CN1839131A - 吡咯烷甲腈类化合物及其作为dpp－iv抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示范围内的新型杂环化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，X、n、k、z、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本说明书所述，可用于(i)糖尿病中使升高的血糖正常化，(ii)治疗与葡萄糖不耐受有关的疾病(iii)清除哺乳动物的自由基。本发明还公开了包含这些化合物的药物组合物，制备上述化合物的方法，以及通过给予有需要的对象有效量的所述化合物来治疗包括人类的哺乳动物的方法。本发明还公开了这些化合物在制造用于治疗上述各种疾病的药物中的应用。

Description

吡咯烷甲腈类化合物及其作为DPP-IV抑制剂的应用
发明领域
本发明涉及用于使糖尿病中高血糖水平正常化以及治疗与葡萄糖耐量有关疾病的新型杂环化合物。
这些化合物抑制使肽GLP-1降解的酶DPP-IV，提高活性GLP-1(一种使高血糖水平正常化的肽)的水平。
这些化合物可用于控制糖尿病患者的血糖水平，由此延迟糖尿病患者的血管并发症的发作，也延迟葡萄糖耐量减低的患者转变为II型糖尿病。
这些化合物也用于治疗涉及葡萄糖不耐受的疾病，如库欣综合征、甲状腺机能亢进、肥胖、高血糖血症、类似溃疡的疾病、HIV感染、与增加胃排空、酸分泌和饥饿有关的疾病、如多发性硬化、类风湿性关节炎和格雷夫斯病的自身免疫病(Sedo和Kraml，1994)。
这些化合物也显示自由基清除活性，它用于治疗由体细胞内自由基积聚所导致的各种病症。
现有技术的描述
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糖尿病是一种临床及遗传异种疾病，其特征在于血液中异常高水平的葡萄糖。高血糖血症由胰岛素分泌不足或体细胞对胰岛素作用的抗性或两者的组合引起的。慢性高血糖血症是糖尿病并发症发病率以及过早死亡率的原因。这些长期并发症可以通过改善糖血症的控制来延迟。目前使用的药物没有一个能逆转正在进行的β-细胞功能衰竭，降低餐后葡萄糖峰值代表了治疗方案的重要目标。
虽然胰性胰岛素分泌主要由血糖水平控制，但是来源于肠岛轴的降糖素如肽GLP-1对胰岛素分泌有作用，因此对血糖水平有作用。它随摄入的营养物从内脏中释放，作用于胰腺以加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌。GLP-1有利于使糖尿病患者的高糖水平正常化(Hoist J和Deacon C，1998)。GLP-1具有多种作用，包括刺激胰岛素基因表达、对β-细胞的营养效果、抑制胰高血糖素分泌、促使饱感以及减缓胃排空。由于该肽和抑制高血糖素作用的葡萄糖依赖性，葡萄糖降低效果是自身限制的，因此不论剂量如何，该激素都不会导致低血糖症。
2型糖尿病的发病机理通常涉及产生与代偿性高胰岛素血症有关的胰岛素抗性接着是导致胰岛素分泌降低和高血糖血症的进行性β-细胞损伤。高血糖血症本身还引起额外的胰岛素分泌抑制，和更多的胰岛素抗性(葡萄糖毒性)，进一步加重高血糖血症(Augustyns K.等人《二肽基-肽酶IV(DPP-IV/CD26)的独特性质以及DPP-IV抑制剂的治疗潜力》(The unique properties ofDipeptidyl-peptidase IV(DPP-IV/CD 26)and the therapeutic potential ofDPP-IV inhibitors)，Current Medical Chemistry 1999；6：311-327)。
目前所用的大多数治疗方法在3-5年后会最终不能控制血糖水平。这是由于在疾病过程中进行性的β-细胞衰竭，因而大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素。
在大量人群中存在葡萄糖耐量减低以及空腹葡萄糖缺陷。这些异常现象很大程度上会发展为明显的糖尿病。已经证实没有治疗方法可以预防或延迟这些患者中的2型糖尿病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂很大程度上解决了目前治疗方法的不足之处。它不仅靶向β-细胞功能不良，还靶向胰岛素抗性以及增高的肝脏的肝葡萄糖输出。因此，这是治疗2型糖尿病更功能整体性的途径。而且，通过稳定/逆转进行性β-细胞功能不良，它可以阻止疾病的进展，同样，它能阻止或延迟对象中空腹葡萄糖有缺陷以及葡萄糖耐量减低的明显糖尿病的发生。(《2型糖尿病的发病机理》(Pathogenesis of type-2 Diabetes)Harold E Lebovitz，Drug Benefit Trends 12(supp A)：8-16，2000)。
目前所用抗高血糖药物或者靶向胰岛素抗性或者靶向β-细胞功能不良。因此，需要一起解决这两个病理学问题。
同源域转录因子PDX-1对胰腺早期形成以及β-细胞表型维持是必需的。已知PDX-1用于调节胰岛素、GLUT2和胰岛淀粉样前体。在持续高血糖血症如糖尿病的情况下，存在PDX-1表达的下调以及胰岛素分泌降低(Doyle和Egan，2001)。GLP-1诱导PDX-1阳性胰腺上皮细胞分化成胰岛素分泌细胞。GLP-1刺激转录因子PDX-1的表达，同时刺激β-细胞的再生，由此可有效地治疗糖尿病。GLP-1和长效GLP-1类似物exendin-4刺激β-细胞复制和再生，导致β-细胞质的增加并改善2型糖尿病的部分胰切除的大鼠模型中的糖耐量(Gang等人，1999)。
GLP-17-36是循环外肽酶二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5)的底物之一，该肽酶是一种具有从多肽和蛋白质的N-端去除Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的特异性的后脯氨酸剪切酶。DPP-IV广泛分布于如肾、肠和胎盘、肝细胞、胰管的上皮细胞、中枢神经***、***神经***、血管的内皮细胞的组织中(Rolf，1999)，并发现在血浆中为可溶性酶。从L细胞释放约50％GLP-17-36酰胺在包围这些细胞的毛细管床中被DPP-IV灭活。而且，一次通过肝脏会使大部分剩余的活性GLP-1(＞40％)失活(Bork和Xue，2000)。因此，这两个过程连同在循环***以及其它器官中的灭活可以在多肽以活性形式达到胰腺之前灭活或除去从十二指肠和肠释放的大多数GLP-1。由DPP-IV水解GLP-17-36产生了截短的低聚肽GLP-19-36和二肽His-Ala。此N-末端的截短形式不是促胰岛素的，且作为GLP-1受体的拮抗物。GLP-1在循环过程中迅速降解，这导致超过心输出量的清除和1-1.5分钟的表观半衰期。所述截短的代谢物消除比较慢，GLP-19-36的半衰期为4-5分钟。已经推测，DPP-IV介导的水解是使这种激素在体内灭活的主要机理(Tina等人，2001)。
由于迅速降解，一次性注射GLP-1的效果持续时间短，为了充分证实其抗致糖尿病的效果，需要持续静脉输注。因此，提出DPP-IV的抑制(可提高活性GLP-1的水平并降低拮抗代谢物的水平)可以用于治疗葡萄糖耐量减低和或阻止向2型糖尿病的转变。
Siegel等(1999)报道，抗DPP-IV降解的GLP-1的类似物可能有助于实现GLP-1在糖尿病治疗中的潜力。
当它用30mM/L GLP-17-36和血清孵化21小时时，DPP-IV抑制剂(异亮氨酸噻唑烷)(P-32/98)完全抑制GLP-19-36(GLP-1受体处的拮抗物)的形成。循环DPP-IV的抑制增强了胰岛素分泌，并改善了瘦型/肥胖型(fa/fa)大鼠中口服葡萄糖激发的应答性葡萄糖耐量(Raymond等人，1998)。而且，它改善了Zucker肥胖大鼠中的葡萄糖耐量(Robert等人，1999)。
据报道，通过加强内源性GLP-1的效果，DPP-IV抑制剂NVP-DPP-728即1-[-2-{(5-氰基吡啶-2-基)氨基}乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷抑制DPP-IV的活性，并改善胰岛素分泌和葡萄糖耐量。通过这种分子在DPP-IV抑制过程中改善膳食的葡萄糖体内稳态提示，这种酶的抑制是治疗2型糖尿病的有希望的靶标(Balkan等人，2000)。而且此分子在麻醉的猪中显示出增强GLP-1的促胰岛素效果(Carolyn等人，1998)。
这些数据支持了药物控制血浆降糖素活性，通过降低NIDDM以及其它涉及葡萄糖不耐受的疾病中葡萄糖水平的治疗方法。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是脯氨酸特异性蛋白酶，它涉及断开在脯氨酸残基之前或之后的肽键。它在调节生物活性肽寿命中扮演重要的角色，如生长激素释放因子(GRF)、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)、胃抑多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-II(GLP-II)、β-酷蛋白***肽、***感受肽、人神经肽Y、人肽YY(AugustynsK.等人.1999)。DPP-IV存在于T-细胞(淋巴细胞)子集的表面，并已被识别为CD 26抗原。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，它从肽链中切割N-端二肽，所述肽链在倒数第二个位置上最好含有脯氨酸残基。DPP-IV是使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活的原因。更具体的是，DPP-IV切割GLP-1的氨基末端His-Ala二肽，产生GLP-1受体拮抗物，由此缩短对GLP-1的生理应答。由于DPP-IV切割的半衰期比从循环中除去GLP-1的半衰期短得多，由DPP-IV的抑制可以预期GLP-1生物活性的显著增加(5-10倍)。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，且对葡萄糖排出有直接有益的效果，DPP-IV的抑制似乎代表了治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的引人注目的途径。GLP-1具有多种作用，包括刺激胰岛素基因表达，对β-细胞的营养效果，抑制胰高血糖素分泌、促使饱感以及减缓胃排空，所有这些有利于使高血糖水平正常化(Holst和Deacon，1998)。由于肽和抑制高血糖素作用的葡萄糖依赖性，葡萄糖降低效果是自身限制的，因此不论剂量如何，该激素都不会导致低血糖症。
DPP-IV/CD26的准确生物功能仍在研究中，但是有大量的证据表明DPP-IV抑制剂具有治疗潜力。
虽然已经描述了许多DPP-IV抑制剂，但是所有均存在涉及效力、稳定性或毒性的限制。因此，很需要一种没有上述限制的新型DPP-IV抑制剂。
II型糖尿病
DPP-IV参与GIP和GLP-1的降解。GIP和GLP-1被认为是最重要的胰岛素释放激素(降糖素)，它包含肠岛轴。术语“肠岛轴”是指内脏和胰岛之间的信号传导途径，它使胰岛素对吸收的营养的应答扩增。口服lie-噻唑烷[DPP-IV抑制剂]来抑制循环的DPP-IV增强了胰岛素分泌，并改善了瘦型/肥胖型Zucker大鼠对口服葡萄糖刺激的应答的葡萄糖耐量。肥胖动物中提高的降糖素内分泌应答比瘦型动物要大，其葡萄糖耐量的改善更显著(Pederson R.A.，1998)。这归因于GIP和GLP-1的DPP-IV失活作用的中断，导致肠岛轴的扩增。
不论剂量如何，DPP-IV抑制剂对血糖水平正常的受试者的效果很小，这是因为其作用是葡萄糖依赖性的(Qualmann C等人，1995)。
甲状腺机能亢进和葡萄糖不耐受
在先前患有I型或II型糖尿病的患者中，甲状腺机能亢进的存在使得血糖控制更困难。甲状腺激素对胰岛素分泌和细胞代谢的影响已在体外和动物研究的基础上涉及到。在大鼠中，甲状腺素和三碘甲腺原氨酸处理抑制以葡萄糖为介导的胰岛素分泌的延迟相，三碘甲腺原氨酸比甲状腺素强5倍。
在甲状腺机能亢进状态下，糖原异生的前体(乳酸和甘油)在血浆中的浓度增加。在大鼠中，线粒体甘油、磷酸氧化酶活性的增加使得来自甘油的糖原异生作用的能力增加。在大鼠和猪中已经显示，甲状腺机能亢进导致葡萄糖无效循环增大，这会导致高血糖血症。对甲状腺激素的应答中已经观察到与糖原异生作用增加有关的几种酶的活性增加，所述甲状腺激素包括葡糖激酶、丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶。对甲状腺机能亢进患者的研究报道，肝葡萄糖产生的胰岛素抑制作用的削弱。最近的研究也表明在禁食和进餐的两种情况下均无力提高胰岛素对高血糖血症的应答并增加胰岛素原水平(Michael Berelowitz和Lone A Kourides，2000)。通过提高GLP-1(一种葡萄糖依赖性促胰岛素剂)的水平可以更好地控制因甲状腺机能亢进产生的葡萄糖不耐受。
肥胖症和葡萄糖不耐受
肥胖症与胰岛素抗性和高胰岛素血症有关。内脏肥胖症和骨骼肌形态的具体变化有关，所述骨骼肌形态改变与胰岛素抗性和高胰岛素血症有关，即毛细管密度降低，“白色”或“糖酵解”纤维的比例增大，所述肌纤维对胰岛素的敏感性比红色(糖酵解)纤维小。TNF-α由脂肪组织分泌，其循环水平平行于全身脂肪质量。在肥胖受试者中，尤其是那些内脏肥胖症的受试者中，循环的非酯化脂肪酸(NEFA)水平升高。在肝脏中，NEFA氧化成乙酰CoA，它刺激丙酮酸羧化酶以及从丙酮酸糖原异生产生葡萄糖，因此增加了肝葡萄糖产生。高NEFA水平也抑制骨骼肌对葡萄糖的利用。乙酰CoA水平的升高抑制丙酮酸脱氢酶，因此降低了葡萄糖氧化作用。肝葡萄糖输出增大和外周吸收降低的组合有效地拮抗和最终导致高血糖血症(Ronald T Jung，1997)。通过提高GLP-1水平(DPP-IV抑制的结果)可以更好的控制上述病症导致的葡萄糖不耐受。
库欣综合征和葡萄糖水平
库欣综合征表示和长期过渡产生葡萄糖耐量减低、明显糖尿病(约20％)、***降低和阳痿有关的临床特征的区别性症候群。这些异常中的一些如肥胖症、葡萄糖代谢紊乱直接归因于糖皮质激素增多。这些糖皮质激素刺激糖尿病中的糖原异生作用。而且，它们提高了肝脏和肾脏对氨基酸的吸收，并提高了糖生作用所需的酶的活性，并导致高血糖血症(Ronald A DeLellius，1989)。
用DPP-IV抑制剂治疗可以更好控制上述病症下的葡萄糖代谢。
DPP-IV在HIV感染中的作用
预防和治疗HIV感染
在HIV感染中CD26的作用尚未完全清楚，但似乎是重要的。报道了一些可以抑制HIV感染的DPP-IV抑制剂，如吡咯烷-2-腈和不可逆环肽抑制剂(Nguyen C等人.1998)。
DPP-IV最初被描述为一种激活的T淋巴细胞的标记，之后证实了DPP-IV/CD-26分子的身份。CD26/DPP-IV是HIV进入Cd4+细胞的必需辅因子，且其酶活性是这一功能的重要条件(Sedo A和Kraml J，1994)。因此，DPP-IV的抑制可用于控制HIV感染。
免疫抑制剂
已经显示DPP-IV/CD26通过许多可能的机理在免疫***中起到重要的作用。虽然确切的机理还有待阐明，但是报道了DPP-IV抑制剂是体内有用的免疫抑制剂的几个例子。二肽二苯基膦酸酯能排除急性排斥并延长同种异体移植心脏的存活(Korom S.等人1997)。
DPP-IV抑制剂在溃疡、高胰高血糖血症、胃排空和饥饿中的作用
DPP-IV抑制剂提高了GLP-1的水平。GLP-1具有多种作用，包括刺激胰岛素基因表达、抑制胰高血糖素分泌、促使饱感、抑制食物摄取以及减缓胃排空(Holst JJ和Deacon CF，1998)。
GLP-1也减少酸分泌(Michael A Nauck，1999)。酸分泌增多是十二指肠溃疡的主要原因之一。通过抑制酸分泌，GLP-1以及DPP-IV抑制剂可以用于治疗溃疡或者可与其它抗溃疡药联合使用
腹泻
DPP-IV参与***感受素的代谢过程。在治疗腹泻时可以同时服用DPP-IV和***肽***感受素，如用DPP-IV缺乏的大鼠实验所示(Tiruppathi，C.等人，Am.J.Physiol.1993)。
肠疾病患者的粘膜再生
GLP-2的DPP-IV水解是造成其失活的原因。最近已经显示GLP-2在啮齿动物中具有肠生长因子活性，提高了GLP-2在治疗上用于提高肠疾病患者的粘膜再生的可能性(Drucker，D.J.等人.Diabetes 1998；47：159)。使用[Gly2]GLP-2(耐DPP-IV水解)增加小鼠中小肠的重量，这主要是由于绒毛状高度的显著增加(Brubaker P.L.等人，Am.J.Physiol.1997)。
生长激素缺乏
由于GRF也会被DPP-IV降解，因此，使用DPP-IV抑制剂和GRF可以用于治疗患有生长激素缺乏的儿童(Augustyns K.等人.1999)。
神经疾病和神经心理学疾病
作为因果关系，服用合适的DPP-IV抑制剂减少了哺乳动物大脑中神经肽Y(NPY)的降解。这种治疗将导致减轻或延迟功能活性神经元NPY(1-36)的浓度减少。由于内源性NPY(1-36)稳定性提高，NPY活性延长，因而产生功能活性NPY Y1受体活性，由此有利于抗抑郁、抗焦虑、镇痛、抗高血压和其它神经学的效果(WO 02/34243，2002年5月2日，PROBIODRUG AG)。
癌症和肿瘤
DPP-IV可以作为细胞粘附分子结合胞外基质的蛋白质。这可以通过观察DPP-IV抑制剂在体外干扰了大鼠肝细胞在由纤连蛋白和胶原蛋白组成的基质上的起始扩散得到解释。因此，DPP-IV抑制剂也可以用于预防/治疗癌症转移和肿瘤集群的作用(WO 03/002595，2003年1月9日，PROBIODRUG AG)。
自由基清除活性
已经报道显示自由基清除活性的化合物可以用于治疗神经变性的疾病，如阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性小炎性肠病、炎性炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精性肝疾病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如肺癌、结肠直肠癌、***、***癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性；(h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾炎、急性肾衰竭等。
神经变性疾病如阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元病、普利朊病。
当人衰老时，他的抗氧化剂水平减少，这些低水平直接与衰老相关的许多疾病关联，如阿尔茨海默症和帕金森症。最主要的假设之一就是因ROS诱发的氧化应激损害神经元的基本组分，最终导致神经元死亡。氧化应激涉及各种发散事件，导致神经元损害，包括膜刚性增大、DNA链断裂以及葡萄糖吸收减低。已经很好鉴别了不同神经变性疾病中氧化应激的几种潜在来源(Munch G等人，1998)。
在A.D.线粒体功能不良中，淀粉样蛋白β介导的过程、过渡金属积聚以及遗传因素是造成氧化还原不平衡的原因(Smith MA等人，2000)。
在MND的家族性形式中已知超氧化物岐化酶中的点突变。
神经元能量代谢紊乱已经认为是享适顿症的发病机制(Browne SE等人，1999)。
糖尿病和糖尿病血管并发症(DVC)
虽然糖尿病中氧化应激的起因尚不充分了解，但被认为是由于线粒体功能不良、高血糖血症引起的直接酶抑制、葡萄糖的自氧化以及烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-氧化酶的激活所引起的。糖尿病中的氧化应激也会因内源性抗氧化剂减少所出现的防御力变弱而增多。脂质过氧化产物浓度升高、红细胞脆性和抗氧化酶***(CAT，GSH Px，SOD)减少是氧化应激的自我表现。最近的研究也表明血糖浓度和氧化剂诱导的淋巴细胞DNA损伤之间存在正相关性(E.J.Harper The 24th ANNUAL WALTHAM/OSU SYMPOSIUM)。
在葡萄糖氧化以及高级糖化最终产物(AGE)形成期间产生ROS。有证据表明ROS的产生在DVC形成中起重要的作用。许多和高血糖血症有关的生物化学途径如高级糖基化、葡萄糖自氧化以及多元醇途径可以增加自由基的产生。糖尿病患者的高血糖血症导致葡萄糖的过度自氧化，由此减少分子氧，并产生氧化性中间体，如超氧化物离子(O2 -)，羟基自由基(·OH)和过氧化氢((H2O2)。自由基加速高级糖基化最终产物(AGE)的形成，因为在糖基化期间出现了断裂和构象变化，并且显示葡萄糖氧化依赖于自由基。AGE然后提供更多自由基，这一过程称为氧化糖基化或糖氧化。由于失活或猝灭氧化氮(NO)，这些自由基损伤了血管的松弛性，也对内皮功能产生不利的影响。证据还表明，在衰老和糖尿病中梅拉德(Maillard)反应起到氧化损伤的放大器的作用。
肠疾病
氧化应激是炎症和缺血中出现组织损伤的重要原因。肠缺血、辐射性小炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌的猝发是所述的一些胃肠疾病，其发病机理与氧化应激有关。
肝疾病
酒精性肝疾病—乙醇诱导脂质过氧化作用增多，这是ROS提高或内源生抗氧化剂水平减少引起的。乙醇也诱导微粒体中产生多种细胞色素P450酶，在细胞溶质中产生黄嘌呤氧化酶。在各种研究中已经很好确定了这些酶在氧化应激的产生中的作用(Ishii H等人，1997)。
慢性丙型肝炎—提高的氧化应激引发了患慢性丙型肝炎患者肝脏中纤维发生级联过程。有证据支持在慢性丙型肝炎中氧化应激途径导致活性纤维发生。作为严重慢性丙型肝炎的特征的该纤维发生级联(例如，氧化应激、c-myb诱导、星状细胞活化以及胶原蛋白基因表达)受ROS刺激。
癌症
DNA的氧化损伤是DNA与ROS尤其是羟基自由基相互作用的结果。所述羟基自由基在DNA中产生多重修饰。脱氧核糖部分上OH基自由基的氧化功击导致游离碱基从DNA中释放，产生具有各种糖修饰和简单的无碱基(AP)位点的链断裂。
ROS也与细胞蛋白质、脂质和DNA相互作用，并修饰它们，这导致靶细胞功能的改变。在急性和慢性细胞损伤(包括可能参与癌症形成)中已经提到了氧化损伤的积聚。急性氧化损伤会产生选择性细胞死亡，并导致细胞增殖中补偿性的提高。这种刺激物会形成新引发的肿瘤发生前的细胞，和/或提高潜伏引发的肿瘤发生前的细胞的选择性克隆扩展。类似地，亚致死量急性氧化损伤可产生未修复的DNA损伤，并导致形成新的突变以及可能新引发的细胞。因此，ROS在通过介导致癌剂活化的致癌起始阶段中具有多重效果，导致DNA损伤，并干扰DNA损伤的修复。
已经广泛研究了预防或治疗以下癌症中各种抗氧化剂的好处。
1)肺癌
2)结肠直肠癌
3)***
4)***癌
5)恶性黑素瘤
心脏病中的氧化应激
认为终身高水平的抗氧化营养剂的可以防止心脏病的发生。在心脏病急性发作急性之后一个月中，高剂量抗氧化剂已经显示显著地降低死亡数，以及在非致死病例中，降低了心脏损伤的程度。
目前认为，氧化应激的增加涉及内皮功能不良的病理生理学，所述内皮功能不良伴随许多心血管危险因素，包括高胆固醇血症、高血压和吸烟。它在临床病症如动脉粥样硬化和心力衰竭的进程中起关键性作用。氧化应激可以激活氧化还原敏感激酶级联和转录因子如NFkB和AP-1，增加了与炎性应答及细胞增殖有关的因子的表达。在血管壁上有三种酶***产生反应性氧种类的：NADH/NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化还原酶和内皮氧化氮合成酶(Zalba G.等人，2000，Rosenfeld ME，1998)
动脉粥样化形成被认为是多种刺激相互作用的结果。内皮功能不良在动脉粥样硬化产生中起到关键的作用。内皮功能不良迅速发作与提高的同型半胱氨酸浓度有关，这是导致动脉粥样硬化的氧化应激增加的另一机理。低密度脂蛋白的氧化在动脉粥样化形成的几个步骤中起重要的作用。氧化应激也活化了NFkB，诱导控制细胞因子表达的基因的表达，并使白细胞粘附到血管壁上(Maxwell等人，1997)。
动物研究提供证据表明，自由基可以促进血栓形成，对血管细胞和其它组织产生直接伤害，并干扰血管运动调节，伴随心肌梗死和缺血性卒中的临床后遗症。
在缺血之后氧供应耗尽的组织中，例如心肌缺血中，黄嘌呤氧化酶变成具有能将氧还原成超氧化物的潜力。在重新接纳氧时，例如通过再灌注，爆发自由基产生。ROS在后缺血性心肌中加速形成。由此，由于自由基形成的生物化学损伤成为缺血性损伤的原因之一。
氧化应激似乎也是产生膜缺陷并导致细胞间钙过载以及在顿抑心肌中心肌收缩功能不良的机理之一。
黄斑变性和白内障
随年龄增大，眼睛中晶体的氧化损伤是导致白内障形成的主要因素。黄斑变性也公认为是氧化损伤的结果。
HIV疾病
在HIV患者的各种组织中已经观察到抗氧化剂防御***的扰乱。氧化应激提供了HIV疾病发病机理的几个方面，如病毒复制、炎性应答以及免疫细胞增殖减少、免疫功能丧失、细胞凋亡、体重不断减轻。抗氧化剂为HIV患者提供有前景的治疗方法。
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)
广泛地认为肺泡和肺部谷胱甘肽代谢的改变是许多炎性肺病(包括COPD)的主要特征。这些变化是γ-谷氨酰胱氨酸合酶(γ-GCS，谷胱甘肽合成中的限速酶)基因表达改变的结果。在COPD的发病机理中提到了氧化应激，因为它导致抗蛋白酶失活、空腔上皮损伤、粘液分泌过多、中性粒细胞流入肺内增多、转录因子活化以及促炎介体的基因表达(MacNee W，等人，2001)。
肾病
在不同形式肾病(主要是实验性诱导肾小球肾炎)的发生中不仅提到了ROS，而且在不同形式的急性肾衰竭中也提到了ROS。
哮喘
虽然哮喘的发病机理并不完全确定，但是典型的特征是肺中炎性细胞数增多。这种细胞产生ROS，这在哮喘的病理生理学中涉及到，包括气道平滑肌收缩、气道反应性增加以及血管渗透性增加。
抗氧化剂对免疫功能的影响
免疫***对氧化应激特别敏感，这主要是因为免疫细胞很依赖细胞-细胞之间有效的联系。细胞膜的过氧化作用危及膜的完整性，并中断细胞内信号。
白内障
随年龄增大，眼睛中晶体的氧化损伤是导致白内障形成的主要因素。
因此，通过清除自由基，可以治疗或控制以下疾病：
1)神经变性疾病
(a)阿尔茨海默病
(b)帕金森病
(c)亨廷顿病
(d)运动神经元病
(e)普利朊病
2)糖尿病和糖尿病血管并发症
3)肠疾病
(a)肠缺血
(b)辐射性炎性肠病
(c)炎性肠病
(d)胃癌和结肠直肠癌
4)肝疾病
(a)酒精中毒性肝病
(b)慢性丙型肝炎
5)癌症
(a)肺癌
(b)结肠直肠癌
(c)***
(d)***癌
(e)恶性黑素瘤
6)心脏病
(a)动脉粥样硬化
(b)心肌梗死
(c)缺血性卒中
(e)内皮功能不良
7)眼疾病
(a)白内障形成
(b)黄斑变性
8)HIV疾病
9)呼吸疾病
(a)慢性阻塞性肺病(COPD)
(b)哮喘
10)肾病
(a)肾小球肾炎
(b)急性肾衰竭
发明目的
本发明第一目的是提供一类新的化合物，它可使糖尿病患者中高血糖水平正常化，从而延迟糖尿病并发症，并预防葡萄糖耐量减低患者转化为II型糖尿病。
这些化合物在体外表现出DPP-IV抑制活性。DPP-IV抑制剂提高了活性GLP-1的水平，这有利于治疗高血糖血症。由于GLP-1增加了葡萄糖介导的胰岛素分泌，因此附加的优点是没有低血糖症的风险。由于化合物的非肽性质，它们可以方便地口服。活性形式GLP-1水平的增加提供了多种作用，如增加胰岛素水平、降低胰高血糖素水平、胰腺β细胞的再生、刺激胰岛素基因表达以及促使饱感，所有这些在糖尿病患者中均有有益的作用。
本发明另一目的是通过服用所需剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐提供治疗葡萄糖不耐受的糖尿病患者的方法，所述化合物或其盐可以单独服用，或联合抗糖尿病药物或其它用于库欣综合征、甲状腺机能亢进、HIV感染、肥胖、溃疡、与高血糖血症、胃排空和饥饿有关的疾病的治疗方法，根据合适的目的，它可以和药学上可接受的稀释剂、溶剂、赋形剂、载体或其它介质混合。
本发明又一目的是提供一类具有自由基清除活性的化合物，它可用于治疗(a)神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、运动神经元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如肺癌、结肠直肠癌、***、***癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性；(h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾炎、急性肾衰竭等。
本发明另一目的是提供制备这些化合物的方法。
本发明又一目的是提供包含所述化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明又一目的是提供治疗和/或预防哺乳动物(包括人类)中与葡萄糖不耐受和/或体细胞内自由基积聚所导致的疾病的方法。
发明内容
本发明提供了通式(I)所示的新化合物及其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型、药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物，它们可用于(I)使糖尿病中高血液糖水平正常化，(ii)治疗与葡萄糖不耐受有关的疾病以及(iii)清除体内细胞中的自由基；
Figure A20038011046500261
式中，
X是O、S、SO、SO2、NR7或CHR1；
n是0或1；
k是0或1；
Z是O、S和NR7；
两个位置处的R1独立地选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环链烯基、二环烷基、二环链烯基、杂环烷基，芳基，芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基的取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子独立地选自O、N或S；
R2、R3、R4和R7独立地选自氢、全卤烷基、-(CO)NR8R9、-(CO)R8、-(CO)OR8、-SO2R8、-SOR8、选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、脒基二环链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中，一个或多个杂原子独立地选自O、N或S；
R5和R6独立地选自氢，或者选自直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、二环链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基的取代或未取代基团，其中一个或多个杂原子独立地选自O、N或S；
R8和R9独立地选自氢，或选自直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤烷基、(C2-C12)链烯基、(C3-C7)环烷基、全卤环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤杂环烷基、(C5-C7)环状链烯基、二环烷基、二环链烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、全卤芳基、全卤杂芳基的取代和未取代基团；当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9表示的基团进行取代时，所述取代基任选并独立地由-(CO)-、-CH2(CO)-(CO)O、-(CO)NH-、-CH2(CO)NH-、-NH-、-NR8-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-(SO2)NH-、-NHCH2(CO)NH-、-NH(SO2)-、-O(CO)-或-NH(CO)-桥接；并选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代、肟、未取代或被R10取代选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、三环烷基、烷基环烷基、烷氧基戊基、全卤烷基、全卤环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷氧基烷基、全卤芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基芳基、全卤杂芳基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、芳硫基、硫芳基的基团、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物，其中，所述基团/取代基存在于相同或相邻原子如碳或氮，任选在一起并独立形成5元、6元或7元环，所述环任选包含一个或多个双键，并任选包含一个或多个选自O、N或S的杂原子；
其中，R10独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷氧基羰基烷基、-SO2NH烷基、-SO2NH芳基、氧代或肟；以及药学上可用的溶剂化物及其盐；
前提是：
若k是0，则R4和R6一起形成任选的6元环或7元环，它任选地包含2-3个独立地选自O、S和NR7的杂原子，R1为氢，N1连接到氢。
在本文中，芳基和杂芳基环包含至多2个共轭或稠合环***。
形成本发明部分的药学上可接受的盐包括但不限于羧酸部分的盐，如碱金属盐(Li、Na和K盐)；碱土金属盐(Ca和Mg盐)；有机碱的盐如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、三甲胺等；铵盐或取代的铵盐以及铝盐。盐可以是酸加成盐，包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、全卤代乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、帕莫酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐等。
本发明也提供制备上述化合物的方法。本发明还提供包含本发明化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明也提供通过按需给受试者给予有效量的本发明化合物来治疗哺乳动物(包括人类)中与葡萄糖不耐受和/或体细胞内自由基积聚所导致的疾病的方法。
本发明还提供本发明所述化合物在制造用于治疗因葡萄糖不耐受和/或体细胞内自由基积聚所导致的疾病的药物中的应用。
附图简要说明
图1：显示了化合物25和27的体内试验结果，图1中也显示了载体的试验结果。
发明详述
上述通式(I)所示化合物列于下表1中，它们可以通过下文所述的方法方便地制备。这些化合物以非对映体混合物或者作为非对映体纯或对映体纯的化合物存在。
                                                                   表1：代表性化合物
    化合物编号   R1   R2     R3   -R4-R6-     R4 R5   R6   k   n   X  Z  盐
    1   H   H     H   -     1-[{5-氯代吡啶-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
    2   H   H     H   -     1-[{5-溴代噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
    3   H   H     H   -     1-[2-氨基-2-氧代乙基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
    4   H   H     H   -     1-[{4，5-二甲基噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
    5   H   H     H   -     1-[{5-氰基吡啶-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
    化合物编号     R1     R2     R3   -R4-R6-   R4 R5   R6   k   n   X  Z  盐
    6     H     H     H   -   1-[{2-氯代吡啶-3-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
    7     H     H     H   -   1-[{2-氟代苄基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
    8     H     H     H   -   1-[2-苯氧基乙基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
    9     H     H     H   -   1-[{5-氯代吡啶-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   CH2  O  3CF3COOH
    10     H     H     H   -   1-[{环己基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
    11     H     H     H   -   1-[{3-异丙氧基-丙-1-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
  化合物编号     R1     R2     R3   -R4-R6-   R4   R5  R6   k   n   X  Z  盐
  12     H     H     H   -   1-[{噻吩-2-基-乙基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H  H   1   1   S  O  2CF3COOH
  13     H     H     H   -   1-[{3-氯-4-氟苯基-1-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H  H   1   1   S  O  2CF3COOH
  14     H     H     H   -   1-[{4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H  H   1   1   S  O  3CF3COOH
  15     H     H     H   -   1-[((3，4-亚甲基二氧苯基)氨甲酰基)甲基]-哌啶-4-基   H  H   1   1   S  O  2CF3COOH
  16     H     H     H   -   1-[{(4-氨基磺酰基苯基)氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H  H   1   1   S  O  2CF3COOH
  化合物编号   R1   R2     R3   -R4-R6-   R4 R5   R6   k   n   X  Z  盐
  17   H   H     H   -   1-[(3-环丙基氨基-3-氧代)丙基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   -S-  O  2CF3COOH
  18   H   H 甲氧基羰基   - 1-[{5-氯代吡啶-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3HCl
  19   H   H     H   -   1-[{噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
  20   H   H     H   - 1-[(2-(2甲氧基乙基)氨基-2-氧代-乙基]哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
  21   H   H     H   -   1-[{吡啶-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  3CF3COOH
  22   H   H     H   -   1-[3-吡啶乙酰基]-哌啶-4-基 H   H   1   1   S  O  2CF3COOH
    化合物编号     R1   R2     R3     -R4-R6-   R4   R5   R6   k   n   X  Z 盐
    23     H   H     H     - 1-[{苯并噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]]-哌啶-4-基 H H 1 1 S O 3CF3COOH
    24     H   H     H     -   4-[(5-甲基吡嗪-2-基羰基)氨基]环己-1-基   H   H   1   1   -S-  O 3CF3COOH
    25     H   H     H     -   1-[{5-氰基吡啶嗪-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H   H   1   1   S  O 3HCl
    26     H   H     H     -   1-[{2-氯代吡啶-3-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H   H   1   1   S  O 3HCl
    27     H   H     H     -   1-[{(4-氨基磺酰基苯基)氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基   H   H   1   1   S  O 2HCl
    R1     R2     R3   -R4-R6-     R4  R5  R6     k     n   X   Z
    28     H     H     H   -     1-[(4-氯代苯基氨甲酰基)甲基]-哌啶-4-基  H  H     1     1   S   O     2HCl
    29     H     H     H   -     1-[{苯并噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基  H  H     1     1   S   O     3HCl
    30     H     H     H   - 1-[{4，5-二甲基噻唑-2-基氨甲酰基}甲基]-哌啶-4-基  H  H     1     1   S   O     3HCl
    31     H     H     H   -     1-[(嘧啶-2-基氨甲酰基)甲基]-哌啶-4-基  H  H     1     1   S   O     2HCl
    32     H     H     叔丁氧基氨甲酰基   -     H  H  H     1     1   O   O     -
由以下化学名称确定表I中所列的本发明代表性化合物：
a)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基(s)-(+)-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号1)
b)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-溴代噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号2)
c)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-氨基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号3)
d)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号4)
e)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号5)
f)3-[1-氧代-2-(-1-(-1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶基-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号6)
g)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氟苄基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号7)
h)3-[1-氧代-2-(1-(1-苯氧基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号8)
i)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-2-氰基吡咯烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号9)
j)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-环己基)氨基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号10)
k)3-[(1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-异丙氧基丙-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号11)
l)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号12)
m)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟-苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号13)
n)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号14)
o)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号15)
p)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号16)
q)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-氧代-3-环丙基)氨基丙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号17)
r)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)-2-甲氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号18)
s)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)-氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号19)
t)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-甲氧基乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号20)
u)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号21)
v)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶基乙酰基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号22)
w)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号23)
x)3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-甲基吡嗪-2-基羰基)氨基-4-环己基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号24)
y)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号25)
z)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号26)
aa)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号27)
bb)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号28)
cc)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号29)
dd)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号30)
ee)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-环丙基-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号31)
ff)3-[-氧代-2-(2-叔丁氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噁唑烷(化合物编号32)
DPP-IV酶抑制活性的测定
所述测定方法是基于分光光度测定酶的倒数第二个脯氨酸切割活性所形成产物的改进方法(如Welch等人，1998所述)。
以下方程式解释了测定方法的原理：
Gly-Pro-pNA：甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺
测定方案包括在30℃用试验物质孵化酶二肽基肽酶IV 30分钟，接着将这种反应混合物加入底物甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺中，在30℃平衡2分钟。所述酶在倒数第二脯氨酸处切割底物，并释放p-硝基苯胺，在385nm处测量它的光密度。在抑制剂存在下，p-硝基苯胺的形成减少。在2小时内，使用分光光度计每隔10分钟测量光密度，计算Vmax得出新化学实体的活性。分子活性表示为％抑制。对各试验物质至少进行三种不同浓度的试验。绘出各浓度的％抑制曲线，并作出试验化合物的IC50。基于IC50值，比较不同试验化合物的酶抑制活性。
使用公式％I＝[(1-vi/v0)]×100计算抑制百分数％I，其中vi和v0是分别有和没有试验物质的Vmax值。
试剂及其制备：
底物溶液：0.5mM，在45mM磷酸盐缓冲剂中
所用底物：甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺(来源：Sigma-Aldrich Co.Germany)
甘氨酸-脯氨酸-p-硝基苯胺的分子量＝328.8
制备在1ml 45mM磷酸盐缓冲液中3.288mg底物作为原液。将0.25ml这种原液稀释到5ml，得到0.5mM底物溶液(各孔中加入90微升)。在制备3天内使用所述底物的原液。
酶溶液：在整个研究过程中使用猪DPP-IV(Sigma-Aldrich Co.Germany)。制备在80微升Tris HCl缓冲液中的0.4mU。每天制备用于测定的新鲜溶液。
抑制剂溶液：
将本发明化合物溶解在各自的载体中。
使用各种浓度的抑制剂：0.391μM、0.781μM和3.125μM
制备抑制剂溶液并在同一天使用。
实验步骤
如标准步骤制备不同浓度的抑制剂、载体、底物和酶。将280微升酶溶液(0.4mU/80μl在Tris-HCl缓冲液中)加入含有70μl抑制剂溶液或载体的Eppendorf中，并混合。这种反应混合物在30℃孵化30分钟。在30℃在分光光度计中热平衡含有底物溶液的96孔平板2分钟。之后，将100微升酶-抑制剂预孵化溶液加入96孔平板的各孔中。重复三次测试各浓度的抑制剂。
将酶-抑制剂混合物加入含有底物溶液的孔中之后，在2小时内在385nm处每隔10分钟测量紫外吸光度的变化率(在各种浓度抑制剂存在下)，并以仅在45mM磷酸盐缓冲液中含有0.5mM底物的孔作为空白。
表2：化合物对DPP-IV酶活性的抑制活性
    化合物编号     IC50(μM)平均值±SD
    1     4.1±0.4
    2     0.226±0.005
    3     0.817±0.04
    4     0.185±0.01
    5     0.090±0.02
    6     0.119±0.015
    7     0.510±0.05
    8     0.676±0.07
    9     3.7±0.5
    化合物编号     IC50(μM)平均值±SD
    10     0.506±0.06
    11     0.468±0.005
    12     0.415±0.03
    13     0.342±0.035
    14     0.362±0.060
    15     0.240±0.025
    16     0.0985±0.012
    17     1.77±0.167
    18     40.44±6.40
    19     0.205±0.011
    20     1.027±0.035
    21     0.210±0.004
    22     0.667±0.062
    23     0.104±0.009
    24     0.485±0.010
    25     0.13±0.03
    26     0.144±0.003
    27     0.07±0.01
    28     0.547±0.045
    29     0.167±0.007
    30     0.715±0.06
    31     217.3±9.07
    32     150.24±43.01
(除化合物18和24外，值是三次实验的平均值±SD)
在新生链脲霉素诱导(n0 STZ)糖尿病大鼠中化合物25和化合物27对口服葡萄糖耐受的影响
胰岛素可严格控制体内葡萄糖水平。许多因素影响胰岛素的释放。随着口服给予葡萄糖的吸收，血糖水平增加，由于胰岛素的释放增加了骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖摄取，降低了这种葡萄糖水平的增加。在糖尿病中，缺乏这种葡萄糖刺激胰岛素释放机制。通过在摄取食物/葡萄糖之前，用释放或刺激胰岛素释放的药物进行预治疗，糖尿病中也可严格控制葡萄糖水平。口服葡萄糖耐受性试验是试验前驱糖尿病或糖尿病，以及评价胰岛素促分泌剂和/或释放剂的一种方法。
方法
血糖测定仪评价葡萄糖的原理(One Touch，Lifescan，USA)
每平方厘米的试验条含有下面的反应成分，其大约的浓度如下所示：
葡萄糖氧化酶                       14IU
过氧化物酶                         11IU
3-甲基-2苯并噻唑啉酮腙盐酸盐       0.06mg
3-二甲基氨基苯甲酸                 0.12mg
在葡萄糖氧化酶的存在下，葡萄糖和氧气反应产生葡糖酸和过氧化氢。在产生蓝色形式染料的过氧化物酶介导的反应中，过氧化氢接着氧化染料(Marks和Damson，1965)。蓝色的强度与样品中的葡萄糖浓度呈正比。
动物：
在雄性鼠的出生日(n0STZ)腹膜内注射剂量为90mg/kg的链脲霉素(STZ)，制备2型糖尿病的Wistar大鼠(Portha等，2001)。将10-12周龄禁食过夜葡萄糖水平为7-10mM的动物用于研究。实验当天，除水可自由饮用外，动物禁食过夜。
口服葡萄糖耐受试验(OGTT)(Pospisilik等，2002)
***麻醉并在颈背面取出，用肝素化(100IU/ml)盐水将聚乙烯插管***禁食过夜n0STZ大鼠的颈外静脉。动物从麻醉状态恢复后，取血样作为“-5分钟”样品并口服给予药物制剂(在0.5％羧甲基纤维素钠，Na-CMC中)，量为1ml/kg体重。
给药后5分钟，取血样作为“0分钟”样品，并口服给予1g/kg体重的葡萄糖负荷。接着在5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、180、240和360分钟的时间点取血样。用血糖仪测定血糖。
将动物分成三组：1.载体(0.5Na-CMC)处理，2.化合物25处理(22mg/kg)和3.化合物27处理(22mg/kg)。
计算
测定各时间点的血糖变化，以从基线葡萄糖水平增加或降低百分比表示。用时间(分钟)作为X轴，相应的血糖百分变化作为Y轴作图，如图1所示。用WinNonlin软件计算葡萄糖曲线下面积(AUC)。
    时间(分钟)处理     载体(0.5Na-CMC)     化合物25(22mg/kg)     化合物27(22mg/kg)
    0.0     0.0±0.0     0.0±0.0     0.0±0.0
    5.0     28.7±0.0     21.97±1.14     9.79±4.13
    10.0     44.62±8.34     49.11±11.7     29.41±3.4
    15.0     53.90±0.0     64.67±10.17     46.51±5.23
    20.0     92.27±17.0     69.62±12.73     56.51±4.33
    30.0     122.65±24.01     90.29±22.93     77.93±12.12
    45.0     157.07±14.17     99.19±17.87     87.25±15.61
    60.0     154.15±16.26     82.76±16.22     67.33±11.49
    75.0     146.0±13.51     ---     ---
    90.0     113.52±18.03     34.3±20.32     67.45±9.8
    120.0     65.27±14.70     -21.87±25.68     31.4±8.51
    180.0     -10.67±14.03     -45.71±18.48     -48.05±5.75
    240.0     -17.67±10.49     -48.6±13.58     -58.87±6.10
    300.0     -9.03±18.08     ---     ---
    360.0     -13.05±16.09     -49.76±10.31     -63.57±4.77
    处理     AUC葡萄糖
    载体(0.5Na-CMC)     15623.0±1019.0(n＝4)
    化合物25(22mg/kg)     6939.0±1632.0(n＝3)
    化合物27(22mg/kg)     7554.0±955.3(n＝3)
体内研究的结论
在载体处理的大鼠中，大鼠禁食过夜，口服给予1g/kg的糖负荷使血糖增加，葡萄糖的峰水平在45分钟的时间点(从基线水平157.07±14.17％)。在化合物25和化合物27处理的大鼠中，峰葡萄糖水平显著低于载体处理组(分别为99.19±17.87％和87.25±15.61％)。发现化合物25和化合物27处理大鼠的葡萄糖曲线下面积(AUC配分法)(分别为6939.0±1632.0和7554.0±955.3)显著低于载体处理大鼠(15623.0±1019.0)。
在多种实验室标示性分析中，口服葡萄糖耐受试验(OGTT)后，非胰岛素依赖性糖尿病(II型)一致性最好的预测是高禁食血清胰岛素浓度，然后是禁食血浆葡萄糖浓度和血浆葡萄糖。在OGTT中，胰β细胞响应血糖水平的增加而分泌胰岛素。以血糖水平与时间作图，发现糖尿病大于非糖尿病的葡萄糖曲线下面积。这称为葡萄糖耐受，导致β细胞失能，不能响应血糖水平的增加。本试验结果提示，用化合物25和化合物27处理的大鼠显著低于用载体处理的动物的AUC葡萄糖值，葡萄糖耐受改善。化合物25和化合物27预处理大鼠中葡萄糖耐受的改善是由于葡萄糖刺激胰岛素释放增加的结果。从本试验可得出以下结论：化合物25和化合物27是在II型糖尿病中控制高血糖症的优良候选化合物。
自由基清除活性：
1.目的
确定通式I所述化合物对2，2-二苯基-1-苦基肼基(DPPH)自由基的体外自由基清除活性(参考：W Brand-Williams，M.E.Cuvelier，C.Berset《使用自由基方法评价抗氧化剂活性》″Use of a free radical method to evaluateantioxidant activity″，Lebensm.-Wiss.u.Technol.，1995，28，Nr.1：25-30))
2.涉及的原理
评价化合物的自由基清除活性，使它们和稳定的自由基DPPH·反应。在其自由基形式中，DPPH·在515nm特征波长处吸收，但是，当被抗氧化剂或自由基清除剂(AH)还原时，吸收消夫。
方程式：
a.
(自由基)    (抗氧化剂)
3.反应试剂和化学品
DPPH·(Sigma Aldrich)
甲醇(Merck)
4.所用仪器
紫外可见分光光度计(Jasco)
石英微量比色池(1ml容量)
5.步骤：
制备DPPH·溶液：
在甲醇中制备10-4M的DPPH·溶液
制备药物溶液：
在甲醇中制备各种浓度(10mM、1mM、0.5mM、0.25mM和0.125mM)的药物溶液。
制备对照溶液：
将900微升DPPH·自由基溶液加入eppendorf管中。往其中加入100微升甲醇。
制备试验溶液：
将900微升DPPH·自由基溶液加入eppendorf管中。往其中加入100微升各种浓度的药物的甲醇溶液。
吸收度(O.D.)测量：
在30℃孵化30分钟之后，在515nm处记录对照样品和试验样品的吸收度，以甲醇作为空白样品。
6.计算
按照如下公式计算抗氧化剂的活性％：
％抗氧化剂活性＝100-[试验样品的O.D./对照样品的O.D.×100]
                       表3
        使用DPPH自由基分子的体外自由基清除活性
    化合物     浓度(μM)     ％活性
    2     100     53.44`
    4     100     54.93
    5     100     55.03
    6     100     57.13
    15     100     56.37
    16     100     57.73
以上表3所列试验化合物表现出体外(抗氧化剂)自由基清除活性。过多产生自由基(活性氧类，ROS)导致出现氧化应激。因此，这些分子通过其捕获ROS的能力很有效地减少氧化应激。有报道抗氧化剂(自由基清除剂)有效地控制与氧化应激有关的各种疾病。
而且，所述新化合物显示了自由基清除活性，它可用于(a)神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、运动神经元病、普利朊病等；(b)糖尿病和糖尿病血管并发症；(c)肠疾病，如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌等；(d)肝疾病，如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等；(e)癌症，如肺癌、结肠直肠癌、***、***癌、恶性黑素瘤等；(f)心脏病如动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性卒中、内皮功能不良等；(g)眼疾病，如白内障形成、黄斑变性；(h)HIV疾病；(i)呼吸疾病，如慢性阻塞性肺病、哮喘等；(J)肾病，如肾小球肾炎、急性肾衰竭等。
试验结果的讨论
口服葡萄糖耐受性试验是试验前驱糖尿病或糖尿病，以及评价胰岛素促分泌剂和/或释放剂的一种方法。体内葡萄糖水平主要通过胰岛素控制，虽然许多其它因素有利于胰岛素释放。口服葡萄糖将增加血液中的葡萄糖水平，这引发胰岛素释放。在糖尿病中，减低了这种葡萄糖刺激的胰岛素释放。在摄取食物/葡萄糖之前用释放或刺激胰岛素释放的药物进行预治疗，就可以控制葡萄糖水平的上升。
伴随AGE形成的自由基导致糖尿病的大血管病(动脉粥样硬化、冠状动脉疾病)和微血管病(神经病、视网膜病和肾病)并发症。
表3所列试验化合物表现出体外(抗氧化剂)自由基清除活性。所述新型化合物显示自由基清除活性，它可用于治疗糖尿病以及糖尿病血管并发症(DVC)。
优选正在研究的DPP-IV抑制剂预计不仅能控制糖尿病，也可以利用它们的抗氧化作用来预防糖尿病并发症。
制备本发明的代表性化合物
本发明化合物可以通过以下供选择的合成途径按方案1、1A、2或3来制备：
                       方案1
Figure A20038011046500461
用于方案I的试剂和条件：
[a](I)Et3N、THF、K2CO3、CICH2COCl，0-20℃，2.5-3.0小时。(II)(CF3CO)2O/THF；
[b]K2CO3、KI、THF，回流，6-20小时；
[c]CF3COOOH，室温，10-20分钟；
[d]己烷/回流，2-4小时
[e]NaBH4，MeOH，回流，4-20小时
[f]纯的，回流
[g](i)醛/酮，MeOH，回流，(ii)NaCNBH3，TiCl4，MeOH；
[h](i)R8NHCOCl或R8SO2Cl或R8COCl、TEA、THF，0-20℃，(ii)[c]
描述：
本发明所述化合物通过方案(I)所述一般方法来制备。按照由相应酸合成通式(2)所示(R)-(-)-噻唑烷-4-酰胺的文献中所述的相同方法，由L-脯氨酸分四步制备通式(I)所示原料酰胺化合物，即L-脯氨酸酰胺(prolinamide)。
参考Doreen M等人2000年8月29日提交的美国专利6110949，Bio.Org.Med.Chem.Lett.6(22)，1996，2745-48。然后，分两步将L-脯氨酸酰胺(1)转化成通式(3)所示1-氯代乙酰基-2-氰基吡咯烷，这涉及酰胺的氯代酰化接着脱水。[参考：美国专利-6124305(日期：26.09.00)WO-0034241(日期：15.06.00)和美国专利6011155(日期：01.04.00)]。
以相同的方式，通过以下两步反应顺序制备通式(4)所示另一原料3-氯代乙酰基-4-氰基噻唑烷。步骤1包括在0-20℃，在碱如碳酸钾和惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下使通式(2)所示噻唑烷酰胺与氯乙酰氯反应2.5-3小时。步骤2包括较好在20℃，在惰性有机溶剂如四氢呋喃存在下，用2当量三氟乙酸酐将步骤1制备的3-氯乙酰基噻唑烷-4-酰胺脱水。
通过常规方法制备本发明第二主要组分，即通式(18)和(19)所示的N-2-取代的肼基甲酸叔丁酯。通过以1∶1的摩尔比回流肼基甲酸叔丁酯(15)的己烷或四氢呋喃溶液和合适醛或酮2-4小时来制备通式(17)所示亚烷基(alkylidine)肼基甲酸叔丁酯。[参考：Dutta Anand S等人，J.Chem.Soc.Perkin I，1975，1712-1720.Ghali N.I等人，J.Org.Chem.46，1981，5413-5414]。
使用金属氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂，较好是硼氢化钠和氰基硼氢化钠将上一步形成的亚烷基肼基甲酸酯还原成通式(18)所示的N-2取代的肼基甲酸叔丁酯。反应中所用的溶剂是有机溶剂，如甲醇或四氢呋喃，温度为25-70℃，反应时间为4-20小时。
另一方面，在净反应条件或在无机碱如碳酸钾和催化剂如碘化钾存在下和在THF存在下催化，肼基甲酸叔丁酯与烷基或芳基卤化物(较好是相应的氯化物或溴化物)的直接烷基化反应提供通式(19)所示的肼基甲酸酯衍生物。在THF中K2CO3/KI存在下，通式(3)或(4)所示氯代酰基衍生物和肼基甲酸叔丁酯衍生物(18)或(19)的偶合反应产生肼基酰基衍生物(11)、(7)、(12)或(8)，它们在使用三氟乙酸进行脱保护时各自形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(13)、(9a)、(14)或(10a)，并且(9a)或(10a)再与合适醛反应，接着在TiCl4催化剂存在下，使用金属氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原产生化合物9(a)或10(b)。
9(a)或10(b)与合适酰基氯或磺酰氯的类似反应各自产生化合物9(c)或10(c)。
或者，由相应的氯代酰基衍生物(3)或(4)通过与肼基甲酸叔丁酯本身的反应来制备肼基衍生物(5)或(6)。(5)或(6)与烷基卤化物的烷基化反应分别产生倒数第二个中间体(7)或(8)。
而且，化合物(5)或(6)与合适的氨基甲酰氯、磺酰氯或酰基氯反应，接着用三氟乙酸进行脱保护，分别产生化合物5(a)或6(a)。
在另一个实施方案中，也可根据方案1A合成本发明化合物。
                          方案1A
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
TFA：三氟乙酸
(a)(i)甲醇，BoCNHNH2，回流，2-3小时。
(ii)甲醇，0℃-室温，NaCNBH3，TiCl4
(b)K2CO3，KI，THF，回流，24-40小时。
(c)吗啉
(d)酸、EDCI、DIEA、THF或酰基氯、TEA、THF或氨甲酰氯、TEA、THF或磺酰氯、THF、TES或卤代烷、K2CO3、THF、回流或N-取代氯乙酰胺、K2CO3、THF、回流。
(e)CF3COOH，室温，10-20分钟。
(f)4N-HCl-二噁烷
方案1A涵盖这样的反应过程，其中，使用氮保护的环酮作为起始物质。例如用Fmoc基团来保护。
可根据方案1A所示方法制备通式11或12的化合物，包括：回流氮保护的酮与肼基甲酸叔丁酯(15)(如上所述)，然后在催化量的四氯化钛的存在下，用金属氢化物如氰基硼氢化钠还原希夫碱。在合适的溶剂如四氢呋喃中，在碱如碳酸钾的存在下，上述步骤得到的N-2-取代的肼基甲酸叔丁酯与相应的氯代酰基衍生物(3)或(4)反应，得到氮保护的偶联化合物。除去保护基得到游离氨基。所述游离氨基的官能化产生化合物11或12。用三氟乙酸或4 N-HCl-二噁烷使Boc基团脱保护，得到最终化合物，分别为三氟甲磺酸盐或盐酸盐。
更具体地说，通式11或12的化合物可由下述步骤制备：
Figure A20038011046500501
其中，R4如X如上所述
(a)在醇溶剂中，加热1-8小时下，优选Fmoc保护的N-保护环酮(1’)与BocNHNH2反应，然后在醇溶剂中，0-35℃下还原，得到(21)N-2-取代的肼基甲酸叔丁酯。
(b)在有机溶剂中，碱的存在下，任选地在碘化钾的存在下，加热20-50小时，所述肼基甲酸酯衍生物与3或4偶联，得到偶联产物(31)。
(c)用碱，优选吗啉，10-40℃下1-4小时，进行上述步骤(b)得到的31的脱保护反应，得到化合物(41)
(d)脱保护产(41)官能化，得到具有所需取代基R4的通式11或12的化合物。
下面的方案2显示了本发明化合物的另一种合成途径。
                             方案2
Figure A20038011046500511
方案2的试剂和条件：
[a](Boc)2O，NaOH、二噁烷、H2O，0-25℃，2-4小时；
[b]NOSU、DCC、DCM、THF，0-15℃，3-5小时；
[c]HOBT、DCC、DIEA、DCM，-5到25℃，6-16小时；
[d]DCM或THF，5-25℃，12-22小时
[e](CF3CO)2O、DCM或THF，室温，1-3小时
[f]CF3COOH，CH3CN，室温，3-4小时；
[g]R7Br、Et3N、K2CO3、THF、CH3CN或RBr、Et3N、THF，0-60℃，1-25小时；
在本发明另一实施方案中，通式(I)所示化合物的“k”值为0，R4和R6一起形成任选的6或7元环，并任选地含有2-3个独立地选自O、S和NR7的杂原子，R1是氢，N1连接到氢上。如通式(II)所示，化合物可以通过方案2所示一般方法来制备。
Figure A20038011046500521
首先使用常见的保护基如Boc(叔丁氧基羰基)或CBZ(苄氧基羰基)来保护二盐酸哌嗪-2-羧酸(20)。所述保护的酸(21)和L-脯氨酸酰胺(1)或(R)-(-)噻唑烷-4-酰胺(2)偶合，形成偶合产物(23)或(24)。这可以如下所述进行：首先由酸(21)和N-羟基琥珀酰胺(NOSU)进行二环己基碳二酰亚胺(DCC)介导的偶合反应，形成活性酯(22)，接着它与酰胺(1或2)反应，或者在1-羟基苯并***(HOBT)、DCC和叔胺如二异丙基乙胺(DIEA)存在下直接偶合保护的酸(21)和酰胺(1或2)。使用三氟乙酸酐作为脱水剂将偶合产物(23或24)脱水，形成相应的氰基衍生物(25或26)。在三氟乙酸存在下将化合物(25或26)脱保护，之后使用烷基卤化物或芳基卤化物，或者与酰基卤化物或磺酰基卤化物反应，在哌嗪环的N-4处将脱保护的化合物(27或28)进行区域选择性官能化，产生通式(29、30)所示的目标化合物。通过用非极性保护基如Boc基在哌嗪环的N-1处再次保护它们，使这些化合物更加呈非极性，由此任选地将它们(29，30)纯化；之后使用三氟乙酸将该柱纯化的中间体的Boc基脱保护，形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(31，32)。
                              方案3
Figure A20038011046500531
方案3的试剂和条件
a)Et3N，THF或DCM，-25-4℃，N2，10-16小时
b)Et3N，THF或DCM，回流，6-10小时
c)(CF3CO)2O，THF，室温，2-4小时
d)CF3COOH，THF，5℃-室温，0.5-2小时
e)NaHCO3水溶液
f)MeOH.HCl
g)Et3N，THF，-5到0℃，1-2小时，N2
h)Et3N，THF，5-60℃，12-18小时。
在本发明又一实施方式中，在通式(III)所示化合物中，其中，通式(I)中“n”值为“0”，可以通过方案3所示一般方法来制备。
Figure A20038011046500541
在碱(三乙胺)存在下，N-2-取代的肼基甲酸叔丁酯(18)与氯甲酸2，4，5-三氯苯酯(34)(如文献所述方法由2，4，5-三氯苯酚和氯甲酸三氯甲酯(33)制备)的反应形成肼基甲酸酯衍生物(35)。[参考Konakahara T等人，Synthesis，1993，103-106.]
在回流条件下，在叔胺(作为碱)，较好是三乙胺(在有机溶剂如THF中)存在下，肼基甲酸酯(35)与L-脯氨酸酰胺(1)或噻唑烷酰胺(2)的偶合反应形成偶合产物(36、37)。这些酰胺衍生物(36、37)也可以通过在Et3N存在下，在低温(-5到0℃)进行肼基甲酸叔丁酯(18)与氯甲酸三氯甲酯(33)的氯羰基化反应，之后在Et3N/THF存在下，在25-60℃的温度范围内使酰胺(1，2)与肼基甲酸酯(38)的氯羰基衍生物偶合8-12小时。
酰胺衍生物(36、37)与三氟乙酸酐在5-30℃的THF中进行普通脱水反应2-4小时。之后在5-30℃的温度范围内用脱保护剂(如三氟乙酸)将相应的氰基衍生物(39、40)脱保护0.5-2小时，形成作为三氟乙酸盐的最终化合物(41，42)。通过用碱水溶液如碳酸氢钠水溶液中和，通过柱色谱纯化由此制得的游离碱，之后在10-20℃用盐酸的甲醇溶液处理1-2小时，将其转化成盐酸盐，由此任选地将它们纯化。
方案1A的代表性实施例
实施例1
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-磺酰基氨基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号27)
步骤1
0℃下，30分钟内，在搅拌的4-哌啶酮单盐酸溶剂化物(30克，0.2摩尔)和碳酸钠(22克，0.207摩尔)的300毫升水溶液中，逐滴加入9-芴基甲氧基琥珀酰亚胺(74克，0.22摩尔)的300毫升二噁烷溶液。室温下搅拌7小时后，继续搅拌下加入1000毫升冷水。将分离的固体过滤，用水(500毫升)洗涤，并在60℃下干燥6小时，得到60克9-芴基甲氧基羰基-4-哌啶酮(产率：93％)。
步骤2
将步骤1所得产物(60毫克，0.20摩尔)与肼基甲酸叔丁酯(27毫克，0.204摩尔)在甲醇(300毫升)中回流3小时。将反应化合物蒸发至干，用200毫升二***处理，过滤，得到希夫碱(白色固体)。0℃下，在所得固体搅拌的500毫升溶液中，分部加入氰基硼氢化钠(23克，0.37摩尔)的100毫升甲醇溶液，然后在0℃下加入催化量的四氯化钛(4毫升)。将反应化合物在室温下搅拌2小时，蒸发，用水(1000毫升)处理，过滤。将所得沉淀溶解于1000毫升二氯甲烷中，水洗，硫酸钠干燥，蒸馏得到粗的所需产物(63克，产率80％)。
步骤3
在碳酸钾(7.5克，0.052摩尔)和碘化钾(0.8克，0.005摩尔)的存在下，将步骤2所得粗品(20克，0.045摩尔)与氯代乙酰基-4-氰基噻唑烷(10.4克，0.052摩尔)在无水四氢呋喃(300毫升)中回流24小时。然后将反应化合物过滤，蒸馏，柱色谱纯化(流动相：40％乙酸乙酯-己烷)，得到8克所需产物(产率：30％)。
步骤4
将步骤3所得产物在25毫升吗啉中搅拌1.5小时。然后，将反应化合物倒入100毫升冷水中，过滤。滤液用二氯甲烷萃取。干燥有机层，蒸馏得到固体(3.5克，产率：70％)。
步骤5
将步骤4所得产物(6克，0.016摩尔)溶解于100毫升四氢呋喃中，加入N-[4-磺酰基氨基苯基]氯乙酰胺(4.7克，0.019摩尔)，碳酸钾(2.8克，0.02摩尔)。然后将反应化合物回流18小时，过滤，蒸发，柱色谱纯化残留物(流动相：乙酸乙酯∶己烷，(70∶30)1.8克，产率：20％)。
步骤6
室温下，将步骤5所得产物(1.2克，0.002摩尔)在4-N-二噁烷.HCl(8毫升)中搅拌3小时。在反应化合物中加入20毫升甲醇和50毫升二***。将分离的固体过滤，用二***洗涤，吸干，并用甲醇-二***化合物(1∶1)纯化最终粗品，得到标题化合物，3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-磺酰基氨基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号142)，(770毫克，抽滤：70％)。
以下代表性化合物可根据方案1A合成途径制备。
实施例2
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基(s)-(+)-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号1)
产率：87％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.32-8.33(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.84-7.86(dd，1H)，5.32-5.33(d，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.03-4.15(m，4H)，3.67-3.69(m，2H)，3.54-3.57(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.31-3.33(m，2H)，2.2 1-2.24(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)
质量(m/z)：438(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2952，2249，1663
[α]D：+37.9°(C＝0.5，MeOH)
实施例3
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-溴代噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号2)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.46(s，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.75-4.77(d，1H)，3.99-4.14(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.45-3.47(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.19-2.22(m，2H)，1.98-2.10(m，2H)
质量(m/z)：488(M++1)，512(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2940，2248，1667
实施例4
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-氨基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号3)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ 5.30-5.32(t，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.54-4.56(d，1H)，3.93-4.12(m，4H)，3.64-3.69(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.18-3.20(m，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.17-2.20(m，2H)
质量(m/z)：327(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2941，2246，1671
实施例5
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号4)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ 5.32-5.34(t，1H)，4.72-4.75(d，1H)，4.63-4.66(d，1H)，4.03-4.18(m，4H)，3.65-3.67(m，2H)，3.51-3.53(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.10-3.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.23-2.28(m，2H)，2.22(s，3H)，1.98-2.12(m，2H)
质量(m/z)：438(M++1)，460(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2939，2248，1671
[α]D：-36.15°(C＝0.5，MeOH)
实施例6
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号5)
产率：40％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ 8.70(s，1H)，8.29-8.30(m，1H)，8.16-8.17(dd，1H)，5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.02-4.20(m，4H)，3.66-3.70(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.38-3.39.(d，2H)，3.14-3.17(m，2H)，2.23-2.29(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)
质量(m/z)：429(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2950，2232，1672
实施例7
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(氯代吡啶基-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号6)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ 8.44-8.46(d，1H)，8.22-8.23(dd，1H)，7.43-7.46(dd，1H)，5.32-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.04-4.16(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.48-3.50(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.13-3.17(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)
质量(m/z)：438(M+1)IR(KBr，Cm-1)2955，2251，1671
[α]D：-40.01°(C＝0.5，MeOH)
实施例8
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氟苄基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号7)
产率：45％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.31-7.41(m，2H)，7.09-7.18(m，9H)，5.32-5.33(t，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.66-4.68(d，1H)，4.51(s，2H)，4.01-4.17(m，2H)，3.98(s，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.48-3.52(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.18-3.22(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)
质量(m/z)457(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2578，1668，1639
实施例9
3-[1-氧代-2-(1-(1-苯氧基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号8)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.31-7.35(t，2H)，7.01-7.04(m，3H)，5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.74(d，1H)，4.63-4.66(d，1H)，4.38-4.40(t，2H)，4.02-4.18(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.46-3.63(m，3H)，3.37-3.38(d，2H)，3.13-3.16(m，2H)，2.23-2.27(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)
质量(m/z)：390(M++1)412(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2249，1667，1594
实施例10
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-2-氰基吡咯烷，三-三氟乙酸盐.(化合物编号9)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，4-00MHz)：δ8.32(bs，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.84-7.86(dd，1H)，5.32-5.33(d，1H)，4.10-4.43(m，4H)，3.60-3.97(m，3H)，3.49-3.52(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，1.96-2.36(m，8H)
质量(m/z)：420(M++1)，442(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2984，2245，1668
实施例11
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-环己基)氨基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号10)
产率：75％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.76(d，1H)，4.62-4.65(d，1H)，4.04-4.20(m，2H)，3.91(s，2H)，3.63-3.74(m，4H)，3.47-3.51(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，2.98-3.12(m，2H)，2.22-2.25(m，2H)，1.98-2.03(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.64-1.68(m，1H)，1.17-1.43(m，4H)
质量(m/z)：409(M++1)，431(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2934，2249，1666
实施例12
3-[(1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-异丙氧基丙-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号11)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.60-4-62(d，1H)，4.04-4.19(m，2H)，3.94(s，2H)，3.56-3.62(m，4H)，3.47-3.5Q.(m，3H)，3.36-3.38(m，3H)，2.98-3.12(m，2H)，2.22-2.25(m，2H)，1.97-2.11(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.14-1.16(d，6H)
质量(m/z)：426(M++1)，449(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2941，2248，1666
实施例13
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号12)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.23-7.24(d，1H)，6.94-6.96(t，1H)，6.89-6.90(d，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.59-4.61(d，1H)，4.03-4.15(m，2H)，3.91(s，2H)，3.48-3.58(m，5H)，3.37-3.38(d，2H)，3.15-3.18(m，2H)，3.05-3.09(t，2H)，2.20-2.23(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)
质量(m/z)：437(M++1)，459(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2939，2248，1666
实施例14
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟-苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号13)
产率：60％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.89-7.91(dd，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.23-7.25(t，1H)，5.32-5.33(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，3.97-4.10(m，4H)，3.66-3.69(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.37-3.38(d，2H)，3.12-3.16(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)
质量(m/z)：477(M++Na)，479
IR(KBr，Cm-1)：2947，2249，1674
实施例15
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐.(化合物编号14)
产率：60％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.00(s，1H)，5.32-5.34(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.65-4.67(d，1H)，4.01-4.20(m，6H)，3.73(s，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.47-3.50(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，1.25-1.28(t，3H)
质量(m/z)：496(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2943，2250，1677
实施例16
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号15)
产率：75％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.28(d，1H)，6.93-6.95(dd，1H)，6.79-6.81(d，1H)，5.96(s，2H)，5.33-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.04-4.16(m，4H)，3.68-3.70(m，2H)，3.48-3.51(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.14-3.16(m，2H)，2.25-2.28(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)
质量(m/z)：447(M++1)，469(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2900，2250，1563
实施例17
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号16)
产率：50％
1HNMR(d4-DMSO，400MHz)：67.74-7.79(d，2H)，7.72-7.75(d，2H)，5.28-5.30(t，1H)，4.76-4.79(d，1H)，4.61-4.64(d，1H)，3.70-4.03(m，3H)，3.37-3.47(m，4H)，3.17-3.26(m，2H)，2.67-2.83(m，2H)，1.88-1.99(m，2H)，1.78-1.82(m，2H)
质量(m/z)：482(M++1)
IR(KBr，Cm-1)2940，2247，1674
[α]D：-33.10°(C＝0.5，MeOH)
实施例18
3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-氧代-3-环丙基)氨基丙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号17)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.01-4.12(m，2H)，3.68-3.71(m，2H)，3.50-3.53(m，3H)，3.37-3.38(d，2H)，3.06-3.08(m，2H)，2.69-2.71(m，3H)，2.22-2.25(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)，0.50-0.55(m，2H)
质量(m/z)：381(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2946，2248，1674
实施例19
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)-2-甲氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐.(化合物编号18)
产率：80％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.32-8.33(d，1H)，8.16-8.18(d，1H)，7.84-7.86(dd，1H)，5.24-5.28(t，1H)，4.67-5.00(m，2H)，4.16-4.19(m，2H)，3.75-3.97(m，4H)，3.53(s，3H)，3.46-3.48(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.15-3.21(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)
质量(m/z)：496(M++1)，518(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2946，2244，1702
实施例20
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)-氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐.(化合物编号19)
产率：60％
1HNMR(d4-MeOH)，400MHz)：δ7.47-7.48(d，1H)，7.20-7.21(d，1H)，5.33-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.24(s，2H)，4.06-4.13(m，2H)，365-3.70(m，2H)，3.61-3.63(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.28-3.32(m，2H)，2.25-2.28(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)
质量(m/z)：410(M++1)，432(M++Na)
实施例21
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-甲氧基乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号20)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.32-5.33(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.61-4.63(d，1H)，4.02-4.19(m，2H)，3.94(s，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.46-3.51(m，5H)，3.37-3.38(d，2H)，3.33(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)
质量(m/z)：385(M++1)，407(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2936，2246，1681
实施例22
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号21)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.34-8.35(d，1H)，8.12(bs，1H)，7.81-7.84(t，1H)，7.17-7.20(t，1H)，5.33-5.34.(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.05-4.18(m，4H)，3.62-3.76(m，3H)，3.38-3.39(d，2H)，3.11-3.15(m，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)
质量(m/z)：404(M++1)，426(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2937，2247，1671
实施例23
3-[1-氧代-2-(1-(3-吡啶基乙酰基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐(化合物编号22)
产率：60％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.76(bs，2H)，8.43-8.45(d，1H)，7.99-8.03(t，1H)，5.33-5.36(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.62-4.64(d，1H)，4.06-4.17(m，4H)，3.48-3.56(m，2H)，3.38-3.39(d，2H)，3.25-3.27(m，2H)，2.81-2.88(m，1H)，2.02-2.12(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)
质量(m/z)：389(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2929，1713，1646
实施例24
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐(化合物编号23)
产率：70％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.89-7.91(d，1H)，7.75-7.77(d，1H)，7.47-7.50(t，1H)，7.35-7.39(t，1H)，5.33-5.35(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.61-4.63(d，1H)，4.18(s，2H)，4.00-4.12(m，2H)，3.63-3.65(m，2H)，3.47-3.50(m，1H)，3.38-3.39(d，2H)，3.07-3.09(m，2H)，2.21-2.24(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)
质量(m/z)：460(M++1)，482(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2939，2339，1663
[α]D：-12.47°(C＝0.5，MeOH)
实施例25
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三盐酸盐(化合物编号25)
产率：80％
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.70(s，1H)，8.30(d，1H)，8.15-8.18(d，1H)，5.36-5.37(t，1H)，4.73-4.77(d，1H)，4.71-4.73(d，1H)，4.19-4.40(m，4H)，3.81-3.85(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.54(m，2H)，3.38-3.41(d，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)
质量(m/z)：428(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2936，2231，1663
实施例26
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氯吡啶-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三盐酸盐.(化合物编号26)
产率：
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ8.38-8.40(d，1H)，8.24-8.25(d，1H)，7.44-7.47(t，1H)，5.34-5.36(t，1H)，4.76-4.78(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.04-4.17(m，4H)，3.78-3.83(m，2H)，3.49-3.53(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.37-3.39(d，2H)，2.23-2.31(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)
质量(m/z)：438(M+1)
IR(KBr，Cm-1)：2941，2247，1665
实施例27
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号27)
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.88-7.91(d，2H)，7.82-7.84(d，2H)，5.36-5.37(t，1H)，4.73-4.77(d，1H)，4.66-4.68(d，1H)，4.11-4.35(m，4H)，3.77-3.86(m，2H)，3.67-3.69(m，1H)，3.50-3.53(m，2H)，3.37-3.39(d，2H)，2.24-2.32(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，
质量(m/z)：504(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2981，1694，1648
实施例28
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号28)
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.63-7.65(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，5.36-5.37(t，1H)，4.75-4.77(d，1H)，4.69-4.71(d，1H)，4.10-4.24(m，4H)，3.77-3.83(m，2H)，3.49-3.52(m，1H)，3.40-3.42(m，2H)，3.35-3.37(d，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)
质量(m/z)：437(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2930，2353，1730
实施例29
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐.(化合物编号29)
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ7.89-7.91(d，1H)，7.76-7.78(d，1H)，7.47-7.51(t，1H)，7.35-7.39(t，1H)，5.34-5.36(t，1H)，4.74-4.76(d，1H)，4.68-4.70(d，1H)，4.38(s，2H)，4.11-4.17(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，3.61-3.63(m，1H)，3.42-3.44(m，2H)，3.39-3.41(d，2H)，2.30(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，
质量(m/z)：458(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2931，2342，1652
实施例30
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐(化合物编号30)
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.36-5.37(t，1H)，4.78-4.80(d，1H)，4.70-4.72(d，1H)，4.51(s，2H)，4.11-4.23(m，2H)，3.74-3.77(m，2H)，3.59-3.61(m，1H)，3.36-3.40(m，2H)，3.31-3.33(d，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.31-2.33(m，2H)，2.12-2.14(m，2H)
质量(m/z)：438(M++1)
IR(KBr，Cm-1)：2920，2342，1718
实施例31
3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-环丙基-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐(化合物编号31)
1HNMR(d4-MeOH，400MHz)：δ5.34-5.36(t，1H)，4.73-4.75(d，1H)，4.61-4.63(d，1H)，4.09-4.22(m，2H)，3.97(s，2H)，3.72-3.77(m，2H)，3.61-3.63(m，1H)，3.43#3.46(m，2H)，3.32-3.34(d，2H)，2.75-2.77(m，1H)，2.24-2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，0.76-0.81(q，2H)，0.56(q，2H)
质量(m/z)：367(M++1)，389(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2934，2246，1731
以下代表性化合物可根据方案1的合成途径制备。
实施例32
3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-甲基吡嗪-2-基羰基)氨基-4-环己基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐.(化合物编号24)
产率：50％
1HNMR(d4-MeOH，400 MHz)：δ9.08(bs，1H)，8.58(bs，1H)，5.33-5.35(t，1H)，4.72-4.74(d，1H)，4.64-4.66(d，1H)，4.05-4.17(m，2H)，3.92-3.99(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，3.38-3.40(d，2H)，2.64(s，3H)，2.09-2.13(m，4H)，1.55-1.59(m，4H)
质量(m/z)：404(M++1)，426(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2951，2246，1644
实施例33
3-[-氧代-2-(2-叔丁氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噁唑烷.(化合物编号32)
产率：5％
1HNMR(d4-CHCl3，400MHz)：δ 3.41-5.12(m，7H)
质量(m/z)：293(M++Na)
IR(KBr，Cm-1)：2923，2852，1676
本发明化合物也可根据上述方案2或3方法制备。
药物组合物
可以单独或联合使用药学上有效量的通式I所示化合物来制备药物组合物。通常的做法是给予药物剂型的化合物，它包含药学上可接受的赋形剂和至少一种活性成分。这些剂型可以通过各种途径给予，包括口服、局部、皮下、肌肉内、静脉内、鼻内、肺等。可在延长的时间范围内给予一定剂量的本发明试剂，例如剂量可高达约30mg/kg。药物组合物中含有0.5-90重量％的化合物。
仅通过实施例给出了以下药学制剂，但决不限制它们可以使用的方式。
口服制剂
口服制剂可以以固体剂型给予，例如小丸、粉剂、小药囊或小离散单元如片剂或胶囊等。其它口服药物制剂包括单相或双相液体剂型，呈易于使用的形式或适合重建的形式，如混合物、糖浆、悬浮液或乳液。此外，所述制剂可含有稀释剂、分散剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、螯合剂和/或其它可用的药物添加剂。可以使用水性或非水性载体，若需要的话，可以含有合适的甜味剂、调味剂或类似物质。当为悬浮液或乳液时，还可以有合适的增稠剂或悬浮剂或乳化剂。或者，所述化合物可以没有其它添加剂的纯形式给予，例如胶囊或小药囊。也可以和载体一起给予。通过基质或扩散控制***提供时，药物制剂可具有缓慢、延迟或控释的活性成分。
当本发明化合物或其盐或合适复合物以离散单元剂型如片剂存在时，它还可以包含本领域所用的药学上为惰性的赋形剂。合适赋形剂的一些例子包括乳糖、纤维素及其衍生物如微晶纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸二钙、甘露醇、淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、各种树胶如***胶、黄芪胶、黄原胶、藻酸盐及其衍生物、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、矿物油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮、交联的羧甲基纤维素、各种乳化剂如聚乙二醇、山梨糖醇、脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基化脂肪酸单酯、聚乙氧基化脂肪酸二酯以及它们的混合物
制备口服剂型
典型的片剂具有以下组分：
口服制剂
按照以下组成制备片剂制剂：
实施例34
成分                              量(mg/片)
活性成分*                         20.0mg
微晶纤维素                        200.0mg
淀粉                              50.0mg
硬脂酸镁                          5.0mg
滑石                              2.0mg
*化合物编号1-32中的任一种或多种
实施例35
成分                              量(mg/片)
活性成分*                         10mg
乳糖                              75mg
淀粉                              50mg
聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)      5mg
乙醇酸淀粉钠                    5mg
硬脂酸镁                        2mg
胶体二氧化硅                    5mg
*化合物编号1-32中的任一种或多种
实施例36
成分                            量(mg/片)
活性成分*                       5mg
微晶纤维素                      80.5mg
淀粉                            8.0mg
滑石                            3.3mg
硬脂酸镁                        1.6mg
胶体二氧化硅                    1.6mg
*化合物编号1-32中的任一种或多种
通过40#的筛子筛分活性成分、乳糖和淀粉，并掺合在一起。然后，用聚乙烯基吡咯烷酮溶液将所述掺合物造粒。所得物质通过16#筛子进行筛分。然后，在50-60℃下干燥所得颗粒，并通过16#筛子。通过60#筛子筛分乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅，并和所述颗粒掺合。然后将所得掺合物压缩成片剂。
可以通过任何其它常规材料将上述成分掺合成片剂。
肠胃外制剂
对于肠胃外给药，所述化合物或其盐或合适复合物可以存在于无菌载体中，所述载体可以是水性或非水性载体或者它们的组合物。载体的例子是水、油酸乙酯、油以及多元醇的衍生物、二醇及其衍生物。它可以包含注射制剂中常用的添加剂，如稳定剂、增溶剂、pH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、助溶剂、络合剂、渗透性调节剂等。
一些合适的添加剂例如酒石酸盐、柠檬酸盐或类似缓冲剂，醇，氯化钠、葡萄糖和高分子聚合物。其它可选择的是无菌粉末重建。所述化合物可以每天给药一次以上的注射方式，或者静脉内输注/滴注或者合适长效制剂的形式给药。
对于注射给予，所述活性成分或其盐溶解或分散在无菌载体中。所述载体可以是水性或非水性的，且可以包含合适的表面活性剂、增溶剂、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、助溶剂、螯合剂、渗透性调节剂等。各种常用的赋形剂包含聚丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、油酸乙酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯、糖酯、各种缓冲剂如磷酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、抗氧化剂如偏亚硫酸氢钠。
可制备包含以下成分的注射制剂：
实施例37
成分                    量
活性成分*               1mg
聚乙二醇                0.1mg
等渗盐水/WFI            到1mg
偏亚硫酸氢钠
*化合物编号1-32中的任一种或多种
其它制剂
对于皮肤病学的给予以及口腔递送，推荐的制剂是包含通式I所示合适化合物的凝胶、软膏剂、霜剂、贴片、搽剂、洗剂、口服灌洗剂、漱口液(gurgles)以及牙膏。
仅以说明的方式列出了上述实施例，决不是限制本发明的范围。

Claims (18)

1.一种选自下组的杂环化合物，其立体异构体或其药学上可接受的溶剂化物或盐：
a)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基(s)-(+)-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
b)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-溴代噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
c)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-氨基)乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
d)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
e)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
f)3-[1-氧代-2-(-1-(-1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶基-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
g)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氟苄基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
h)3-[1-氧代-2-(1-(1-苯氧基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基-噻唑烷，二-三氟乙酸盐
i)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-2-氰基吡咯烷，三-三氟乙酸盐
j)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-环己基)氨基乙基)哌啶-4-基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
k)3-[(1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-异丙氧基丙-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
l)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
m)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3-氯-4-氟-苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
n)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
o)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
p)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
q)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-氧代-3-环丙基)氨基丙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
r)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氯代吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基)-2-甲氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐
s)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(噻唑-2-基)-氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
t)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-甲氧基乙基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
u)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
v)3-[1-氧代-2-(1-(1-(3-吡啶基乙酰基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二-三氟乙酸盐
w)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基))肼基)乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
x)3-[1-氧代-2-(1-(1-(5-甲基吡嗪-2-基羰基)氨基-4-环己基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三-三氟乙酸盐
y)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐
z)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(2-氯代吡啶-3-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐
aa)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氨基磺酰基苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐
bb)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(4-氯苯基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐
cc)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-氧代-2-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐
dd)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基乙基)哌啶-4-基))肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，三盐酸盐
ee)3-[1-氧代-2-(1-(1-(2-环丙基-1-基)氨基乙基)哌啶-4-基)]肼基]乙基-4-氰基噻唑烷，二盐酸盐
ff)3-[-氧代-2-(2-叔丁氧基羰基)肼基]乙基-4-氰基噁唑烷。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、一种或多种药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
3.一种抑制包括人类的哺乳动物的体组织中的酶DPP-IV的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种或多种权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.一种清除包括人类的哺乳动物的体组织中的自由基的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.一种在包括人类的哺乳动物中治疗和/或预防葡萄糖不耐受的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.一种在包括人类的哺乳动物中治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，其特征在于，所述疾病选自：
(a)库欣综合征，
(b)甲状腺机能亢进，
(c)肥胖，
(d)高胰高血糖素血症，
(e)包括溃疡和HIV感染的疾病，
(f)涉及增加胃排空、酸分泌和饥饿的疾病，
(g)包括多发性硬化的自身免疫疾病，
(h)类风湿性关节炎，
(i)格雷夫斯病，
(j)腹泻，
(k)肠疾病患者的粘膜再生，
(l)生长激素缺乏，
(m)神经疾病和神经心理疾病，
(n)癌症和肿瘤。
7.一种治疗患有由于体细胞内自由基积聚所导致的病症的包括人类的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述病症选自：(a)诸如阿尔茨海默病、帕金森症、亨廷顿症、运动神经元疾病和普利朊病的神经变性疾病；(b)糖尿病和糖尿病血管并发症；(c)诸如肠缺血、辐射性炎性肠病、炎性肠病、胃癌和结肠直肠癌的肠病；(d)诸如酒精中毒性肝病、慢性丙型肝炎等的肝病；(e)诸如肺癌、结肠直肠癌、***、***癌和恶性黑素瘤的癌症；(f)诸如动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性卒中和内皮功能紊乱的心脏病；(g)诸如白内障形成和黄斑变性的眼病；(h)HIV疾病；(i)诸如慢性阻塞性肺病和哮喘的呼吸道疾病；(j)诸如肾小球肾炎和急性肾衰竭的肾病。
9.如权利要求1所述化合物、其立体异构体、药学上可接受的溶剂化物或盐在制备用于抑制包括人类的哺乳动物患体组织中的酶DPP-IV的药物中的应用。
10.如权利要求1所述化合物、其立体异构体、药学上可接受的溶剂化物或盐在制备用于从包括人类的哺乳动物的患体组织中清除自由基的药物中的应用。
11.如权利要求1所述化合物、其立体异构体、药学上可接受的溶剂化物或盐在制备用于在包括人类的哺乳动物中治疗和/或预防的葡萄糖不耐受的药物中的应用。
12.如权利要求1所述化合物、其立体异构体、药学上可接受的溶剂化物或盐在制备用于在包括人类的哺乳动物中治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：
(a)库欣综合征，
(b)甲状腺机能亢进，
(c)肥胖，
(d)高胰高血糖素血症，
(e)包括溃疡和HIV感染的疾病，
(f)涉及增加胃排空、酸分泌和饥饿的疾病，
(g)包括多发性硬化的自身免疫疾病，
(h)类风湿性关节炎，
(i)格雷夫斯病，
(j)腹泻，
(k)肠疾病患者的粘膜再生，
(l)生长激素缺乏，
(m)神经疾病和神经心理疾病，
(n)癌症和肿瘤。
14.通式11或12的化合物的制备方法，
式中，R4和X如权利要求1所述，所述方法包括以下步骤：
(a)在醇溶剂中使N-保护的环酮(11)与BocNHNH2在加热下反应1-8小时，然后在0-35℃下于醇溶剂中还原得到(21)N-2-取代的肼基甲酸叔丁酯；
Figure A2003801104650006C2
(b)在碱的存在下于在有机溶剂中加热20-50小时，使所述肼基甲酸酯衍生物与3或4偶联，得到偶联产物(31)；
Figure A2003801104650007C2
(c)使用碱，使上述步骤(b)中的31在10-40℃下进行脱保护反应1-4小时，得到化合物(41)；
(d)脱保护产物(41)官能化，得到具有所需R4取代基的通式11或12的化合物。
15.如权利要求37所述的方法，其中，(i)步骤(a)中环酮(i)的保护是Fmoc保护，(ii)步骤(b)中偶联反应任选地在碘化钾的存在下进行，以及(iii)步骤(c)中使用的碱是吗啉。
16.诸如本文所述尤其参考实施例的杂环化合物。
17.制备诸如本文所述尤其参考实施例的杂环化合物的方法。
18.诸如本文所述尤其参考实施例的药物组合物。
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