CN1836514A - 一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，它是以二溴海因、溴氯海因等为主要药物，辅以高分子材料、成型剂通过制剂工艺制备而成，具有良好的控制释放杀菌因子的能力、长期的稳定性、高效广谱的消毒能力、安全和环保性能高的特点，片剂的成型制备过程克服了以往的难点，具有合适的强度和外观，可以应用于水处理工厂、游泳池、医院污水处理、鱼塘养殖和公共场所和卫生间、消毒和除藻处理，是一种安全的高效绿色环保缓释消毒剂。

Description

一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型溴氯消毒缓释组合物及其制备方法。它涉及氯溴消毒缓释组方的量化设计，以及片剂、颗粒剂和其它固体缓释产品的制造加工方法。

背景技术

固体氯胺类消毒灭菌剂使用已有悠久的历史，它具有广谱高效的特点，主要采用氯胺类化合物与有机分解剂反应，快速溶解形成含有次氯酸的高效消毒水溶液，这类产品也就是目前广泛使用的含氯泡腾类消毒剂，在医疗行业具有较多的使用，主要用在手术器械的消毒处理等，具有一定的使用范围和空间，但存在应用成本过高，在其他一些专业领域如污水处理、自来水处理、游泳池消毒等方面同时存在使用不太适宜的问题，这些专业领域的消毒大都需要缓慢释放的消毒剂，做到一次药物投放达到较长久的消毒效果，具有节省劳动力、降低药物使用量，使用成本相对较低的特点。近几年的消毒剂研究发展方向正朝着低毒、高效、使用方便的方向发展，以溴代替氯、溴氯并用型产品显示了更为优异的杀菌活性和稳定性，溴氯合用时能产生良好的协同效果，产生更高的杀菌活性；此外次氯酸的挥发性较低，仅为次氯酸的1/2，可以有较长的保持时间，如溴氯海因化合物，化学名称：3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙内酰脲。  它可以在水中溶解进而在水中分解形成次氯酸和次溴酸杀菌因子，他们较容易与微生物体的细胞原生质反应结合，进而和蛋白质分子中的氮形成氮-溴和氮-氯化学键，从而干扰新陈代谢过程，最终导致微生物死亡，达到杀菌的目的。另一个方面，氯的化合物的毒性较强，在血液中的生物降解周期长，而溴化合物的毒性相对较低，在人体血液中的自然降解速度较氯快，毒性较低，更符合当代安全环保的要求。此外溴的氧化性较弱，对金属的腐蚀性较氯低，更适合在器械消毒领域使用。但目前国内外的缓释消毒产品主要以三氯异氰脲酸为成分，或以溴氯海因为主成分，加上辅料，通过特定的压制设备制成的固体产品，在使用过程的监视测量发现这类产品缓释和控制释放效果存在很大的问题，主要表现在释放曲线的不稳定性，受外界环境的影响过大，做不到控制释放，从而说明制剂的稳定性也存在问题，最终在实际使用过程中形成难于掌握投放药物量和间隔时间的困难局面。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种复合型的溴氯海因缓释片剂，具有较优良的杀菌活性，组合物选用溴氯海因、二溴海因和氯化异氰脲酸按照一定的比例混合，设计出通过溴化合物、氯化合物相互作用和平衡，产生较高的协同作用效果，从而产生出高效、广谱的杀菌活性。

本发明的另一主要目的是提供一种稳定、可以缓慢控制释放消毒因子的片剂。主要通过科学合理的控制各种主药成分的组成比例之外，还要设计保持片剂成分稳定性的辅料和其它添加剂，使片剂在水中能稳定、可靠的释放杀菌因子，能在一定的范围排除水中有机物、碱性物质和温度等的影响。

本发明组合物的主要组成按质量百分比(W/W)如下：

二溴海因                                    20％-85％

溴氯海因                                    1％-15％

三氯异氰脲酸                                1％-10％

硅酸盐                                      0.1％-6％

羟丙基甲                                    0.1％-5％

氢化蓖麻油                                  0.1％-8％

硬脂酸衍生物                                0.5％-9％

硬脂酸盐                                    0.2％-8％

硫酸盐                                      0.1％-6％

碳酸盐                                      0.1％-2％

烷基硫酸盐                                  0.05％-6％

乙二胺四乙酸                                0.01％-2％

聚乙烯醇                                    0.01％-6％

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种二溴海因化合物，其质量百分含量是20％-75％，优化量为40％-75％，主要起到缓慢释放含溴杀菌因子的作用，因为二溴海因在水中可以缓慢的微溶于水，并且在水中分解为次溴酸，又因为次溴酸的氧化性较次氯酸较差，在水中的稳定性较好，对抗有机物的能力较强。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种溴氯海因化合物，其质量百分含量是1％-15％，优化量为2％-10％，溴氯海因化合物是一种重要的可以在水中缓慢释放次氯酸和次溴酸的消毒药物成分，分解出来的化合物在水中又就继续相互作用，产生了新的溴-氯化合物，具有更强的杀菌活性。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种氯化异氰脲酸化合物，其质量百分含量是0.1％-6％，优化量为0.5％-5％；氯化异氰脲酸，可以是一氯化异氰脲酸、二氯化异氰脲酸、三氯化异氰脲酸、二氯化异氰脲酸钠等，优选为三氯化异氰脲酸。氯化异氰脲酸是一种微溶于水的化合物，溶水后分解为次氯酸和脲酸产生了高效的杀菌活性。通过复配其它的增效剂和稳定剂，使其可以达到稳定的释放效果。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种硅酸盐化合物，其质量百分含量是1％-15％，优化量为2％-10％；可以选择它的钙盐、镁盐、钠盐、锌盐，优选为钠盐，硅酸盐在水中易溶解显碱性，碱性物质作为药物溶解促进剂。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种羟丙基甲基纤维素衍生物化合物，其质量百分含量是0.1％-5％，优化量为0.3％-3％；它为无臭白色粉末或颗粒状粉末，细腻疏松，有良好附着性，有一定的吸湿性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，润滑作用好，片面光滑美观。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种氢化蓖麻油，其质量百分含量是0.1％-8％，优化量为0.2％-4％；它作为溶蚀性骨架材料，可延迟水溶性药物的释放过程；与硬脂酸类化合物结合使用，通过孔道扩散与蚀解控制药物释放。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种硬脂酸衍生物化合物，其质量百分含量是0.5％-9％，优化量为0.6％-6％；可以选择含碳数为C8％-C22的硬脂酸类化合物，优选为C10％-C20的硬脂酸类化合物。它为无臭白色粉末或片状固体，有良好附着性，是一种疏水性材料，可以和消毒成分及辅料有机的结合，产生良好的控释效果。

如上所述一种新型氯溴消毒缓释组合物，含有一种硬脂酸盐化合物，其质量百分含量是0.2％-8％，优化量为0.5％-6％；可以选择它的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，优选为钠盐，它为白色粉末或片状固体，可以作为缓释制剂的辅助成分。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种硫酸盐化合物，其质量百分含量是0.1％-6％，优化量为0.5％-4％；可以选择它的钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、锌盐等，优选为钙盐，它为白色粉末或晶体固体，可以作为缓释片剂的成型辅助成分。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种碳酸盐化合物，其质量百分含量是0.1％-2％，优化量为0.5％-4％；可以选择它的钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、锌盐等，优选为钙盐，它为白色粉末或晶体，可以作为缓释片剂的控制释放和成型辅助成分。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种烷基硫酸盐化合物，其质量百分含量是0.05％-6％，优化量为0.1％-4％；可以选择它的钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、锌盐等，优选为钠盐，它为白色可吸湿性粉末，可以作为缓释片剂的控制释放的溶出和成型辅助成分。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有乙二胺四乙酸化合物，其质量百分含量是0.01％-5％，优化量为0.1％-3％；可以选择它的钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、锌盐等，优选为钠盐，它为白色粉末或晶体物质，可以作为缓释片剂的控制释放的稳定成分和成型辅助成分。

如上所述一种新型溴氯消毒缓释组合物，含有一种聚乙烯醇化合物，其质量百分含量是0.01％-6％，优化量为0.1％-4％；它为白色或淡黄色颗粒物质，具有良好的化学稳定性及绝缘性、成膜性。具有多元醇的典型化学性质，能进行酯化、醚化及缩醛等反应。水溶性：聚乙烯醇水溶液的贮存稳定性，聚乙烯醇水溶液长时间保存几乎不起化学变化。在室温条件下，粘度会随放置时间的延长而逐渐升高；在低温下转变成凝胶，加热搅拌后可重新变成溶液。粘结性：聚乙烯醇水溶液与亲水纤维素有很好的粘结力，粘结强度随醇解度和聚合度的增大而升高。界面化学性质：聚乙烯醇具有表面活性，可降低水的表面张力。抗溶剂性：聚乙烯醇能溶于含羟基的极性溶液中，但易转变成凝胶，一般不溶于非极性有机溶液，也不溶于无机酸，水是其最好的溶剂。可以作为缓释片剂的控制释放的稳定成分和成型辅助成分。

具体实施方式

实施例1：

二溴海因                                    20％-85％

溴氯海因                                    1％-15％

二氯异氰脲酸                                1％-10％

硅酸镁                                    0.1％-6％

羟丙基甲基纤维素                          0.1％-5％

氢化蓖麻油                                0.1％-8％

硬脂酸                                    0.5％-9％

硬脂酸镁                                  0.2％-8％

硫酸钠                                    0.1％-6％

碳酸钙                                    0.1％-2％

十四烷基硫酸钠                            0.05％-6％

乙二胺四乙酸二钠                          0.01％-2％

聚乙烯醇                                  0.01％-6％

实施例2：

二溴海因                                  20％-85％

溴氯海因                                  1％-15％

三氯异氰脲酸                              1％-10％

硅酸钙                                    0.1％-6％

羟丙基甲基纤维素                          0.1％-5％

氢化蓖麻油                                0.1％-8％

硬脂酸                                    0.5％-9％

硬脂酸锌                                  0.2％-8％

硫酸钙                                    0.1％-6％

碳酸钙                                    0.1％-2％

十二烷基硫酸钠                            0.05％-6％

乙二胺四乙酸二钠                        0.01％-2％

聚乙烯醇                                0.01％-6％

优化实施例：

二溴海因                                40％-75％

溴氯海因                                2％-10％

三氯异氰脲酸                            0.5％-5％

硅酸钠                                  2％-10％

羟丙基甲基纤维素                        0.3％-3％

氢化蓖麻油                              0.2％-4％

C18硬脂酸                               0.6％-6％

硬脂酸钠                                0.5％-6％

硫酸钙                                  0.5％-4％

碳酸钙                                  0.5％-4％

十二烷基硫酸钠                          0.1％-4％

乙二胺四乙酸二钠                        0.1％-3％

聚乙烯醇                                0.1％-4％

本发明溴氯消毒缓释组合物在水体中有效溴的释放量与释放速度试验数据和结论。

在100公斤的曝气的自来水中放入25克的溴氯海因缓释片，用碘量法测定水体中的有效溴氯含量(mg/L)，结果见下表：

结果表明：本发明组合物溴氯海因缓释片在水中是一个缓释的过程，水中的有效溴氯含量始终维持在10mg/L～70mg/L，而不象常规消毒剂，通常在水中几十分钟后有效溴便下降，这样，施用溴氯海因缓释片后，水体能在长时间内保持杀菌状态。

溴氯海因在水中首先释放出次溴酸和次氯酸，杀死水中的细菌和藻类等微生物，从而达到水质净化和消毒的目的。随后，失活的溴负离子再次被活性氯激活，履行二次杀菌使命。此外，溴氯海因容易穿过细胞膜直接破坏细胞内的酶、蛋白质。溴氯海因杀生效率高，是氯气的20倍，是二氯异氰尿酸钠的4倍。该物质在水中溶解度很小，片剂或颗粒剂在水中较长时间才溶完，效力持久，但其水溶液浓度只要在0.1％-1.0mg/l时就有足够的消毒杀菌力。在释出溴、氯以后，剩余下5，5-二甲基海因，首先水解生成甲基丙氨酸，随后在自然条件下被光、氧、微生物于较短时间内分解为氨和二氧化碳，不会产生任可残留，是一种非常安全且环境友好的杀菌剂。

消毒效果与其它性能的验证：

(一)消毒剂稳定性测定

在实验室测定消毒剂存放中有效成分含量的变化，以作为确定该药物贮存有效期的参考。

依据《消毒技术规范》2002版4.2.4，取包装好的消毒剂分别放置于54℃恒温箱内14天，37℃恒温箱内90天，在放置前、后分别测定消毒剂杀菌有效成分含量。

实验数据和结果：

温度(℃)	放置前含量	放置后含量	下降率
				54℃(14天)	25.00％	23.80％	4.8％
37℃	25.00％	23.85％	4.6％

本发明组合物消毒效果与其他性能的验证数据及结果依据***《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒产品检验技术规范”，对本品的pH值、稳定性、消毒效果、抗有机物干扰能力、金属腐蚀性、毒性、刺激性等性能进行检验验证，其结果如下：

(二)理化性能：

溴氯海因消毒剂1500mg/l pH值平均为6.5；

溴氯海因消毒剂有效溴氯含量平均为25％-85％；

溴氯海因消毒剂经54℃恒温存放14天后有效溴氯平均含量下降4.8％，溴氯海因消毒剂37℃恒温存放90天后有效溴氯平均含量下降4.6％，溴氯海因消毒剂使用浓度2000mg/l浸泡不锈钢、碳钢、铜、铝片72h，对铜、铝不锈钢基本无腐蚀，对碳钢轻度腐蚀。

(三)消毒效果

溴氯海因消毒剂浓度1500mg/l作用60min对杆草菌黑色变种芽孢ATCC9372的杀灭对数值大于5。

溴氯海因消毒剂浓度300mg/l作用1min对大肠杆菌8099杀灭对数值为3.26；作用3min对大肠杆菌8099杀灭对数值为4.91；作用5min对大肠杆菌8099杀灭对数值大于5。

溴氯海因消毒剂浓度300mg/l作用1min对金黄色葡萄球菌ATCC6538杀灭对数值为3.46；作用3min对金黄色葡萄球菌ATCC6538杀灭对数值为4.94；作用5min对金黄色葡萄球菌ATCC6538杀灭对数值大于5

溴氯海因消毒剂浓度300mg/l作用1min，对白色念珠菌ATCC10231杀灭对数值为3.18；作用3min对白色念珠菌ATCC10231杀灭对数值为4.84；作用5min对白色念珠菌ATCC10231杀灭对数值大于5毒理性检验：

1、急性经口毒性试验：雌性、雄性小鼠经口LD₅₀＞5000mg/L，属实际无毒级。

2、家兔急性皮肤刺激试验：结果为无刺激性。

3、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验：试验结果为阴性。

4、蓄积毒性试验(剂量递增蓄积系数法)：蓄积系数大于5，为弱蓄积性。

本发明组合物的制备方法：

1、消毒主药成分在65℃以下烘干备用，按照配方称取主药按等量递增法依次加入碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐和磷酸盐置于V型混料器中，混合30分钟左右，得混合物I

2、将称量好羟甲基丙基纤维素溶于水中浸泡24小时以上，制成水溶液，加入混料中，捏合15分钟。用14目筛制颗粒，在50以下的烘箱中烘干，得混合物II

3、将硬脂酸盐加入到混合均匀的混合物II中，在V型混料器中，混合3分钟。得混合物III。

4、将得到的混合物III取样进行检验，合格后送至压片车间压片。对成品进行批检，指标合格入成品库。

发明总结

(1)高pH值条件下溴比氯具有更高的杀菌活性：在碱性水体和含氨水体中，溴比氯具有更高的杀菌活性。人们发现高pH条件下的水***中溴的性能超过氯。杀菌速度更快，更适合人工游泳池、天然游泳场水质pH值范围，用于水消毒杀菌灭藻的活性物质次溴酸可较长时间保持在有效的浓度范围之内，延长了作用时间，提高了作用效果。

(2)稳定性好：释放体系具有减少活性物质的挥发、流失、生化分解等损失，释放体系可以提高活性物质的利用率，减少其投放量，进而可以降低副作用，较好地将制剂活性成分控制在规定的安全浓度内，保证了水质。

(3)释放药物的浓度比较稳定，不产生锯齿状波动，能最有效地利用药物，大大减少了用药次数，便于管理，使用方便，提高公共游泳池消毒的经济性。中、高档游泳场馆使用此复方杀菌消毒后，池水湛蓝且清澈发亮，池壁光滑无粘附物，游泳者感觉舒服。

(4)安全环保：载体在环境中易分解，生物降解性好，符合环保要求。卤化海因使用5，5-二甲基海因作为消毒剂主载体，在自然环境中分解产物对环境没有污染。在安全性，降低环境污染等方面也有显著的作用。

(5)杀菌灭藻效果好：水体中有效成分1-2ppm就能杀灭细菌、真菌及藻类。

(6)低毒、无刺激：LD₅₀≥5000mg/Kg.BW，使用浓度安全无害。另一方面，从实际生产和生活方面总结分析，我国近几年水产养殖病害的发生率越来越高，发病区域越来越广，造成的经济损失越来越大。我国从南到北、比沿海浅海、滩涂到内陆池塘、大水面、工厂化养殖几乎所有的养殖品种，都有不同程度病害的发生，有的数种甚至十几种的病害同时发生，既有常见病，又有新的疾病。据不完全统计，人工养殖鱼、虾、贝、藻、蟹、蛙等水生经济动、植物的疾病在200种以上。随着水产养殖病害的日趋严重，对缓释锭剂需求量将越来越大。缓释溴氯海因消毒锭剂用于水产养殖业，有以下优点：

1、改善水质作用明显：制剂中包含环境改良剂溴氯海因等，可以杀灭不良藻类，培育有益浮游生物种群，固体制剂用于养殖水体后，可以降低水体有害气体，杀灭水休异养菌、氨化菌、硫酸还原菌，抑制真菌、部分病毒，有效改善水质状况。

2、驱除体内、外寄生虫：制剂中包含的药物有协助杀灭水中微生物，包括原生动物的作用，也是鱼用消毒药，其中硫酸盐、碳酸氢盐协助杀死或驱除体外或体内寄生虫，以及杀灭水体中有害无脊椎动物，也可治疗鱼水霉病。

3、杀菌能力不受水体pH值影响：在碱性介质中杀菌活性不降低。

4、改善养殖对象的机体代谢：对水体中浮游生物，溶氧状况有改善作用；对水产动物没有强刺激性，不易引发炎症。

5、能一药多用：毒性小，可采用挂篓、挂袋施药技术给药，宜用于药浴养殖。

6、大量研究证明：有机氯消毒剂有致癌作用，美国联邦环保局(USEPA)已禁止将单独二氯、三氯异氰尿酸包括二氧化氯用于鱼类养殖中，溴氯海因等卤化海因类消毒药是更好的替代品，适用范围广，残留小，不受氨氮及其PH值的影响。

可以替代含氯制剂的其它高效消毒剂—卤化海因，目前在制剂工艺上取得了突破性进展。但是卤化海因均是较细的粉末和密度较小，难以压成高强度完整性的固体制剂，卤化海因的锭剂片剂的制备存在很大的问题，我们通过以廉价无毒高分子为载体，采用扩散缓控释体系，制备过程简单，成本低廉，易产品化、规模化，是一种新型、高效、方便、安全的制剂，解决了稳定性、安全性、方便性等问题。

缓释溴氯复合缓释消毒制剂，可应用在工业用水、饮用水、游泳池和按摩池消毒以及水产养殖，抗洪灾中为防止疫病发生和蔓延，作饮用水消毒。

Claims (9)

1、一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，由二溴海因、溴氯海因、氯化异氰尿酸和高分子材料、成型剂及填充材等合理配伍，产生了良好的缓释消毒因子、稳定性提高的作用。本发明组合物的组分以质量百分比计算单位(W/W)如下：

二溴海因                                  20％-85％

溴氯海因                                  1％-15％

三氯异氰脲酸                              1％-10％

硅酸盐                                    0.1％-6％

羟丙基甲基纤维素衍生物                    0.1％-5％

氢化蓖麻油                                0.1％-8％

硬脂酸衍生物                              0.5％-9％

硬脂酸盐                                  0.2％-8％

硫酸盐                                    0.1％-6％

碳酸盐                                    0.1％-2％

烷基硫酸盐                                0.05％-6％

乙二胺四乙酸及盐                          0.01％-2％

聚乙烯醇                                  0.01％-6％

2、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种二溴海因化合物，其所占质量百分比为20％-85％。

3.根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种溴氯海因化合物，其所占质量百分比为1％-15％。

4、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种氯化异氰脲酸化合物，其所占质量百分比为1％-10％。

5、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种硅酸盐化合物，其所占质量百分比为0.1％-6％；含有一种硫酸盐，其所占质量百分比为0.1％-6％；含有一种碳酸盐，其所占质量百分比为0.1％-2％；含有一种乙二胺四乙酸及盐，其所占质量百分比为0.01％-2％；含有一种烷基硫酸盐，其所占质量百分比为0.05％-6％。

6、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种羟丙基甲基纤维素衍生物化合物，其所占质量百分比为0.1％-5％；含有一种硬脂酸衍生物其所占质量百分比是0.5％-9％。

7、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，含有一种氢化蓖麻油，其所占质量百分比为0.1％-8％。

8、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，是含有一种聚乙烯醇，其所占质量百分比为0.01％-6％。

9、根据权利要求1所述一种新型溴氯消毒缓释组合物及制备方法，其特征是，其组合物及制备方法如下：

(1)、消毒主药成分粉碎后在65℃以下烘干备用。

按照配方称取主药按等量递增法依次加入碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐、烷基硫酸盐和磷酸盐置于混料器中，混合30分钟左右，得混合物I。

(2)、将称量好羟甲基丙基纤维素溶于水中浸泡24小时以上，制成水溶液，加入混料中，捏合15分钟，用14目筛制颗粒，在50以下的烘箱中烘干，得混合物II。

(3)、将硬脂酸盐加入到混合均匀的混合物II中，在混料器中，混合3分钟，得混合物III。

(4)、将得到的混合物III取样进行检验，合格后送至压片车间压片。

(5)、对成品进行批检，指标合格入成品库。