CN1836680A - 复方三七总皂苷葛根素制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于由下列质量百分比的药物：三七总皂苷21～82％，葛根素18～79％，配以适量药用或食用辅料，制成医药或食品上可以接受的制剂。使各成分间的搭配合理、互相协同，产品稳定性好，尤其在调节血液功能、治疗或改善因血液***或心脑血管变化而引起的疾病或功能失调等方面，取得了单方所不能及的显著疗效，从而能较好地解决血液循环病及一些并发症等的综合防治问题。经临床使用，本发明治疗冠心病效果显著，总有效率达88.4％，与现有的血塞通软胶囊相比，更具有显著性差异。此外，本品还可以降低血清总胆固醇、甘油三脂，降低血液黏度，改善微循环，服用后患者精神状况较好。

Description

复方三七总皂苷葛根素制剂

技术领域

本发明涉及一种含三七总皂苷、葛根素活性成分的对血液循环具有医疗或保健作用的复方制剂。

背景技术

三七(又名参三七、田七、南方人参)是五加科人参属植物，其根、叶、花等均具有药用价值，主要含有三七皂甙(含量在2％～14％)及其它物质。研究资料证实三七总皂苷就是三七活血化淤的有效成分，能有效改善血液循环的血流动力学，降低血液粘度，降低血糖、血脂，防止血管炎症的发生等等。三七中所含的三七皂苷属于人参皂甘类，迄今已发现有几十种单体如Rg₁、Rb₁、三七皂苷R₁、Re、Rd等常量单体，以及微量单体和痕量单体Rh1、Rh2、Rf等。葛根素是从葛根中提取分离出的异黄酮葡萄糖苷，临床研究表明葛根素对高血压、冠心病、急性心肌梗塞等均有一定疗效。至今仍应用的由云南省卫生厅首次批准的三七总皂苷(制剂名称为血塞通)单方中药虽然对心脑血管疾病有一定的疗效，但和葛根素一样其综合疗效有待提高。就目前的现状，缺血性血液循环病及一些并发症等是严重危害人类健康的疾病，且具有难治、并发症多的特点，因而临床急需综合治疗效果好的药物，以提高患者生存质量，降低医疗费用。因此，有必要研制三七总皂苷与葛根素的复方制剂，用于治疗多种心脑缺血、血栓形成等血液循环障碍性疾病。

发明内容

本发明旨在提供一种组方合理，质量易控制，具有抗氧化作用，能更好地改善血流动力学等综合作用好的三七总皂苷和葛根素复方制剂。

本发明通过下列技术方案完成：一种复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于由下列质量百分比的药物：三七总皂苷21～82％，葛根素18～79％，配以适量药用或食用辅料，制成医药或食品上可以接受的制剂。

所述药物的较佳质量百分比为：三七总皂苷：46～69％，葛根素31～54％，配以适量药用或食用辅料，制成医药或食品上可以接受的制剂。

所述制剂为药用粉针剂、输液剂、滴剂或口服软胶囊、片剂、胶襄剂、颗粒剂等，或者为食用饼干、糖果、饮料、果冻等。

本发明所述的医药用辅料为：

制备软胶囊制剂的溶剂基质为精炼米糠油、红花油、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、小麦胚芽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、亚麻籽油、深海鱼油、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油中的一种或几种；

制备片剂或胶囊剂的辅料选用纤维素及其衍生物、聚甘露糖及其衍生物、车前子胶、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉中的一种或几种；

制备注射剂的辅料选用不易被糖尿病人消化利用的供注射用的甘露糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、氯化钠、磷酸钠中的一种或几种；

制备微囊剂的囊材选用明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物、羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种；

制备口服制剂的辅料选用符合人性化设计的红花黄色素、红花红色素、胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、叶绿素、苋菜红、亮黑中的一种或几种，或/和符合人性化设计的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种；

制备其它剂型的辅料选用甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、氨基酸及其衍生物、NaCl、CaCl₂、CaCO₃中的一种或几种。

所述食品用的辅料为大豆油、花生油、面粉、骨胶、果胶、明胶、黄原胶、茶叶、蜂蜜中的一种或几种。

本发明的研究者们长期注重复方的研究，经过多年的潜心研究，终于得到三七总皂苷和葛根素复方制剂，使各成分间的搭配合理、互相协同，在调节血液功能、治疗或改善因血液***或心脑血管变化而引起的疾病或功能失调等方面，取得了单方所不能及的显著疗效，从而能较好地解决血液循环病及一些并发症等的综合防治问题。

本发明提供的复方三七总皂苷葛根素制剂，经试验研究，其结果如下：

一、活血化瘀作用

1实验材料

1.1药品与试剂

试验样品采用本发明实施例2提供的复方滴丸；

对照样品采用市售的血塞通片、复方丹参片、阿斯匹林肠溶片。

1.2实验动物

雄性SD大鼠，昆明种小鼠，雌雄各半。

2方法与结果

2.1对大鼠血液粘度的影响

雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只。其中，一组为正常对照组，给药剂量是0.5％CMC-N_a10ml/kg；另一组为阳性对照组，按40mg/kg的剂量给予血塞通片；余下的三组为试验组，分别按0.1、0.2、0.4g/kg三个剂量给予本发明试验样品。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。

实验结果表明：大鼠按0.1、0.2、0.4g/kg三个剂量给予试验样品，可显著降低200-30S^-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响，其作用强度有剂量依赖性。

2.2对大鼠血凝及血小板聚集的影响

雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为5组，每组15只。剂量分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2N_a诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。

实验结果表明：试验组使用试验样品能明显延长TT及APTT时间，作用呈剂量依赖关系；对由ADP诱导的血小板聚集，高剂量组具有明显抑制作用，而中低剂量组仅有作用趋势。

2.3对小鼠实验性微循环障碍的影响

取18.5～24.5g小鼠60只，雌雄各半，按性别和体重随机分为6组，每组10只，其中试验组为三组，分别按0.1、0.2、0.4g/kg三个剂量给予本发明试验样品，对照组分为：剂量为60mg/kg的血塞通组；空白对照组；剂量为1.0g/kg的复方丹参组。实验室温度保持在25±1℃。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续3天。末次给药后30分钟，以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，按0.1mg/kg的剂量给小鼠腹腔注射盐酸肾上腺素造成实验性微循环障碍，分别采集造型前、造型后5、10、15及20分时的图象，测定以下四个指标：①血液流态(流态分5级：停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A₃)；③微静脉管径(V₃)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况，以各组给药前后的变化值进行组间u检验。

实验结果表明，复方三七总皂苷能明显增加盐酸肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉及微静脉管径，表明其具有明显改善微循环的作用。

2.4对小鼠体内血栓形成的影响

20～22g昆明种小鼠70只，雌雄各半，按性别和体重随机分为7组，其中，三个试验组分别按0.1、0.2、0.4g/kg的剂量使用本发明；阳性对照组分为：剂量为100mg/kg的阿斯匹林组；剂量为60mg/kg的血塞通片组；剂量为1.0g/kg的复方丹参组，另一组为空白组，且每组10只。各组均按20ml/kg容积灌胃给药，每日一次，连续8天。第5日灌胃后30分钟，各组小鼠均背部皮下注射1％角叉菜胶40mg/kg，72h后，观察尾部血栓形成，测定尾部全长及血栓形成长度，用尾部血栓形成长度除以总长计算得出血栓形成长度的百分数。结果见下表

组别	剂量(/kg)	动物数(只)	血栓长度百分数(X±SD％)
				0.5％CMC-Na	20ml	10	37.34±24.18
阿斯匹林	100mg	10	2.56±4.14**
				血塞通片	60mg	10	5.51±6.46**
复方丹参片	1.0g	10	6.58±9.99
				本发明试验组1	0.1g	10	10.10±6.34**
组2	0.2g	10	5.04±7.45**
				组3	0.4g	10	2.52±4.59**

与空白对照组相比：*P＜0.05，**P＜0.01

实验结果表明：使用本发明试验样品的试验组和各阳性对照组对角叉菜胶诱发的小鼠尾部血栓形成有显著抑制作用。且本发明的复方三七总皂苷及葛根制剂具有很好的量效关系。

二、复方三七总皂苷冻干粉针药效学试验

以等体积NS和注射用血塞通及本发明之复方三七总皂苷冻干粉针剂分别作为阴性和阳性对照，本发明之复方三七总皂昔冻干粉针拮抗垂体后叶素所致离体豚鼠心脏冠脉流量减少(p＜0.01)呈量效关系，优于注射用血塞通组。在麻醉大鼠结扎左冠状动脉前降支心肌缺血模型上，本发明之复方三七总皂苷冻干粉针20、40mg/kg较NS对照组明显缩小梗塞范围，缓解缺血ST段抬高和降低血清CPK和LDH方面优于注射用血塞通组。沙土鼠脑缺血再灌损伤模型，本发明之复方三七总皂苷冻干粉针20、40mg/kg与注射用血塞通200mg/kg均显示降低缺血脑水肿和含钙量。

三、试用结果

1、治疗35例心绞痛患者，采用静脉输注，每天一次，15天为一个疗程。治疗一个疗程后，显效16例，好转15例，无效4例，有效率为91％。葛根素能使明显增高的血浆ET水平下降，从而扩张冠状动脉，对抗血管痉挛，增加冠状动脉血流量，改善缺血区供血，还能降低血压，减慢心率，减少心肌耗氧量，抗心律失常。而三七总皂苷能提高心肌细胞的搏动能力，玫善心肌细胞的能量代谢(ATP-Na)，保护细胞超微结构，提高SOD酶活性。两者复方后相得益彰，对心肌具有更好的保护作用，取得了更好的疗效。

2、对28例冠心病患者随机分组，进行治疗前后观察对比。组间对照实验，结果表明服用实施例6制得的样品治疗冠心病效果显著，总有效率达88.4％，与对照组血塞通软胶囊相比，具有显著性差异。此外，本品还可以降低血清总胆固醇、甘油三脂，降低血液黏度，改善微循环。服用后患者精神状况较好。

四、产品药学研究

1、产品的稳定性

实施例八个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12、24个月，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验(TCL和HPLC)也未发生变化。因此，初步认为各种处方制得的产品均可达到2年以上的保质期。

2、粉针剂和输液剂的刺激性试验

取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射黄芪输液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。

局部肌肉刺激反应级表：

反应级	刺激反应
		012345	无明显变化轻度充血，其范围小于0.51.0cm中度充血，其范围小于0.51.0cm重度充血，伴有肌肉变性出现坏死，有褐色变性出现广泛性坏死

结果：

粉针剂和输液的刺激性均为0级，表明注射剂无刺激性。

本发明提供的产品经实验表明：

一、稳定性好：在常温下样品放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；

二、活血化瘀效果稳定可靠：复方产品和血塞通相比具有更好、更稳定的活血化瘀作用和临床疗效。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明的范围不受所举实施例的局限。

实施例1

复方三七总皂苷葛根素颗粒，配方：

三七总皂苷：                    200g

葛根素：                        50g

蔗糖                            1000g

淀粉                            1500g

甘露醇                          340g

糊精                            360g

乙醇                            适量

制备方法：将上述处方量药物及辅料经混合、打粗粉过10～20目，按普通制粒法制粒，分装成1000袋。每次食用一袋，每日1～2次。

实施例2

复方三七总皂苷葛根素滴丸，配方：

三七总皂苷：                35g

葛根素                      25g

PEG400                      200g

按普通滴丸剂制备方法制备，每粒含5～20mg有效成分。

实施例3

复方三七总皂苷葛根素冻干粉针剂，配方：

三七总皂苷                    45g

葛根素                        55g

甘露醇                        100g

制备方法：在1万级的条件下，将合格的药物和辅料一起溶于注射用水中，经脱色等处理后，加入注射用水稀释至所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支1~2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至35℃~40℃，2~3小时，逐步缓慢升温至35℃~45℃(约需10小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格，得1000支100mg之规格的复方三七总皂苷葛根素冻干粉针。

实施例4

复方三七总皂苷葛根素口服液，配方：

三七总皂苷：                    32g

葛根素：                        68g

蜂蜜                            1000g

蒸馏水                          加至10kg

制备方法：取处方量药无和辅料，打粗粉过10～20目，按普通口服液制备方法制备，可得1000支的口服液。

实施例5

复方三七总皂苷葛根素八种氨基酸输液，配方(1000ml)：

三七总皂苷：                        60g

葛根素                              128g

L-异亮氨酸                          3.82g

L-亮氨酸                            5.73g

L-赖氨酸醋酸盐                      4.50g

L-甲硫氨酸                          2.34g

L-苯丙氨酸                          5.65g

L-苏氨酸                            2.78g

L-色氨酸                            1.0g

L-缬氨酸                            3.98g

甘露醇                              62g

制备工艺：在1万级和氮气保护的条件下，先将微量的L-色氨酸溶于注射用水～20ml，并注意使其完全溶解，待用；将处方量的葛根素和三七总皂苷加入～200ml的注射用水溶解，并注意使其完全溶解，过滤，待用；再将其他氨基酸溶于适量注射用水～400ml，加入上述溶好的色氨酸液，加入甘露醇并用注射用水稀释至所需体积～800ml，加入抗氧剂，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每瓶所需250ml分装，盖上丁基橡胶盖子，制剂预热，在于121℃灭菌(15分钟)。或用旋转灭菌器灭菌，冲热水逐渐冷却。阴凉处保存。包装、检验、合格得成品。可制得4瓶250ml规格的复方三七总皂苷葛根素八科氨基酸输液成品。

实施例6

复方三七总皂苷葛根素软胶囊，处方(1000粒)：

三七总皂苷                            21g

葛根素                                79g

香兰素                                1g

松籽油                                300g

制备方法：将复方药用气流粉碎或球磨粉碎等超细化处理，达到粒径小于200μm，将超细化的复方药加入溶剂基质中，充分搅拌、溶解、过滤、脱气，送至填充机上方的罐内，待用；同时准备好软胶囊充填机上方保温明胶罐中的胶皮用的明胶溶液，待用；在1万级、21℃～25℃、RH％：39～41％的条件下，开动旋转模压机压丸，把制成的软胶囊洗净，在28±2[al]℃下干燥19～27小时，分装、包装即得1000粒具有香味的每粒含药物100mg的软胶囊成品。

实施例7

单凝聚法制备复方三七总皂葛根素微囊，配方：

三七总皂苷                            82g

葛根素                                18g

明胶                                  1900g

制备工艺：在10万级的条件下，将明胶溶成60000ml的明胶溶液，加入三七总皂苷、葛根素，搅拌均匀，用10％的醋酸调pH3.5~3.8，将反应器置于50℃水浴中保温搅拌45分钟。滴加硫酸钠溶液(稀释液)，在显微镜下观察至聚成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，待胶凝沉降后，倾去上清液，用稀释液洗涤2~3次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混悬于适量稀释液中，加入37％甲醛溶液2000~3000ml，搅拌，滴加氢氧化钠调节pH至8~9，低温放置过夜，过滤，用水洗涤至无甲醛味，低温干燥即得。

实施例8

喷雾干燥法制备复方三七总皂苷葛根素微囊剂，配方：

三七总皂苷：                                39g

葛根素：                                    62g

乙基纤维素                                  3895g

羟丙甲纤维素                                500g

制备工艺：在10万级的条件下，将药物溶于60000ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在80℃~100℃，出口温度在50℃~75℃。经喷雾干燥即得微囊。该微囊可直接压成片剂。

Claims (5)

1、一种复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于由下列质量百分比的药物：三七总皂苷21～82％，葛根素18～79％，配以适量药用或食用辅料，制成医药或食品上可以接受的制剂。

2、根据权利要求1所述的复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于所述药物的较佳质量百分比为：三七总皂苷：46～69％，葛根素31～54％，配以适量药用或食用辅料，制成医药或食品上可以接受的制剂。

3、根据权利要求1所述的复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于所述制剂为药用粉针剂、输液剂、滴剂或口服软胶囊、片剂、胶襄剂、颗粒剂等，或者为食用饼干、糖果、饮料、果冻等。

4、根据权利要求1所述的复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于所述的医药用辅料为：

制备软胶囊制剂的溶剂基质为精炼米糠油、红花油、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、多不饱和脂肪酸、小麦胚芽油、月见草油、紫苏油、沙棘油、亚麻籽油、深海鱼油、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油中的一种或几种；

制备片剂或胶囊剂的辅料选用纤维素及其衍生物、聚甘露糖及其衍生物、车前子胶、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉中的一种或几种；

制备注射剂的辅料选用不易被糖尿病人消化利用的供注射用的甘露糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、氯化钠、磷酸钠中的一种或几种；

制备微囊剂的囊材选用明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类、植物油、淀粉及其衍生物、羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种；

制备口服制剂的辅料选用符合人性化设计的红花黄色素、红花红色素、胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、叶绿素、苋菜红、亮黑中的一种或几种，或/和符合人性化设计的柠檬香、桔子香、香兰素、薄荷脑、麝香酮中的一种或几种；

制备其它剂型的辅料选用甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、氨基酸及其衍生物、NaCl、CaCl₂、CaCO₃中的一种或几种。

5、根据权利要求1所述的复方三七总皂苷葛根素制剂，其特征在于所述食品用的辅料为大豆油、花生油、面粉、骨胶、果胶、明胶、黄原胶、茶叶、蜂蜜中的一种或几种。