CN1845736A - 治疗粘膜相关病症的方法 - Google Patents

治疗粘膜相关病症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1845736A
CN1845736A CNA2004800252257A CN200480025225A CN1845736A CN 1845736 A CN1845736 A CN 1845736A CN A2004800252257 A CNA2004800252257 A CN A2004800252257A CN 200480025225 A CN200480025225 A CN 200480025225A CN 1845736 A CN1845736 A CN 1845736A
Authority
CN
China
Prior art keywords
irm
amine
replaces
imidazole quinoline
mucomembranous surface
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800252257A
Other languages
English (en)
Inventor
理查德·L·米勒
大卫·Q·马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN1845736A publication Critical patent/CN1845736A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)

Abstract

通过间歇地将IRM施涂到粘膜表面上，使用IRMs的间断传递，能获得治疗水平和持续时间的诱导细胞因子，同时基本上减少发炎的副作用。

Description

治疗粘膜相关病症的方法
对相关申请的交叉参考
本申请要求2003年9月2日提交的美国临时专利申请序列号60/499607的优先权，其全部内容在此处引入作为参考。
背景
近年来，已主要致力于发现新的药物化合物，并且取得了引人注目的成功，这些药物化合物通过刺激免疫***的某些重要方面，以及通过抑制免疫***的某些其它方面来发挥作用。这些化合物被称作免疫反应调节剂(IRMs)，可能通过已知为Toll样蛋白受体的基础免疫***机理来发挥作用，以诱导选择的细胞因子生物合成。而且，它们可用来处理各种各样的疾病和病症。例如，某些IRMs可用来处理病毒性疾病(例如人类***状瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(例如基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、光化学角化病)和TH2-媒介的疾病(例如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏症皮炎、多发性硬化)，也用作疫苗的佐剂。许多IRM化合物是小有机分子咪唑喹啉胺的衍生物，但是许多其它化合物类型也是已知的，并且更多的化合物还在被发现。其它IRMs具有更高的分子量，如低聚核苷酸，包括CpGs。由于IRMs的巨大治疗潜力，尽管已经完成了重要的工作，但仍持续需要研究控制IRMs传递和活性的新方法，以扩展它们的用途和治疗益处。
发明概述
当在粘膜表面上使用IRM化合物时，例如对于有关粘膜病症的治疗，发现了一个问题，即它可导致明显的发炎，或者如果使用低IRM浓度来避免发炎，它可能无效。但是，现在已经发现，使用间歇应用IRMs的间断传递方案可显著减少发炎，同时还获得治疗免疫反应调节(即，由例如细胞因子的诱导、免疫细胞的刺激、TH2免疫反应的抑制等表示的免疫调节)。受限地持续受IRM化合物作用似乎快速“跨越启动(jump-start)”免疫反应，使得然后可除去与粘膜表面的接触的大量IRM以减少发炎。这也将降低由于吸收过量药物而导致身体组织受到影响的危险。而且，虽然IRM咪喹莫特(imiquimod)已被应用，且在例如过夜使用近***棉球之前除去，但是没有认识到间歇应用的有益现象。
因此本发明涉及通过使用IRMs的间断传递(即间隔传递，如脉冲的或周期性的传递)来减少发炎，以及使用这种传递方法治疗粘膜病症的方法，IRMs的间断传递是通过间歇地将IRM施涂到粘膜表面而实现的。也就是说，该方法涉及以各种间隔施涂IRM，并在这些间隔之间除去IRM，从而在施涂之间有间断。施涂之间的时间周期，以及施涂时间本身可以变化。也就是说，在规则的时间段没有必要以规则的间隔传递，尽管这在需要的情况下是可能的。施涂时间和间隔的周期是足够的，从而发生免疫反应的“跨越启动”。
在一个具体的实施方案中，本发明提供将免疫反应调节剂(IRM)化合物传递到粘膜表面的方法，从而获得减少发炎的免疫调节。该方法包括通过间歇地将IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用免疫反应调节剂(IRM)化合物治疗与粘膜表面相关的病症，并减少由IRM引起的发炎的方法。该方法包括通过间歇地将IRM施涂到受感染的粘膜表面上足够的时间，以获得治疗性免疫调节，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM。
当这些术语出现在说明书和权利要求中时，术语“包括”及其变化没有限制的含义。
如本文中使用的，“一个(a)”、“一个(an)”、“该(the)”、“至少一个”和“一个或多个”是可互换使用的。
而且，本文中，由端点描述的数字范围包括含在该范围内的所有数字(例如，1～5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本发明的以上概述并不意图描述本发明每个公开的实施方案或每个实行方案。参考以下详细描述、实施例和权利要求，本发明的各种其它特征和优点将变得更加清楚。在说明书的多个地方，通过列出实施例来提供指导。在每种情况下，描述的条目仅用作代表性的组，不应该被解释为唯一的条目。
本发明示意性实施方案的详述
虽然IRMs的有益作用是已知的，但是通过将IRM化合物局部施涂到粘膜粘膜表面上用于治疗粘膜相关病症，从而提供治疗益处的能力受阻。这是因为随着与IRM化合物广泛接触而引起的粘膜表面产生的发炎，并且因为局部施涂的IRM化合物发生不期望的***传递(systemic delivery)。
现在已令人惊奇地发现，将IRM间歇施涂到粘膜表面上提供了治疗益处，而没有与连续(或广泛)接触IRM有关的粘膜组织的发炎。因此，本发明提供使用IRM化合物治疗或预防粘膜表面相关病症的新方法。在一些实施方案中，本发明提供对于将IRM局部施涂到子宫颈的特别有利的方法，用于治疗子宫颈病症例如宫颈异常，包括与人类***状瘤病毒(HPV)有关的发育异常、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(通常存在高危险性HPV)和宫颈上皮内瘤变(CIN)。
本发明提供减少与用IRM治疗粘膜相关病症中相关的粘膜表面发炎的方法。换句话说，本发明提供将IRM传递到粘膜表面、以获得减少发炎的免疫调节的方法。
本发明也提供治疗粘膜相关病症的方法。换句话说，本发明提供用IRM化合物治疗粘膜表面相关病症并减少由IRM引起的发炎的方法。
这些方法包括将IRM间歇施涂到粘膜表面上。优选地，每次施涂之后，在比相同量(即被除去的量)的IRM被自然吸收或消除所需时间更短的某一时间，除去大量IRM。优选地，每次间歇施涂之后，在小于将其施涂之后的8小时，除去大量IRM。
优选地，用与施涂IRM所用的同样装置来除去大量IRM。也即，不用例如冲洗的方法将其除去。
在某些实施方案中，将IRM预分散在能够释放IRM的固体基质中。可用与施涂IRM所用的相同固体预分散基质来除去IRM。而且，对于这种方法，可在小于将其施涂之后的8小时，除去大量IRM。
在某些实施方案中，本发明提供使用间歇施涂IRM来治疗子宫颈的***状瘤病毒感染。在某些其它实施方案中，本发明提供在高危险性HPV存在下，治疗未明确诊断意义的不典型鳞状细胞的方法。
传递时间：
本发明的方法减少IRM与粘膜表面接触的时间。使粘膜表面与IRM接触的一段时间足以开始诱导细胞因子产生。然后，在指定的传递时间之后，从粘膜表面除去IRM，减少粘膜表面发炎的发生。这样除去IRM也用来除去过量的IRM。令人惊奇的是，使用间歇施涂IRM，通过“跨越启动”细胞因子产生可获得有益的结果，而没有对粘膜组织产生明显的发炎，而常规的施涂方法会导致这种发炎。
如此处所用的，“指定的传递时间”是从施涂IRM到除去大量IRM的时间段。如此处所用的，“大量”是指初始施涂IRM重量的至少25％，通常至少50％。将IRM施涂到粘膜表面的指定传递时间通常并优选为小于8小时的时间段。但是，根据需要的治疗方案，将IRM施涂到粘膜表面的指定传递时间可为6小时或以下，4小时或以下，2小时或以下，或1小时或以下。将IRM施涂到粘膜表面的指定传递时间甚至可以更短。例如，它可为60分钟或以下，30分钟或以下，或者甚至20分钟或以下。通常，指定传递时间为至少10分钟，为获得期望的效果，优选至少15分钟。
在本发明的方法中，IRM可一周施涂一次。在本发明的方法中，IRM也可一周施涂几次。例如，IRM可一周施涂两次，一周施涂三次，或一周施涂五次。IRM也可每天施涂。
在本发明的方法中，根据需要的治疗方案，施涂IRM可持续至少一周的总时间段，至少两周，至少三周，至少一个月，至少两个月，至少三个月，或更长。
用于给定情况或主体的实际给药(治疗)方案可至少部分取决于本领域已知的许多因素，包括但不限于，IRM化合物的物理和化学性质、传递物质的性质、IRM的给药量、主体免疫***的状态(例如抑制的、受损的、发炎的)、IRM的给药方法和被IRM给药的物类。
本发明的方法可用于任何合适的主体。合适的主体包括但不限于动物，例如但不限于，人类、非人类的灵长类、啮齿动物、狗、猫、马、猪、羊、山羊、母牛或鸟。
本发明的方法适合于各种医学目的，包括治疗的、预防的(例如作为疫苗佐剂)或诊断的目的。如此处所用的，“治疗”病症或主体包括治疗的、预防的和诊断的治疗。
术语“有效量”(例如治疗地或预防地)指的是足以诱导所需要(例如治疗或预防)效果的化合物的量，例如诱导细胞因子、抑制TH2免疫反应、抗病毒或抗肿瘤活性、减少或消除肿瘤细胞。在具体情况下治疗有效的IRM化合物的量将取决于这些因素，如具体化合物的活性、给药方案、施涂位置、具体配方和被治疗的病症。这样，此处确定具体给药量一般是不现实的；但是，本领域技术人员根据此处提供的指导和本领域中可获得的有关这些化合物的信息，将能够确定合适的治疗有效量。
粘膜相关病症：
本发明的方法可用于将IRM化合物施涂到粘膜表面上，以治疗粘膜相关病症。本发明的方法对于粘膜施涂IRM足够长的时间以获得期望的治疗效果，且没有相同程度的不期望的发炎是特别有利的，所述发炎可能在使粘膜表面连续(或广泛)暴露于IRM之后引发。本发明的方法对于由粘膜施涂IRM以获得期望的治疗效果，同时减少不希望的IRM***吸收方面也是有利的。
如此处所用的，“粘膜相关病症”指的是发炎的、感染的、肿瘤的病症，或其它涉及粘膜表面的病症，或足够接近将被治疗剂影响的粘膜组织的病症，所述治疗剂被局部施涂到粘膜组织表面上。这种病症的例子包括子宫颈***状瘤病毒感染、宫颈异常，包括与人类***状瘤病毒(HPV)相关的发育异常、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(通常存在高危险性HPV)和宫颈上皮内瘤变(CIN)、异常过敏反应、过敏性鼻炎、肿瘤病变和恶性前病变。
如此处所用的，“粘膜表面”包括粘膜，如口腔的、齿龈的、鼻的、眼的、气管的、支气管的、胃肠的、直肠的、尿道的、输尿管的、***的、子宫颈的和子宫粘膜。例如，通过所述方法可治疗口腔病变、***病变或***病变。也可结合疫苗的粘膜施涂使用所述方法。根据IRM的浓度、配方组成和粘膜表面，IRM的治疗效果可仅扩展至粘膜表面的表面层或表面以下的深层组织。
在一个实施方案中，可将IRM施涂到***的或***上的粘膜表面，用于治疗宫颈异常。在其它实施方案中，可将IRM施涂到直肠的粘膜表面，用于治疗例如肛管湿疣。
将用本发明方法治疗的宫颈异常优选包括发育异常病症，如低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(通常存在高危险性HPV)和宫颈上皮内瘤变(CIN)。
尽管妇女广泛地检查以检测细胞变化前兆，但在美国每年诊断出大约16000个子宫颈侵入性癌变的新病例。仅在美国由于子***也有约3000人死亡，这通常仅次于没有及时检测的主要癌症病变。
Papanicoulaou(宫颈抹片检查)是自从20世纪50年代以来，已被接受的作为检测子宫颈异常细胞方法的筛选试验，所述异常包括发炎和异常，其包括子***。此筛选试验已被广泛应用于工业化国家，已对与子***相关的死亡率产生深刻影响。异常宫颈抹片检查促进密切观察疾病进展，其具有治疗干涉破坏或切除癌变或癌变前组织的可能性。这些切除治疗是昂贵的、不舒服的，其相关的失败率在2％～23％，对于更深度的病症报道了更高的失败率。随着激光治疗，目前失败率已被证明为约10％。
子***的病源学试剂最初被认为是疱疹病毒。但是，有从这种集中疱疹病毒到人类***状瘤病毒(HPV)的逐步转变。近年来改进的试验方法已能够表征HPV亚型的全部图谱，这已得出结论，高危险性HPV型(例如，HPV16，18和频率较低的31、33、35、45)很可能是宫颈异常和随后癌症的唯一引发因素(即致瘤剂)。正常细胞HPV转化为异常细胞的机理与HPV编码的致癌蛋白(E6和E7)相关，该致癌蛋白来自高危险性基因类型，其结合细胞肿瘤抑制基因产物p53和Rb，导致细胞循环控制机制的破坏，其中p53和Rb起了重要作用。此外，应用这些分子方法已得出对流行病的观察结果，即，HPV从约93％的子***被分离，这进一步加强了普遍接受的结论，即，HPV感染是子***最重要的引发剂。
感染HPV在性活跃的妇女中是普遍的，但是在大多数被感染的妇女中，它不一定导致异常或癌症。带有持久性病毒DNA的感染妇女与能够根除病毒的妇女相比，有约5倍持久异常的几率。对HPV感染的细胞媒介的免疫响应的重要性由这种观察现象来解释，抗体媒介的免疫反应在消除已建立的感染方面是无效的，其由这样的事实证明，带有侵入性子***的病人经常表现出抗病毒E6和E7蛋白的高抗体水平。这种特殊的抗体响应可能反映了面对增加的肿瘤负担时广泛的抗原作用。与体液免疫反应的明显不合理的效果相反，细胞媒介的免疫反应(Th-1-型反应)好像在控制肿瘤发展方面有效。上皮内的病变衰退伴随着由CD4+T-细胞、CD8+T-细胞、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞组成的细胞渗透。这种发炎渗透通常与肿瘤衰退有关，这与缺乏增长这种发炎反应能力和经受疾病发展的妇女相反。此外，在细胞媒介免疫力方面有缺陷的病人具有增加的子***发病率，然而那些在产生抗体方面有缺陷的病人没有显示出同样的敏感性。
合适的免疫反应调节剂：
在本发明的方法中有用的免疫反应调节剂(“IRMs”)包括通过诱导和/或抑制细胞因子生物合成而对免疫***起作用的化合物。IRMs具有有力的免疫调节活性，包括但不限于，抗病毒和抗肿瘤活性，也可下调免疫反应的其它方面，例如将免疫反应从TH-2免疫反应转移开，这对于治疗各种TH-2媒介的疾病是有用的。IRMs也可用来通过用B细胞刺激抗体产生而调节体液的免疫力。而且，已公开了各种IRMs用作疫苗佐剂(参见例如，美国专利6,083,505、6,406,705和国际公开WO02/24225)。
尤其是，某些IRMs通过诱导细胞因子的产生和分泌，来产生它们的免疫调节活性，所述细胞因子例如I型干扰素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1和/或MCP-1，IRMs也可抑制某些Th2细胞因子的产生和分泌，如IL-4和IL-5。据说一些IRMs抑制IL-1和TNF(参见例如国际专利公开WO 00/09506)。优选的IRMs是所谓的小分子IRMs，其是相对小的有机化合物(例如分子量在约1000道尔顿以下，优选在约500道尔顿以下，与大的生物蛋白、肽等相反)。
虽然不希望被任何单个活性理论限制，一些IRMs公知为至少一种Toll样蛋白受体(TLR)的激动剂。为选自6、7、8和9的TLR激动剂的IRMs对某些应用特别有用。一些小分子IRMs是TLR如6、7和8的激动剂，而低聚核苷酸IRM化合物是TLR9的激动剂，也可能是其它的激动剂。这样，在一些实施方案中，被施涂到粘膜表面的IRM可为确定为一种或多种TLRs激动剂的化合物。优选地，IRM激动TLR7。
优选的IRM化合物包括2-氨基吡啶并五元含氮杂环。小分子IRM化合物类型的例子包括但不限于，咪唑喹啉胺类，包括但不限于取代的咪唑喹啉胺，例如酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、杂环醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺和6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑喹啉胺；四羟基咪唑喹啉胺，包括但不限于，酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、杂环醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉醚和硫醚取代的四羟基咪唑喹啉胺；咪唑吡啶胺，包括但不限于，酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、杂环醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚和硫醚取代的咪唑吡啶胺；1，2-桥连的咪唑喹啉胺；6，7-稠环烷基咪唑吡啶胺；咪唑萘啶胺；咪唑四羟基萘啶胺；唑喹啉胺；噻唑喹啉胺；唑吡啶胺；噻唑吡啶胺；唑萘啶胺；噻唑萘啶胺；和1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羟基喹啉胺、萘啶胺或四羟基萘啶胺，如在例如美国专利4,689,338、4,929,624、4,988,815、5,037,986、5,175,296、5,238,944、5,266,575、5,268,376、5,346,905、5,352,784、5,367,076、5,389,640、5,395,937、5,446,153、5,482,936、5,693,811、5,741,908、5,756,747、5,939,090、6,039,969、6,083,505、6,110,929、6,194,425、6,245,776、6,331,539、6,376,669、6,451,810、6,525,064、6,545,016、6,545,017、6,558,951、6,573,273、6,656,938、6,660,735、6,660,747、6,664,260、6,664,264、6,664,265、6,667,312、6,670,372、6,677,347、6,677,348、6,667,349、6,683,088、6,756,382；欧洲专利0 394 026；美国专利公开2002/0016332、2002/0055517、2002/0110840、2003/0133913、2003/0199538和2004/0014779；以及国际专利公开WO 04/058759中公开的那些化合物。
据说诱导干扰素(在其它事物中)的小分子IRMs另外的例子包括，嘌呤衍生物(如美国专利6,376,501和6,028,076中描述的那些)、咪唑喹啉酰胺衍生物(如美国专利6,069,149中描述的那些)、1H-咪唑吡啶衍生物(如日本专利申请9-255926中描述的那些)和苯并咪唑衍生物(如美国专利6,387,938中描述的那些)。据说1H-咪唑吡啶衍生物(如美国专利6,518,265和欧洲专利申请EP1 256 582中描述的那些)抑制TNF和IL-1细胞因子。
包括4-氨基吡啶并五元含氮杂环小分子的IRM的例子包括腺嘌呤衍生物(如美国专利6,376,501、6,028,076和6,329,381，以及国际专利公开WO 02/08595中描述的那些)。
在某些实施方案中，本发明的方法不使用咪喹莫特。在某些实施方案中，本发明的方法不使用咪喹莫特或resiquimod(一种咪喹莫特的衍生物)。
在某些实施方案中，免疫反应调节剂选自咪唑喹啉胺、四羟基咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥连的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺、咪唑四羟基萘啶胺、唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、唑萘啶胺、噻唑萘啶胺、1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羟基喹啉胺、萘啶胺或四羟基萘啶胺，及其组合。
在某些实施方案中，本发明方法的IRM选自酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、杂环醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺、6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑喹啉胺、酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、杂环醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉醚、硫醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、杂环醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚、硫醚取代的咪唑吡啶胺、1，2-桥连的咪唑喹啉胺、6，7-稠环烷基咪唑吡啶胺、咪唑萘啶胺、四羟基咪唑萘啶胺、唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、唑萘啶胺、噻唑萘啶胺，其药理可接受的盐，及其组合。
在某些其它实施方案中，IRM选自脲取代的咪唑喹啉胺、硫醚取代的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺，及其药理可接受的盐。优选地，IRM为咪唑萘啶胺或其药理可接受的盐，更优选地，IRM为1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或其药理可接受的盐。
其它IRMs包括大的生物分子如低聚核苷酸序列。一些IRM低聚核苷酸序列包括胞核嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)，在例如美国专利6,1994,388、6,207,646、6,239,116、6,339,068和6,406,705中进行了描述。一些含CpG的低聚核苷酸可包括合成的免疫调节结构模体，如在例如美国专利6,426,334和6,476,000中描述的那些。其它IRM核苷酸序列不含CpG，在例如国际专利公开WO 00/75304中进行了描述。
IRMs如咪喹莫特，一种小分子，咪唑喹啉IRM，以ALDARA(3MPharmaceuticals，St Paul，MN)销售，已显示出用于治疗疣，以及某些癌或癌前性病变(参见，例如，Geisse等，J.Am.Acad.Dermatol.，47(3)：390-398(2002)；Shumack等，Arch.Dermatol.，138：1163-1171(2002))。
IRM可用作治疗剂的其他疾病包括但不限于：
病毒性疾病，如生殖器疣、普通疣、脚底疣、肝炎B、肝炎C、I型和II型单纯疱疹病毒、***、天花、HIV、CMV、VZV、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流行性感冒、变异流行性感冒；
细菌性疾病，如肺结核和鸟型分枝杆菌、麻风病；
其它传染性疾病，如真菌病、衣原体、假丝酵母、曲霉菌、隐球菌脑膜炎、间质性浆细胞、cryptosportidiosis、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫传染、利什曼病；
肿瘤，如上皮内瘤形成、宫颈异常、光化学角化症、基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、毛发细胞白血病、Karposi恶性毒瘤、黑素瘤、肾细胞癌、骨髓性白血病、多骨髓瘤、非Hodgkin淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、和其它癌症；
TH-2媒介的遗传性过敏症和自免疫疾病，如遗传性过敏症的皮炎或湿疹、嗜酸粒细胞增多症、哮喘、敏感症、过敏性鼻炎、***性红斑狼疮、原发性血小板减少症、多硬化症、Ommen综合病症、盘状狼疮、斑秃症、抑制瘢痕疙瘩形成及其它类型的疤痕，和提高伤口愈合，包括慢性创伤；和
作为疫苗佐剂，与任何提高体液和/或细胞媒介的免疫反应的物质结合使用，这种活的病毒和细菌免疫原和不活泼的病毒、源自瘤的、原生物的、源自生物体的、真菌的、和细菌的免疫原、类毒素、毒素、多醣、蛋白质、糖蛋白类、肽、细胞疫苗、DNA疫苗、重组细胞蛋白、糖蛋白类和肽等，用于以下疾病，例如BCG、霍乱、瘟疫、伤寒、肝炎A、B和C，流行性感冒A和B、变异流感病毒、脑灰质炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、风疹、黄热病、破伤风、白喉、嗜血菌流行性感冒b、肺结核、流行性脊髓膜炎和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、细胞巨化病毒、登革热、猫白血、禽类瘟疫、HSV-1和HSV-2、猪瘟、日本脑炎、呼吸性多核体病毒、轮状病毒、乳突淋瘤病毒和黄热病。
IRMs在具有受损免疫功能的个体中也是特别有帮助的，如那些带有HIV AIDS的患者、移植患者和癌症患者。
IRM配方：
在本发明的方法中，可提供IRM作为适合于传递至粘膜表面的配方。合适的配方可包括但不限于乳霜、凝胶、泡沫、药膏、洗液、溶液、悬浮液、分散液、乳状液、微乳液、糊、粉末、油、擦剂或喷雾。
IRM的量或浓度优选为基于配方总重量的至少0.001重量％。IRM的量或浓度优选不大于基于配方总重量的10重量％。在某些实施方案中，IRM的量为至少0.003重量％，例如至少0.005％，至少0.01％，至少0.03％，至少0.10％，至少0.30％和至少1.0％。在其它实施方案中，IRM的量为至多5.0重量％，例如至多3.0％，和至多1.0％。某些示例性范围包括，例如0.01重量％～5.0％重量，或0.03～1.0重量％。
一种或多种IRM可存在于配方中，作为单独的治疗活性成分或与其它治疗剂结合。这种其它治疗剂可包括，例如抗生素如青霉素或四环素，皮质类固醇如氢化可的松或倍他米松，非甾醇类抗炎药，如fluriprofen、布洛芬或萘普生，或抗病毒素如acyclovir或valcyclovir。
如果需要的话，可用于本发明方法的IRM配方可包括脂肪酸。如此处所用的，术语“脂肪酸”是指饱和/或不饱和的羧酸，包括6～28个碳原子，例如10～22个碳原子。这种脂肪酸的非限制性例子包括异硬脂酸、油酸和6～18个碳原子的直链或支链羧酸。脂肪酸可以足够的量存在于配方中以使IRM化合物溶解。在一个实施方案中，脂肪酸的量可为基于配方总重量的1～99重量％，例如30％～70％，40％～60％和45％～55％。在某些实施方案中，脂肪酸的量为至少10重量％，例如至少20％，至少30％和至少40％。在某些实施方案中，脂肪酸的量为至多70重量％，例如至多60％，和至多55％。配方的脂肪酸组分可包括一种或多种脂肪酸。
如果需要的话，IRM配方还可包括至少一种缓和剂。有用的缓和剂的例子包括但不限于，脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、二亚油酸二异丙酯二聚体；三甘油酯，例如辛酸/羊蜡酸三甘油酯；十六烷基酯蜡；8或更多碳原子的烃，例如轻矿物油、白矿脂；蜡，例如蜂蜡；和长链醇，例如十六醇和硬脂醇。在一些实施方案中，缓和剂选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/羊蜡酸三甘油酯和二亚油酸二异丙酯二聚体的一种或多种。在其它实施方案中，缓和剂是肉豆蔻酸异丙酯。在一个实施方案中，缓和剂的量可为基于配方总重量的1～99重量％，例如30％～70％，40％～60％和45％～55％。在某些实施方案中，缓和剂的量为至少10重量％，例如至少20％，至少30％，至少40％和至少45％。在某些实施方案中，缓和剂的量为至多70重量％，例如至多60％和至多55％。
某些优选的配方包括脂肪酸和脂肪酸酯二者。例如，可一起使用异硬脂酸和肉豆蔻酸异丙酯。特别优选的配方包括1∶1重量比的异硬脂酸和肉豆蔻酸异丙酯。
如果需要的话，IRM配方也可包括粘度增强剂。合适的亲水粘度增强剂的例子包括纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；多糖胶如黄原胶；与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联丙烯酸的均聚物和共聚物，如美国药典(United StatesPharmacopoeia)中命名为卡波姆(carbomers)的那些聚合物。
如果需要的话，IRM配方还可包括乳化剂。合适的乳化剂包括非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯60、山梨糖醇单硬脂酸酯、多甘油-4油酸酯、聚环氧乙烷(4)月桂醇醚等。在某些实施方案中，乳化剂选自泊洛沙姆(例如POLOXAMER 188，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，可从BASF，Ludwigshafen，Germany获得)和山梨糖醇三油酸酯(例如SPAN 85，可从Uniqema，New Castle，DE获得)。
在某些实施方案中，IRM配方也可包括至少一种螯合剂。螯合剂用来螯合配方中可能存在于的金属离子。合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)的盐，如二钠盐。
在某些实施方案中，IRM配方也可包括一种或多种防腐剂。合适的防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、丁基氨基甲酸碘丙炔酯、山梨酸、甘油的脂肪酸单酯如单月桂酸甘油酯和丙二醇的脂肪酸单酯，如单辛酸丙二醇酯。
如果需要的话，IRM配方还可包括至少一种pH调节剂。合适的pH调节剂可包括有机碱和无机碱，例如KOH和NaOH。
合适的传递装置：
可使用传递装置将IRM施涂到粘膜表面上。合适的装置包括子宫颈帽、隔膜和固体基质如棉球、棉花海绵、棉花药签、泡沫海绵和栓剂。可通过撤去装置与粘膜表面的接触来除去IRM。
在一些实施方案中，装置可与IRM配方结合使用。在一个实施方案中，可将包含IRM的乳膏或凝胶置于子宫颈帽的凹入区域中，然后将其直接放在子宫颈上。在另一实施方案中，棉花或泡沫海绵可与包含IRM的溶液结合使用。
在一些实施方案中，可将IRM或IRM配方预分散在基质中。在一个实施方案中，可在将海绵放置与粘膜表面接触之前，用包含IRM的溶液浸渍棉花或泡沫海绵。此处，“预分散”是指IRM基本上均匀地分散或分布在整个固体基质中，与仅仅被施涂到固体基质表面上相反。IRM可作为溶液、粉末或乳状液被预分散在固体基质中。
在一些实施方案中，IRM可包括在IRM配方中，IRM配方包括脂肪酸，脂肪酸包括异硬脂酸。在优选的实施方案中，IRM可被包括在IRM配方中，该IRM配方包括脂肪酸例如异硬脂酸，和缓和剂例如肉豆蔻酸异丙酯。
在一些实施方案中，涂药器可用来将装置和/或IRM放置在粘膜表面上的合适位置。这种涂药器的例子包括，例如通常用于***棉球或栓剂的纸板或塑料管涂药器。
实施例
已选择以下实施例仅仅来进一步解释本发明的特征、优点和其它细节。但是应该清楚地理解，当实施例用于此目的时，具体的物质和使用量以及其它条件和细节不应该以将不适当地限制本发明范围的方式来解释。
在以下实施例中，使用以下一般测试方法获得血清和***内的细胞因子数据。
在实际给药之前的连续两天内，使老鼠适应脖子周围的颈圈(Lomir Biomedical，Malone，NY)。给老鼠戴颈圈以防止装置的移动和药物的摄取。然后用可移除装置或用50μL乳膏对动物进行***内给药。单个给药的老鼠接受一次***内给药，给药之后在不同的时间收集样品。通过胸腔穿刺收集血液。使血液在室温下简单凝结，通过离心过滤从凝块分离血清。在-20℃储存血清，直到分析它的细胞因子浓度。
在收集血液之后，使老鼠安乐死，然后切除它们的***包括子宫颈，并将组织称重，置于密封的1.8mL冷冻管中，在液氮中闪冻。然后使冻结的***组织样品悬浮在1.0mL RPMI介质(Celox，St.Paul，MN)中，其包含10％胎牛血清(Atlas，Fort Collins，CO)、2mM L-谷氨酸盐、青霉素/链霉素和2-巯基乙醇(RPMI完全)，并结合蛋白酶抑制剂混合物系列III(protease inhibitor cocktail set III)(Calbiochem，San Diego，CA)。使用组织粉碎器(Tissue Tearor)(BiospecProducts，Bartlesville，OK)使该组织匀化约1分钟。然后在制冷下，2000rpm下离心分离该组织悬浮液10分钟，以使碎片成小球，收集上层清夜，在-20℃储存直到分析细胞因子浓度。
从BD PharMingen(San Diego，CA)购买用于老鼠TNF的ELISA试剂盒，从BioSource Intl.(Camarillo，CA)购买的老鼠MCP-1 ELISA试剂盒。两个试剂盒都根据厂家的说明书使用。TNF和MCP-1的结果都以pg/mL表示，以每200mg组织进行标称。基于用于建立标准曲线的最低值，TNF ELISA的敏感性为63pg/mL，对于MCP-1 ELISA敏感性为12pg/mL。“剂量给药后”指的是开始治疗之后。例如，如果在0小时***装置，在2小时移除，并在4小时分析细胞因子，那么细胞因子的分析为剂量给药4小时后。
在下表中确定实施例中使用的IRM化合物。
  IRM   化学名称   参考文献
  IRM1   2-丙基[1，3]噻唑[4，5-c]喹啉-4-胺   U.S.6,110,929实施例12
  IRM2   4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇   U.S.5,266,575实施例C1
  IRM3   1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺   U.S.6,194,425实施例32
  IRM4   N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲磺酰胺   U.S.6,331,539实施例111
  IRM5   N-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)丙基-N’-丁基脲   U.S.6,573,273实施例150
  IRM6   2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺   U.S.6,667,312实施例56
  IRM7   N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N’-异丙基脲   U.S.6,541,485#
  IRM8   N-(2-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N’-苯基脲   U.S.6,660,735实施例53
  IRM9   1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺   U.S.6,664,260实施例15
  IRM10   2-丁基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-4-胺   U.S.6,664,264实施例19
#这一化合物没有具体示例，但是使用所引用参考文献中公开的合成方法可以容易地制备。
在几个实施例中使用乳膏配方。乳膏的组成在下表中示出，其中量为％w/w。使用WO 03/045391中描述的方法制备配方。
  组分   1％IRM2乳膏   5％IRM3乳膏
  IRM   1.00   5.0
  异硬脂酸   6.05   50.0
  肉豆蔻酸异丙酯   8.95   -
  1CARBOPOL 974P   1.00   1.0
  水   64.55   30.6
  二钠EDTA   0.05   0.05
  泊洛沙姆188   2.5   2.5
  丙二醇   15   10.0
  对羟基苯甲酸甲酯   0.2   0.2
  20％氢氧化钠溶液   0.7   0.7
1从Noveon，Cleveland，Ohio获得
实施例1
这样制备装置：使约0.02g棉花(以ITEM 666504 WGPS130WCU-1从Walgreen Co.，Deerfield，IL获得的消过毒的棉花球)形成为圆柱形状，然后环绕一端部系上线。制备在异硬脂酸中包含1.0重量％IRM1的溶液。用IRM1溶液或异硬脂酸(载体)使装置饱和。在治疗期间的最后阶段，通过牵拉线的接合位置移除装置。用包含IRM1溶液的装置对每组3只老鼠的两组进行***内剂量给药。在一组中，两小时后移除装置；在第二组中，4小时后移除装置。用包含异硬脂酸的装置对第三组进行剂量给药。在剂量给药4小时后，对所有三组测定***组织和血清的TNF和MCP-1水平。结果如下表所示，其中每个值是组中3只老鼠的平均值。
  治疗          剂量给药4小时后的细胞因子浓度
      TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  载体/装置   0   33   124   408
  IRM 1/装置2小时   0   328   122   961
  IRM 1/装置4小时   15   452   93   894
实施例2
如实施例1中所述制备装置，用异硬脂酸中含1.0重量％IRM1的溶液，或者用异硬脂酸中包含0.1重量％IRM1的溶液使装置饱和。对老鼠进行***内剂量给药；两小时后移除装置。在剂量给药2、4和6小时后分析细胞因子。一组没有接受任何治疗的老鼠用作对比实验。结果如下表所示，其中每个值是3只老鼠的平均值。
 剂量给药后时间(小时)   治疗IRM1装置                   细胞因子浓度
      TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  2小时   0.1％   0   58   146   69
  2小时   1.0％   0   461   120   247
  4小时   0.1％   0   136   155   252
  4小时   1.0％   1   1427   123   649
  6小时   0.1％   0   215   128   137
  6小时   1.0％   3   161   279   484
  2小时   对比实验   0   76   113   108
实施例3
如实施例1中所述制备装置，用异硬脂酸(ISA)中含1.0重量％IRM1的溶液，或者用50/50w/w异硬脂酸(ISA)/肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中含1.0重量％IRM1的溶液使装置饱和。对老鼠进行***内剂量给药；两小时后移除装置。在剂量给药4小时后分析细胞因子。结果如下表所示，其中每个值是3只老鼠的平均值。
  治疗IRM1/装置         剂量给药4小时后的细胞因子浓度
       TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  ISA溶液   7   571   101   583
  ISA/IPM溶液   0   263   113   686
实施例4
如实施例1中所述制备装置，用50/50w/w异硬脂酸(ISA)/肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中含1.0重量％IRM2的溶液，或者用50/50w/w ISA/IPM(载体)使装置饱和。对老鼠进行***内剂量给药；15分钟、30分钟、60分钟或120分钟后移除装置。用1％IRM2乳膏对一组老鼠进行剂量给药。没有除去乳膏配方。在剂量给药4小时后分析细胞因子。结果如下表所示，其中每个值是5只老鼠的平均值。
  治疗          剂量给药4小时后的细胞因子浓度
      TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  IRM2/装置15分钟   0   493   68   433
  IRM2/装置30分钟   0   390   83   454
  IRM2/装置60分钟   0   537   118   889
  IRM2/装置120分钟   0   716   92   2462
  载体/装置120分钟   0   443   73   63
  1％IRM2乳膏   92   1691   94   2175
实施例5
由如实施例1中所述的棉花，或者由聚氨酯泡沫(Medisorb100-1.25∶1％浓度、1.25/1比例的聚山梨醇酯60，来自LendellManufacturing，Inc，St.Charles，MI)制备装置。用以下溶液的一种使装置饱和：50/50ISA/IPM中的0.1％IRM3；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM3；50/50ISA/IPM中的3.0％IRM3，或者用50/50ISA/IPM(载体)。对老鼠进行***内剂量给药；两小时后移除装置。一组没有接受任何治疗的老鼠用作对比实验。在剂量给药4小时后分析细胞因子。结果如下表所示，其中每个值是3只老鼠的平均值。
  治疗        剂量给药4小时后的细胞因子浓度
      TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  0.1％IRM3/棉花   0   108   72   179
  0.1％IRM3/泡沫   0   85   77   143
  1.0％IRM3/棉花   0   173   111   468
  1.0％IRM3/泡沫   0   148   86   279
  3.0％IRM3/棉花   0   175   79   402
  3.0％IRM3/泡沫   0   302   105   351
  载体/棉花   0   97   49   101
  载体/泡沫   0   57   98   94
  对比实验   0   139   81   27
实施例6
由棉花球(棉花球，未消毒的，100％棉花，尺寸#3，5/32英寸(0.4cm)；从Richmond Dental，Barnhardt Manufacturing的分部，Charlotte，NC获得)制备装置。用以下溶液的一种使装置饱和：50/50ISA/IPM中的1.0％IRM2；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM4；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM5；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM6；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM7；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM8；或者用50/50ISA/IPM(载体)。对老鼠进行***内剂量给药；两小时后移除装置。用1％IRM2乳膏对一组老鼠进行剂量给药。在剂量给药4小时后分析细胞因子。结果如下表所示，其中每个值是3只老鼠的平均值。
  治疗         剂量给药4小时后的细胞因子浓度
       TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  1％IRM2/装置   4   384   114   1016
  1％IRM4/装置   0   109   105   713
  1％IRM5/装置   1   358   108   958
  1％IRM6/装置   1   491   114   1840
  1％IRM7/装置   0   219   93   642
  1％IRM8/装置   0   294   82   331
  载体/装置   1   143   79   272
  1％IRM2乳膏   176   725   365   1570
实施例7
由如实施例6中所述的棉花球制备装置。用以下溶液的一种使装置饱和：50/50ISA/IPM中的5.0％IRM3；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM7；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM9；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM10；或者用50/50ISA/IPM(载体)。对老鼠进行***内剂量给药；两小时后移除装置。在剂量给药2、4和6小时后分析细胞因子。结果如下表所示，其中每个值是6只老鼠的平均值。
  剂量给药后时间(小时)   配方                  细胞因子浓度
     TNF(pg/mL)       MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  2小时   5％IRM3   4   809   95   815
  2小时   5％IRM7   1   512   92   498
  2小时   5％IRM9   30   597   85   328
  2小时   5％IRM10   16   1110   111   739
  4小时   5％IRM3   3   608   114   1260
  4小时   5％IRM7   0   460   112   851
  4小时   5％IRM9   4   697   131   1556
  4小时   5％IRM10   25   887   160   1440
  6小时   5％IRM3   5   114   171   840
  6小时   5％IRM7   2   267   140   670
  6小时   5％IRM9   8   248   180   850
  6小时   5％IRM10   10   519   155   975
  4小时   载体   4   48   115   130
实施例8
如实施例1中所述制备棉花装置。用50/50w/w异硬脂酸/肉豆蔻酸异丙酯中含1重量％IRM2的溶液，或者用50/50w/w异硬脂酸/肉豆蔻酸异丙酯(载体)使装置饱和。用1％IRM2装置、载体装置或用1％IRM2乳膏，一周两次对三组老鼠进行***内剂量给药，连续3周(周二、周五、周一、周四、周一、周四)。两小时后移除装置。使乳膏留在原处。最后一次剂量给药4小时后分析细胞因子。用1％IRM2装置、载体装置或用1％IRM2乳膏，对另外三组老鼠进行***内剂量给药。两小时后移除装置。使乳膏留在原处。剂量给药4小时后分析细胞因子。一组没有接受任何治疗的老鼠用作对比实验。结果如下表所示，其中每个值是3只老鼠的平均值。
  治疗        剂量给药4小时后的细胞因子浓度
    TNF(pg/mL)     MCP-1(pg/mL)
  血清   组织   血清   组织
  IRM2装置-单次   0   888   59   1390
  IRM2装置一多次   0   1075   87   2353
  载体装置-单次   0   291   43   59
  载体装置-多次   0   279   28   150
  IRM2乳膏-单次   27   991   86   1720
  IRM2乳膏-多次   8   264   66   768
  对比实验   0   117   51   36
实施例9
如实施例5中所述治疗3只老鼠的组，移除装置后22小时对尸体剖检。常规地收集、固定和处理***和外阴，用于组织学检查。结果概括于下表中。如下评价发炎：0＝没有，1＝最小，2＝轻的，3＝中等，4＝严重。表中的值是3只老鼠的平均值。糜烂或溃疡的值表达为发生率，例如0/3是指该特定组的3只老鼠中都没有表现出糜烂或溃疡。
  组织   装置                      治疗溶液
  载体   0.1％IRM3   1.0％IRM3   3.0％IRM3
  ***炎   棉花   0.67   1.0   2.5   3.17
  泡沫   0.83   2.17   2.83   2.5
  ***糜烂或溃疡   棉花   0/3   0/3   0/3   0/3
  泡沫   0/3   0/3   0/3   0/3
  外阴炎   棉花   0.5   0.33   0.5   2.17
  泡沫   0.33   0.33   0.33   1.75
  外阴糜烂或溃疡   棉花   0/3   0/3   0/2*   0/3
  泡沫   0/3   0/3   0/3   0/2*
*来自该组中的1只老鼠的组织是不可评估的。
实施例10
如实施例1中所述制备棉花装置。用50/50w/w异硬脂酸/肉豆蔻酸异丙酯中含5重量％IRM3溶液使装置饱和。用该装置对一组5只老鼠进行***内剂量给药。两小时后移除装置。用5％IRM3乳膏对第二组5只老鼠进行***内剂量给药。两小时后洗去乳膏。用5％IRM3乳膏对第三组5只老鼠进行***内剂量给药，但是不除去乳膏。治疗开始后24小时对老鼠尸体剖检。常规地收集、固定和处理***和外阴，用于组织学检查。结果概括于下表中。使用如实施例9中所述的评价体系。
  组织                            治疗
  5％IRM3/装置   5％IRM3/乳膏洗净   5％IRM3/乳膏未除去
  ***炎   3.1   3.0   3.0
  ***糜烂   0/5   3/5   3/5
  ***溃疡   0/5   1/5   1/5
  外阴炎   1.7   2.1   1.6
  外阴preulcer   3/5   1/5   2/5
  外阴溃疡   0/5   0/5   1/5
实施例11
如实施例8中所述处理3只老鼠的组，移除装置后22小时对尸体剖检。常规地收集、固定和处理子宫、子宫颈、***、外阴和***的皮肤，用于组织学检查。结果概括于下表中。
  位置   病变                           治疗组/病变发生率
       载体/装置      1％IRM2/装置       1％IRM2乳膏
  多次给药   单次给药   多次给药   单次给药   多次给药   单次给药
  外阴   浮肿，固有层   0/3   0/3   1/3   0/3   3/3   0/3
  发炎，固有层   0/3   0/3   3/3   3/3   3/3   0/3
  海绵层水肿，上皮   0/3   0/3   1/3   0/3   3/3   0/3
  坏死，上皮   0/3   0/3   1/3   1/3   0/3   0/3
  上皮内的脓疱   0/3   0/3   0/3   1/3   1/3   0/3
  糜烂   0/3   0/3   0/3   0/3   2/3   0/3
  溃疡   0/3   0/3   0/3   0/3   3/3   0/3
  ***   水肿，固有层   0/3   0/3   0/3   0/3   3/3   0/3
  炎症，固有层   1/3   0/3   3/3   3/3   3/3   0/3
  子宫颈   发炎   0/3   0/3   1/3   0/3   2/3   0/3
  成洞(上皮)   0/3   0/3   0/3   0/3   1/3   0/3
  ***皮肤   表面上渗出物，上皮   0/3   0/3   0/3   0/3   1/3   0/3
  发炎，表面真皮   0/3   0/3   1/3   1/3   2/3   0/3
  角膜下的脓疱，上皮   0/3   0/3   1/3   0/3   0/3   0/3
  海绵层水肿，上皮   0/3   0/3   1/3   0/3   1/3   1/3
本文引用的专利、专利文献和公开的所有公开内容全部引入作为参考，好像每个都单独引入一样。在冲突的情况下，应当参考本说明书，包括定义。不偏离本发明的范围和精神的前提下，对本发明的各种改进和改变对于本领域技术人员将是明显的。示例性的实施方案和实施例仅作为实施例提供，并不意图限制本发明的范围。本发明的范围仅由以下提出的权利要求限制。

Claims (40)

1.一种将免疫反应调节剂(IRM)化合物传递到粘膜表面的方法，从而获得减少发炎的免疫调节，该方法包括：
通过间歇地将IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM化合物。
2.权利要求1的方法，其中用同样的装置来施涂和除去IRM。
3.权利要求1或2的方法，其中所述粘膜表面与选自以下的病症相关：宫颈异常、子宫颈***状瘤病毒感染、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、未明确诊断意义的不典型鳞状细胞、宫颈上皮内瘤变、异常过敏反应、过敏性鼻炎、肿瘤病变和恶性前病变。
4.权利要求3的方法，其中所述粘膜表面在子宫颈上，相关病症选自宫颈异常、高度鳞状上皮内病变、低度鳞状上皮内病变和存在高危险性HPV的未明确诊断意义的不典型鳞状细胞。
5.权利要求4的方法，其中所述粘膜表面在子宫颈上，相关病症是存在高危险性HPV的未明确诊断意义的不典型鳞状细胞。
6.权利要求3的方法，其中所述粘膜表面在子宫颈上，相关病症是子宫颈***状瘤病毒感染。
7.权利要求1～6中任何一项的方法，其中使用选自以下的装置将IRM施涂到粘膜表面上：棉球、子宫颈帽、隔膜、棉花药签、棉花海绵、泡沫海绵和栓剂。
8.权利要求1～7中任何一项的方法，其中在小于其施涂后的8小时，除去大量的IRM。
9.权利要求8的方法，其中在其施涂后的6小时或以下，除去大量的IRM。
10.权利要求9的方法，其中在其施涂后的4小时或以下，除去大量的IRM。
11.权利要求10的方法，其中在其施涂后的2小时或以下，除去大量的IRM。
12.权利要求11的方法，其中在其施涂后的1小时或以下，除去大量的IRM。
13.权利要求1～12中任何一项的方法，其中所述的IRM与粘膜表面接触至少15分钟。
14.权利要求1～13中任何一项的方法，其中所述的IRM激活选自TLR6、TLR7、TLR8、TLR9及其组合的TLR。
15.权利要求14的方法，其中所述的TLR是TLR7。
16.权利要求1～15中任何一项的方法，其中所述的IRM是小分子免疫反应调节剂。
17.权利要求1～15中任何一项的方法，其中所述的IRM选自咪唑喹啉胺、四羟基咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠环烷基咪唑吡啶胺、1，2-桥连的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺、咪唑四羟基萘啶胺、噁唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、噁唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、噁唑萘啶胺、噻唑萘啶胺、1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羟基喹啉胺、萘啶胺或四羟基萘啶胺，其药理可接受的盐，及其组合。
18.权利要求17的方法，其中所述的IRM选自酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、杂环醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺、6-、7-、8-或9-芳基或杂芳基取代的咪唑喹啉胺、酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、杂环醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、脲取代的四羟基咪唑喹啉醚、硫醚取代的四羟基咪唑喹啉胺、酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、杂环醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚、硫醚取代的咪唑吡啶胺、1，2-桥连的咪唑喹啉胺、6，7-稠环烷基咪唑吡啶胺、咪唑萘啶胺、四羟基咪唑萘啶胺、噁唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、噁唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、噁唑萘啶胺、噻唑萘啶胺，其药理可接受的盐，及其组合。
19.权利要求18的方法，其中所述的IRM选自脲取代的咪唑喹啉胺、硫醚取代的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺，及其药理可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其中所述的IRM是咪唑萘啶胺或其药理可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述的IRM是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或其药理可接受的盐。
22.权利要求1～15中任何一项的方法，其中所述的IRM包括2-氨基吡啶并五元含氮杂环。
23.权利要求1～22中任何一项的方法，其中所述的IRM被包含在包括脂肪酸的配方中。
24.权利要求23的方法，其中所述的脂肪酸为异硬脂酸。
25.权利要求23或24的方法，其中所述配方还包括脂肪酸酯。
26.权利要求25的方法，其中所述的脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
27.一种用免疫反应调节剂(IRM)化合物治疗粘膜表面相关病症，并减少由IRM引起的发炎的方法，包括：
通过间歇地将IRM施涂到受感染的粘膜表面上足够时间，以获得治疗性免疫调节，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM化合物。
28.权利要求27的方法，其中在其施涂后的6小时或以下，除去所述的IRM。
29.权利要求28的方法，其中在其施涂后的4小时或以下，除去所述的IRM。
30.权利要求29的方法，其中在其施涂后的2小时或以下，除去所述的IRM。
31.权利要求30的方法，其中在其施涂后的1小时或以下，除去所述的IRM。
32.权利要求27～31中任何一项的方法，其中所述的IRM与粘膜表面接触至少15分钟。
33.权利要求27～32中任何一项的方法，其中用同样的装置来施涂和除去所述的IRM。
34.权利要求27～33中任何一项的方法，其中将所述的IRM预分散在固体基质中，该固体基质与粘膜表面接触时能够释放IRM。
35.权利要求34的方法，其中通过撤去固体基质与粘膜表面的接触来除去所述的IRM。
36.权利要求34或35的方法，其中所述的固体基质选自棉球、海绵和栓剂。
37.权利要求34～36中任何一项的方法，其中所述的IRM作为溶液、粉末或乳状液被预分散在固体基质中。
38.权利要求27～37中任何一项的方法，其中所述的粘膜表面在子宫颈上，被治疗的病症选自宫颈异常、高度鳞状上皮内病变、低度鳞状上皮内病变和存在高危险性HPV的未明确诊断意义的不典型鳞状细胞。
39.一种免疫反应调节剂(IRM)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物传递到粘膜表面上，以获得减少发炎的免疫调节，包括：
通过间歇地将IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量的IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM化合物。
40.一种免疫反应调节剂(IRM)化合物在制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗粘膜表面相关病症，并减少由IRM引起的发炎，包括：
通过间歇地将IRM施涂到受感染的粘膜表面上足够的时间，以获得治疗性免疫调节，并且每次施涂之后，在其本来将被自然吸收或消除之前的某一时间，从粘膜表面除去大量的IRM，来间断传递咪喹莫特以外的IRM化合物。
CNA2004800252257A 2003-09-02 2004-09-01 治疗粘膜相关病症的方法 Pending CN1845736A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49960703P 2003-09-02 2003-09-02
US60/499,607 2003-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1845736A true CN1845736A (zh) 2006-10-11

Family

ID=34272845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800252257A Pending CN1845736A (zh) 2003-09-02 2004-09-01 治疗粘膜相关病症的方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060216333A1 (zh)
EP (1) EP1663222A4 (zh)
JP (1) JP2007504172A (zh)
CN (1) CN1845736A (zh)
AU (1) AU2004268665A1 (zh)
CA (1) CA2536578A1 (zh)
MX (1) MXPA06002408A (zh)
WO (1) WO2005020995A1 (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
MXPA06002199A (es) 2003-08-27 2006-05-22 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi.
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
EP1687307B1 (en) 2003-11-25 2016-01-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
ES2475728T3 (es) 2005-02-09 2014-07-11 3M Innovative Properties Company Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi
CA2602083A1 (en) 2005-02-09 2006-08-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006216798A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8343993B2 (en) 2005-02-23 2013-01-01 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP5106384B2 (ja) * 2005-04-27 2012-12-26 ライデン ユニバーシティ メディカル センター Ｈｐｖ誘導性上皮内腫瘍の治療方法及び治療手段
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007056112A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
JP2009543866A (ja) * 2006-07-18 2009-12-10 ウイラ アイピー プロプライエタリー リミテッド 免疫応答修飾製剤
US8124096B2 (en) 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
SI2378876T1 (sl) 2008-12-19 2019-05-31 Medicis Pharmaceutical Corporation Formulacije z nižjo dozirno jakostjo imikvimoda in kratki odmerni režimi za zdravljenje aktinične keratoze
US8581482B2 (en) * 2009-04-30 2013-11-12 Osram Sylvania Inc. PAR lamp and method of making same
AU2010274097B2 (en) 2009-07-13 2016-06-16 Medicis Pharmaceutical Corporation Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts
SI2606047T1 (sl) 2010-08-17 2017-04-26 3M Innovative Properties Company Lipidirani sestavki spojine, ki modificira imunski odgovor, formulacije in postopki
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
CN103582640B (zh) 2011-06-03 2015-11-25 3M创新有限公司 肼基1h-咪唑并喹啉-4-胺以及由其制成的缀合物
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US244229A (en) * 1881-07-12 Wagon-brake
US4393871A (en) * 1977-06-27 1983-07-19 Vli Corporation Vaginal device
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5238944A (en) * 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DE69108920T2 (de) * 1990-10-05 1995-11-30 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Verfahren zur herstellung von imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US6328991B1 (en) * 1992-10-21 2001-12-11 John Myhling Composition and method for prevention of sexually transmitted diseases, including aids
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CZ288182B6 (en) * 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
DE69535036T3 (de) * 1994-07-15 2011-07-07 The University of Iowa Research Foundation, IA Immunomodulatorische oligonukleotide
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
ES2232871T3 (es) * 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
US6387938B1 (en) * 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6039969A (en) * 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) * 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
CA2301575C (en) * 1997-05-20 2003-12-23 Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
JP4375901B2 (ja) * 1997-11-28 2009-12-02 大日本住友製薬株式会社 新規な複素環化合物
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) * 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6110929A (en) * 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US20020058674A1 (en) * 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) * 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) * 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6476000B1 (en) * 1999-08-13 2002-11-05 Hybridon, Inc. Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6376669B1 (en) * 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
DE10036282A1 (de) * 2000-07-26 2002-02-07 Bosch Gmbh Robert Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung einer Antriebseinheit
US20020055517A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
JP2005500510A (ja) * 2000-12-08 2005-01-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー インターフェロンαを選択的に誘導する化合物を同定するための選別法
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
WO2002102377A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
AU2002343728A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
RU2327460C2 (ru) * 2001-11-29 2008-06-27 3М Инновейтив Пропертиз Компани Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
EP1663222A1 (en) 2006-06-07
AU2004268665A1 (en) 2005-03-10
EP1663222A4 (en) 2008-05-21
JP2007504172A (ja) 2007-03-01
CA2536578A1 (en) 2005-03-10
US20060216333A1 (en) 2006-09-28
WO2005020995A1 (en) 2005-03-10
MXPA06002408A (es) 2006-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1845736A (zh) 治疗粘膜相关病症的方法
US10071156B2 (en) Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP6710727B2 (ja) 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
EP1889609B1 (en) Immune response modifier foam formulations
EP1140091B1 (en) Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6825350B2 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines and methods for the treatment of periodontal disease using these and other immune response modifiers
US6486168B1 (en) Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20110021554A1 (en) Immune response modifier formulations and methods
CN1950090A (zh) 美洛昔康制剂在兽医学中的应用
EP1495758A2 (en) Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
JP2021046455A (ja) 皮膚ｔ細胞リンパ腫を処置するための組成物および方法
KR20070102728A (ko) １-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민을 함유하는 수성 겔 제제
AU2018202168B2 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
EP1296644A2 (en) Systems and methods for treating a mucosal surface
Khader et al. IL-17 and mucosal host defense
CN101163475A (zh) 含1-(2-甲基丙基)-1h-咪唑并[4,5-c][1,5]二氮杂萘-4-胺的水性凝胶制剂
AU2015202390A1 (en) Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication