CN1859846A - 白屈菜赤碱、其类似物及其在治疗躁郁症和其他认知紊乱中的应用 - Google Patents

白屈菜赤碱、其类似物及其在治疗躁郁症和其他认知紊乱中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物在处理前额皮层认知症状的药物组合物中的应用，其中该症状包括躁郁症。本发明的药物组合物包含有效量的满足通式(I)或通式(II)结构的化合物或其立体异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。其中：R1和R2独立地选自H，C1－C3烷基，F，Cl，Br，I，OH，O(C1－C6烷基)，O－C(＝O)－(C1－C6)烷基或C(＝O)－O－(C1－C6)烷基；R3是H或C1－C6烷基；R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H，C1－C6烷基，F，Cl，Br，I，OH，－(CH2) nO(C1－C6烷基)，－(CH2) nO－C(＝O)－(C1－C6)烷基或－(CH2) nC(＝O)－O－(C1－C6)烷基；R9和R10独立地是H或C1－C6烷基或者一起形成－(CH2)m－基团以形成5－7元环；n是0－5；m是1－3；且A－是药物盐的药物学可接受离子，其与季氨基团形成盐，非必要地与药物学可接受的载体、添加剂或赋形剂联合。

Description

白屈菜赤碱、其类似物及其在治疗躁郁症和其他认知紊乱中的应用
技术领域
本发明涉及白屈菜赤碱和白屈菜赤碱类似物在治疗神经精神紊乱药物组合物中的应用，其中该紊乱包括前额皮层官能障碍，包括躁郁症及其他。
背景技术
证据表明细胞内信号酶、蛋白激酶C的过度活性引起躁郁症中的狂躁复合症。同时存在蛋白激酶C的较高水平和狂躁患者皮层中蛋白激酶C的增加的活性两者，而且所有有效抗狂躁试剂都具有蛋白激酶C阻断活性(评论于Manji and Lenox，1999)。例如，广泛使用的抗狂躁非选择性试剂锂通过阻断肌醇磷酸磷酸酶和降低磷脂酰肌醇级联中前体(肌醇)的有效性而降低蛋白激酶C活性(Sun et al.，1992)。实际上，躁郁症患者的质磁共振光谱研究显示锂处理显著降低右前额皮层(与狂躁症状密切相关的脑区域(见下文))的肌醇水平。最近的“概念证实”研究显示它莫西芬，一种在高浓度时具有蛋白激酶C阻断活性的抗***化合物，在以较高剂量给药时改善狂躁症状(Bebchuk等人，2000)，表明蛋白激酶C阻断是躁郁症的实际治疗剂。
前额皮层利用工作记忆、抑制不适当的冲动和降低注意涣散来控制人类行为(Goldman-Rakic，1996；Robbins，1996)。人类右半球的前额皮层对于抑制不适当的冲动特别重要，并且此皮层的简约尺寸与抑制解除的行为相关(Casey et al.，1997)。因此，在狂躁发作期间的重要抑制解除代表前额皮层官能障碍。这已经被成像研究证实：躁郁症患者前额皮层尺寸降低(Drevets等人，1997)，且右侧前额皮层的中间/眶部分在躁郁症患者的狂躁状态时显著缺乏活性(Blumberg等人，1999)。
躁郁症患者的狂躁发作可由于刺激而促成(Hammen和Gitlin，1997)。无论是环境紧张性刺激(例如非常大的噪声，如大于95dB)还是药理学刺激(局部反转苯并二氮激动剂，FG7142)能够损害猴子和大鼠的前额皮层功能，而对与该前额皮层不相关的认知行为没有影响(Arnsten，1998；Arnsten和Goldman-Rakic，1998；Murphy等人，1996)。同样地，经受刺激性水平噪声的人证明具有前额皮层功能缺陷(Hartley和Adams，1974)，特别是在受试者经历没有控制的紧张性刺激时(Glass等人，1971)。将高水平的多巴胺和去甲肾上腺素在刺激曝露期间释放到前额皮层，这些过量的儿茶酚胺通过分别刺激D1多巴胺受体和α-1肾上腺素受体来损害前额皮层功能(评论于Arnsten，2000)。
D1受体的过度刺激通过过度激活蛋白激酶A信号途径损害前额皮层功能(Taylor等人，1999)，而α-1受体的过度刺激通过过度激活蛋白激酶C信号途径损害认知功能(图1，见下文)。由于狂躁患者对蛋白激酶C的过度活性尤其敏感，这将导致前额皮层的官能障碍，前额皮层官能障碍的症状例如冲动、注意涣散和弱判断力，这些是狂躁的主要特征。
在刺激期间发生的前额皮层功能缺陷可通过用产生去甲肾上腺素的α-1激动剂刺激前额皮层来模仿。因而，穿过血脑屏障的α-1激动剂的全身给药(Amsten和Jentsch，1997)，或将α-1激动剂直接注入前额皮层(Arnsten等人，1999；Mao等人，1999)会损害猴子和大鼠的工作记忆行为。这种损害可通过α-1肾上腺素受体拮抗剂的全身给药或局部涂敷而逆转(同前，图2)。将α-1肾上腺素受体拮抗剂直接注入PFC中也预防刺激导致的认知缺陷，从而证明此途径在刺激反应中的重要性(Bimbaum等人，1999，图3)。
α-1肾上腺素受体非常通常地由Gq与磷脂酰肌醇级联和蛋白激酶C的激活相联系(Duman和Nestler，1995；图1)。近期的实验表明刺激和α-1激动剂均损害前额皮层功能，通过此细胞内信号途径的激活实现。通过将α-1肾上腺素激动剂注入前额皮层导致的损害通过已知抑制磷脂酰肌醇反复的锂处理的一剂量疗法而逆转(Amsten等人，1999；图4)。
同样地，让猴子口服临床相关剂量的锂可预防由于α-1肾上腺素激动剂西拉唑啉(cirazoline)引起的前额皮层认知损害(图5)。
因此，需要处理与不可控刺激相关的损害的前额皮层功能的选择性方法。同样地，需要保护认知行为免受刺激损害的选择性方法。
发明内容
申请人在动物研究中发现遭受不可控刺激会通过蛋白激酶C的激活而损害前额皮层功能，并发现用本发明的白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物给药可抑制有害的蛋白激酶C激活。因此，本发明提供用于治疗遭受CNS病症的受试者的组合物和方法，特别是与损害的前额皮层功能有关的CNS病症，其中该损害的前额皮层功能与由于遭受不可控刺激引起的蛋白激酶C激活有关。具体地说，本发明提供治疗遭受这样病症的受试者的组合物和方法，通过向受试者给药有效量的选择性蛋白激酶C抑制剂白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物进行治疗，如下文所述。
此外，本发明通过向受试者给药有效量的选择性蛋白激酶C抑制剂白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物而提供一种保护受试者认知行为免受α-1受体刺激或压力的方法。
可用本发明组合物和方法治疗的CNS病症包括躁郁症、严重的抑郁症、精神***症、创伤后压力心理障碍症(post-traumatic stressdisorder)、焦虑症、注意力不足过动症和阿尔茨海默氏病(行为症状)。
在一个实施方案中，本发明涉及这样的方法，其包括通过向受试者给药包含有效量的具有通式
Figure A20048002801700111
的白屈菜赤碱或其立体异构体、药物学可接受盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物，来治疗遭受与损害的前额皮层功能有关的症状的受试者，其中该损害的前额皮层功能与蛋白激酶C的激活有关。
在另一实施方案中，本发明涉及这样的方法，其包括通过向受试者给药包含有效量的由如下通式(I)或(II)化合物限定的白屈菜赤碱类似物或其立体异构体、药物学可接受盐、溶剂化物或多晶型物的药物组合物，来治疗遭受与损害的前额皮层功能有关的症状的受试者，其中该损害的前额皮层功能与蛋白激酶C的激活有关：
其中R1和R2独立地选自H，C1-C3烷基，F，Cl，Br，I，OH，O(C1-C6烷基)，O-C(＝O)-(C1-C6)烷基，C(＝O)-O-(C1-C6)烷基，更优选O-烷基，甚至更优选OCH3；
R3是H或C1-C6烷基，优选甲基或乙基，最优选甲基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，F，Cl，Br，I，OH，-(CH2)nO(C1-C6烷基)，-(CH2)nO-C(＝O)-(C1-C6)烷基，-(CH2)nC(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R9和R10独立地是H或C1-C6烷基，优选C1-C3烷基或者一起形成-(CH2)m-基团以形成5-7元环；
n是0-5；
m是1-3；
且A-是药物盐的药物学可接受离子，其与季氨基团形成盐，其可以是F-，Cl-，Br-，I-，硫酸根，柠檬酸根，酒石酸根，磷酸根等。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物和方法使用表示白屈菜赤碱的最小改变的同事(I)-(II)化合物。
可用于本发明的化合物可以用现有技术中已知的方法合成。例如，市售的异喹啉类似物的衍生可容易地与适当衍生的苯甲醛形成第三和第四环结构(在适合的情况下，甚至第五环结构)稠合在该异喹啉类似物上。
本发明的这些和其他方面在下面的详细说明中进一步描述。
附图说明
图1提供磷脂酰肌醇/蛋白激酶C(PI/PKC)细胞内信号级联及其由于α-1肾上腺素受体刺激的刺激的示意图。
图2说明在大鼠前额皮层注入α-1激动剂苯福林损害工作记忆，且这种损害可通过共注入α-1拮抗剂呱胺甲脲啶(urapidil)来预防。
图3说明遭受刺激损害大鼠工作记忆并引发其认知缺陷，且这种损害可通过在前额皮层中注入α-1拮抗剂呱胺甲脲啶来预防。
图4显示已知抑制磷脂酰肌醇反复的一剂量锂逆转注入到大鼠前额皮层的α-1激动剂的损害作用。
图5说明用临床相关剂量(5-7.5mg/kg p.o.)的锂预处理可逆转由向猕猴全身给药α-1激动剂西拉唑啉引起的缺陷。
图6显示由给药苯福林引起的工作记忆行为的损害可通过共注入白屈菜赤碱而明显妨碍。
图7说明在大鼠PFC中共注入白屈菜赤碱(0.3μg/0.5μl)显著逆转遭受刺激带来的有害作用。
图8说明全身(s.c.)给药白屈菜赤碱显著降低大鼠由遭受刺激引起的认知缺陷。
图9说明口服白屈菜赤碱(0.03-0.3mg/kg，p.o.)预防猕猴中刺激引起的前额皮层官能障碍。
图10是一个概要，其中用白屈菜赤碱进行处理逆转如下行为产生的有害作用：A.在大鼠前额皮层中注入蛋白激酶C催化剂PMA；B.在大鼠前额皮层中注入α-1激动剂苯福林；和C.对猕猴给药α-1激动剂西拉唑啉。该图显示PKC激活(直接或间接)对工作记忆产生的效应的概括。在A中，与对大鼠进行媒介物处理相比，通过将佛波醇酯PMA直接注入前额皮层而引起的PKC的直接激活显著损害延迟的交替行为(ANOVA-R；媒介物+媒介物vs.PMA+媒介物：*F1，8＝26.45，p＝0.001)。对于每个单独的动物，一剂量的PMA可以发现损害的延迟的交替试验(范围：0.05至5pg/0.5μl)。PMA导致的工作记忆缺陷通过共注入PKC抑制剂白屈菜赤碱而逆转(CHEL，0.3μg/0.5μl；PMA+媒介物vs.PMA+白屈菜赤碱：F1，8＝46.50，p＜0.001)。白屈菜赤碱对其自身没有作用。B.与对大鼠进行媒介物处理相比，通过将α-1肾上腺素受体激动剂苯福林(PE，0.1μg/0.5μl)直接注入前额皮层引起的PKC的间接激活显著损害延迟的交替行为(媒介物+媒介物vs.苯福林+媒介物：*F1，8＝11.10，p＝0.01)。苯福林引起的工作记忆缺陷通过共注入白屈菜赤碱而逆转(白屈菜赤碱+媒介物vs.苯福林+白屈菜赤碱：F1，8＝8.01，p＜0.022)。白屈菜赤碱对其自身没有作用。C.对于猴子，与进行媒介物处理相比，通过全身给药α-1肾上腺素受体激动剂西拉唑啉(CIRAZ)引起的PKC的间接激活显著损害延迟的反应行为(媒介物+媒介物vs.西拉唑啉+媒介物：*F1，4＝26.74，p＝0.007)。对于每个动物，一剂量的西拉唑啉(范围：0.001至10μg/kg)可以确定可靠的损害的延迟的反应试验。西拉唑啉导致的工作记忆缺陷通过用白屈菜赤碱预处理而逆转(0.03mg/kg；西拉唑啉+媒介物vs.西拉唑啉+白屈菜赤碱：F1，4＝11.10，p＝0.008)。白屈菜赤碱对其自身没有作用。
图11是一个概要，其中用白屈菜赤碱进行处理可逆转如下行为产生的有害作用：A.对大鼠的刺激；或B.对猴子的刺激。C.说明在大鼠前额皮层中注入白屈菜赤碱不会逆转刺激引起的冷淡。该图显示PKC抑制对大鼠和猴子中刺激引起的认知损害的作用。在A中，与大鼠的媒介物处理相比，焦虑应激子(anxiogenic stressor)FG7142(范围：10至20mg/kg)损害延迟的交替行为(媒介物+媒介物vs.FG7142+媒介物：*ANOVA-R，F1，10＝25.095，p＝0.001)。FG7142引起的认知缺陷可通过在试验前15分钟在前额皮层中注入PKC抑制剂白屈菜赤碱而逆转(0.3μg/0.5μl；FG7142+媒介物vs.FG7142+白屈菜赤碱：F1，10＝10.170，p＝0.010)。在B中，对于猴子，与媒介物处理相比，注入FG7142(范围：0.2至2.0mg/kg)显著损害延迟的反应行为(媒介物+媒介物vs.FG7142+媒介物：*F1，5＝20.69，p＝0.006)。FG7142引起的认知缺陷可通过用PKC抑制剂白屈菜赤碱预处理而逆转(0.03mg/kg；FG7142+媒介物vs.FG7142+白屈菜赤碱：F1，4＝21.23，p＝0.006)。在C中，FG7142给药后，大鼠经常表现出刺激相关的行为，例如冷淡和抓毛(grooming)。这些行为不取决于前额皮层功能，但能增加完成每次试验的时间(平均反应时间，对于媒介物+媒介物vs.FG7142+媒介物的每次试验：*F1，10＝12.264，p＝0.006)。由FG7142引起的增加的反应时间不会被白屈菜赤碱阻碍(FG7142+媒介物vs.FG7142+白屈菜赤碱：F1，10＝0.283，p＝0.606；媒介物+媒介物vs.FG7142+白屈菜赤碱：*F1，10＝14.502，p＝0.003)。
具体实施方式
如在此所使用的，下列术语具有下述涵义。
本发明中使用的其他术语具有与本领域中技术人员常用的那些相同的定义。在任何定义中引用的具体例子不意欲以任何方式进行限定。
“烃”指取代或未取代的有机化合物。
“缩醛”指其中两个醚氧连在同一碳上的化合物。“缩酮”是衍生自酮的缩醛。
“酰基”指通式为RCO的化合物，其中R是脂肪族(特征为碳原子的直链)、脂环族(含有至少一个环的饱和烃)、或芳香族。
“酰氧基”指基团烷基-C(O)O--，取代烷基-C(O)O--，环烷基-C(O)O--，取代环烷基-C(O)O--，芳基-C(O)O--，杂芳基-C(O)O--，和杂环基-C(O)O--，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如在此定义的。
“烷基”指含有碳和氢的完全饱和的单价烃基，其可以是直链、支链或环状的。烷基的例子有甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基和环己基。“环烷基”指环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-C7烷基优选用于本发明。
“取代的烷基”指如刚才描述的烷基，其包括一个或多个功能团例如含有1-6个碳原子的烷基，优选含有1-3个碳原子的低级烷基，芳基，取代芳基，酰基，卤素(例如烷基卤，如CF3)，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，氨基，烷基和二烷基氨基，酰氨基，酰氧基，芳氧基，芳氧基烷基，羧基烷基，羧基酰胺基，硫代，硫醚，取代和未取代环烃，杂环及类似物。在本发明中，术语“取代环烷基”具有与术语“取代烷基”基本上相同的定义并包含在该术语中。
“胺”指脂肪族胺、芳香族胺(例如苯胺)、饱和的杂环胺(例如哌啶)和取代的衍射物例如烷基吗啉。在此使用的“胺”包括含氮芳香族杂环化合物例如吡啶或嘌呤。
“芳烷基”指具有芳基取代基的烷基，术语“芳烯基”指具有芳基取代基的烯基。术语“烷芳基”指具有烷基取代基的芳基，术语“亚烷芳基”指具有烷基取代基的亚芳基。术语“亚芳基”指从芳基(包括取代芳基)衍生的双自由基，例如1，2-亚苯基，1，3-亚苯基，1，4-亚苯基，1，2-亚萘基及类似物。
“烯基”指典型地但不必要的含有2-24个碳原子和至少一个双键的支链或直链烃基，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基及类似物。通常地，尽管不是必要的，此处的烯基含有2-大约12个碳原子。术语“低级烯基”意欲指2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的烯基。
“取代烯基”指被一个或多个取代基取代的烯基，术语“含杂原子烯基”和“杂烯基”指其中至少一个碳原子被杂原子取代的烯基。
“芳基”指具有一个单环(如苯基)或多个稠合环(如萘基)的取代或未取代的单价芳香基团。其他例子包括环上具有一个或多个氮、氧、或硫原子的杂环芳香基团，例如咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和吲哚基。因此，在此使用的“芳基”包括含有1-15个碳原子和1-4个杂原子具有单或多个环***的“杂芳基”，其中该环***中的至少一个环是芳香环。杂原子是硫、氮或氧。
“取代芳基”指如上描述的芳基，其含有一个或多个官能团，例如低级烷基、酰基、芳基、卤素、烷基卤(如CF3)、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基，羧基酰胺基，硫代，硫醚，取代和未取代环烃，杂环及类似物。
在此使用的“炔基”指典型地但不必要的含有2-大约24个碳原子和至少一个三键的支链或直链烃基，例如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、辛炔基、癸炔基及类似物。通常，但不必要的，此处所用的炔基含有2-大约12个碳原子。术语“低级炔基”意欲指2-6个碳原子，优选3-4个碳原子的炔基。
“取代炔基”指被一个或多个取代基取代的炔基，术语“含杂原子炔基”和“杂炔基”指其中至少一个碳原子被杂原子取代的炔基。
在此使用的“烷氧基”指通过醚键连接的烷基；即“烷氧基”可以用-O-烷基表示，其中烷基如上所定义。“低级烷氧基”意欲指含有1-6，更优选1-4个碳原子的烷氧基。
在此使用的“丙二烯基”具有常规意义，是指具有结构-CH＝C＝CH2的分子片段。“丙二烯基”可以是不取代的或被一个或多个非氢取代基取代。
此处使用的“端基异构体”指在醛或酮位置发生原子重排时，一对从一个新对称点产生的环状烃的异构体中的一个。
“白屈菜赤碱类似物”指前面定义的通式(I)-(IV)化合物。
“卤代”和“卤素”以常规意义使用，指氯、溴、氟或碘取代基。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”(或“卤化烷基”、“卤化烯基”或“卤化炔基”)分别指其中至少一个氢原子被卤素原子取代的烷基、烯基或炔基。
“杂环”或“杂环的”指其中一个或多个碳原子被一个或多个杂原子例如氮、氧或硫取代的碳环。芳香或非芳香杂环上的可取代氮可非必要地被取代。杂原子N或S也可以氧化形式例如NO、SO和SO2存在。杂环的例子包括但不限于哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷酮、8-velerolactam、8-velerolactone和2-酮基哌嗪。
“含杂原子”指其中一个或多个碳原子被非碳原子例如氮、氧、硫、磷或硅取代的分子或分子片段。“取代杂环”指如上所述的杂环，其含有一个或多个官能团例如低级烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧基酰胺基、硫代、硫醚、取代和未取代环烃、杂环及类似物。在使用术语“取代”的其他情况中，落入该定义的取代基可以直接从本说明书中以及特定化合物出现的上下文中得到取代基的其他定义。
本领域的普通技术人员公知在稳定的化学可行的杂环中的杂原子的最大数目由该环的大小、不饱和度和杂原子的化合价确定，无论其是芳香的或是非芳香的。通常，杂环可具有1-4个杂原子，只要该杂环是化学可行的且稳定的。
“等排体”指由于具有实质上相似的电子排列而具有实质上相似的物理性质的化合物。
“取代烷基”或“取代烯基”中的“取代”指在烃基、环状亚烃基(hydrocarbylene)、烷基、烯基或其他部分中，至少一个连接在碳原子上的氢原子被一个或多个取代基取代，这些取代基是功能基团，例如羟基、烷氧基、硫代、氨基、卤代、甲硅烷基及类似物。
当术语“取代”出现在一列可能取代的基团前时，它是指该术语应用于该组中的每一个基团。
“有效量”指用于产生预定结果的所选的化合物、中间产物或反应物的量。所用的化合物、中间产物或反应物的准确量将会随所选的具体化合物及其预定用途、受试者的年龄和体重、给药途径等等而变化，但可容易地由常规实验确定。在处理症状或疾病的情况中，有效量是用于有效地处理具体病症或疾病状况的量。因此，“有效量”包括在治疗CNS症状中有效的白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物的量，其中该CNS症状包括但不限于躁郁症、严重的抑郁症、精神***症、创伤后压力心理障碍症、焦虑症、注意力不足过动症和阿尔茨海默氏病(行为症状)。
“焦虑症”包括情感失调例如所有类型的抑郁、躁郁症、躁狂抑郁精神病、和精神抑郁症，焦虑症例如无显著特征的焦虑症、惊慌、恐怖症和强迫性神经症，压力性病症包括创伤后压力心理障碍症、压力导致的精神病、社会心理发育不良、刺激性头痛和压力相关的睡眠紊乱，且可包括药物上瘾或药物依赖。
本发明包括包含白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物的化合物的药物学可接受的酸加成盐。用于制备可用于本发明的上述碱化合物的药物学可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，其中该无毒酸加成盐即含有药物学可接受的离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸(pamoate)[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
本发明还包括包含白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物的碱加成盐。可用作制备性质为酸性的白屈菜赤碱类似物的药物学可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与这样化合物形成无毒碱性盐的那些。
这样的无毒碱性盐包括但不限于从这样药物学可接受的阳离子例如碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)衍生出来的那些，铵或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)，以及低级烷醇铵和其他药物学可接受的有机胺的碱性盐。
本发明的化合物包括白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物的所有立体异构体(即顺式和反式异构体)和所有光学异构体(如R和S对映异构体)，以及这些异构体的外消旋体、非对映异构体和其他混合物，以及这些化合物的所有多晶型物。
本发明的组合物可使用一种或多种药物学可接受的载体以常规方式配制，也可以控制释放配制剂的形式给药。可用于这些药物组合物的药物学可接受的载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物、脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质例如醇溶谷蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可通过口服、肠胃外、吸入式喷雾、局部、直肠、经鼻、***、经鞘的方式或通过植入式储器给药。在此使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、患处内(intralesional)、和颅骨内注射或注入技术。优选地，该组合物经口服、腹膜内或静脉内给药。
本发明组合物的无菌注射形式可以是含水或含油悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术使用适当的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。该无菌注射制剂也可以是在无毒注射用药可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如是在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格式溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油包括合成的单或双甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射液，如天然的药物学可接受的油例如橄榄油或蓖麻油一样，特别是以它们的聚氧化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或相似醇。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型通过口服给药，其中该剂型包括但不限于胶囊、药片、含水悬浮液或溶液。在口服药片的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂例如硬脂酸镁也可典型地加入。对于以胶囊形式的口服给药，有效的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服应用需要含水悬浮液时，活性成分与乳化和分散试剂联合使用。如果需要，也可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药物组合物也可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些可通过将该试剂与适当的非刺激性赋形剂混合来制备，其中该赋形剂在常温时为固体但在直肠的温度下为液体，因而，其在直肠中会熔化而释放药物。这样的物质包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部给药。适当的局部给药配制剂对于这些区域或有机体而言是易于制备的。用于肠胃下部的局部应用可通过直肠栓剂配制剂(参考上文)或适当的灌肠剂配制剂来实现。也可使用局部可接受的经皮肤膏药。
对于局部应用，该药物组合物可以通过含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适当的药膏形式来配制。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该药物组合物可以通过含有悬浮或溶解于一种或多种药物学可接受的载体中的活性组分的适当的洗剂或霜剂形式来配制。适当的载体包括但不限于矿物油、山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科应用，该药物组合物可以配制成在等张、pH调整的无菌盐水中的微粉状悬浮液，或者优选配制成在等张、pH调整的无菌盐水中的溶液，含或不含防腐剂如苯甲基烷醇盐酸盐(benzylalkoniumchloride)。或者对于眼科应用，该药物组合物可以药膏例如凡士林的形式来配制。
本发明的药物组合物也可通过经鼻气雾剂或吸入的方式给药。这样的组合物根据药物配制剂领域公知的技术进行制备，且可以制备成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他适当的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散试剂。
可以与载体物质联合应用以制备单一剂型的本发明药物组合物中的白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物的量将会随所处理的宿主、给药的具体方式而变化。优选地，该组合物的配制应当含有大约10毫克至大约500毫克的活性成分。
也应当理解，对于任何具体患者的具体剂量和治疗方案将会取决于多个因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、***速度、药物联合以及治疗专家的判断和所治疗的具体疾病或病症的严重性。
白屈菜赤碱和白屈菜赤碱类似物
苯并菲啶生物碱白屈菜赤碱(1，2-二甲氧基-12-甲基[1，3]苯并二氧代[5，6-c]菲啶鎓；C21H18NO4)，也称作toddaline，可以提取为纯形式或与来自Chelidonium majus L.，Zanthoxylum simulans，Sanguinariacandensis(或血根草)，Macleaya cordata，Carydali sevctocozii，Carydaliledebouni，Chelidonium majusm和Papaveracaceae中的其他类别的其他苯并菲啶生物碱的混合物。Zanthoxylum simulans中的主要生物碱是白屈菜赤碱，带有少量的二氢-和氧-白屈菜赤碱、N-acetylanomine、茵芋碱、花椒碱、谷甾醇和芝麻素。
本发明的代表性白屈菜赤碱类似物可通过下面描述的常用合成方法进行合成，并在随后的方案中进行更具体的说明。由于方案是说明性的，本发明不应被认为由这些化学反应和表示的条件进行限制。方案中使用的各种起始物质的制备对本领域技术人员来说是公知的。
除非另外指出，这里的反应在接近大气压力和在大约0℃至反应中使用的任何有机溶剂的沸点之间的温度下进行。惰性有机溶剂流入二氯甲烷、二***、二甲基甲酰胺、氯仿或四氢呋喃是这里描述的反应中优选的溶剂。反应时间可在大约1小时至大约48小时的范围内，反应非必要地进行搅拌、振荡或摇动。反应可在一个罐中或通过几个步骤来完成，除非另外指出。
在一个纯粹说明性的实施例中，市售异喹啉类似物的衍生可容易地与适当衍生的苯甲醛或其他可缩合中间产物形成第三和第四环结构(甚至第五环，1，3-二氧戊环环结构，在可行的情况下)，其中该衍生的苯甲醛或其他可缩合中间产物能缩合到适当取代的异喹啉类似物上形成白屈菜赤碱或白屈菜赤碱类似物。或者，亲电苯甲醛可与胺(苯胺或1-氨基亚萘基类似物)缩合制备含有1，3-二氧戊环部分的白屈菜赤碱环结构，或替换物。1，2-羟基酚基团可与二溴甲烷或其他亲电化合物缩合从而在羟基酚的两个羟基之间引入亚甲基桥以制备本发明化合物1，3-二氧戊环部分。制备本发明化合物的合成方法是本领域公知的，且可在例如3月Jerry，Advanced Organic Chemistry，第2版，McGraw-Hill Publishing Company。
PKC激活和前额皮层功能
PKC激活对前额皮层功能的影响用进行空间工作记忆任务的大鼠和猴子进行试验，这些任务临床上取决于前额皮层的整体性。所有程序得到Yale Institutional Animal Care and Use Committee的认可。大鼠在T迷宫中进行空间延迟的交替任务训练，或者进行控制任务空间辨别，其具有相似的动机和与动机有关的要求，但依赖后面皮层而非前额皮层。对延迟的交替任务的行为取决于试验之间的延迟的长度。根据需要进行延迟以将每个单个动物行为维持在大约70％正确，给出空间用于给药后行为的改善或损害。
行为训练过后，给大鼠植入导向套管从而使药物注入到前额皮层(立体定位与前囱和头骨表面相一致：前面+3.2mm，侧面±0.75mm，腹部-1.7mm)。注射针注射在导向套管下2.8mm处，这样注射位置为头骨表面的侧向-4.5mm。手术后使大鼠恢复一周。只有在动物达到稳定行为(60-80％正确)连续两天后进行药物处理。使用佛波醇12-豆蔻酰13-醋酸酯(PMA)直接激活PKC，并用白屈菜赤碱选择性抑制。PMA局部注射到大鼠前额皮层(认知试验前10分钟)显著损害工作记忆(图10A)。PMA导致的工作记忆损害通过共给药白屈菜赤碱而阻断，而白屈菜赤碱单独给药时对行为没有作用(图10A)。相反，PMA(5皮克PMA/0.5μl)对控制空间辨别任务的行为没有作用(10秒延迟，媒介物后平均行为：92.0％+11.0％，PMA后平均行为：88.0％+13.0％，p＝0.587，Tdep试验)。
PMA对控制任务辨别作用的不存在证明延迟的交替行为的损害不是由于药物处理的非选择性动机或动机作用，这将认为会改变这两个任务。相反，该结果表明PKC激活明显损害前额皮层的认知能力。
NEα-1肾上腺素受体通过连接至PI细胞内信号途径的Gq蛋白确定的连接至PKC(图1)。先前的研究显示将α-1肾上腺素受体激动剂苯福林注入前额皮层损害大鼠(Arnsten等人，1999；图2、6和10B)和猴子(Mao等人，1999)的工作记忆。同样，全身性注射西拉唑啉，一种穿过血脑屏障的α-1肾上腺素受体激动剂，损害猴子的工作记忆(图5和10C)。因此，PKC通过将苯福林注入大鼠的前额皮层(认知试验前5分钟)，或者通过对猴子全身给药西拉唑啉而直接激活(肌肉注射，认知试验前30分钟)。猴子之前经过空间延迟反应任务的训练，用于评价非人灵长类的前额皮层功能的最常用任务。将PKC抑制剂白屈菜赤碱直接给药至大鼠的前额皮层(认知试验前5分钟)，或对猴子全身给药(口服给药，认知试验前60分钟)。
如之前观察到的，α-1肾上腺素受体激动剂显著损害大鼠和猴子的认知行为(图10B和10C)。此损害被PKC抑制剂白屈菜赤碱阻断(图10B和10C)，表明NEα-1肾上腺素受体刺激通过PI/PKC细胞内信号级联的激活而损害工作记忆。这些结果对增加的NE和狂躁水平之间的联系有特别重要的意义。还有，这些数据证明用佛波醇酯对PKC的直接激活或者通过α-1肾上腺素受体刺激引起的PKC间接激活都足以损害前额皮层功能。
阻断压力的有害作用
已经观察到，经历压力刺激可促进狂躁症的发作并恶化症状的严重程度。此外，对于人和研究动物，经历环境或药物(FG7142)刺激损害依赖前额皮层的任务的认知行为，而对控制非前额皮层依赖的任务没有作用。在压力期间，含NE细胞以“增强”方式快速开火，在整个脑子包括前额皮层里释放高水平的NE。该“增强”方式与劣化的认知行为和注意分散有关，其可能由在前额皮层中高水平的NE释放刺激性α-1肾上腺素受体引起。
焦虑紧张性刺激FG7142在认知试验前30分钟全身给药至大鼠(腹膜内注射)或猴子(肌肉注射)。白屈菜赤碱直接给药至大鼠前额皮层(认知试验前15分钟)或对猴子全身给药(口服给药，认知试验前60分钟)。如之前观察到的，FG7142显著损害大鼠和猴子的工作记忆(图11A和11B)。此认知损害被白屈菜赤碱阻断(图11A和11B)，与压力引起的PKC激活一致。
很重要的注意到，白屈菜赤碱在大鼠的皮层注射不会逆转压力反应的其他方面，其与前额皮层功能没有关系。例如，紧张性刺激例如FG7142包括啮齿动物间的冷淡行为，其有效延长了延迟并增强了任务的记忆要求(图11C)。显著地，在大鼠前额皮层中注入白屈菜赤碱恢复正常的认知行为，尽管它们对刺激的动物的反应时间没有作用(图11C)。这些发现强调内源性(压力)和外源性(PMA)激活PKC信号对前额皮层功能具有显著的有害作用，这表明经历压力通过增强PKC活性促进狂躁症。
由α-1肾上腺素激动剂注入前额皮层引起的损害由已知抑制大鼠磷脂酰肌醇反复的锂处理的一剂量疗法而逆转(Arnsten等人，1999；图4)。申请人确定在猴子中，用于治疗狂躁症患者的锂剂量范围(5-7.5mg/kg p.o.)可逆转由全身给药α-1激动剂西拉唑啉引起的缺陷(图5)。
检验了直接注入大鼠前额皮层中的少量白屈菜赤碱的作用。注入PFC中的白屈菜赤碱(0.3μg/0.5μl)自身对行为没有作用，但显著逆转α-1激动剂(图6和10B)或经历压力(图7和11A)的有害作用。有意思的是，注入更高剂量的白屈菜赤碱(0.3μg/0.5μl)没有逆转压力反应，即使此剂量在自身注入时没有作用。这些数据表明对于有利药物作用有确定的剂量范围，与观察到的副作用无关。这些结果强烈支持压力引起的前额皮层认知损害涉及蛋白激酶C在前额皮层中的激活的假说。
本发明进一步由下面实施例进行描述，其只是说明而不起任何限制作用。
实施例1
在认知试验前大约45分钟对大鼠注射0，0.3 or 3.0mg/kg白屈菜赤碱s.c.水中；它们在认知试验前30分钟收到药物紧张性FG7142(15mg/kg，i.p.)或媒介物。所有药物处理发生在至少一周的间隔，处理顺序在动物之间是平衡的。
如图8所示，注入较低剂量白屈菜赤碱(0.3mg/kg，s.c.，45min)显著逆转经历压力的有害作用(p＝0.018，n＝4)。较高剂量的白屈菜赤碱(3.0mg/kg)没有逆转由于压力的认知缺陷，尽管它自身对行为没有作用(平均72.5％正确，与媒介物相似)。在家笼里在认知试验期间进行的认真的行为观察表明白屈菜赤碱自身在任何剂量对其注射没有明显副作用；偶尔有动物能显示“有点慢但正常”。由非常熟悉动物的正常行为而不知道药物处理条件的实验者进行所有评级。
实施例2
白屈菜赤碱在认知试验前60分钟以0.03/kg或0.3mg/kg通过口服给药至猕猴，经历压力前30分钟(FG7142 0.2-1.0mg/kg，i.m.)。除了认知试验，猴子还进行镇静、兴奋、进攻、动机、喂食以及细和粗动机能力的评价。
四只猴子进行试验。白屈菜赤碱预处理显著逆转压力对前额皮层功能的有害作用(图9；p＜0.05，n＝4)。一半猴子显示被0.03mg/kg剂量的完全保护，另一半要求0.3mg/kg以全部逆转。白屈菜赤碱自身对认知行为没有作用，且在任何剂量没有副作用。联合剂量数据显示于图11。
可以北本领域普通技术人员理解，上述描述和实施例是说明本发明的实践的，而非以任何方式限定。对具体细节的修改不会背离本发明由所附权利要求书限定的精神和范围。

Claims (23)

1.一种处理受试者中CNS症状或损害的认知行为的方法，包括向所述需要的受试者给药有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含满足下面结构的化合物或其立体异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C3烷基，F，Cl，Br，I，OH，O(C1-C6烷基)，O-C(＝O)-(C1-C6)烷基或C(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，F，Cl，Br，I，OH，-(CH2)nO(C1-C6烷基)，-(CH2)nO-C(＝O)-(C1-C6)烷基或-(CH2)nC(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R9和R10独立地是H或C1-C6烷基或者一起形成-(CH2)m-基团以形成5-7元环；
n是0-5；
m是1-3；
且A-是药物盐的药物学可接受离子，其与季氨基团形成盐，非必要地与药物学可接受的载体、添加剂或赋形剂联合。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R2都是OCH3基团，R3是CH3基团，R4，R5，R6，R7和R8每个是H，R9和R10每个是H，CH3或一起形成-CH2-基团以形成五元环；
和A-是Cl-、柠檬酸盐或磷酸盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中R9和R10一起形成-CH2-基团以形成五元环。
4.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状是躁郁症。
5.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状是焦虑症。
6.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状是压力引起的。
7.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状是注意力不足过动症(ADHD)。
8.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状是精神***症。
9.如权利要求去所述的方法，其中对所述受试者进行损害的认知行为的处理。
10.如权利要求1所述的方法，其中CNS症状与增强的PKC活性有关。
11.如权利要求1所述的方法，其中损害的认知行为由压力引起或恶化。
12.如权利要求1所述的方法，其中该药物组合物经口服给药，受试者是人。
13.如权利要求9所述的方法，其中该药物组合物经口服给药，受试者是人。
14.如权利要求10所述的方法，其中该药物组合物经口服给药，受试者是人。
15.一种药物组合物，包含有效量的满足下面结构的化合物或其立体异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C3烷基，F，Cl，Br，I，OH，O(C1-C6烷基)，O-C(＝O)-(C1-C6)烷基或C(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，F，Cl，Br，I，OH，-(CH2)nO(C1-C6烷基)，-(CH2)nO-C(＝O)-(C1-C6)烷基或-(CH2)nC(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R9和R10独立地是H或C1-C6烷基或者一起形成-(CH2)m-基团以形成5-7元环；
n是0-5；
m是1-3；
且A-是药物盐的药物学可接受离子，其与季氨基团形成盐，非必要地与药物学可接受的载体、添加剂或赋形剂联合。
16.如权利要求15所述的组合物，其中R1和R2都是OCH3基团，R3是CH3基团，R4，R5，R6，R7和R8每个是H，R9和R10每个是H，CH3或一起形成-CH2-基团以形成五元环；
和A-是Cl-、柠檬酸盐或磷酸盐。
17.如权利要求15所述的组合物，其中R9和R10一起形成-CH2-基团以形成五元环。
18.一种处理方法，包括对遭受与增强的PKC活性有关的狂躁症受试者给药治疗有效量的权利要求15所述的组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中狂躁症是压力引起的。
20.一种方法，包括保护受试者不发展CNS症状，其通过对受试者给药治疗有效量的权利要求15所述的药物组合物。
21.满足下面结构的化合物或其立体异构体、药物学可接受的盐、溶剂化物或多晶型物在制备用于治疗CNS症状的药剂中的应用：
Figure A2004800280170006C1
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C3烷基，F，Cl，Br，I，OH，O(C1-C6烷基)，O-C(＝O)-(C1-C6)烷基或C(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H，C1-C6烷基，F，Cl，Br，I，OH，-(CH2)nO(C1-C6烷基)，-(CH2)nO-C(＝O)-(C1-C6)烷基或-(CH2)nC(＝O)-O-(C1-C6)烷基；
R9和R10独立地是H或C1-C6烷基或者一起形成-(CH2)m-基团以形成5-7元环；
n是0-5；
m是1-3；
且A-是药物盐的药物学可接受离子，其与季氨基团形成盐，非必要地与药物学可接受的载体、添加剂或赋形剂联合。
22.如权利要求21所述的应用，其中R1和R2都是OCH3基团，R3是CH3基团，R4，R5，R6，R7和R8每个是H，R9和R10每个是H，CH3或一起形成-CH2-基团以形成五元环；
和A-是Cl-、柠檬酸盐或磷酸盐。
23.如权利要求21所述的应用，其中R9和R10一起形成-CH2-基团以形成五元环。
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