联合方法、联合组合物和联合药包中，优选的抗肥胖药和/或减食欲药(单独或以任何组合使用)为：
苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丁胺、缩胆囊肽-A(以下简称CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(如***)、拟交感神经药、血清素能药物(如右旋芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、促黑素细胞激素受体激动剂或模拟剂、促黑素细胞激素类似物、***碱受体拮抗剂、黑素浓集激素拮抗剂、OB蛋白质(以下称作瘦素(leptin))、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂或GI脂酶抑制剂或减少剂(如奥利司他)。其它有用的减食欲药包括韩蛙皮素激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、增食欲素(orexin)受体拮抗剂、尾加压素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体的激动剂如Exendin和睫状神经营养因子如Axokine。
本发明的另一个方面为治疗糖尿病的方法，所述方法包括对哺乳动物(如，女人或男人)施用：
a.一定量的第一化合物，所述第一化合物为式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；和
b.一定量的第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽酰蛋白酶抑制剂(dipeptidyl protease inhibitor)、胰岛素(包括口服具有生物利用度的胰岛素制剂)、胰岛素模拟剂、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲、或氯磺丙脲，其中第一和第二化合物的量产生疗效。
本发明还涉及药物联合组合物，该组合物包括治疗有效量的组合物，该组合物包括
第一化合物，所述第一化合物为式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽酰蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服具有生物利用度的胰岛素制剂)、胰岛素模拟剂、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲、或氯磺丙脲；和任选的药学载体、介质或稀释剂。
本发明的另一个方面为药包，其包括：
a.第一单元剂型中的一定量的式I化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物，和可药用载体、介质或稀释剂；
b.第二单元剂型中的一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽酰蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服具有生物利用度的胰岛素制剂)、胰岛素模拟剂、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲、或氯磺丙脲，和可药用载体、介质或稀释剂；和
c.包含所述第一和第二剂型的装置，其中第一和第二化合物的量产生疗效。
优选地，药物制剂为单元剂型。在这种形式中，制剂再细分成包含适当量的活性组分的大小适合的单元剂量，如实现预期目的的有效量。
制剂的单元剂量中的活性化合物的量可不同或根据特定应用进行调节，从约1毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克，更优选约1毫克到约25毫克。
使用的实际剂量可根据患者的要求和待治疗病症的严重程度而定。用于具体情况中的适当给药方案的确定可由本领域技术人员进行判断。为了方便起见，可将日施用总剂量细分，并根据需要在日间分次施用。
本发明的化合物和/或其可药用盐的给药量和给药频率由临床医师考虑各种因素如患者的年龄、病症、和体重以及待治疗症状的严重程度进行判断并进行调节。推荐的典型的口服日给药方案可为约1毫克/天到约300毫克/天，优选约1毫克/天到约50毫克/天，分为两个或四个分开的剂量施用。
为了从本发明所述化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包括约5到约70％的活性组分。适当的固体载体为本领域中公知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。可使用片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊作为适合口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，然后通过搅拌使活性组分均一分散在其中。然后将熔融的均一混合物倾倒在适当大小的模具中，使其冷却并由此固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。例如可提及用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也可包括用于鼻内施用的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉剂形式的固形物，其可与可药用载体如惰性的压缩气体组合。
还包括用于在即将使用时转换为用于口服或肠胃外给药的液体制剂的固体制剂。这种液体制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。
本发明的化合物也可进行透皮递送。透皮组合物可为霜剂、洗液、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包括在本领域中用于此目的常规使用的基质或储药型(reservoir type)的透皮贴片中。
优选地，化合物进行口服给药。
优选地，药物制剂为单元剂型。在这种形式中，制剂再细分成包含适当量活性组分的大小适合的单元剂量，如实现预期目的的有效量。
如以下反应图解、制备例和实施例中所示，式I化合物可以通过本领域中公知的方法使用液相或固相合成方法制备。
合成
通过以下制备例和实施例示例在本文公开的本发明，不应该将所述制备例和实施例看作是对权利要求中所定义的本发明范围的限制。替代性的机理途径和类似结构对于本领域技术人员来说是显而易见的。
当提供NMR数据时，1H光谱在Varian VXR-22(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，并且报导为距离Me4Si的低场ppm，和在括号中表示的质子数、峰裂数、和偶合常数(Hertz)。当提供LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和ShimadzuSCL-10A LC柱进行分析：Altech platihum C18，3微米，33mm x 7mm ID；梯度流速：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出了使用电喷雾离子化观察到的母体离子。
在以下所述的整个实验步骤中使用以下缩写：
AcOEt或EtOAc表示乙酸乙酯；
EtONa表示乙醇钠；
Bn表示苄基；
THF表示四氢呋喃；
Boc表示叔丁氧羰基；
TFA表示三氟乙酸；
DIC表示二异丙基碳二亚胺；
Dppf表示二苯膦基二茂铁；
DCM表示二氯甲烷；
DIBAL表示二异丁基氢化铝；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
NMR表示核磁共振波谱；
LC/MS表示液相色谱质谱；
MS表示质谱；
TLC表示薄层色谱法
Pd2(dba)3表示二苄基氨基钯；
Ti(iOPr)4表示异丙氧基钛；
室温或rt(环境)表示约25℃；
NaBH(OAc3)表示三乙酰氧基硼氢化钠。
实施例
以下图解说明制备本文所公开的化合物的方法：
一般合成图解
Figure A20048002860000321
在以下实验部分中更详细地表示被取代的类似物的合成图解。
实验步骤：
注：这些化合物可以通过以下图解制备：
图解1
根据图解1中所示的步骤制备化合物4。
步骤A：
化合物5a：在0℃下向2.0g(9.46mmol)的化合物4和1.5g(9.5mmol)的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺在100mL二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入2.8mL(9.46mmol)的异丙氧基钛并将反应在30分钟内回温到室温。将反应混合物在室温下搅拌6小时，加入20mL的甲醇，随后加入0.5g的硼氢化钠(13.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并通过加入水淬灭。反应混合物用二氯甲烷提取并真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的30-50％甲醇洗脱，得到3.0g的产物5a，为棕色油状物。C22H32N4H+的计算值m/z＝353.3；实测值m/z＝353.1
步骤B：
化合物6a：向0.5g(1.47mmol)化合物5a的50mL二氯甲烷溶液中加入0.4g(1.6mmol)的1，2-二氯-4-异硫氰酸根合-5-硝基苯并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水洗并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到0.7的化合物6a，为黄色固体。C29H34Cl2N6O2SH+的计算值m/z＝601.2；实测值m/z＝601.1
步骤C：
化合物7a：向0.66g(1.09mmol)的化合物6a在20mL乙酸乙酯中的溶液中加入0.56g(2当量)的SnCl2·2H2O并将内容物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释并通过硅藻土。真空除去溶剂，得到0.5g的化合物7a，为棕色油状物。其不经纯化直接用于下一步骤。C29H36Cl2N6SH+的计算值m/z＝571.2；实测值m/z＝571.1
步骤D：
化合物8a：向0.5g(0.674mmol)的化合物7a在20mL乙酸乙酯中的溶液中加入0.255g(3当量)的二异丙基碳二亚胺并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释并通过硅藻土小垫。真空除去溶剂并通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到0.285的化合物8a，为灰白色固体。C29H34Cl2N6H+的计算值m/z和实测值m/z参见下表。
类似地制备以下化合物：
Figure A20048002860000341
Figure A20048002860000351
图解2：
化合物9a：在-78℃下向0.2g(0.572mmol)的化合物8a在10mL二氯甲烷中的溶液中加入1mL(2当量)的DIBAL(1.5M，在甲苯中)溶液并将反应搅拌一小时。将反应混合物回温到室温并搅拌过夜。通过加入十水硫酸钠并在室温下搅拌2小时将反应混合物淬灭。反应混合物用二氯甲烷提取并真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到0.12g的醛9a，为油状物。C29H35Cl2N5OH+的计算值m/z和实测值m/z参见下表。
类似地制备以下化合物：
Figure A20048002860000361
化合物10a：向0.05g(0.0925mmol)的化合物9a在10mL甲醇中的溶液中加入盐酸二甲胺(0.02g，过量)，随后在室温下加入0.032g(0.15mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物搅拌12小时。真空除去溶剂并通过制备TLC分离产物，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到0.017g的化合物10a，为油状物。C31H42Cl2N6H+的计算值m/z和实测值m/z参见下表。
类似地制备以下化合物：
图解3：
化合物12：向2.0g(9.3mmol)化合物11在10mL二氯甲烷中的溶液中加入2.4mL的Hunig′s碱(1.5当量)，随后在0℃加入3.5mL甲磺酰氯(过量)。将反应混合物回温到室温并搅拌过夜。混合物通过硅胶小垫并真空除去溶剂，得到～1g的残余物，将其用在4mL二氯甲烷中的2mL三氟乙酸脱保护，得到1.36g的化合物12，为其TFA盐。C7H16N5O2SH+的计算值m/z＝193.1；实测值m/z＝193.1
化合物13：根据步骤A进行化合物4(0.88g，4.2mmol)与化合物12(0.8g，4.2mmol)的还原氨基化，得到0.9g的化合物13，为油状物。C21H29N3O2SH+的计算值m/z＝388.2；实测值m/z＝388.4
化合物14a：根据步骤B将化合物13(0.2g，0.52mmol)用1，2-二氯-4-异硫氰酸根合-5-硝基苯(0.3g，过量)处理，得到0.18g的化合物14a，为黄色固体。C28H31Cl2N5O4S2H+的计算值m/z＝636.1；实测值m/z＝636.1
化合物15a：根据步骤C将化合物14a(0.15g，0.52mmol)还原，得到0.1g的化合物15a，为油状物。C28H33Cl2N5O2S2H+的计算值m/z＝605.1；实测值m/z＝606.1
化合物16a：根据步骤D将化合物15a(0.1g，0.16mmol)环化，得到0.011g的化合物16a，为淡褐色固体。C28H31Cl2N5O2SH+的计算值m/z和实测值m/z参见下表。
类似地制备以下化合物：
图解4：
化合物18：根据步骤A进行化合物4(2.2g，10.4mmol)与化合物17(2.0g，9.3mmol)的还原氨基化，得到0.95g的化合物18，为油状物。C25H35N3O2H+的计算值m/z＝410.3；实测值m/z＝410.3
化合物19：根据步骤B将化合物18(0.9g，2.19mmol)用1，2-二氯-4-异硫氰酸根合-5-硝基苯(0.9g，过量)处理，得到1.15g的化合物19，为黄色固体。C32H37Cl2N5O4SH+的计算值m/z＝658.2；实测值m/z＝660.2
化合物20：根据步骤C将化合物19(0.56g，0.85mmol)还原，得到0.45g的化合物20，为油状物。C32H39Cl2N5O2SH+的计算值m/z＝628.2；实测值m/z＝628.2
化合物21：根据步骤D将化合物20(0.45g，0.71mmol)环化，得到0.29g的化合物21，为灰白色固体。C32H37Cl2N5O2H+的计算值m/z＝594.2；实测值m/z＝594.1
化合物22：在0℃下将化合物21(0.027g，0.45mmol)用在5mL二氯甲烷中的三氟乙酸(1mL)处理并搅拌30分钟。真空除去溶剂并通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到0.1g的化合物22，为油状物。C27H29Cl2N5H+的计算值m/z＝494.2；实测值m/z＝494.1
图解5：
Figure A20048002860000401
化合物23：在室温下向10毫克(0.019mmol)化合物9b在1mL甲醇中的溶液中加入5毫克(0.13mmol)的NaBH4并将反应搅拌10分钟。加入水(2滴)并真空除去溶剂。通过制备TLC分离产物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到4毫克的化合物23，为油状物。C29H37F2N5OH+的计算值m/z＝510.3；实测值m/z＝510.1
化合物24：向10毫克(0.019mmol)化合物9b在1mL甲醇中的溶液中加入2滴吡啶，随后在室温下加入甲氧基胺盐酸盐(10毫克，过量)。反应混合物在室温下搅拌2小时并真空除去溶剂。通过制备TLC分离产物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到3毫克的化合物24，为油状物。C30H38F2N6OH+的计算值m/z＝537.3；实测值m/z＝537.1
图解6：
Figure A20048002860000411
化合物26：根据步骤A用3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙胺(0.68g，7.3mmol)将化合物25(0.78g，3.7mmol)还原氨基化，得到0.5g的化合物26，为油状物。C20H30BrN3H+的计算值m/z＝392.2；实测值m/z＝392.1
化合物27：向3.07g(7.82mmol)的化合物26在二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.95g(8.0mmol)的氰化锌，随后在室温下加入dppf(0.525g，12mol％)。加入水(200μL)，随后加入Pd2(dba)3并用氮气将溶液脱气5分钟。将内容物在120℃加热3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗。真空除去溶剂并通过硅胶柱色谱法分离产物，用二氯甲烷中的20％甲醇洗脱，得到2.5g的化合物27，为油状物。C21H3ON4H+的计算值m/z＝339.3；实测值m/z＝339.3
化合物28a：根据步骤B将化合物27(0.8g，2.36mmol)用1，2-二氯-4-异硫氰酸根合-5-硝基苯(0.65g，2.6mmol)处理，得到1.0g的化合物28a，为黄色固体。C28H32Cl2N6O2H+的计算值m/z＝587.2；实测值m/z＝587.1
化合物29a：根据步骤C将化合物28a(1.0g，1.7mmol)还原，得到0.5g的化合物29a，为油状物。C28H34Cl2N6SH+的计算值m/z＝557.2；
实测值m/z＝557.2
化合物30a：根据步骤D将化合物29a(0.2g，0.358mmol)环化，得到0.03g的化合物30a，为褐色固体。C28H32Cl2N6H+的计算值m/z和实测值m/z参见下表。
类似地制备以下化合物：
Figure A20048002860000421
图解7：
化合物28b：根据步骤B将化合物26(0.9g，2.29mmol)用1-氯-2-氟-5-异硫氰酸根合-4-硝基苯(0.6g，2.57mmol)处理，得到0.75g的化合物28b，为黄色固体。C27H32BrClFN5O2SH+的计算值m/z＝624.12；实测值m/z＝626.1
化合物29b：根据步骤C将化合物28b(0.5g，0.8mmol)还原，得到0.25g的化合物29b，为灰白色半固体。C27H34BrClFN5O2SH+的计算值m/z＝594.15；实测值m/z＝594.1
化合物30d：根据步骤D将化合物29b(0.1g，0.168mmol)环化，得到0.03g的化合物30d，为灰白色的固体。C27H32BrClFN5H+的计算值m/z＝560.16；实测值m/z＝562.1
图解8：
Figure A20048002860000441
化合物32：根据步骤A将1.0g(5mmol)的化合物4用0.82g(5.2mmol)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙胺还原氨基化，得到1.5g的化合物32，为油状物。C21H30N4H+的计算值m/z＝339.3；实测值m/z＝339.4
化合物33a：根据步骤B将化合物32(0.4g，1.18mmol)用0.35g(1.5mmol)的1-氟-4-异硫氰酸根合-5-硝基-2-三氟甲基苯处理，得到0.5g的化合物33a，为黄色固体。C29H32F4N6O2SH+的计算值m/z605.2；实测值m/z＝605.1
化合物34a：根据步骤C将化合物33a(0.25g，0.413mmol)还原，得到0.2g的化合物34a，为油状物。C29H34F4N6H+的计算值m/z＝575.3；实测值m/z＝575.1
化合物35a：根据步骤D将化合物34a(0.2g，0.548mmol)环化，得到0.05g的化合物35a，为灰白色固体。C29H32F4N6H+的计算值m/z＝541.3；实测值m/z＝541.1
类似地制备以下化合物：
Figure A20048002860000451
图解9：
Figure A20048002860000452
化合物36：在0℃下向0.025g(0.049mmol)的化合物30b在四氢呋喃中的溶液中加入NaH(5毫克，过量)并将反应搅拌10分钟。将反应混合物回温到室温并搅拌15分钟。在0℃下加入MeI(0.01g，0.07mmol)，将混合物慢慢地回温到室温并搅拌3小时。将反应混合物通过加入水淬灭并用二氯甲烷提取。通过制备TLC分离产物，用二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到6毫克的化合物36，为油状物。C29H34ClFN6H+的计算值m/z＝521.2；实测值m/z＝521.1MCH受体结合试验：
通过在4℃用5mM HEPES溶解细胞，制备得自表达MCH受体的CHO细胞的细胞膜。将细胞溶胞产物离心(12.5000xg，15分钟)并将团粒再悬浮在5mM HEPES中。对于每个96孔板(Microlite，DynexTechnologies)，将1毫克的细胞膜与10毫克的小麦胚芽凝集素SPA小珠(Amersham)在4℃下在10ml的结合缓冲剂(25mM HEPES，10mMMGCl2，10mM NaCl，5mM MnCl2，0.1％BSA)中培养5分钟。将细胞膜/小珠混合物离心(1500xg，3.5分钟)，吸出上清液，并将团粒再悬浮在10ml结合缓冲剂中。然后重复离心、吸出和重悬浮。然后将细胞膜/小珠混合物(100μl)加入到包含50μl的500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml的适当浓度的化合物(4倍于所需的最终浓度)的96孔板中。通过在结合反应中包括1μM MCH测定非特异性结合。将结合反应物在室温下培养2小时。然后将板在TOPCOUNT微板闪烁计数器(Packard)中进行分析。分析数据并使用GraphPad Prism测定Ki值。
Ki值大于100nM的化合物在下表中指定为D类化合物。
Ki值在30到100nM的化合物在下表中指定为C类化合物。
Ki值在10到30nM的化合物在下表中指定为B类化合物。
Ki值小于10nM的化合物在下表中指定为A类化合物。
在本发明的优选实施方案中，观察到实施例8a的Ki值为2.2nM。
  实施例   活性类别
  8a   A
  8b   A
  8c   A
  9a   B
  9b   B
  10a   A
  10b   B
  10c   B
  10d   D
  10e   B
  10f   D
  10g   D
  10h   D
  10i   D
  实施例   活性类别
  16a   A
  16b   B
  16c   A
  21   D
  22   A
  23   C
  24   B
  30a   A
  30b   A
  30c   B
  30d   B
  35a   A
  35b   B
  35c   A
  36   D

Claims (42)

1.由结构式I表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
                       式I
其中
Figure A2004800286000002C2
中的虚线表示
(i)可能存在或不存在的任选的键，并且如果存在，与其邻接的单键一起形成双键，或
(ii)-C(R5R8)-、-C(R5R8)-C(R5R8)-或-C(R11R12)-；
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
Ar为芳基、杂芳基、R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为-NR5R6、-NR5C(O)R3、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)NR5R6、-NR5C(O)OR3、-NR5S(O2)R3、-S(O2)NR5R6、-S(O2)R3、-C(O)R3、-C(O)OR6、-OH、烷氧基、
Figure A2004800286000002C3
或
R1为1到4个部分，每个R1独立地选自氢、-OH、卤素、烷基、烷氧基、-OCF3、-CF3或-CN，或环烷基环的相邻碳原子上的两个R1部分可连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R2为氢、烷基、R10取代的烷基、环烷基、R10取代的环烷基、芳烷基、杂环基、-C(O)R3、-S(O2)R3或-C(O)NR5R6；
R3为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、R4取代的芳烷基、R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
R4为1到5个部分，每个R4独立地选自氢、杂环基、R9取代的杂环基、杂环基烷基、R9取代的杂环基烷基、-OH、烷氧基、-OCF3、-CN、烷基、卤素、-NR5R6、-NR5C(O)R7、-C(O)NR5R6、-NR5S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-S(O2)R7、-COR7、-C(O)OR5、-CF3、-(亚烷基)NR5R6、-(亚烷基)NR6C(O)R7、-(亚烷基)NR6S(O2)R7、-(亚烷基)、-NR5C(O)NR5R6、-(亚烷基)NR5C(O)OR7、CHO、-C＝(NOR5)和
Figure A2004800286000003C1
R5为氢或烷基；
R6为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R7为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
R8为氢或烷基；
R9为烷基、-OH或羟烷基；
R10为烷氧基、卤素、-C(O)NR5R6、-C(O)OR6、-NR5R6或-OH；
R11为氢或卤素；和
R12为氢或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure A2004800286000003C2
中的虚线为-CH2-。
3.权利要求1的化合物，其中m为1或3。
4.权利要求1的化合物，其中n为0或1。
5.权利要求1的化合物，其中p为1。
6.权利要求1的化合物，其中Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中Z为
Figure A2004800286000003C3
或
8.权利要求1的化合物，其中R1在母体环上取代如下：
并且
R8为氢或烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R2为氢、Boc、烷基或-S(O2)R3。
10.权利要求1的化合物，其中R3为烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为-(亚烷基)NR5R6、-CN、烷氧基、R9取代的杂环基、CHO、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基或卤素。
12.权利要求1的化合物，其中R9为烷基、-OH或羟基烷基。
13.权利要求1的化合物，其中
Figure A2004800286000004C2
中的虚线为-CH2-；
m为1或3；
n为0或1；
p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
Figure A2004800286000004C3
或
Figure A2004800286000004C4
R1在母体环上取代如下：
Figure A2004800286000004C5
R2为氢、Boc、烷基或-S(O2)R3；
R3为烷基；
R4为-(亚烷基)NR5R6、-CN、烷氧基、R9取代的杂环基、CHO、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基或卤素；
R8为氢或烷基；和
R9为烷基、-OH或羟基烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R1部分为卤素或CF3。
15.权利要求13的化合物，其中R2为甲基。
16.权利要求13的化合物，其中R3为甲基。
17.权利要求13的化合物，其中R4为-CN、烷氧基、-(亚烷基)NR5R6、R9取代的杂环基、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基-或卤素。
18.权利要求13的化合物，其中R4为-CN、-CH2N(CH3)2、Br、-C＝NOCH3、
或
Figure A2004800286000005C2
19.权利要求13的化合物，其中R8为氢或甲基。
20.权利要求13的化合物，其中Z为
或
21.权利要求1的化合物，其中
Figure A2004800286000005C6
中的虚线为-CH2-；
m为3；
n为1；
p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
R1为卤素，其中所述R1在母体环上取代如下：
和
R4为-CN、烷氧基、-(亚烷基)NR5R6、R9取代的杂环基、-C＝(NOR5)、杂环基烷基-、R9取代的杂环基烷基-或卤素。
22.权利要求1的化合物，其中
Figure A2004800286000006C2
中的虚线为-CH2-；
m为1；
n为1；
p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为 或
Figure A2004800286000006C4
R1为卤素，其中所述R1在母体环上取代如下：
Figure A2004800286000006C5
和
R4为-CN或卤素。
23.权利要求1的化合物，其中中的虚线为-CH2-；
m为3；
n为1；
p为1；
Ar为R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；
Z为
R1为卤素和CF3，其中所述R1在母体环上取代如下：
和
R4为-CN或卤素。
24.选自以下的化合物：
Figure A2004800286000007C4
Figure A2004800286000010C1
和
25.治疗代谢紊乱、进食失调或糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
26.治疗代谢紊乱、进食失调或糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求24的至少一种化合物。
27.权利要求25的方法，其中所述进食失调为进食过量。
28.权利要求25的方法，其中所述代谢紊乱为肥胖症。
29.治疗与肥胖症有关的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
30.治疗与肥胖症有关的病症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求24的至少一种化合物、或所述化合物的可药用盐或溶剂化物。
31.权利要求29的方法，其中所述与肥胖症有关的病症为II型糖尿病、抗胰岛素性、高脂血症或高血压中的至少一种。
32.权利要求30的方法，其中所述与肥胖症有关的病症为II型糖尿病、抗胰岛素性、高脂血症或高血压中的至少一种。
33.治疗进食失调的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用一定量的第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
和
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药和NPY拮抗剂；
其中第一和第二化合物的量产生疗效。
34.治疗进食失调的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用一定量的第一化合物，所述第一化合物为权利要求24的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
和第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药、和NPY拮抗剂；
其中第一和第二化合物的量产生疗效。
35.药物组合物，其包括治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药和NPY拮抗剂；
和可药用载体。
36.药物组合物，其包括治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求24的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二化合物，所述第二化合物为抗肥胖药和/或减食欲药，选自β3激动剂、拟甲状腺素药、减食欲药和NPY拮抗剂；
和可药用载体。
37.药物组合物，其包括治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求1的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二化合物，所述第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽酰蛋白酶抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟剂、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲、和氯磺丙脲；和
可药用载体。
38.药物组合物，其包括治疗有效量的：
第一化合物，所述第一化合物为权利要求24的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物；
第二化合物，所述第二化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽酰蛋白酶抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟剂、二甲双胍、阿卡波糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲、和氯磺丙脲；和
可药用载体。
39.药物组合物，其包括与至少一种可药用载体组合的治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
40.药物组合物，其包括与至少一种可药用载体组合的治疗有效量的权利要求24的至少一种化合物。
41.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的至少一种化合物与至少一种可药用载体合并。
42.制备药物组合物的方法，包括将权利要求24的至少一种化合物与至少一种可药用载体合并。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7157471B2 (en) * 2003-08-25 2007-01-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Haloalkyl- and piperidine-substituted benzimidazole-derivatives
US7361769B2 (en) * 2004-07-16 2008-04-22 Schering Corporation Heterocyclyls as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
JP4870163B2 (ja) 2005-09-30 2012-02-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｍｃｈ受容体アンタゴニストとしてのインダン誘導体
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
JP2013520502A (ja) * 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
CN105001219A (zh) * 2011-02-25 2015-10-28 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908830A (en) * 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR037621A1 (es) * 2001-12-04 2004-11-17 Schering Corp Antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch), composiciones farmaceuticas, un proceso para elaborar una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos, solos o en combinacion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
US6906075B2 (en) * 2002-01-10 2005-06-14 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
AU2003252715B2 (en) 2002-07-30 2009-06-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist of melanin-concentrating hormone receptor comprising benzimidazole derivative as active ingredient
WO2004031177A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
CN1784226A (zh) * 2003-05-09 2006-06-07 麦克公司 苯并咪唑化合物、含有苯并咪唑化合物的组合物以及使用方法

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