CN1835953A - 4－环烷基氨基吡唑并嘧啶nmda/nr2b拮抗剂 - Google Patents

4－环烷基氨基吡唑并嘧啶nmda/nr2b拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为有效的NMDA/NR2B拮抗剂，可用于治疗神经病学病况，诸如例如，疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况。

Description

4-环烷基氨基吡唑并嘧啶NMDA/NR2B拮抗剂
发明领域
本发明涉及4-环烷基氨基吡唑并嘧啶化合物。具体地，本发明涉及作为可用于治疗神经病学病况如疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况的NMDA/NR2B拮抗剂的4-环烷基氨基吡唑并嘧啶化合物。
发明背景
离子如谷氨酸根离子在涉及慢性疼痛和与疼痛有关的神经毒性的过程中起到关键的作用，其主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体起作用。因此，通过使用离子通道拮抗剂，特别是NMDA拮抗剂对这种作用进行抑制可有助于帕金森氏病和疼痛的治疗和控制。
NMDA受体为多种亚单位的杂聚装配体，已经克隆了其中命名为NR1和NR2的两个主要的亚单位族。不限于理论，通常认为哺乳动物中枢神经***(“CNS”)中多种功能性的NMDA受体只是由分别表达甘氨酸和谷氨酸根识别部位的NR1和NR2亚单位的组合形成。NR2亚单位族又分为四个单独的亚单位类型：NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等人，J.Biol.Chem.，268：2836-2843(1993)；和D.J.Laurie等人，Mol.Brain Res.，51：23-32(1997)描述了多种得到的组合如何产生生理学和药理学特性如离子通道闸门特性、镁敏感性、药理学曲线、以及解剖学分布不同的多种NMDA受体。
例如，虽然在脑中发现有NR1，但是NR2亚单位的分布是不同的。特别地，认为NR2B的分布形式降低治疗帕金森氏病或疼痛时副作用的可能性。因此，期望提供靶向于NR2B受体的新型NMDA拮抗剂。
发明概述
本发明涉及式(I)所示的4-环烷基氨基吡唑并嘧啶化合物或其可药用盐：
Figure A20048002331100141
本发明还提供包括该化合物的药物组合物。本发明另外提供使用本发明的化合物和组合物治疗和预防神经病学病况包括疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤和其它病况的方法。
发明详述
本发明的化合物由下式(I)、及其可药用盐、其单个的对映异构体和非对映异构体表示：
Figure A20048002331100142
其中R1选自：
和
Figure A20048002331100144
其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R2、-O-R2、-CN、-N(R2)2；
Y选自
Figure A20048002331100145
-R3-和-R3-O-R3-，其中C′和C″各自独立地直接或间接结合于R1形成5到7元的稠和环；
Z为不存在或选自O、C1-6烷基、C1-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR4，其中R4为C0-6烷基或C0-6烯基，其中所述烷基或烯基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R5、-O-R5、-CN、-N(R5)2；
A和B各自独立地为C0-4烷基，其中形成包括A和B的环，其中A中的单个碳原子和B中的单个碳原子任选桥接所述环，其中所述环的每个环原子独立地为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R6、-O-R6、-CN、-N(R6)2；
W为不存在或选自O、C0-6烷基、C0-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR7，其中所述烷基或烯基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R8、-O-R8、-CN、-N(R8)2；
为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-O-R9、-CN、-N(R9)2；和
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、C0-6烷基、C0-6烯基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物由式(I)、及其可药用盐和单个的对映异构体和非对映异构体表示，其中：
R1为
Figure A20048002331100152
其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基；
Y为C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代；
Z为O；
A和B各自独立地为C0-4烷基；
W为不存在的。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由下式(Ia)、及其可药用盐和单个的对映异构体和非对映异构体表示：
Figure A20048002331100161
其中：
R1为
Figure A20048002331100162
其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代；和
Y为-C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由下式(Ib)、及其可药用盐和单个的对映异构体和非对映异构体表示：
其中：
R1为
Figure A20048002331100164
其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代；
环戊基为未取代的或被1-3个氟取代；
Y为-C1-6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物由下式(Ic)、及其可药用盐和单个的对映异构体和非对映异构体表示：
Figure A20048002331100171
其中：
R1为
Figure A20048002331100172
其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代；
R4为氢或未取代的或被一个或多个卤素取代的C0-6烷基；
环戊基为未取代的或被1-3个氟取代；
Y为-C1-6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代。
如本文中使用的，“烷基”以及具有前缀“烷(alk)”的其它术语如烷氧基、烷酰基、烯基、炔基等是指可为直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。
除非另外说明，术语“芳基”包括任选取代的多环和单环***，诸如例如苯基、萘基和甲苯基。
在本申请通篇所述的结构中，未被取代的氮原子上的氢原子可能明显地是被表示出的或为隐含的。例如，上述式I结构(在两个氮原子上有氢原子)也可描述为：
相同的约定还适用于式Ia和Ib，以及适用于所有其它的一般结构和表示个体的结构。当然，氮原子也可被不同于氢的原子和/或部分取代，如本申请中其它地方所述的。
另外，多个对映异构体以相同的化合物进行描述。因此，式I的结构也可描述为如下：
Figure A20048002331100182
术语“HetAr”包括例如杂芳环如嘧啶和吡啶。
术语“(CH2)0”是指该甲基不存在。因此，“(CH2)0-3”表示没有甲基到存在三个甲基，也就是说存在三个、两个、一个或没有甲基。当连接的烷基中没有甲基存在时，该连接为直接的键。
如本领域技术人员理解的，本文中使用的卤代或卤素意在包括氯代、氟代、溴代和碘代。类似地，如C1-8烷基中的C1-6定义为具有直链或支链构型的含1、2、3、4、5或6个碳的基团，因此C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。同样C0烷基中的C0定义为表示直接的共价键(或氢)的存在。
术语“取代的”意在包括在任何或所有位置上的取代。因此，可在基团的任何位置发生取代。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文中所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及其外消旋混合物，它们的基本上纯的拆分后的对映异构体，所有可能的几何异构体、及其可药用盐。式I(包括式Ia、Ib)表示为在某些位置上没有确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成方法过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法中，这种方法的产物可为立体异构体的混合物。
如本领域中已知可通过对本文中公开的方法学进行适当改进而实现这些非对映异构体的独立的合成和其色谱分离。如果需要，可通过用包含具有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生的结晶产物或结晶中间体进行X-射线晶体衍射法确定其绝对立体化学。
如果期望，可将化合物的外消旋混合物分离以分出单个的对映异构体。分离可以通过本领域中众所周知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物偶联于对映体纯的化合物以形成非对映体的混合物，随后通过标准方法如分级结晶或色谱法分离单个的非对映异构体。偶联反应通常为使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过将加上的手性残基裂解将非对映衍生物转化为纯的对映异构体。还可以使用手性固定相直接通过色谱法分离化合物的外消旋混合物，其为本领域中众所周知的方法。
或者，可通过本领域中众所周知的方法使用光学纯的起始材料或已知构型的试剂通过立体选择性合成得到化合物的任何对映异构体。
如本文中使用的，“可药用盐”是指其中母体化合物被制成其酸加成盐(acid salts)或碱加成盐(base salts)的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等等。可药用盐包括母体化合物从无毒的无机酸或有机酸形成的常规的无毒的盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒的盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；从有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等制备的盐。
当本发明的化合物为碱性时，可从可药用无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这种酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。应该理解，如本文中使用的，对式I所示化合物的讨论还包括可药用盐。
术语“可药用盐”是指从可药用无毒的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。这种酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在本发明的方法中治疗的受试者为其中期望拮抗CGRP受体活性的哺乳动物，优选为人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指通过研究人员、兽医、开业医生或其它临床医生确定的组织、***、动物或人的生物学或医学应答的主题化合物的量。如本文中使用的，术语“治疗”是指治疗和阻止或预防性地治疗所述病况，特别是在易患这种疾病或病症的患者中的病况。
本文中使用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接从特定量的具体成分的组合得到的任何产物。涉及药物组合物的这种术语包括含活性成分和构成载体的惰性成分的产物；以及从任何两种或多种所述成分的组合、络合或集合，或从一种或多种所述成分的离解，或从一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物与可药用载体混合制得的任何组合物。“可药用”是指必须与制剂的其它成分具有相容性并且不对其接受者有害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语“化合物的给予”和/或“给予化合物”应该理解为是指对有此需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I所示的化合物(和/或其可药用盐)、可药用载体和任选其它治疗成分或助剂。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况中最适合的途径取决于特定的主体、为其给予活性成分的病况的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单元剂型存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。
本发明另外涉及生产用于在人和动物中拮抗NMDA/NR2B受体活性的药物的方法，其包括将本发明的化合物与药学载体或稀释剂组合。
在实践中，可根据常规的药学配合技术将本发明的式I所示化合物或其可药用盐作为活性成分与药学载体组合为紧密的混合物。载体可取决于期望用于给药如口服给药或非肠道(包括静脉内)给药的剂型采取多种形式。因此，本发明的药物组合物可作为适合于口服的不连续的单元存在，如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在水性液中的悬浮液、非水性液体、水包油型乳液或油包水型液体乳液存在。除了上述的常见剂型之外，式I所示的化合物和/或其可药用盐也可通过控制释放装置和/或递送装置给药。可通过药剂学的任何方法制备组合物。通常，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者混合制备组合物。然后可方便地将产物成形为所需的外观。
因此，本发明的药物组合物可包括可药用载体和式I所示化合物或可药用盐。还可以将式I所示化合物或其可药用盐与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。
使用的药学载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药学介质。例如，可使用水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形成口服固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。由于容易给药，片剂和胶囊为优选的口服剂型，从而使用固体药学载体。任选，可通过标准的含水或非水技术对片剂进行包衣。
可通过压缩或模制成型制备包含本发明组合物的片剂，任选使用一种或多种辅助成分或助剂。可通过在适合的机器中压缩任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分制备压缩片。可通过在适合的机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制成型而制备模制片。优选每片包含约0.5mg到约5g的活性成分，优选每个扁囊剂或胶囊包含约0.5mg到约5g的活性成分。
本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I所示的化合物(或者其可药用盐)、可药用载体和任选一种或多种其它治疗剂或助剂。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况中最适合的给药途径取决于特定的主体、对其给予活性成分的病况的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单元剂型存在，并且可通过药剂学领域中公知的任何方法制备。
可将适合于非肠道给药的本发明的药物组合物制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可包括适当的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇、及其在油类中的混合物中制备分散体。另外，可以包括防腐剂以防止不利的微生物生长。
适合于注射应用的本发明的药物组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，该组合物可为用于临时制备这种无菌的注射用溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有的情况中，最终的可注射剂型必须是无菌的，并且必须有效地为便于注射的流体。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定，因此，优选将其保存为避免微生物如细菌和真菌的污染。载体可为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、及其适合的混合物。
本发明的药物组合物可为适合局部应用的剂型，诸如例如，气雾剂、霜剂、软膏、洗液、细粉(dusting powder)等。另外，组合物可为适用于透皮装置中的剂型。可通过常规加工方法使用本发明式I所示的化合物或其可药用盐制备这些制剂。例如，霜剂或软膏的制备通过将亲水材料和水以及约5重量％到约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的霜剂或软膏。
本发明的药物组合物可为其中载体为固体的适合直肠给药的剂型。优选混合物形成单元剂量的栓剂。适合的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它材料。可通过首先将组合物与软化的或熔融的载体混合、随后在模具中冷却并成型而方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，上述药学制剂可适当地包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它助剂以使制剂与预定接受者的血液为等渗的。也可将包含式I所述的化合物和/或其可药用盐的组合物制备为粉末或液体浓缩物形式。
可通过本领域中已知的方法学说明本发明的化合物作为NMDA/NR2B受体活性拮抗剂的应用性。如下测定与NMDA受体结合的抑制和钙通过NMDA通路流出的功能性拮抗作用：
基于细胞的功能性试验以测定NR2B拮抗剂的IC50
通过以下钙流量分析过程评价通过NR1a/NR2B受体介导的Ca2+流入测量的所选择化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受体的能力：
将NR1a/NR2B受体转染的L(tk-)细胞铺板在96-孔板上，每孔为3×104个细胞并在常规生长培养基(具有丙酮酸钠、4500mg葡萄糖，pen/strep，谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遗传霉素的DulbeccosMEM)中生长一到二天。通过在500μM***的存在下加入4-20nM***16-24小时诱导这些细胞中的NR1a/NR2B-表达。在DMSO中制备NR2B拮抗剂的溶液并连续地用DMSO稀释，得到浓度相差3倍的10种溶液。通过将所述DMSO溶液250倍稀释入试验缓冲液(不含Mg2+的Hanks平衡盐溶液(HBSS)(Gibco#14175-079)，含20mM HEPES、2mMCaCl2、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761))中制备96孔药物板。在诱导之后，将细胞用试验缓冲液洗涤两次(Labsystem细胞洗净器，稀释3倍，得到100μL)并在37℃用包含Pluronic F-127(分子探针#P-3000)和10μM***的试验缓冲液中的4μM钙荧光指示剂fluo-3 AM(分子探针#P-1241)装载一小时。然后将用试验缓冲液洗涤八次，在每个孔中留有100μL缓冲液。立即在FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices)中使用488nm激发波长和530nm发射波长测量荧光强度。在开始记录荧光强度五秒之后，加入50μL的激动剂溶液(40μM的谷氨酸根/甘氨酸，最终浓度为10μM)，在一分钟之后，当荧光信号稳定时，加入50μL的NR2B拮抗剂和来自药物板的对照溶液并再记录荧光强度30分钟。通过将终点荧光值非线性最小平方化拟合到以下方程#1中测定IC50值。
方程#1：
其中，Ymin为包含1μM AMD-2的对照孔中的平均终点荧光，Ymax为试验缓冲液中包含0.1％ DMSO的孔中的平均终点荧光。
对KINR2B拮抗剂的结合试验
在室温下在96孔微量滴定板中在包含150mM NaCl的20mM Hepes缓冲液(pH7.4)中进行放射性配体结合试验，最终试验体积为1.0mL。在DMSO中制备NR2B拮抗剂的溶液并成系列地地用DMSO稀释，得到各自浓度相差3倍的20μL的10份溶液。使用AMD-1(10μM的最终浓度)评价非特异性结合(NSB)并通过加入DMSO(2％的最终浓度)测量总的结合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表达NR1a/NR2B受体(40pM的最终浓度)和氚化的AMD-2(1nM的最终浓度)。在室温下培养3小时之后，将样品通过Packard GF/B过滤器(在0.05的PEI(聚氮丙啶(polyethyleninine)Sigma P-3143中预浸渍)过滤并用每次为1mL的冷的20mM Hepes缓冲液洗涤10次。在将滤板真空干燥之后，加入40μL的Packard Microscint-20并在Packard TopCount中测定结合的放射性。通过将结合放射性(CPM结合)非线性最小平方化拟合到以下方程#2测定表观离解常数(KI)、最大抑制百分数(％Imax)、最小抑制百分数(％Imin)和斜率(nH)。
方程#2：
Figure A20048002331100251
其中，KD为通过热饱和实验测定的放射性配体对受体的表观离解常数，SB为从TB和NSB对照孔的差测定的特异性结合放射性
可根据以下反应图解实现AMD-1和AMD-2的合成：
可根据以下方法合成用于合成放射性同位素标记的AMD-1的前体26：
                        反应A
Figure A20048002331100253
根据反应A的方法，在室温下将氯化氢鼓泡通过肉桂腈24的甲醇溶液。减压除去挥发物并将得到的残余物与***一起研磨并过滤，得到中间体酰亚胺化物25。在环境温度下将酰亚胺化物25溶解于甲醇中，在环境温度下用胺27(购自Acros Chemicals)处理并在氩气下搅拌。减压除去挥发物并将残余物用制备HPLC纯化或与***一起研磨，得到脒26。
根据以下方法合成氚代AMD-2：
                        反应B
Figure A20048002331100261
                                        氚化AMD-2
根据反应B中说明的以下方法合成氚化AMD-2：将前体26(2mg，0.008mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸钾(1.2mg)中1小时。在室温下加入高比活性的氚化碘甲烷(50mCi，0.0006mmol，在1mL甲苯中，购自American Radiolabeled Chemicals)，并搅拌2小时。将反应混合物使用Whatman PTFE 0.45μm无注射管过滤装置过滤以除去任何不溶性物质碳酸钾，用绝对乙醇(2mL，购自Pharmco)洗，并在室温下使用旋转蒸发器将合并的滤液浓缩至干燥；这样还除去了任何未反应的氚化碘甲烷。残余物通过HPLC色谱法在Phenomenx Luna C8半制备柱(Luna 5micro C8(2)，250×10.0mm)上纯化，在20分钟内使用具有0.1％三氟乙酸的20/80的乙腈/水到具有0.1％三氟乙酸的100％乙腈的梯度***进行洗脱。产物的总活度为8mCi。通过吸附在Waters C-18 Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUS C18)上并用水洗脱，随后用绝对乙醇洗脱进行进一步纯化。在提交用于最终分析之前将产物用绝对乙醇(10mL)稀释。
可根据C.F.Claiborne等人(Bioorganic&Medchem Letters13，697-700(2003)所述的一般方法合成AMD-1。
如下制备未标记的AMD-2：
                        反应C
Figure A20048002331100271
根据图解1b，在室温下将氯化氢鼓泡通过肉桂腈24的甲醇溶液。减压除去挥发物并将得到的残余物与***一起研磨并过滤，得到中间体酰亚胺化物25。在环境温度下将酰亚胺化物25溶解于甲醇中，在环境温度下用胺29处理并在氩气下搅拌。减压除去挥发物并将残余物用制备HPLC纯化或与***一起研磨，得到脒28。
本发明的化合物在功能性试验和结合试验中分别表现出小于50μM的IC50和KI值。在功能性试验和结合试验中，分别小于5μM的IC50和KI值是有利的。在功能性试验和结合试验中分别小于1μM的IC50和KI值是更有利的。在功能性试验和结合试验中分别小于0.1μM的IC50和KI值是更有利的。
本发明的化合物为NMDA NR2B受体拮抗体，因而可用于治疗和预防由NR2B受体介导的疾病和病症。这种疾病和病症包括但不限于帕金森氏病、神经病性疼痛(如带状疱疹后神经痛、神经损伤、“疼痛(dynias)”如外阴疼痛(vulvodynia)、幻肢痛、根部撕脱、疼痛的糖尿病神经病变、疼痛的外伤性单神经病、疼痛的多神经病)、中枢疼痛综合症(可能由神经***的任何水平的几乎任何病灶引起)和术后疼痛综合症(如***切除术后的综合症、胸廓切开术后的综合症、残端痛))、骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性的运动痛、牙疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、perioperative疼痛(普通外科的、妇产科医学的)、慢性疼痛、dysmennorhea以及与绞痛相关的疼痛，和多种来源的炎性疼痛(如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、teno-synovitis和痛风)、头痛、偏头痛和集束性头痛、抑郁、焦虑、精神***症、中风、外伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、脑缺血、肌萎缩性侧索硬化、亨氏舞蹈病、感觉神经性听力损失、耳鸣、青光眼、由癫痫发作或由神经毒素中毒或由脑的葡萄糖和/或氧气损伤引起的神经病学损伤、由视路神经退行性变引起的视力损失、多动腿综合征、多***萎缩症、非血管性头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常性疼痛、继发性异常性疼痛或由中枢敏化引起的其它疼痛。式I所示化合物可用于预防运动障碍，特别是伴随正常剂量的左旋多巴的副作用。此外，式I所示化合物可用于降低阿片样物质治疗疼痛的耐受性和/或依赖性，和用于治疗如醇、阿片样物质和***的戒断综合征。
本发明的化合物还可用于治疗或预防由HIV诱导的和由HIV治疗诱导的神经病、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合性区域性疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和相关的神经痛，治疗或预防慢性下背疼痛，和用于治疗或预防由外伤性神经损伤、神经压迫或压迫性损害、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变和化疗引起的或与之相关的疼痛。
应该理解，本发明的化合物可以预防有效的剂量水平进行给药，以预防上述病况，以及预防由NMDA NR2B受体介导的其它病况。
可将式I所示化合物与用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物治疗的疾病或病况的其它药物联合应用。这些其它的药物可通过通常为此目的所用的途径和量、与式I所示化合物同时或连续地给药。当式I所示化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了式I所示化合物之外还包含这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括还包含除式I所示化合物之外的一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。可与式I所示化合物联合，单独地或在相同的药物组合物中给药的其它活性成分的例子包括但不限于：(1)非甾族消炎药；(2)COX-2抑制剂；(3)缓激肽B1受体拮抗体；(4)钠通道阻断剂和拮抗剂；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制剂；(6)甘氨酸位点拮抗剂；(7)钾通道开启剂(opener)；(8)AMPA/红藻氨酸盐(kainate)受体拮抗体；(9)钙通道拮抗剂；(10)GABA-A受体调节剂(如GABA-A受体激动剂)；(11)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(12)溶血栓剂；(13)阿片样物质如***；(14)嗜中性粒细胞抑制因子(NIF)；(15)左旋多巴；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗；(19)抗胆碱能药；(20)金刚烷胺；(21)卡比多巴；(22)邻苯二酚-O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如安他卡朋和托卡朋；(23)单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；(24)阿片剂(opiate)激动剂或拮抗剂；(25)5HT受体激动剂或拮抗剂；(26)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(27)NK1拮抗剂；(28)选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；(29)三环抗抑郁药；(30)去甲肾上腺素调节剂；(31)锂；(32)丙戊酸盐；和(33)neurontin(加巴喷丁)。
可采用包含本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液用于局部应用。洗口药和含漱剂也包括在用于本发明的目的的局部应用范围内。
设计用于人口服的制剂可方便地包含与占总组合物约5-约95％的适当和方便量的载体混合的约0.5mg到约5g活性剂。单元剂型通常包含约1mg到约1000mg的活性成分。
可通过每公斤体重每天给药约0.01mg到约140mg的本发明化合物治疗或预防本文中所述的病况。
然而，应该理解，对于任何特定患者的特定剂量可取决于多种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和日常饮食。其它因素包括给药时间和给药途径、***速率、药物组合和治疗的特定疾病的类型和严重程度。例如，可通过每天每公斤体重给药约0.01mg到75mg的本发明化合物有效地治疗炎性疼痛，或者替代性地每天每位患者给药约0.5mg到约3.5g。可通过每天每公斤体重给药约0.01mg到约125mg的本发明化合物有效地治疗神经病性疼痛，或替代性地每天每位患者给药约0.5mg到约5.5g。
除非另外说明，在本文中使用的缩写如下：
4-MeBnOH     4-甲基苄醇
CDI           1，1′-羰基二咪唑
TEA           三乙胺
TBSC1         叔丁基二甲基甲硅烷基氯
DMF           二甲基甲酰胺
(+)-BINAP     (+)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘
NaOtBu     叔丁醇钠
DIPEA       二异丙基乙基胺
EtOAc      乙酸乙酯
TBSOTf      叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TBS         叔丁基二甲基甲硅烷基
THF         四氢呋喃
DMAP        4-二甲氨基吡啶
RT          室温
h           小时
min         分钟
DCM         二氯甲烷
MeCN       乙腈
iPrOH      2-丙醇
n-BuOH     1-丁醇
EDC         1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOAt       1-羟基-7-氮杂苯并***
可使用容易得到的起始材料、试剂和常规的合成方法根据以下图解和具体的实施例或其变体容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，还有可能使用本身为本领域技术人员已知但没有更特别提及的变体。可由本领域技术人员通过参考以下图解容易地了解和理解生产本发明要求保护的化合物的一般方法。
                     图解1
Figure A20048002331100311
某些芳基-烷氧基取代的环烷烃的合成在图解1中描述。在第一步中，用对酸性条件稳定的适当的氮保护基如苄氧羰基或邻苯二甲酰亚氨基保护羟基-环烷基胺1。使用在文献(E.J.Corey和A.Venkateswarlu，J.Am.Chem.Soc.，1972，94，6190-91)中所述的标准文献方法将保护后的羟基-环烷基胺2转化为三烷基甲硅烷基醚如叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三乙氧基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基或三甲基甲硅烷氧基-醚3。然后在三烷基硅烷如三乙基硅烷或叔丁基二甲基硅烷和适当的非质子性酸催化剂如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(S.Hatakeyama，H.Mori，K.Kitano，H.Yamada，和M.Nishizawa，Tetrahedron Lett.，1994，35，4367-70)、三甲基甲硅烷基溴或碘(M.B.Sassaman，K.D.Kotian，G.K.Surya Prakash，和G.A.Olah，J.Org.Chem.，1987，52，4314-19)的存在下用醛或酮将三烷基甲硅烷氧基醚3还原烷基化得到芳基烷基醚4。就地产生三烷基甲硅烷基溴催化剂的方便的方法为通过在乙腈溶剂中加入催化量的三溴化铋(N.Komatsu，J.Ishida，H.Suzuki，TetrahedronLett.，1997，38，7219-22；J.S.Bojwa，X.Jiang，J.Slade，K.Prasad，O.Repic，T.J.Blacklock，Tetrahedron Lett.，2002，43，6709-13)。在下一步中使用标准方法如氢解、肼解作用或酸水解除去氮保护基，生成胺-醚5。使用标准的烷基化条件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6将胺烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶7。或者，通过使用6的适当地N-烷氧基甲基保护的衍生物如N-四氢吡喃基、N-四氢呋喃基或N-乙氧基亚乙基提供更干净的产物并避免将1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶N-1氮进一步烷基化产生的聚合产物。这类保护基容易地在最后的步骤中通过用酸的水溶液简单处理而除去。
                      图解2
Figure A20048002331100331
在图解2中描述某些芳基-羟基-烷基取代的环烷烃的合成。在第一步骤中，将羧基-环烷基-胺用对有机镁或有机锂试剂稳定的适当的氮保护基保护，如苄氧羰基或叔丁氧羰基尿烷。使用标准的文献方法将保护后的羧基-环烷基-胺8转化为N-甲氧基-N-甲基酰胺9。使用文献(S.Nahm和S.M.Weinreb，Tetrahedron Lett.，1981，22，3815-3818)中所述的有机金属试剂将N-甲氧基-N-甲基酰胺转化为芳基烷基酮10。使用氢化物试剂如硼氢化钠或使用催化剂进行氢化将酮10还原成醇11。替代性的方法为将N-甲氧基-N-甲基酰胺9或羧酸8转化为醛衍生物14，其经历加入有机金属试剂以形成醇11。在下一步中使用标准方法如氢解、肼解或酸水解除去氮保护基，生成胺-醇12。使用标准的烷基化条件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6将胺12烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶7。或者，6的适当地N-烷氧基甲基保护的衍生物如N-四氢吡喃基、N-四氢呋喃基或N-乙氧基亚乙基提供更干净的产物并且避免由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的N-1氮进一步烷基化产生的聚合产物。这类保护基容易地在最后的步骤中通过用酸的水溶液的简单处理而除去。
                      图解3
在图解3中描述某些芳基-烷基取代的环烷烃的合成。在第一步骤中，使用标准文献方法将用对有机镁或有机锂试剂稳定的适当的氮保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基尿烷保护的醛-环烷基-胺14与正膦试剂(维悌希试剂)反应。使用标准方法如酸水解将得到的烯烃-尿烷10脱保护，生成胺-烯烃16。使用标准的烷基化条件用4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶6将胺16烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))，得到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶17。或者，6的适当地N-烷氧基甲基保护的衍生物如N-四氢吡喃基、N-四氢呋喃基或N-乙氧基亚乙基提供更干净的产物并且避免由1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的N-1氮进一步烷基化产生的聚合产物。这类保护基容易地在最后的步骤中通过用酸的水溶液的简单处理而除去。通过催化剂氢化将烯烃17还原为烷基-环烷基-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶18。
                      图解4
Figure A20048002331100361
优选的实施方案为将氟取代基结合到烷基-、羟基-烷基或烷氧基侧链或环己烷环中。这可以通过图解4所说明的将羟基中间体如11、21或22与三氟化二乙氨基硫[DAST]类似的试剂反应而实现。偕二氟取代基的加入可以通过对酮中间体如20使用三氟化二乙氨基硫而实现。如图解4中所示，可以通过描述图解1中醚合成的在烷基化步骤中替换不饱和的醛或酮得到酮和羟基中间体20和21。烯烃中间体19的裂解得到酮20，其可被氢化物还原剂如硼氢化钠进一步还原得到羟基中间体21。羟基中间体21与三氟化二乙氨基硫反应产生氟代化合物22。21到4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶23的转化使用上述图解1-3中所述的方法。使用手性还原剂另外提供占多数的所需的21的对映异构体。这种21的对映体增强形式产生占多数的所需的手性氟代化合物23的对映异构体。
                        图解5
Figure A20048002331100381
某些氨基取代的环烷烃的合成在图解5中描述。首先将N-保护的氨基环烷烃羧酸24经过库尔提斯(Curtius)反应，经过中间体杂保护的(heteroprotected)二氨基环烷烃25得到胺26。将胺26用适当的羧酸衍生物酰化，得到酰胺27，然后除去保护基，在这种情况中用酸除去保护基，得到酰胺28。然后用试剂如硼烷将酰胺还原，得到二胺29。然后使二胺与保护的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶30反应，除去保护基，得到31。
实施例1
反式-(4-苯乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100391
步骤1：反式-2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100392
将31克的反式-4-氨基环己醇、550mL的无水THF、45mL三乙胺和53g N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺的混合物加热回流18小时，冷却，并用1500mL乙酸乙酯稀释。将溶液用250mL的10％HCl、100mL的饱和碳酸氢钠洗，然后用硫酸镁干燥。减压浓缩得到66g产物，为被氨基甲酸乙酯污染的白色结晶固体。这种材料对于用于下一步来说为充分纯的，虽然可以从沸腾的乙酸乙酯-己烷重结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.1(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步骤2：反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100393
将13g的2-(4-羟基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(化合物1)、10g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、9.3g的咪唑和40mL的DMF的混合物搅拌24小时。将混合物用500mL***稀释并用3×500mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。产物在真空下结晶，为白色固体：18.5g。1H NMR(400MHz，CDCl3)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.1(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)，0.9(s，9H)，0.5(s，6H)。
步骤3：反式-2-(4-苯基乙氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100401
在氮气下向冷却到-78℃的10g的苯基乙酸乙酯在100mL干燥甲苯的溶液中滴加68mL的0.9M二异丁基氢化铝的甲苯溶液，保持内部温度低于-68℃。当加入完成时，将反应用200mL的10％HCl淬灭并提取到2×100的***中。合并的***层用2×100mL的10％HCl、100mL的饱和碳酸氢钠洗，用100mL甲苯稀释并硫酸镁干燥。减压浓缩得到7.1g的苯乙醛，为挥发性液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.8(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，3.7(s2H)。向搅拌的10g的反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(化合物2)、150mL的无水乙腈、7mL的三乙基硅烷和0.7g的三溴化铋的混合物中缓慢地加入5g新制备的苯乙醛，使用冷却浴保持温度在25℃或低于25℃。搅拌2小时之后，将反应用50mL饱和碳酸氢钠淬灭，并用3×150mL的乙酸乙酯提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过2％-25％乙酸乙酯-己烷洗脱的硅胶色谱，得到9.0g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3-7.1(m，5H)，4.15(m，1H)，3.7(t，2H)，3.38(m，1H)，2.9(t，2H)，2.22(d，2H)，2.3(dd，2H)，2.18(d，2H)，1.78(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步骤4：反式4-苯基乙氧基-环己基胺
Figure A20048002331100411
向9g的反式-2-(4-苯基乙氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮在60mL的THF和150mL的乙醇中的溶液中加入3.75mL的水合肼并将混合物加热回流4小时，然后加入80mL的6N HCl，并继续回流1小时。将冷却的混合物减压浓缩以除去乙醇并过滤。将过滤垫用2×50mL的稀HCl洗并用20％的氢氧化钠将合并的滤液碱化到pH10并用3×150mL的氯仿提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在真空下进一步干燥得到6g的产物，为油状物。MS(m+1)＝220.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.7(t 2H)，3.2(m，1H)，2.9(t，2H)，2.7(m，1H)，2.0(d，2H)，1.85(d，2H)，1.4(br s，2H)，1.3(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步骤5：反式-(4-苯乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100412
将219mg的反式-4-(2-苯基乙氧基)-环己基胺、154mg的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的2-丙醇和0.174mL的N，N-二异丙基-乙基胺的混合物加热到80℃，持续12小时。将混合物冷却并减压浓缩，通过制备TLC纯化(用50∶50∶5的THF∶***∶NH4OH洗脱)或通过制备性反相色谱法在ΔPak C(C-18柱)纯化(用含0.1％TFA的90∶10到0∶100的H2O∶CH3CN洗脱)，得到60-92％的(4-苯乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色结晶固体。MS(m+1)＝338.32；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.7(t，2H)，3.3(m，1H)，2.9(t，2H)，2.22(d，2H)，2.1(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(dd，2H)，1.4(m，2H)。
实施例2
反式-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100421
步骤1：反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己-2-烯氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100422
向搅拌的1g的反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮、20mL的无水乙腈、0.8mL的三乙基硅烷和0.6g的5-甲基-2-苯基-2-己醛(市售的，主要为反式)加入0.08g的三溴化铋。在搅拌1.3小时之后，将反应用10mL饱和碳酸氢钠淬灭，并用3×25mL的乙酸乙酯提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的1％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，首先得到0.30g的饱和产物，为反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮，然后得到0.50g产物，为树脂状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.3-7.1(m，5H)，5.8(t，1H)，4.25(s，2H)，4.15(m，2H)，3.4(m，1H)，2.3(m，2H)，2.1(d，2H)，1.9(t，2H)，1.75(d，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.3(t，2H)，0.9(d，6H)。
步骤2：反式-2-[4-(2-氧杂-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100431
向冷却到-78℃的搅拌的2g的反式-2-[4-(5-甲基-2-苯基-己-2-烯氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮在100mL的二氯甲烷的溶液中分散来自臭氧发生器的臭氧物流，直到蓝色持续存在。将过量的臭氧用氮气清洗，直到将蓝色驱散，加入5mL的甲基硫醚。在30分钟内升温到室温之后，将溶液减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.8g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.0(d，2H)，7.8(m，2H)，7.6(t，1H)，7.5(t，2H)，4.8(s，2H)，4.18(m，1H)，3.5(m，1H)，2.35和2.25(重叠的dd和d，4H)，1.8(d，2H)，1.5(dd，2H)。
步骤3：反式-2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100432
将1g的反式-2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮和0.1g的10％钯-炭在100mL乙醇中的混合物在1atm的氢气下搅拌过夜。将催化剂滤掉并将滤液减压浓缩至干燥。真空干燥得到1.0g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.65(t，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.82(d，1H)，4.1(m，1H)，3.65(m，2H)，3.4(m，2H)，2.3(dd，2H)，2.2(m，2H)，1.8(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步骤4：反式-2-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048002331100441
向在氮气氛下搅拌的冷却到-78℃的1g的反式-2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮于100mL二氯甲烷的溶液加入1.2g的三氟化二乙氨基硫。使混合物升温并搅拌24小时，然后用25mL饱和碳酸钠淬灭。在搅拌15分钟之后，将混合物用25mL的二氯甲烷稀释并分层。将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.7g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.8(m，2H)，7.7(t，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.6(dd，1H)，4.1(m，1H)，3.9-3.65(复合m，2H)，3.45(m，1H)，2.3(dd，2H)，2.2(m，2H)，1.8(d，2H)，1.4(dd，2H)。
步骤5：反式-4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-环己基-胺
向0.7g的外消旋的反式-2-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮在15mL的THF和15mL的乙醇中的溶液中加入0.3mL的水合肼并将混合物加热回流4小时，然后加入5mL的6NHCl并继续回流1小时。将冷却的混合物减压浓缩以除去乙醇并过滤。将过滤垫用2×10mL的稀HCl洗并用20％的氢氧化钠将合并的滤液碱化到pH 10并用3×25mL的氯仿提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在真空下进一步干燥得到0.4g的产物，为油状物。MS(m+1)＝238.3。
步骤6：4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-氯-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A20048002331100451
将8.5g的4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶、600mL的乙腈和400mg的樟脑磺酸的混合物搅拌过夜。将混合物用25mL的饱和碳酸钠洗，硫酸镁干燥并减压浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的1％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到12g的1-THP产物，为白色结晶固体，将其在氮气下储存在冷冻器中。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，6.05(d，1H)。用乙酸乙酯洗脱的后面的级分包含1.5g的异构的2-THP产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，5.85(m，1H)。两种异构产物的比例不同，但是两种异构体都可以用于烷基化步骤中用于生成4-烷基氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
步骤7：反式-[4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
将0.4g的反式-4-(2-氟代-2-苯基-乙氧基)-环己基-胺、0.5g的4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和0.4mL的N，N-二异丙基乙基胺在25mL的2-丙醇中的混合物在氮气下回流过夜。将混合物冷却并减压浓缩。将棕黄色残余物溶解在200mL的乙酸乙酯中，用20mL饱和碳酸氢钠洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.72g的产物，为白色固体。将固体溶解在75mL甲醇和5mL的6N HCl中，加热回流15分钟，冷却并减压浓缩至干燥。将固体残余物用10mL浓氨水处理并再次浓缩至干燥。将得到的残余物用100mL氯仿提取，过滤并在减压下浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法，用乙酸乙酯中的1％-5％甲醇梯度洗脱，得到0.45g的产物，为白色固体：MS(m+1)＝356.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.9(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.6(dd，1H)，3.9-3.65(复合m，3H)，3.4(m，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，2H)，1.75-1.4(m，4H)。
可以通过在ChiralPak AD上的无梯度洗脱拆分为纯的对映异构体，用1mL/分钟的20％的甲醇-异丙醇洗脱。
实施例3
反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100461
步骤1：反式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100462
将5g的反式4-氨基环己醇和9.5g的二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)在200mL的THF中的混合物加热回流2小时，这时混合物变为均相的。将混合物冷却并减压浓缩。真空干燥得到9.34g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)4.4(brs，2H)，3.6(m，1H)，3.4(br s，1H)，2.0(t，4H)，1.45(s，9H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步骤2：顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
在5分钟内向2.2g的反式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯、4g的三苯膦、4.2g的4-硝基苯甲酸、120mL的苯和10mL的THF的混合物中加入3.5g的偶氮-二羧酸二异丙酯。将混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩，溶解在250mL的二氯甲烷中，过滤并再次浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的2％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.2g的产物，为结晶的固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)8.3(d，2H)，8.2(d，2H)，3.8(br m，1H)，3.6(br m，1H)，2.4(d，1H)，2.1-1.6(复合m，8H)，1.45(s，9H)。
步骤3：顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100472
将1.2g的顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯、20mL的2N氢氧化钠和50mL的THF的混合物加热回流12小时。将混合物冷却，用50mL水稀释并用3×50mL***提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥得到0.70g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)4.5(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(br s，1H)，1.6(m，8H)，1.42(s，9H)。
步骤4：2，2-二氟-2-苯基-乙醇
将搅拌的2.2g的二氟-2-苯基乙酸乙酯(W.J.Middleton，E.M.Bingham，J.Org.Chem.，45，2883-2887(1980))和0.6g的硼氢化钠在75mL乙醇中的混合物保持在室温下过夜，减压浓缩到接近干燥，小心地用20mL的5％HCl酸化并提取到3×50mL的二氯甲烷中。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥得到1.7g的产物，为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.5(m，5H)，4.0(t，2H)。
步骤5：反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100482
向搅拌的0.23g的顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯、0.54g的1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶和20mL的苯的混合物中加入0.4g的三正丁基膦和1.3g(8当量)的2，2-二氟-2-苯基-乙醇。将混合物加热到60℃过夜，然后加入另外的0.5g的1，1′-(偶氮二羰基)-二哌啶和0.4g的三正丁基膦，并继续再加热24小时。将混合物冷却，用25mL甲苯稀释，过滤并将过滤垫用5mL甲苯洗。将滤液通过硅胶上的色谱法纯化，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.15g的产物，为树脂状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.5(m，5H)，3.95(m，2H)，3.4(m，1H)，1.95(m，2H)，1.6(m，6H)，1.45(s，9H)。
步骤6：反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100491
将0.15g的反式[4-(2，2-二氟-2-苯基-乙氧基)-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯在10mL的4N HCl-二氧杂环己烷中的混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩至干燥。将得到的HCl盐与0.05g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))和0.3mL的N，N-二异丙基-乙基胺溶解在10mL的异丙醇中并加热到80℃共12小时。将混合物冷却并减压浓缩，粗产物通过制备TLC纯化，用50∶50∶5的THF∶***∶NH4OH洗脱，得到20mg的(4-苯乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色结晶固体。MS(m+1)＝374.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.5-7.4(m，5H)，3.7(t，2H)，3.4(m，1H)，2.2(d，2H)，2.1(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(dd，2H)，1.4(m，2H)。
实施例4
[4-((1R，2R)-2-苯基-环丙基甲氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100492
步骤1：(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸乙酯
向冰冷却的1.62g的(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸(通过在手性HPLC柱上拆分得自外消旋的反式-2-苯基-环丙烷羧酸)和2.0mL的三乙胺和0.12g的4-二甲氨基吡啶的溶液中加入1.2mL的氯甲酸乙酯。使混合物升温并搅拌1小时，然后用25mL的3N HCl、25mL的水、25mL的饱和碳酸钠洗并硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到1.9g产物，为油状物：MS(m+1)＝191.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(dd，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，4.18(q，2H)，2.5(m，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.3(重叠的m和t，4H)。
步骤2：[4-((1R，2R)-2-苯基-环丙基甲氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100501
使用实施例1步骤3所述的方法，从(1R，2R)-2-苯基-环丙烷羧酸乙酯得到[4-((1R，2R)-2-苯基-环丙基甲氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝364.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3(dd，2H)，7.2(t，1H)，7.1(d，2H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，2.3(d，2H)，2.18(d，2H)，2.1(d，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.4(m，4H)，0.95(m，2H)。
实施例5
反式-{4-[2-(2-氟代-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100502
使用实施例1步骤3所述的方法，从2-氟代-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，2H)，7.05(m，2H)，4.0(m，1H)，3.65(m，2H)，3.3(m，1H)，2.95(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例6
反式-{4-[2-(4-氟代-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100511
使用实施例1步骤3所述的方法，从4-氟代-苯基乙酸甲酯得到反式-{4-[2-(4-氟代-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，2H)，6.95(m，2H)，4.0(m，1H)，3.65(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(m，2H)，2.0(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(m，2H)。
实施例7
反式-{4-[2-(4-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
使用实施例1步骤3所述的方法，从4-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(4-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝352.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.1(dd，4H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.0(m，1H)，1.4(m，4H)。
实施例8
反式-{4-[2-(3-氟代-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
使用实施例1步骤3所述的方法，从3-氟代-苯基乙酸甲酯得到反式-{4-[2-(3-氟代-苯基)-乙氧基]-环己基-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝356.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41(s，1H)，7.92(s，1H)，7.21(m，1H)，6.9(m，3)，4.1(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.6(m，1H)，1.45(m，2H)，1.2(m，2H)。
实施例9
反式-{4-[2-(2-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100522
使用实施例1步骤3所述的方法，从2-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(2-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝352.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.15(m，4H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.34(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例10
反式-{4-[2-(3-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100531
使用实施例1步骤3所述的方法，从3-甲基-苯基乙酸乙酯得到反式-{4-[2-(3-甲基-苯基)-乙氧基]-环己基-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺，为白色固体：MS(m+1)＝352.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，3H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.3(m，1H)，2.85(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例11
反式-[4-(2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
步骤1：反式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100541
在20分钟内向冰冷却的50g的反式4-氨基环己醇在500mL的乙酸乙酯和500mL的THF中的混合物中滴加200mL的饱和碳酸钠和65mL的氯甲酸苄基酯。使混合物加温并搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的产物并用200mL的水洗。真空干燥之后，白色的结晶产物称重为84g。摇动合并的滤液，分液并用3×100mL的乙酸乙酯提取水层。将合并的乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。用***-己烷研磨得到另外的35.5g产物，为白色结晶固体。MS(m+1)＝250.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4-7.3(m，5H)，5.1(s，2H)，4.6(s，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，2.0(dd，4H)，1.6(d，1H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步骤2：反式(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100542
将30.5g的反式-(4-羟基-环己基)-氨基甲酸苄基酯、23g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、64g的咪唑和55mL的DMF搅拌24小时。将混合物用250mL***稀释并用4×250mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。产物缓慢地结晶为低熔点固体：45g；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4-7.3(m，5H)，5.1(s，2H)，4.6(s，1H)，3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，2.0(d，2H)，1.8(d，2H)，1.6(d，1H)，1.4(dd，2H)，1.2(dd，2H)，0.9(s，9H)，1.05(s，6H)。
步骤3：反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100551
向搅拌的7.3g的反式(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-氨基甲酸苄基酯和5.7g的2-溴肉桂醛在140mL的无水乙腈中的混合物中加入0.57g的三溴化铋。15分钟之后，在15分钟内滴加5.8mL的三乙基硅烷。搅拌1小时之后，通过TLC分析确认反应完成，并用50mL的饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌直到黑色沉淀的铋金属随着白色沉淀的形成而被消耗，并用3×250mL的乙酸乙酯提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到7.6g(90％)的产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝444.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(d，2H)，7.35(m，8H)，7.07(s 1H)，5.08(s，2H)，4.6(s，1H)，4.28(s，2H)，3.6(m，1H)，3.4(m，1H)，2.06(d，4H)，1.48(dd，2H)，1.2(dd，2H)。
步骤4：反式-[4-(2-(2-氟代苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100552
将搅拌的0.44g的反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯、0.15g的2-氟代苯基硼酸、0.47g的八水氢氧化钡、25mg的四(三苯膦)钯、6mL的DME和1mL的水的混合物加热回流12小时。将混合物冷却并在10mL碳酸钠和3×20mL的乙酸乙酯之间分配。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的0％-20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.42g 460.2产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝460.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，9H)，7.1-6.95(m，5H)，6.8(s 1H)，5.05(s，2H)，4.55(s，1H)，4.28(s，2H)，3.5(m，1H)，3.3(m，1H)，2.0(m，4H)，1.4(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步骤5：{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羟基乙氧基]环己基}氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100561
向冷却到-78℃的搅拌的41g的反式-[4-(2-(2-氟代苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯在750mL的二氯甲烷和250mL的甲醇中的溶液中分散来自臭氧发生器的臭氧物流，直到蓝色持续存在。将过量的臭氧用氮气清洗，直到将蓝色驱散，并加入7.8g的硼氢化钠。在30分钟内升温到室温之后，将溶液用50mL水稀释并减压浓缩。将残余物用500mL的3N盐酸处理并提取到3×500mL的乙酸乙酯中。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的2％-30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到30g的产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝388.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.53(m，1H)，7.33(m，5H)，7.25(m，1H)，7.14(m，1H)，7.0(m，1H)，5.15(d，1H)，5.07(s，2H)，4.6(m，1H)，3.7(d，1H)，3.5(br m，1H)，3.4(t，1H)，3.3(m，1H)，2.9(s，1H)，2.0(m，4H)，1.2(q，2H)，1.15(q，2H)。
步骤6：{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羟基乙氧基]-环己基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100571
将26g的{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羟基乙氧基]环己基}氨基甲酸苄基酯和19.4g的二叔丁基二碳酸酯在300mL的乙醇中的溶液与3g的10％钯-炭在1atm的氢气下搅拌18小时。在通过过滤除去催化剂并减压浓缩之后，通过与己烷研磨使产物结晶。减压干燥得到24g的产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝354.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52(m，1H)，7.25(m，1H)，7.18(m，1H)，7.0(m，1H)，5.17(d，1H)，4.4(br s，1H)，3.7(d，1H)，3.4(m，2H)，3.3(m，1H)，2.9(s，1H)，2.0(d，4H)，1.43(s，9H)，1.4(m，2H)，1.15(q，2H)。
步骤7：{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯
在30分钟内将18g的{反式-4-[2-(2-氟代苯基)-2-羟基乙氧基]-环己基}氨基甲酸叔丁基酯在200mL的二氯甲烷中的溶液加入到在氮气氛下搅拌的冷却到-78℃的23g的三氟化二乙氨基硫在800mL二氯甲烷中的溶液中。使混合物在-78℃搅拌1小时，然后用100mL饱和碳酸钠淬灭。搅拌15分钟之后，分液。将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的2％-25％乙酸乙酯梯度洗脱，得到12g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.06(m，1H)，5.15(dm，JH-F＝48Hz)，4.18(br s，1H)，3.65(复合m，2H)，3.42(br s，1H)，3.3(m，1H)，2.0(d，4H)，1.42(s，9H)，1.4(q，2H)，1.15(q，2H)。
步骤8：反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己胺
Figure A20048002331100581
将1g的{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯在10mL的4N HCl-二氧杂环己烷中的混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩至干燥。可通过在25mL的3N氢氧化钠和3×25mL氯仿之间分配将白色结晶的盐酸盐转化为游离碱。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。进一步在真空下干燥，得到0.72g的产物，为油状物，其通过静置结晶：MS(m+1)＝256.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45(m，1H)，7.3(m，1H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，5.85(dd，JHF＝47Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.3(m，1H)，2.7(m，1H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.3(m，2H)，1.05(m，2H)。
步骤9：N-{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
在氮气下将0.52g的反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]-环己胺盐酸盐、0.46g的4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和1g的粉状碳酸钠在25mL的异丙醇中的混合物加热到80℃过夜。将混合物冷却，过滤并将固体用3×50mL的10％甲醇-氯仿洗。将合并的提取液减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.82g的产物，为白色固体：MS(m+1)＝458.4。
步骤10：反式-[4-(2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100591
将0.82g的N-{反式-4-[2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己基}-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺在75mL的异丙醇和2mL的12N HCl中的混合物加热到90℃共1小时，冷却并减压浓缩至干燥。将固体残余物与50mL的***研磨并过滤。将固体盐酸盐溶解于100mL的甲醇和2mL的浓氨水中并再次浓缩至干燥。将得到的残余物用100mL氯仿提取，过滤并在减压下浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法，用乙酸乙酯中的5％-10％甲醇梯度洗脱，得到0.67g的产物，为白色固体：MS(m+1)＝374.43；1H NMR 8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
可以通过在ChiralPak AD上的无梯度洗脱拆分为纯的对映异构体，用1mL/分钟的20％的甲醇-异丙醇洗脱。
Figure A20048002331100592
反式-[4-((2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺：[α]D 25℃＝-22.3°(c＝1，MeOH)MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
Figure A20048002331100601
反式-[4-((2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺：[α]D 25℃＝-22.3°(c＝1，MeOH)MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.95(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.2(m，1H)，7.05(m，1H)，5.85(m，JHF＝47Hz，1H)，3.8(m，3H)，3.42(br s，1H)，2.25(d，2H)，2.18(d，2H)，1.58(q，2H)，1.4(br m，2H)。
实施例12
反式-[4-(2-氟代-2-(2-甲基苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100602
步骤1：反式-[4-(2-(2-甲基苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331100611
使用实施例11步骤4所述的方法，从反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯和2-甲基苯基硼酸得到产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝456.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(m，2H)，7.2(m，7H)，7.05(m，3H)，6.85(m，2H)，6.66(s 1H)，5.05(s，2H)，4.55(s，1H)，4.28(s，2H)，3.5(m，1H)，3.42(s，3H)，3.3(m，1H)，2.0(m，4H)，1.4(dd，2H)，1.15(dd，2H)。
步骤2：反式-[4-(2-氟代-2-(2-甲基苯基)-乙氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100612
使用实施例11步骤5所述的方法，从反式-[4-(2-(2-甲基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯得到产物，为白色固体：MS(m+1)＝370.4
可以通过在ChiralPak AD上的无梯度洗脱拆分为纯的对映异构体，用1mL/分钟的20％的甲醇-异丙醇洗脱。
实施例13
顺式-(4-苯乙氧基-环己基甲基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
步骤1：顺式-4-羟基环己烷羧酸乙酯
将10g的4-羟基苯甲酸乙酯、5mL的乙酸、0.8g的5％铑-氧化铝和200mL的乙醇的混合物在55psi氢气下摇动48小时，过滤并减压浓缩。将残余物溶解在200mL甲苯中并再次减压浓缩，以除去乙酸。真空干燥过夜，得到11g的产物，其主要是顺式(通过HPLC测定为83∶17的顺式∶反式)，为无色油状物：MS(m+1)＝173.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)4.1(dd，2H)，3.9(m，顺式异构体，0.85H)，3.6(m，反式异构体，0.15H)，2.4和2.2(m，1H)，2.0(m，2H)，1.62(m，6H)，1.2(t，3H)。
步骤2：顺式-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-环己烷羧酸乙酯
Figure A20048002331100623
将3g的顺式-4-羟基-环己烷羧酸乙酯、3g的咪唑、33g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和6mL的DMF的混合物在惰性气氛下搅拌过夜。将混合物用250mL的水稀释并提取到3×50mL***中。将合并的***提取液用2×50mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥过夜，得到4.5g的产物，为无色的油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)4.1(dd，2H)，3.58(m，顺式异构体，0.85H)，2.2(m，1H)，1.95(m，4H)，1.6(m，1H)，1.5(m，1H)，1.22(m，6H)，0.9(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤3：顺式-2-(4-苯乙氧基)-环己烷羧酸乙酯
使用上述实施例1步骤3的方法，从4g的顺式-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-环己烷羧酸乙酯得到3g的无色树脂状物：MS(m+1)＝277.2。
步骤4：顺式-(4-苯乙氧基-环己基)甲醇
Figure A20048002331100632
向搅拌的冰冷却的3g的顺式-2-(4-苯乙氧基)-环己烷羧酸乙酯在50mL的THF中的溶液中加入10mL的1M的氢化锂铝-THF溶液。使混合物升温到室温并搅拌1小时，然后在冰浴中冷却并通过连续加入0.5mL的水、0.5mL的1N氢氧化钠和1.5mL的水淬灭。搅拌30分钟之后，将混合物过滤，用2×25mL的乙酸乙酯洗并将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩：MS(m+1)＝235.2，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.35(m，1H)，3.25(m，2H)，2.8(t，2H)，1.85(d，2H)，1.6-1.2(复合m，7H)。
步骤5：顺式-2-(4-苯乙氧基-环己基)-甲基胺
Figure A20048002331100641
在10分钟内向搅拌的冰冷却的1.2g的顺式-(4-苯乙氧基-环己基)甲醇和1.5mL的三乙胺在60mL的二氯甲烷中的溶液中滴加1.5mL的甲磺酰氯。将混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩并用50mL的***稀释，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的饱和碳酸钠洗。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的甲磺酸酯，1.6g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，4.0(d，2H)，3.6(m，3H)，3.0(s，3H)，2.85(t，2H)，1.95(d，2H)，1.8-1.2(复合m，9H)。将甲磺酸酯溶解在20mL的DMF中并与2g的叠氮化钠加热到80℃回流过夜，冷却，过滤并减压浓缩(浴温＝60℃)，以除去大部分DMF。将残余物用50mL***稀释并用2×50mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的叠氮化物，1.5g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.56(m，1H)，3.1(d，2H)，2.95(t，2H)，1.95(d，2H)，1.8-1.2(复合m，9H)。向搅拌的冰冷却的粗制叠氮化物在12mL乙醇中的溶液中加入0.3g的硼氢化钠，然后加入0.9g的六水合氯化镍。将得到的黑色混合物搅拌2小时，用50mL饱和碳酸钠稀释，并用3×50mL的氯仿提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥得到1.45g的粘稠的油状物：MS(m+1)＝235.2，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.55(m，1H)，2.88(t，2H)，1.85(d，2H)，1.7-1.2(复合m，7H)。
步骤6：顺式-(4-苯乙氧基-环己基甲基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
将0.3g的顺式-2-(4-苯乙氧基-环己基)-甲基胺、0.2g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的异丙醇和0.2mL的N，N-二异丙基-乙基胺的混合物加热到80℃并维持12小时。将混合物冷却并减压浓缩，通过制备TLC(使用80∶20∶5的THF∶***∶NH4OH洗脱)纯化和通过制备反相色谱法在ChiralPak AD上纯化(用80∶20的己烷(0.1％二乙基胺)∶乙醇洗脱)得到0.22g产物，为白色结晶固体。MS(m+1)＝352.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.55(m，1H)，3.5(m，2H)，2.85(t，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，1H)，1.8-1.5(m，5H)，1.4(m，4H)。
实施例14
反式-(4-苯乙氧基甲基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100651
步骤1：顺式-4-甲磺酰基氧基-环己烷羧酸乙酯
在10分钟内向搅拌的冰冷却的1.8g的顺式-4-羟基-环己烷羧酸乙酯和2.8mL的三乙胺在25mL的二氯甲烷中的溶液中滴加0.85mL的甲磺酰氯。将混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩并用50mL的***稀释，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的饱和碳酸钠洗。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的甲磺酸酯，2.5g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)4.92(m，1H)，4.15(q，2H)，3.02(s，3H)，2.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.62-1.4(复合m，4H)。
步骤2：顺式-4-甲磺酸4-羟甲基-环己酯
Figure A20048002331100661
向搅拌的2.5g的顺式-4-甲磺酰基氧基-环己烷羧酸乙酯在30mL的1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入10mL的1M硼氢化锂-THF。将混合物搅拌过夜，然后在冰浴中冷却并通过小心地加入100mL的2N HCl淬灭，并提取到3×50mL的乙酸乙酯中。合并提取液并用25mL的饱和碳酸钠洗，硫酸镁干燥，用50mL的甲苯稀释并减压浓缩。粗制羟基-甲磺酸酯，1.8g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)5.0(m，1H)，4.15(m，1H)，3.6(m，2H)，3.02(s，3H)，2.05(m，2H)，1.92(m，1H)，1.6(复合m，4H)，1.4(dd，2H)。
步骤3：顺式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基-环己)酯
将1.8g的顺式-4-甲磺酸4-羟基甲基-环己酯、1.7g的咪唑、1.8g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和4mL的DMF在惰性气氛下搅拌过夜。将混合物用100mL的水稀释并提取到3×25mL***中。将合并的***提取液用2×50mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，使用己烷中5％到30％的乙酸乙酯的梯度洗脱，首先得到0.1g的反式异构体，0.5g的混合级分，然后得到0.9g的纯的顺式产物，为无色的粘稠油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)5.0(m，1H)，3.4(d，2H)，3.0(s，3H)，2.05(m，2H)，1.6(m，5H)，1.4(m，2H)，0.9(s，9H)，0.02(s，6H)。
步骤4：顺式-甲磺酸4-苯乙氧基甲基-环己酯
使用上述实施例1步骤3所述的方法(使用己烷中的10％-35％乙酸乙酯洗脱)，从0.9g的顺式-甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基-环己酯、20mL的无水乙腈、2.6mL的三乙基硅烷、1.6mL的苯乙醛和0.25g的三溴化铋得到0.8g的无色树脂状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.2(m，5H)，5.0(m，1H)，3.62(t，2H)，3.28(d，2H)，3.0(s，3H)，2.88(t，2H)，2.05(m，2H)，1.65(m，4H)，1.58(m，1H)，1.4(m，2H)。
步骤5：反式-4-苯乙氧基甲基-环己基胺
将搅拌下0.8g的顺式-甲磺酸4-苯乙氧基甲基-环己酯、10mL的DMF和1.8g的叠氮化钠的混合物加热到80℃回流过夜，冷却，过滤，并减压浓缩(浴温＝60℃)以除去大部分的DMF。将残余物用50mL***稀释并用2×50mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的反式-叠氮化物，0.8g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25-7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.2(重叠的m，3H)，2.87(t，2H)，2.05(d，2H)，1.82(d，2H)，1.56(m，1H)，1.3(m，2H)，1.0(dd，2H)。
将0.8g的粗制的叠氮化物和0.2g的10％钯-炭在50mL的乙醇中的混合物在1atm的氢气下搅拌4小时，过滤并减压浓缩。真空干燥得到0.8g的粘稠油状物：MS(m+1)＝235.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25-7.2(m，5H)，3.6(t，2H)，3.22(d，2H)，2.88(t，2H)，2.6(m，1H)，1.84(d，2H)，1.8(d，2H)，1.5(m，1H)，1.0(m，4H)。
步骤6：反式-(4-苯乙氧基甲基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
将0.13的反式-4-苯乙氧基甲基-环己基胺(化合物45)、0.08的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的异丙醇和0.1mL的N，N-二异丙基-乙基胺的混合物加热到80℃，持续12小时。将混合物冷却并减压浓缩，通过制备TLC纯化，使用90∶10的THF∶NH4OH洗脱，得到0.15g的产物，为白色结晶固体。MS(m+1)＝352.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.62(t，2H)，3.55(m，1H)，3.3(d，2H)，2.9(t，2H)，2.2(d，2H)，2.1(s，1H)，1.9(d，2H)，1.6(m，1H)，1.3(m，2H)，1.2(dd，2H)。
实施例15
顺式-3-苯基-1-{3-[2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-环丁基}-丙烷-1-醇
Figure A20048002331100682
步骤1：3-叔丁氧羰基亚甲基环丁烷羧酸
将1.2g的环丁酮-3-羧酸(Pigou P.E.；Shiesser，C.H.；J.Org.Chem.，53，3841-3，1988)、2.8g的膦酸乙酸叔丁基二甲基酯(tert-butyl-dimethyl phosphono-acetate)、1.0g的已经在真空下在120℃下干燥30分钟的氢氧化锂、6g的活化(在微波炉中加热，然后在真空下干燥1小时)4A分子筛粉末和50mL的THF的混合物在氮气下加热回流24小时，冷却，用100mL的乙酸乙酯和100mL的1N HCl稀释，并通过硅藻土过滤。分液并将水层用4×mL的乙酸乙酯提取。将合并的有机提取液用50mL的甲苯稀释并减压浓缩。真空干燥过夜，得到2g的产物，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)5.5(s，1H)，3.9-3.0(复合m，4H)，1.42(s，9H)。
步骤2：顺式-3-叔丁氧羰基甲基-环丁烷羧酸
Figure A20048002331100692
将2g的3-叔丁氧羰基亚甲基-环丁烷羧酸、150mL的乙醇、0.5g的5％铂-炭和200mL的乙醇的混合物在1atm的氢气下搅拌48小时过夜，过滤并用20mL甲苯稀释并减压浓缩。真空干燥过夜，得到2g的产物，其主要是无色的油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)10.2(brs，1H)，3.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.38(m，4H)，2.0(dd，2H)，1.4(s，9H)。
步骤3：顺式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙酸叔丁基酯
在5分钟内向冰冷却的1.74g的顺式-3-叔丁氧羰基甲基-环丁烷羧酸、3mL的N-甲基哌啶和50mL的二氯甲烷的溶液中滴加1.7mL的氯甲酸异丁基酯。又过5分钟之后，加入1.6g的N-甲基-N-甲氧基-胺盐酸盐并使混合物搅拌过夜升温。将得到的混合物用100mL的二氯甲烷稀释，用100mL的水、100mL的0.1N HCl、50mL的饱和碳酸钠洗，并用硫酸镁干燥。将溶液用50mL甲苯稀释并减压浓缩。真空干燥过夜，得到2.08g产物，为无色的粘稠油状物：MS(m+1)＝258.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.16(s，3H)，2.35(d，2H)，2.0(dd，1H)，1.4(s，9H)。
步骤4：顺式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙酸
Figure A20048002331100702
向冰冷却的2g的顺式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙酸叔丁基酯在25mL的二氯甲烷中的溶液中加入10mL的三氟乙酸。使混合物升温并搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在3×50mL甲苯中并重复地减压浓缩，以除去三氟乙酸。真空干燥过夜，得到1.6g的产物，为无色油状物：MS(m+1)＝202.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.0(br s，1H)，3.62(s，3H)，3.18(s，3H)，2.65(m，1H)，2.5(重叠的d和m，3H)，2.4(dd，1H)，2.0(，m，2H)。
步骤5：顺式-3-(2-羟基-乙基)-环丁烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure A20048002331100711
向冰冷却的3.0g的顺式-[3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙酸在50mL的THF中的溶液中加入15mL的1M硼烷-THF。将混合物在冷却浴中搅拌15分钟，然后升温并搅拌30分钟。将反应用25mL的10％HCl淬灭并提取到3×50mL的乙酸乙酯中。将合并的提取液用50mL的甲苯稀释，硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥过夜，得到1.8g的产物，为无色油状物：MS(m+1)＝188.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.6(t，2H)，3.18(s，3H)，2.35(m，1H)，2.3(m，3H)，1.984(dd，2H)，1.65(dd，2H)。
步骤6：顺式-{2-[3-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
在10分钟内向冰冷却的1.8g的顺式-3-(2-羟基-乙基)-环丁烷-羧酸甲氧基-甲基-酰胺和2.8mL的三乙胺在100mL的二氯甲烷中的溶液中滴加0.8mL的甲磺酰基氯。将混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩并用50mL的***稀释，用25mL的10％HCl、25mL的水、25mL的饱和碳酸钠洗。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的甲磺酸酯，2.6g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)4.2(t，2H)，3.62(s，3H)，3.2(m，1H)，3.18(s，3H)，3.0(s，3H)，2.42-2.2(复合m，3H)，2.0(m，2H)，1.98(dd，2H)。将甲磺酸酯溶解在30mL的DMF中并与6g的叠氮化钠加热到85℃回流过夜，冷却，过滤并减压浓缩(浴温＝60℃)，以除去大部分的DMF。将残余物用50mL***稀释并用2×50mL的水洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。粗制的叠氮化物，1.5g，不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.18(t，2H)，3.18(s，3H)，2.5-2.2(复合m，4H)，2.0(m，2H)，1.7(dd，2H)。将1.2g的粗制的叠氮化物、1.5g的二叔丁基二碳酸酯、0.4g的10％钯-炭和50mL的乙酸乙酯的混合物在1atm的氢气下搅拌1小时，过滤，并减压浓缩。真空干燥得到1.6g的粘稠油状物：在硅胶上进行色谱法，用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，得到1.2g的纯的顺式异构体，为油状物：MS(m+1)＝287.7，1H NMR(400MHz，CDCl3)3.62(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(m，2H)，2.25(m，3H)，1.95(m，2H)，1.65(m，1H)，1.6(dd，2H)，1.42(s，9H)。
步骤7：顺式-{2-[3-(3-苯基-丙酰基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100721
向冰冷却的0.6g的顺式-{2-[3-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯在10mL的THF中加入9mL的新制备的0.7M苯乙基溴化镁(在THF中从苯乙基溴和镁屑制备)。在加热并搅拌2小时之后，将反应用25mL的10％柠檬酸淬灭，并提取到3×25mL的乙酸乙酯中。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥过夜，得到0.9g的粗产物，为无色油状物：MS(m+1)＝332.7，1HNMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.05(m，2H)，2.9(t，2H)，2.65(m，2H)，2.2(m，3H)，1.8(m，1H)，1.6-1.5(dd，2H)，1.42(s，9H)。
步骤8：顺式-{2-[3-(1-羟基-3-苯基-丙基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
向冰冷却的0.9g的顺式-{2-[3-(1-羟基-3-苯基-丙基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯在50mL的乙醇中的溶液中加入0.8g的硼氢化钠。将其升温并搅拌1小时，然后用20mL的10％柠檬酸淬灭，并提取到3×15mL的***中。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥过夜，得到0.8g的产物，为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3-7.1(m，5H)，3.4(m，1H)，3.05(m，2H)，2.9(t，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，4H)，1.8-1.5(m，5H)，1.42(s，9H)。
步骤9：顺式-1-[3-(2-氨基-乙基)-环丁基]-3-苯基-丙烷-1-醇盐酸盐
Figure A20048002331100732
将0.8g的顺式-{2-[3-(1-羟基-3-苯基-丙基)-环丁基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯和25mL的4N HCl-二氧杂环己烷的混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥并与50mL的5％***-己烷研磨，将溶剂倾析掉。真空干燥得到0.8g的产物，为琥珀色树脂状物：LCMS(m+1)＝234.6。
步骤10：顺式-3-苯基-1-{3-[2-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-环丁基}-丙烷-1-醇
Figure A20048002331100741
将0.2g的顺式-1-[3-(2-氨基-乙基)-环丁基]-3-苯基-丙烷-1-醇盐酸盐、0.12g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、10mL的异丙醇和0.32mL的N，N-二异丙基-乙基胺的混合物加热到80℃，持续12小时。将混合物冷却并减压浓缩，通过制备TLC纯化，使用90∶10的CHCl3∶NH4OH洗脱，得到0.15g的产物，为白色固体。MS(m+1)＝352.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.92(s，1H)，7.3-7.2(m，5H)，3.55(m，2H)，3.25(s，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(m，2H)，2.1(ms，1H)，1.6(m，12H)。可以通过在ChiralPak AD上的无梯度洗脱拆分为纯的对映异构体，用1mL/分钟的80∶5∶5的0.1％三氟乙酸-己烷∶异丙醇∶甲醇洗脱。
实施例16
反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100742
步骤1：反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃和氮气下向3-苯基丙基三苯基膦溴化物(3.05gm，6.60mmol)的THF(50mL)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.40mL，6.00mmol)。使反应升温到0℃，在0℃维持1小时，冷却到-78℃。然后加入反式-叔丁氧羰基-4-氨基-环己烷-甲醛(AlbanyMolecular Research)(1.0g)在THF(5mL)中的溶液，使反应升温到室温并搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将有机提取液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并将得到的油状物在二氧化硅上进行色谱分离，使用5-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物，为澄清的油状物，0.57gm，(40％)：1H NMR400MHz(δ，CDCl3)δ：7.30-7.24(m，2H)；7.20-7.14(m，3H)；5.32(m，1H)；5.17(t，1H)；4.38(br s，1H)；3.32(br s，1H)；2.65(t，2H)；2.32(dd，2H)；2.1-1.9(m，3H)；1.3-1.0(m，6H)；1.42(s，9H)。
步骤2：反式，反式-4-(4-苯基-丁-1-烯基)环己基胺
在0℃和氮气下向0.47g的反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁基酯在4mL的二氯甲烷的溶液中加入2mL的三氟乙酸。将反应进行1小时，减压浓缩。将得到的油状物溶于二氯甲烷中并浓缩，得到油状物，其不经纯化用于下一步：LCMS(M+1)＝230。
步骤3：反式，反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
将0.330g的反式-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基-胺、0.222g的4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.，78，784-790(1956))、0.376mL的二异丙基-乙基胺和1.0mL的二甲基-甲酰胺的混合物合并并将其在室温下搅拌18小时。将反应用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。将乙酸乙酯提取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩为油状物，并在二氧化硅上进行色谱分离，使用乙酸乙酯到5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到粗产物，为泡沫(350mg，70％)。粗产物(60mg)使用C-18反相色谱法(含1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到0.025g纯的产物，为泡沫：HRMS＝348.2173。
实施例17
反式-[4-(4-苯基-丁基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100762
将0.100g的反式-[4-(4-苯基-丁-1-烯基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺和0.050g的10％钯-炭在20mL的乙醇中的混合物在氢气氛下搅拌18小时。将反应过滤以除去催化剂，并减压浓缩。通过C-18反相色谱法纯化(0.1％三氟乙酸/水到0.1％三氟乙酸/乙腈)，得到0.200g的纯的产物，为泡沫：HRMS＝350.2324。
实施例18
(R和S)-反式-4-苯基-1-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己基]-丁烷-2-醇
从市售的反式-叔丁氧羰基-4-氨基-环己烷-乙醛(AlbanyMolecular Research)和过量的苯乙基溴化镁开始，然后以类似于实施例15步骤7-10所述的方法制备：MS(m+1)＝366.1
实施例19
(R和S)-顺式-4-苯基-1-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-环己基]-丁烷-2-醇
Figure A20048002331100772
从市售的顺式-叔丁氧羰基-4-氨基-环己烷-乙醛(AlbanyMolecular Research)和过量的苯乙基溴化镁开始，然后以类似于实施例15步骤7-10所述的方法制备：MS(m+1)＝366.1。
实施例20
顺式-(4-苯乙氧基甲基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-4-羟基-环己烷羧酸乙酯开始，以类似于实施例15所述的方法制备：MS(m+1)＝352.1
实施例21
反式-[3-(苯基丙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100782
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和氢化肉桂醛(hydrocinnamaldehyde)开始，以类似于实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝352.1
实施例22
顺式-[3-(苯基丙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100783
从顺式-(4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(从实施例3步骤3的产物顺式(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯制备，通过用HCl-二氧杂环己烷处理，用氯甲酸苄基酯和叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯保护)和氢化肉桂醛开始，以类似于制备化合物3-5所述的方法制备：MS(m+1)＝352.1。
实施例23
反式，反式-[4-(3-苯基-丙烯基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100791
从反式-叔丁氧羰基-4-氨基-环己烷-甲醛(Albany MolecularResearch)和3-苯基乙基三苯膦溴化物以类似于实施例16所述的方法制备：MS(m+1)＝334.5。
实施例24
反式-[4-(3-苯基-丙基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式，反式-[4-(3-苯基-丙烯基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(实施例24)开始，以类似于实施例17所述的方法制备：MS(m+1)＝336.5。
实施例25
(R和S)反式-[4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和苯基丙酮(P.L.Julian和J.J.Oliver，OrganicSyntheses Coll.Vol.II，391-393(1943))开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝352.2。
实施例26
(R和S){4-[2-(2-氟代-苯基)-1-甲基-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100802
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2-氟代苯基-丙酮以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝370.1。
实施例27
(R和S){4-[2-(4-氟代-苯基)-1-甲基-乙氧基]-环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100811
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和4-氟代苯基-丙酮开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝370.1。
实施例28
(R和S)[4-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和4-苯基-丙烷-2-酮开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝366.1。
实施例29
(R和S)[4-(2-甲基-3-苯基-丙氧基)-环己基]-(IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2-甲基-3-苯基丙醛开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝366.1。
实施例30
(R和S)反式-[4-(21-甲基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100821
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和氢化阿托醛开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝352.2。
实施例31
反式-[4-(茚满-2-基氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100822
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2-茚满酮开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝350.1。
实施例32
反式-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙氧基]环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺(74)
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2-茚满酮开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝406.4。
实施例33
顺式和反式[4-(4-苯基-环己氧基)-反式-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100832
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和4-苯基丙酮开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝392.2。
实施例34
(R)[4-(2-乙氧基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和(R)O-乙基扁桃酸乙酯开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝382.3。
实施例35
(S)[4-(2-乙氧基-2-苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100841
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和(S)O-乙基扁桃酸乙酯开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝382.3。
实施例36
反式-[2，2-二苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2，2-二苯基乙酸乙酯开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝414.4。
实施例37
反式-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100851
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2-甲氧基苯基乙酸乙酯开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝368.3。
实施例38
反式-[2-五氟苯基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100852
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和2，3，4，5，6-五氟苯基乙酸甲酯开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝428.2。
实施例39
反式-(4-苯基甲基氧基-环己基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮和苯甲醛开始，以实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝324.3。
实施例40
反式-[4-(3-苯基-1-羟基-丙基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100862
从反式-叔丁氧羰基-4-氨基-环己烷-甲醛(Albany MolecularResearch)和苯乙基溴化镁开始，以实施例18所述的方法制备：MS(m+1)＝352.3。
实施例41
反式-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-环己基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100863
从反式-2-(4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(和苯氧基乙酸乙酯)开始，以类似于实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝354.2。
实施例42
(3R，1R和3S，1S)(3-苯基乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100871
从外消旋的反式-3-氨基环戊醇开始，使用实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝324.2。
实施例43
(3S，1R和3R，1S)(3-苯基乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100872
从外消旋的顺式-3-氨基环戊醇开始，使用实施例1所述的方法制备：MS(m+1)＝324.2。
实施例44
(3R，1R，2′R或2′S和3S，1S，2′R或2′S)-(3-(2′-氟代-2′-苯基-乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从外消旋的反式-3-氨基环戊醇开始，使用实施例2所述的方法制备：MS(m+1)＝342.3。
实施例45
(3R，1S，2′R或2′S和3S，1R，2′R或2′S)-(3-(2′-氟代-2′-苯基-乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
从外消旋的顺式-3-氨基环戊醇开始，使用实施例2所述的方法制备：MS(m+1)＝342.3。
实施例46
(3R，1R和3S，1S)-(3-(2′，2′-二氟-2′-苯基-乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
Figure A20048002331100883
从外消旋的顺式-3-氨基环戊醇，使用实施例3所述的方法制备：MS(m+1)＝360.2。
实施例47
(3R，1S和3S，1R)-(3-(2′，2′-二氟-2′-苯基-乙氧基-环戊基)-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(89)
Figure A20048002331100891
从外消旋的反式-3-氨基环戊醇开始，使用实施例3所述的方法制备：MS(m+1)＝360.2。
实施例48
(±)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇
Figure A20048002331100892
步骤1：顺式-4-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸
步骤1.(使用JCS Perkin I，1999，25，3023中用于反式异构体的方法)将顺式-环己烷-1，4-二羧酸(TCI)(24.1g，140mmol)、甲酸丁酯(700ml，623g，6.10mol，43.5当量)和Dowex 50Wx2树脂(50-100目，140g)在辛烷(700ml)中的混合物在氮气下在110℃的油浴中搅拌24小时。将混合物冷却到环境温度。从树脂倾析掉上清液溶液。将树脂用乙酸乙酯∶己烷(1∶1，5×150ml))洗并将洗液加入到上清液中。将溶液减压蒸发，将得到的残余物用甲苯(25ml)稀释，减压蒸发并干燥，得到粗制的顺式-4-(丁氧羰基)环己烷羧酸(36.5g)，为黄色油状物，1H NMR(CDCl3)4.08(2H，m)，2.53(1H，m)，2.46(1H，m)，1.92(4H，m)，1.70(4H，m)，1.61(2H，m)，1.38(2H，m)，0.93(3H，t，J 7Hz)。
步骤2：顺式-4-(羟基甲基)环己烷羧酸丁酯
在20分钟内向在冰浴中的粗制顺式-4-(叔丁氧羰基)环己烷羧酸(36.5g)在干燥四氢呋喃(300ml)中的溶液中滴加1.0M的硼烷-四氢呋喃(150ml，150mmol)溶液。除去冰浴并将溶液环境温度下搅拌三小时。向搅拌的溶液中滴加水(200ml)，将混合物搅拌另外的15分钟并加入碳酸钾(7.5g)。将混合物用***(500ml)稀释并分液。有机层用盐水(100ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并将溶剂减压蒸发，得到粗产物(32.38g)，为浅黄色的油状物。粗产物通过硅胶上的急骤柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到50∶50)洗脱。第一个洗脱的化合物为顺式-环己烷-1，4-二羧酸二丁基酯(MS.：285.3(M+1)，3.92g，10％)，随后是顺式-4-(羟基甲基)-环己烷羧酸丁酯(23.97g，75％)，为浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3)4.08(2H，t，J 7Hz)，3.50(1H，t，J 7Hz)，2.56(1H，m)，2.02(2H，m)，1.52-1.65(7H，m)，1.26-1.41(5H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz)。MS.：215.3(M+1)。
步骤3：顺式-4-{[(甲基磺酰基)氧基]-甲基}-环己烷羧酸丁酯
在氮气下在20分钟内向在冰浴中冷却的顺式-4-(羟基甲基)环己烷羧酸丁酯(25.06g，117mmol)和三乙胺(24.3ml，17.8g，176mmol)在二氯甲烷(600ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(13.6ml，16.1g，140mmol)。将溶液搅拌18小时，同时从0℃升温到环境温度。加入另外的三乙胺(2ml，1.5g，14mmol)和甲磺酰氯(1ml，1.5g，13mmol)并将混合物在环境温度下搅拌四小时。将混合物用二氯甲烷(300ml)稀释，用1N盐酸(300ml)、水(300ml)和半饱和的碳酸钠溶液(300ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制的顺式-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}环己烷羧酸丁酯(35.31g)，为橙色油状物：1HNMR(CDCl3)4.08(4H，m)，3.00(3H，s)，2.59(1H，m)，2.05(2H，m)，1.86(1H，m)，1.52-1.69(6H，m)，1.31-1.43(4H，m)，0.94(3H，m)。MS.：293.3(M+1)。
步骤4：顺式-4-(叠氮基甲基)环己烷羧酸丁酯
Figure A20048002331100912
向粗制的顺式-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-环己烷羧酸丁酯(35.3g，117mmol)在二甲基甲酰胺(146ml)中的溶液中加入叠氮化钠(30.4g，468mmol，4当量)。将混合物在氮气下在80℃搅拌8小时。将大约一半的二甲基甲酰胺蒸馏掉(80℃的油浴，3.5mm)。残余物用水(750ml)稀释并用***(3×250ml)提取。将合并的提取液用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗制的顺式-4-(叠氮基甲基)环己烷羧酸丁酯(26.80g，98％)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)4.09(2H，t，J 7Hz)，3.17(2H，d，J 7Hz)，2.57(1H，m)，2.02(2H，m)，1.66-1.52(7H，m)，1.41-1.26(4H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz).MS＝240(M+1)。
步骤5：顺式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸丁酯
将顺式-4-(叠氮基甲基)环己烷羧酸丁酯(27.85g，116mmol)、6N盐酸(39ml，234mmol)和10％钯-炭(3.78g)在乙醇(500ml)中的混合物氢化(氢气球)2.5天。通过硅藻土过滤除去催化剂。将滤饼用乙醇(3×50ml)洗并将滤液减压浓缩，得到胶状物。将胶状物溶解在水(250ml)中并用***(250ml)洗。用10N氢氧化钠溶液将水层碱化到pH10并用乙酸乙酯(3×250ml)提取。将乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到顺式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸丁酯(15.25g，62％)，为胶状物：1HNMR(CDCl3)4.08(2H，t，J 7Hz)，2.57(2H，d，J 8Hz)，2.02(2H，m)，1.66-1.51(6H，m)，1.45-1.23(5H，m)，0.94(3H，t，J 7Hz)。MS：214.2(M+1)。
步骤6：顺式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]-甲基}-环己烷羧酸丁酯
Figure A20048002331100922
在氮气氛下在20分钟内向顺式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸丁酯(15.32g，71.8mmol)在二氯甲烷(600ml)的溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(17.2ml，16.4g，75.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将溶液在环境温度下搅拌18小时。将溶液用二氯甲烷(200ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(260g，理论产量22.5g)，为黄色油状物。质谱：314.3(M+1)。
步骤7：顺式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]1-甲基}环己烷羧酸
Figure A20048002331100931
在五分钟内向粗制的顺式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸丁酯(28.4g，约79.3mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中滴加2N的氢氧化钠溶液(400mmol)。将混合物在氮气下在环境温度下搅拌18小时。将混合物减压浓缩以除去甲醇。向含水的残余物中加入甲基橙(1mg)并加入3N盐酸以调节混合物到pH4。将混合物用乙酸乙酯(3×200ml)提取。将提取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到顺式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸(18.76g，92％)，为灰白色固体。MS：258.3(M+1)。
步骤8：[(顺式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]-羰基}-环己基)-甲基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100932
在氮气下向在冰浴中冷却的顺式-4-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-环己烷羧酸(18.53g，72.0mmol)和N-甲基哌啶(21.9ml，17.8g，180mmol)在二氯甲烷(360ml)中的溶液中滴加氯甲酸甲酯(6.13ml，7.48g，79.2mmol)。将溶液在冷却下搅拌15分钟，并加入0，N-二甲基羟胺盐酸盐(8.43g，86.4mmol)。将混合物搅拌18小时，同时从冰浴温度升温到环境温度。将混合物用10％柠檬酸溶液(100ml)、饱和碳酸钠溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(15.30g，71％)，为黄色油状物。粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用50∶50到75∶25的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到[(顺式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(13.76g，64％)，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)4.61(1H，br s)，3.68(3H，s)，3.17(3H，s)，3.11(2H，t，J 6.5Hz)，2.79(1H，m)，1.75(3H，m)，1.68-1.52(6H，m)，1.44(9H，s)。
步骤9：{[顺式-4-(3-苯基丙酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100941
在氮气下在五分钟内通过注射器向在冰浴中冷却的[(顺式-4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}环己基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(4.51g，15.0mmol)在干燥四氢呋喃(15ml)中的溶液中滴加1M苯乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(60ml，60mmol，4当量)。将混合物搅拌18小时，同时从冰浴温度升温到环境温度。通过加入饱和氯化铵溶液(60ml)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(240ml)稀释并分液。有机层用水(60ml)和盐水(60ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗产物(6.30g)，为黄色油状物。将粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(16∶84增加到25∶75)洗脱，得到{[顺式-4-(3-苯基丙酰基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.50g，68％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.18(3H，m)，4.55(1H，br s)，2.99(2H，t，J 6.5Hz)，2.88(2H，t，J 7.5Hz)，2.75(2H，t，J 7.5Hz)，2.44(1H，m)，1.88(2H，m)，1.53(4H，m)，1.43(9H，s)，1.26(3H，t，J 7Hz)：MS：346.3(M+1)。
步骤10：(±)-{[顺式-4-(1-羟基-3-苯基丙基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331100951
在氮气下向在冰浴中冷却的{[顺式-4-(3-苯基丙酰基)环己基]-甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.45g，10.0mmol)在乙醇(65ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.78g，21mmol)。将混合物在冰浴温度搅拌二小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)将反应淬灭。将混合物减压浓缩以除去乙醇。含水的残余物用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯(3×60ml)提取两次。将提取液用水(20ml)和盐水(20ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗制的(±)-{[顺式-4-(1-羟基-3-苯基丙基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.64g，理论产量3.48g)，为无色的胶状物。MS：348.3(M+1)。
步骤11：(±)-1-[顺式-4-(氨基甲基)环己基]-3-苯基丙烷-1-醇
向在冰浴中冷却的(±)-{[顺式-4-(1-羟基-3-苯基丙基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(3.63g，约10mmol)在二氧杂环己烷(20ml)中的溶液中滴加4M氯化氢的二氧杂环己烷(20ml，80mmol)溶液。将溶液在冰浴温度搅拌2小时，在环境温度搅拌一小时，然后减压浓缩。将固体残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并加入10N氢氧化钠(1.0ml，10mmol)。将混合物在环境温度搅拌20分钟，干燥(碳酸钠和硫酸钠)，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗制的(±)-1-[顺式-4-(氨基甲基)环己基]-3-苯基丙烷-1-醇(2.71g，理论产量2.47g)，为黄色胶状物，1H NMR(CDCl3)7.28(2H，m)，7.18(3H，m)，3.51(1H，m)，2.85(1H，m)，2.64(3H，m)，1.88(1H，m)，1.69(1H，m)，1.54-1.33(13H，m)。MS：248.3(M+1)。
步骤12：(±)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇
将(±)-1-[顺式-4-(氨基甲基)环己基]-3-苯基丙烷-1-醇(124mg，0.50mmol)、4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(116mg，0.75mmol)和二异丙基乙基胺(0.175ml，1.0mmol)在2-丁醇(5ml)中的溶液回流搅拌18小时。将混合物减压浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(183mg)，为黄色胶状物。粗产物在2mm的硅胶制备板上进行色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(10∶90∶1)洗脱，得到黄色泡沫(129mg)。将泡沫从乙酸乙酯结晶，滤出沉淀物并真空干燥，得到(±)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]-环己基}-丙烷-1-醇(123mg，67％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)11.5(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.96(1H，s)，7.29(2H，m)，7.19(3H，m)，5.3(1H，br s)，3.63(2H，br s)，3.54(1H，m)，2.86(1H，m)，2.69(1H，m)，2.02(1H，m)，1.89(1H，m)，1.76-1.49(11H，m)。MS：366.3(M+1)。
实施例49
S-(-)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇
Figure A20048002331100971
实施例50
R-(+)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇
Figure A20048002331100972
将外消旋的(±)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇通过制备性手性HPLC(Chiralpak
AD柱，5×50mm，在55分钟内梯度为己烷∶异丙醇∶二乙基胺(80∶20∶0.1到60∶40∶0.1)，80ml/min，在210nm为rt(-)46.1min，rt(+)53.7min)拆分。首先洗脱的对映体为S-(-)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇(36mg)，从乙酸乙酯结晶后为灰白色固体：MS＝366.3(M+1)。[α]D＝-20°(c＝0.246，甲醇)。洗脱的第二个异构体为R-(+)-3-苯基-1-{顺式-4-[(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}丙烷-1-醇(37mg)，在从乙酸乙酯结晶后为浅黄色固体。MS＝366.3(M+1)。[α]D＝+19°(c＝0.233，甲醇)。
实施例51
(±)-1-{4-顺式-[(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}-3-苯基丙烷-1-醇
Figure A20048002331100981
基本上采用上述实施例49中所述的方法，但是4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐替换4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，得到产物(±)-1-{4-顺式-[(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基]环己基}-3-苯基丙烷-1-醇(103mg，54％)，为浅黄色固体，1HNMR(CDCl3)11.6(1H，br s)，7.91(1H，s)，7.29(2H，m)，7.19(3H，m)，5.7(1H，br s)，3.62(2H，br s)，3.54(1H，m)，2.86(1H，m)，2.68(1H，m)，2.59(3H，s)，1.99(1H，m)，1.89(1H，m)，1.76-1.49(11H，m)。MS：380.3(M+1)。
实施例52
(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]丁-1-醇
步骤1：顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己烷羧酸四氢吡喃-2-基酯
Figure A20048002331100983
向顺式-4-羟基环己烷羧酸(2.88g，20.0mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(5.49ml，5.05g，60.0mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.50g，2.0mmol)。将混合物在氮气下在环境温度搅拌2.5天。将混合物用***(300ml)稀释，过滤并减压蒸发溶剂，以得到粗产物(6.68g)，为黄色油状物。粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用10∶90到50∶50的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己烷羧酸四氢吡喃-2-基酯(5.35g，86％)，为无色油状物：MS＝313.1(M+1)。
步骤2：[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]-甲醇
在氮气下在10分钟内向1M的氢化锂铝的四氢呋喃溶液(19ml，19mmol)中滴加4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己烷羧酸四氢吡喃-2-基酯(5.94g，19.0ml)的四氢呋喃溶液。将混合物在环境温度下搅拌30分钟。通过小心地滴加水(19ml)、随后滴加3N氢氧化钠溶液和水(52ml)将反应淬灭。通过过滤除去无机固体并用四氢呋喃(20ml)洗，然后用***(50ml)洗。将滤液分液并将水层用乙酸乙酯(3×200ml)提取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(4.90g)，为无色的油状物。将粗产物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脱，得到[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]甲醇(4.06g，100％)，为无色油状物：1H NMR(CDCl3)4.66(1H，m)，3.90(2H，m)，3.50(3H，m)，1.84(3H，m)，1.70(1H，m)，1.56-1.35(12H，m)。
步骤3：顺式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-环己烷甲醛
Figure A20048002331100992
向在环境温度的水浴中冷却的搅拌的氯铬酸吡啶(6.60g，30.6mmol)和粉状4A分子筛(8.5g)在二氯甲烷(75ml)中的混合物中滴加[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]甲醇(3.64g，17.0mmol)的二氯甲烷溶液。将混合物在环境温度下搅拌45分钟。加入***(600ml)并从固体残余物倾析掉上清液。残余物用***(3×100ml)洗。将合并的上清液通过硅胶短柱过滤并将柱用***洗。将滤液减压蒸发，得到粗制的顺式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷甲醛(3.27g，91％)，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3)9.64(1H，s)，4.68(1H，m)，3.85(2H，m)，3.49(1H，m)，2.27(1H，m)，1.99-1.52(14H，m)。
步骤4：(±)-4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]丁-1-醇
Figure A20048002331101001
在5分钟内通过注射器向氮气下冰浴中冷却的顺式-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环己烷甲醛(1.06g，5.0mmol)的干燥四氢呋喃(5ml)溶液中滴加05M的苯基丙基溴化镁-四氢呋喃溶液(12ml，6mmol)。将混合物在冰浴温度下搅拌2小时。通过加入饱和氯化铵溶液(25ml)将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并分层。将有机层用水(25ml)和盐水(25ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(1.56g)，为黄色油状物。粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(从5∶95增加到50∶50)洗脱，得到(±)-4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]丁-1-醇，0.87g，52％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.27(2H，m)，7.19(3H，m)，4.65(1H，m)，3.90(2H，m)，3.48(2H，m)，2.63(2H，m)，1.91(4H，m)，1.69(2H，m)，1.65-1.31(14H，m)。
步骤5：(±)-乙酸4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]-丁酯
Figure A20048002331101011
向氮气下在冰浴中冷却的(±)-4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]丁-1-醇(0.83g，2.5mmol)、三乙胺(0.42ml，0.30g，3.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入乙酸酐(0.28ml，0.31g，3.0mmol)。将溶液在冰浴温度下搅拌4小时。将溶液用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(0.955g)，为无色油状物。粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到50∶50)洗脱，得到(±)-乙酸4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]丁酯(0.765g，82％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.17(3H，m)，4.83(1H，s)，4.64(1H，m)，3.88(2H，m)，3.48(1H，m)，2.61(2H，m)，2.05(3H，s)，1.88(3H，m)，1.71-1.30(16H，m)。
步骤6：(±)-乙酸1-(4-顺式-羟基环己基)-4-苯基丁酯
向(±)-乙酸4-苯基-1-[4-顺式-(四氢吡喃-2-基氧基)环己基]丁酯(0.712g，1.90mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.050g，0.20mmol)并将混合物在氮气下在55℃搅拌四小时。将混合物减压浓缩并将残余物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90增加到75∶25)洗脱，得到(±)-乙酸1-(4-顺式-羟基环己基)-4-苯基丁酯(0.40g，72％)，为无色油状物。1HNMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.18(3H，m)，4.84(1H，d，J 4Hz)，4.01(1H，s)，2.61(2H，m)，2.05(3H，s)，1.76(2H，m)，1.66-1.47(11H，m)，1.21(1H，m)。
步骤7：(±)-乙酸1-(4-顺式-甲磺酰基氧基环己基)-4-苯基丁酯
在氮气下向(±)-乙酸1-(4-顺式-羟基环己基)-4-苯基丁酯(0.363g，1.25mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.118ml，0.175g，1.52mmol)。将混合物在环境温度下搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(30ml)和1N的氢氧化钠溶液(10ml)之间分配并分液。将有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(0.447g)，为无色的油状物。将粗产物经硅胶垫过滤，用乙酸乙酯∶己烷(33∶67)洗脱，得到(±)-乙酸1-(4-顺式-甲磺酰基氧基环己基)-4-苯基丁酯(0.447g，97％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.17(3H，m)，4.97(1H，s)，4.83(1H，m)，3.00(3H，s)，2.61(2H，m)，2.10(2H，m)，2.05(3H，s)，1.67-1.53(9H，m)，1.45(2H，m)。
步骤8：(±)-乙酸1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁酯
向(±)-乙酸1-(4-顺式-甲磺酰基氧基环己基)-4-苯基丁酯(405mg，1.1mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入叠氮化钠(215mg，3.3mmol)。将混合物在氮气下在80℃下搅拌二小时。将混合物用水(15ml)稀释并用***(3×25ml)提取。将提取液用水(15ml)和盐水(15ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物(341mg)，为黄色油状物。粗产物在硅胶上进行急骤柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(5∶95增加到20∶80)洗脱，得到(±)-乙酸1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁酯(276mg，80％)，为无色油状物：1HNMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.16(3H，m)，4.80(1H，m)，3.19(1H，m)，2.60(2H，m)，2.05(3H，s)，2.03(2H，m)，1.77(2H，m)，1.55(4H，m)，1.48(1H，m)，1.29(2H，m)，1.09(2H，m)。
步骤9：(±)-1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁-1-醇
将(±)-乙酸1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁酯(240mg，0.76mmol)在甲醇(2ml)和3N氢氧化钠溶液(1.3ml，3.9mmol)中的溶液在70℃在氮气下搅拌18小时。将混合物减压下部分浓缩。将含水的残余物在乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)之间分配并分液。将有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗制的(±)-1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁-1-醇(201mg 97％)，为无色的油状物：1H NMR(CDCl3)7.27(2H，m)，7.19(3H，m)，3.41(1H，m)，3.20(1H，m)，2.64(2H，m)，2.05(2H，s)，1.91(1H，m)，1.82(1H，m)，1.73(1H，m)，1.65(1H，m)，1.54-1.40(3H，m)，1.34-1.09(5H，m)。
步骤10：(±)-1-(4-反式-氨基环己基)-4-苯基丁-1-醇
Figure A20048002331101032
将(±)-1-(4-反式-叠氮基环己基)-4-苯基丁-1-醇(164mg，0.60mmol)和10％钯-炭(60mg)在甲醇(6ml)中的混合物氢化(氢气球)18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。将滤饼用乙醇(3×5ml)洗并将滤液减压浓缩，得到白色固体(151mg)。将固体在2mm的硅胶制备板上进行色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(20∶80∶2)洗脱，得到白色固体(124mg)。将固体用乙酸乙酯(2ml)研磨，过滤，干燥，得到(±)-1-(4-反式-氨基环己基)-4-苯基丁-1-醇(124mg，84％)，为白色固体：MS＝248.2(M+1)。
步骤11：(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]丁-1-醇
基本上采用上述实施例49中所述的方法，但是(±)-1-(4-反式-氨基环己基)-4-苯基丁-1-醇替换(±)-1-[顺式-4-(氨基甲基)环己基]-3-苯基丙烷-1-醇，得到产物(±)-4-苯基-1-反式-[4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]丁-1-醇(14mg，39％)，为浅黄色固体：1H NMR(CDCl3)9.2(1H，br s)，8.33(1H，s)，7.95(1H，s)，7.29(2H，m)，7.20(3H，m)，5.2(1H，br s)，3.7(1H，br s)，3.47(1H，m)，2.67(2H，m)，2.25(2H，m)，1.99(1H，m)，1.82(2H，m)，1.68-1.24(9H，m)。MS＝366.1(M+1)。
实施例53
反式-{4-[2-(2-氯苯基)乙氧基]环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺
Figure A20048002331101042
基本上采用上述实施例1中所述的方法，但是使用2-氯苯基乙醛，得到产物(12mg，32％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3)11.5(1H，brs)，8.40(1H，s)，7.92(1H，s)，7.30(1H，m)，7.28(1H，m)，7.18(2H，m)，6.0(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.71(2H，t，J 7Hz)，3.34(1H，m)，3.03(2H，t，J 7Hz)，2.22(2H，d，J 11Hz)，2.10(2H，d，J 11Hz)，1.49(2H，m)，1.40(2H，m)。MS：372.2(M+1)。
实施例54
反式-{4-[2-(2-氯-6-氟代苯基)乙氧基]环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺
Figure A20048002331101051
基本上采用上述实施例1中所述的方法，使用2-氯-6-氟代苯基乙醛，得到产物(15mg，38％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3)11.7(1H，br s)，8.41(1H，s)，7.92(1H，s)，7.15(2H，m)，6.97(1H，m)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.66(2H，t，J 7.5Hz)，3.38(1H，m)，3.09(2H，m)，2.21(2H，d，J 13Hz)，2.09(2H，d，J 11Hz)，1.49(2H，m)，1.40(2H，m)。MS：390.2(M+1)。
实施例55
反式-{4-[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺
Figure A20048002331101052
基本上采用上述实施例1中所述的方法，但使用2，6-二氯苯基乙醛，得到产物(12mg，29％)，为浅黄色固体：1H NMR(CDCl3)11.4(1H，br s)，8.40(1H，s)，7.93(1H，s)，7.28(2H，m)，7.10(1H，t，J8Hz)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.67(2H，t，J 8Hz)，3.39(1H，m)，3.26(2H，t，J 8Hz)，2.23(2H，d，J 13Hz)，2.12(2H，d，J10Hz)，1.52(2H，m)，1.40(2H，m)。MS：407.2(M+1)。
实施例56
反式-{4-[2-(2-溴苯基)乙氧基]环己基}-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺
基本上采用上述实施例1中所述的方法，但是使用2-溴苯基乙醛，得到产物(19.5mg，46％)，为灰白色固体：1H NMR(CDCl3)11.5(1H，br s)，8.41(1H，s)，7.92(1H，s)，7.54(1H，d，J 8Hz)，7.26(2H，m)，7.10(1H，m)，5.9(1H，br s)，4.1(1H，br s)，3.71(2H，t，J7Hz)，3.34(1H，m)，3.04(2H，t，J 7Hz)，2.22(2H，d，J 11Hz)，2.10(2H，d，J 10Hz)，1.49(2H，m)，1.39(2H，m)。MS：417.2(M+1)。
实施例57
(3R，1R和3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
步骤1：反式[3-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101071
向搅拌的12g外消旋的[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯[使用实施例11步骤1和2所述方法从外消旋的反式1-氨基环戊醇制备]、10g的2-溴肉桂醛和200mL的无水乙腈溶液中加入1g的三溴化铋，随后在30分钟内加入10mL的三乙基硅烷。在室温下搅拌另外的45分钟之后，将反应用200mL的饱和碳酸钠淬灭。将混合物用3×100mL的乙酸乙酯提取，将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。使用己烷中的0％到25％乙酸乙酯梯度色谱法，得到14g产物，为结晶固体：MS(m+2)＝432.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.6(d，2H)，7.3(m，8H)，7.0(s，1H)，5.1(s，2H)，4.7(brs，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.2(m，2H)，2.0(m，1H)，1.8(m，1H)，1.62(m，1H)，1.4(m，1H)。
步骤2：反式[3-(3-苯基-2-对甲苯基-烯丙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101072
在氮保护气氛下将搅拌的10g的外消旋的反式[3-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯、4.7g的对甲苯基硼酸、160mg的邻-联苯基二环己基膦、52mg的醋酸钯、4g的氟化钾和25mL的无水四氢呋喃的混合物在室温下搅拌1小时，然后加热到50℃，维持3小时。将混合物冷却，用50mL的碳酸钠稀释并用3×100mL的乙酸乙酯提取。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。使用己烷中的0％到25％乙酸乙酯梯度色谱法，得到10.8g的产物，为结晶固体：MS(m+1)＝442.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，4H)，7.1(m，8H)，7.0(d，2H)，6.6(s，1H)，5.1(s，2H)，4.7(br s，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.37(s，3H)，2.2(m，2H)，1.986(m，1H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)，1.4(m，1H)。
步骤3：反式[3-(2-氧代-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101081
向搅拌的冷却到-78℃的10g的反式[3-(3-苯基-2-对甲苯基-烯丙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯在500mL的二氯甲烷中的溶液中分散来自臭氧发生器的臭氧物流，直到蓝色持续存在。将过量的臭氧用氮气清洗直到蓝色消散，加入20mL的甲基硫醚。在30分钟内升温到室温之后，将溶液减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的5％-45％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到6.5g产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝368.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，2H)，7.1(m，5H)，7.0(m，2H)，5.1(s，2H)，4.7(m，1H)，4.2(s，2H)，4.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.2(m，2H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)。
在Chiacel OJ HPLC柱上拆分，得到对映体：[α]D 25＝+3.5°，(c＝1，MeOH)和[α]D 25＝-3.5°(c＝1，MeOH)。
步骤4：反式[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101082
将7g反式[3-(2-氧代-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯和20mL的三氟化二乙氨基硫的混合物在氮保护气氛下加热到60℃，维持5小时。将混合物在冰浴中冷却并用50mL饱和碳酸氢钠淬灭。在搅拌1小时之后，将黑色的混合物用2×100mL的二氯甲烷提取，将提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的0％-25％乙酸乙酯梯度洗脱，并用含2％***的己烷结晶，得到5.2g产物，为结晶固体：MS(m-18)＝371.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.42(dd，2H)，7.4(m，5H)，7.26(dd，2H)，5.17(s，2H)，5.0(m，1H)，4.2(m，1H)，4.07(m，1H)，3.8(t，J＝14Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.17(m，2H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，1H)。
步骤5：反式3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基胺
Figure A20048002331101091
将600mg的反式[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-氨基甲酸苄基酯和500mg的10％钯-炭在25mL乙醇中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。通过过滤除去催化剂并减压浓缩，得到400mg的产物，为油状物：MS(m+1)＝256.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.4(dd，2H)，7.22(dd，2H)，4.05(m，1H)，3.75(t，J＝14Hz，2H)，3.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.2(m，2H)，2.0(m，2H)，1.62(m，1H)，1.5(m，1H)，1.24(m，1H)。
步骤6：(3R，1R和3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺
将400mg的反式3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基胺、0.40g的4-氯-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和0.2mL的N，N-二异丙基乙基胺在25mL异丙醇中的混合物在氮气下加热过夜。将混合物冷却并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的0％-75％乙酸乙酯进行梯度洗脱，得到0.75g的产物，为白色固体：MS(m+1)＝458.28。将固体在25mL的异丙醇和2mL的12N HCl中加热到90℃，维持1小时，冷却并减压浓缩至干燥。将固体残余物与50mL的***研磨并过滤。将固体盐酸盐溶解于100mL的甲醇和2mL的浓氨水中，并再次浓缩至干燥。将得到的残余物用100mL的5％甲醇-氯仿，过滤并减压浓缩至干燥。在硅胶上进行色谱法，用乙酸乙酯中的0％-10％甲醇进行梯度洗脱，得到0.58g的产物，为白色固体：MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
可以通过在Chiralcel OJ上通过无梯度洗脱拆分为纯的对映体，用1mL/分钟的含0.1％二乙胺的25％乙醇-己烷洗脱。
(3S，1S)[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺：[α]D 25℃＝+24.8°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
Figure A20048002331101111
(3R，1R)[3-(2，2-二氟-2-对甲苯基-乙氧基)-环戊基]-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺：[α]D 25℃＝-24.9°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR 8.3(s，1H)，7.98(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(d，2H)，4.6(br s，1H)，4.18(s，1H)，3.82(t，J＝14Hz，2H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.05(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，1.6(m，1H)。
实施例58
N-{(1R，3R，4R)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101112
步骤1：1-[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羟基环戊基]-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-4-乙烯基-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure A20048002331101113
向在冰浴中冷却到0℃的搅拌的3.2g的反式4-(邻苯二甲酰亚氨基环戊烯氧化物[如S.Barrett，P.O′Brien，H.ChristianSteffens，T.D.Towers和M.Voth，Tetrahedron，56(2000)9633-9640所述从环戊烯-3-醇制备]在100mL的二氯甲烷中的溶液中加入2mL的氟化氢-吡啶。在0℃下搅拌另外的2小时之后，将反应用200mL的水淬灭。将水层用100mL的二氯甲烷提取，将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。使用己烷中的25％到80％乙酸乙酯梯度的色谱法，得到3.5g产物，为白色结晶固体：MS(m)＝249.4；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.82(m，2H)，7.72(m，2H)，5.05(m，1H)，4.36(m，1H)，4.07(m，1H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.08(m，1H)，1.94(m，1H)，1.6(m，1H)。
步骤2：[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羟基环戊基]氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101121
将3.5g的1-[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羟基环戊基]-3-[(1Z)-丙-1-烯-1-基]-4-乙烯基-1H-吡唑-2，5-二酮、100mL的乙醇和1mL冷的水合肼的混合物加热回流2小时。在冷却之后，加入10mL的6N HCl并将混合物再次加热回流1小时，冷却，过滤并减压浓缩至干燥。将固体残余物在100mL的无水乙腈、4.5g的琥珀酰亚胺基碳酸苄酯和5mL三乙胺的混合物中搅拌过夜。将混合物减压浓缩并在50mL的1N HCl和3×50mL的乙酸乙酯之间分配。将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。使用己烷中的0％到50％乙酸乙酯的梯度洗脱的色谱法，得到3.5g的产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝254.3。
步骤3-9：N-{(1R，3R，4R)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101131
从[(1R，3R，4R和1S，3S，4S)-3-氟代-4-羟基环戊基]氨基甲酸苯苄酯开始，使用实施例57所述的方法制备：MS(m+1)＝342.3。
实施例59
N-{(1S，3S)-3-[(2R)-2-氟代-2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101132
MS(m+1)＝356.3
实施例60
N-{(1S，3S)-3-[(2S)-2-氟代-2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101133
MS(m+1)＝356.3
实施例61
N-{(1S，3S)-3-[(2R)-2-氟代-2-苯基乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS(m+1)＝342.3
实施例62
N-{(1S，3S)-3-[(2S)-2-氟代-2-苯基乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101142
MS(m+1)＝342.3
实施例63
N-{(1R，3R，4R)-3-氟代-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101151
MS(m+1)＝356.3
实施例64
N-{(1R，3S，4R)-3-氟代-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101152
MS(m+1)＝356.3
实施例65
N-{(1R，3R，4S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-4-氟代环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101153
MS(m+1)＝392.3
实施例66
N-{(1S，2S，3S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-2-氟代环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101161
MS(m+1)＝392.3
实施例67
N-{(1S，2R，3S)-3-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙氧基]-2-氟代环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101162
MS(m+1)＝392.3
实施例68
(1R)-1-(4-甲基苯基)-2-{[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]氧基}乙醇
MS(m+1)＝354.4
实施例69
(1S)-1-(4-甲基苯基)-2-{[(1S，3S)-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环戊基]氧基}乙醇
MS(m+1)＝354.4
实施例70
(1R)-1-(2-氟代苯基)-2-{[反式-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]氧基}乙醇
Figure A20048002331101173
MS(m+1)＝372.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H)，7.29(m，1H)，7.25(t，1H)，7.05(t，1H)，5.20(d，J＝7Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.76(d，1H)，3.48(t，2H)，3.45(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.05(br s，1H)，1.55(q，2H)，1.45(br m，2H)。
实施例71
(1S)-1-(2-氟代苯基)-2-{[反式-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]氧基}乙醇
Figure A20048002331101181
MS(m+1)＝372.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H)，7.29(m，1H)，7.25(t，1H)，7.05(t，1H)，5.20(d，J＝7Hz，1H)，4.0(m，2H)，3.76(d，1H)，3.48(t，2H)，3.45(m，2H)，2.22(d，2H)，2.15(d，2H)，2.05(br s，1H)，1.55(q，2H)，1.45(br m，2H)。
实施例72
N-{反式-4-[(2R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101182
步骤1：反式-[4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯
将1.8g的反式-[4-(2-溴-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯、0.9g的2，6-二氟苯基三氟硼酸钾(G.A.Molander和B.Biolatto，Journal of Organic Chemistry，(2003)，68，4302-4314)、1.8mL的三乙胺、0.30g的PdCl2(dppf)-CH2Cl2、50mL的乙醇的混合物加热回流12小时。将混合物冷却并在10mL水和50mL氯仿之间分配。将氯仿提取液用50mL的饱和碳酸钠、50mL的饱和盐水洗，用硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的10％-25％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到1.1g的产物，为白色结晶固体：MS(m+1)＝478.3。
步骤2-7：N-{反式-4-[(2R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101192
从反式-[4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯开始，使用实施例11所述方法制备：MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(brs，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
可以通过在ChiralPak AD上通过无梯度洗脱拆分为纯的对映体，用1mL/分钟的30％异丙醇-己烷洗脱：N-{反式-4-[(2S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101201
[α]D 25℃＝+12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(br s，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
N-{反式-4-[(2R)-2-(2，6-二氟苯基)-2-氟代乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
[α]D 25℃＝-12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝374.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.4(s，1H)，7.96(s，1H)，7.45(t，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(t，1H)，5.90(dd，1H)，5.3(br s，1H)，4.2(m，1H)，3.85(m，2H)，3.75(br s，1H)，2.2(dd，4H)，1.55(m，5H)。
实施例73
N-(顺式-3-{[(2S，R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101211
步骤1：{顺式-3-[(苄氧基)甲基]环丁基}胺
Figure A20048002331101212
在45分钟内向在冰浴中冷却到0℃的搅拌的7.1g的反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇[如V.Kaiwar，C.B.Reese，E.J.Gray，S.Neidle，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1，(1995)，2281-2287所述制备]和10.3mL的三乙胺在200mL的干燥二氯甲烷中的溶液中加入3.5mL的甲磺酰氯。在冷却下搅拌另外的30分钟之后，将反应用20mL的水淬灭并将其在室温下搅拌30分钟。将有机层用50mL的2N HCl洗，然后用50mL的饱和碳酸氢钠洗，用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥，得到10.21g的甲磺酸酯，为油状物：粗制的甲磺酸酯与50mL无水DMF中的24g叠氮化钠加热到95℃，维持12小时，将反应混合物冷却并在500mL水和3×50mL的***之间分配。将合并的提取液用100mL水洗，用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥，得到8.2g的顺式-叠氮化物，为油状物。将冰冷却的6.4g的顺式-叠氮化物在250mL的乙醇中的溶液中加入1.3g的硼氢化钠，然后加入8.7g的氯化镍(II)六水合物。随着气体放出，混合物变为黑色。当剧烈的反应平息时，使混合物升温到室温并搅拌3小时，用200mL的饱和碳酸氢钠稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用3×200mL的乙酸乙酯提取，将合并的提取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。真空干燥得到6.0g产物，为油状物：MS(m+2)＝192.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.3(m，5H)，4.5(s，2H)，3.4(d，2H)，3.3(m，1H)，2.4(dd，2H)，2.08(m，1H)，1.8(brs，-NH2，2H)，1.4(dd，2H)。
步骤2：[顺式-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101221
在氢气(气球)气氛下将6.0g的{顺式-3-[(苄氧基)甲基]环丁基}胺、2g的20％氢氧化钯-炭、200mL的甲醇和20mL的乙酸在室温下搅拌24小时。将混合物过滤以除去催化剂并减压浓缩。进一步真空干燥得到6.5g的(顺式-3-氨基环丁基)甲醇的醋酸盐，为粘稠树脂状物。将6.5g的(顺式-3-氨基环丁基)甲醇的醋酸盐、8g的琥珀酰亚胺基碳酸苄基酯、150mL的无水乙腈、15mL的异丙醇和20mL的三乙胺的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩并在2×150mL的乙酸乙酯和50mL的水之间分配。将合并的提取液用硫酸镁干燥并浓缩到干燥。使用己烷中的25％到75％乙酸乙酯梯度的色谱法，得到10.8g产物，为结晶固体：MS(m+1)＝236.3；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.37(m，5H)，5.18(s，2H)，4.92(br s，1H)，4.1(m，1H)，3.58(s，2H)，2.42(dd，2H)，2.1(m，1H)，1.7(dd，2H)。
步骤3-11：N-(顺式-3-{[(2R，S)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101222
从[顺式-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸苄基酯开始，使用实施例11所述的方法。MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(复合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
可以通过在Chiralcel OJ上通过无梯度洗脱拆分为纯的对映体，用1mL/分钟的含0.1％二乙胺的30％乙醇-己烷洗脱。
Figure A20048002331101231
N-(顺式-3-{[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：[α]D 25℃＝-12°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(复合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
N-(顺式-3-{[(2S)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]甲基}环丁基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺：[α]D 25℃＝+11°(c＝1，MeOH)；MS(m+1)＝360.3；1H NMR 8.42(s，1H)，8.0(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(t，1H)，7.2(t，1H)，7.05(t，1H)，5.95(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.7(br s，1H)，3.82(复合m，2H)，3.58(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.9(dd，2H)。
实施例74
N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步骤1：(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-叠氮基环戊酮(Org.Lett.，1999，1，1107-1109)(3.25g，26.0mmol)、二叔丁基二碳酸酯(6.81g，31.2mmol，2.1当量)和10％的钯-炭(0.43g)在乙酸乙酯(33ml)中的混合物氢化(氢气球)18小时。通过才利特过滤除去催化剂。将滤饼用乙酸乙酯(3×10ml)洗并将滤液减压浓缩，得到混合的油和固体。将混合的油和固体与***∶己烷(1∶1，12ml)在冰浴中研磨。将得到的固体滤出并干燥，得到(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(3.16g，61％)，为白色固体。将母液在硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90增加到50∶50)洗脱，得到另外的(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.40g，8％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)4.58(1H，br s)，4.23(1H，d，J 5Hz)，2.63(1H，dd，J 19，7.5Hz)，2.36(2H，m)，2.25(1H，m)，2.11(1H，dd，J19，7.5Hz)，1.85(1H，m)，1.45(9H)。
MS.：200.4(M+1)。
步骤2：(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯和(+-)-(顺式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101251
在氮气下向在冰浴中冷却的(3-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(1.99g，10.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠(0.79g，21mmol)。将混合物在冰浴温度下搅拌2.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(40ml)将反应淬灭。将混合物减压浓缩以除去乙醇。将含水的残余物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。将提取液用水(10ml)和盐水(10ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗产物，为白色胶状物。将胶状物在硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90增加到75∶25)洗脱。洗脱的第一个异构体为(顺式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.92g，44％)，为固体的白色泡沫。1H NMR(CDCl3)4.37(1H，br s)，4.04(1H，br s)，1.97-2.09(3H，m)，1.77(3H，m)，1.62(1H，d，J 14Hz)，1.44(10H)。
MS.：202.3(M+1)。
洗脱的第二异构体为(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.93g，44％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)4.47(1H，br s)，4.40(1H，m)，4.17(1H，d，J 5Hz)，2.21(1H，m)，2.04(2H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.44(9H)，1.41(2H，m)。
MS：202.4(M+1)。
步骤3：(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101252
在氮气下向在冰浴中冷却的(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(0.89g，4.4mmol)在二氧杂环己烷(9ml)中的溶液中加入4M的氯化氢-二氧杂环己烷(9ml，36mmol)。将混合物在冰浴温度搅拌1.5小时，然后在环境温度下搅拌三小时。将混合物减压浓缩，得到残余的胶状物。将胶状物悬浮在二氯甲烷(100mL)中并用10N的氢氧化钠溶液(0.45ml)处理。将混合物搅拌20分钟，干燥(碳酸钠和硫酸钠)，过滤，并将溶剂减压蒸发，得到粗制的(+-)-反式-3-羟基环戊胺(0.43g，97％)，为无色油状物。
将粗制的反式-3-羟基环戊胺(0.42g，4.2mmol)和N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺(1.05g，0.42mmol)的乙腈(40ml)溶液在氮气下在环境温度下搅拌18小时。将混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×75ml)和盐水(50ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯(0.97g，98％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，5.09(2H，s)，4.66(1H，br s)，4.41(1H，m)，4.25(1H，m)，2.24(1H，m)，2.05(2H，m)，1.56-1.70(2H，m)，1.32-1.45(2H，m)。
MS.：236.3(M+1)。
步骤4：(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)氨基甲酸苄基酯
Figure A20048002331101261
在氮气下向(反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸苄基酯(0.95g，4.0mmol)和二异丙基乙基胺(1.05ml，0.78g，6.0mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.72g，4.8mmol)。将混合物在氮气下在环境温度搅拌18小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)稀释，搅拌20分钟，用二氯甲烷(5ml)稀释并分液。将水层用二氯甲烷(5ml)提取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发溶剂，得到黄色油状物(1.53g)。将油状物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脱，将滤液浓缩得到(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)氨基甲酸苄酯(1.35g，96％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，5.09(2H，s)，4.64(1H，br s)，4.30(1H，m)，4.21(1H，m)，2.21(1H，m)，2.00(1H，m)，1.93(1H，m)，1.57(2H，m)，1.35(1H，m)，0.86(9H，s)，0.03(6H，s)。
MS.：350.4(M+1)。
步骤5：{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}氨基甲酸苄酯
Figure A20048002331101271
在氮气下向冷却到-78℃的4-甲基苯基乙酸乙酯(0.89g，5.0mmol)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中滴加1.1M的二异丁基氢化铝-甲苯(4.5ml，5mmol)，保持内部温度低于-68℃。当加入完成时，通过滴加甲醇(5ml)、饱和酒石酸钠钾溶液(5ml)和水(5ml)将反应淬灭。将混合物通过助滤剂过滤，将滤垫用乙酸乙酯(40ml)洗，并分液。将水层用乙酸乙酯(40ml)提取。将合并的乙酸乙酯层用水(20ml)和盐水(20ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到7.1g的4-甲基苯基乙醛，为挥发性液体：1H NMR(CDCl3)9.73(1H，t，J2.5Hz)，7.17(2H，m)，7.12(2H，m)，3.64(2H，d，J 2.5Hz)，2.35(3H，s)。向搅拌的(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环戊基)氨基甲酸苄酯(524mg，1.5mmol)、三乙基硅烷(0.36ml，260mg，2.25mmol)和三溴化铋(45mg，0.10mmol)在无水乙腈(7.5ml)中的混合物中缓慢地加入新准备的4-甲基苯基乙醛(460mg，约2.2mmol)，保持温度在25℃或低于25℃。在搅拌4小时之后，将反应用半饱和的碳酸氢钠(30ml)和乙酸乙酯(25ml)淬灭。将混合物通过助滤剂过滤，将滤垫用乙酸乙酯(3×8ml)洗，并将滤液分液。将有机层用五分之一饱和的盐水(8ml)和水(8ml)洗，干燥(硫酸钠)，过滤，并减压蒸发溶剂，得到非均一油状物(1.19g)。油状物在硅胶上色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(5∶95增加到25∶75)洗脱，得到白色固体。将固体与乙酸乙酯∶己烷(20∶80)研磨，滤出并干燥，得到{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}氨基甲酸苄酯(291mg，55％)，白色固体。从母液得到第二批产物(34mg，6％)。
1H NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，7.09(4H，s)，5.08(2H，s)，4.63(1H，br s)，4.15(1H，m)，3.95(1H，m)，3.52(2H，t，J 7Hz)，2.84(2H，t，J 7Hz)，2.31(3H，s)，2.12(2H，m)，1.92(1H，m)，1.68(1H，m)，1.58(1H，m)，1.36(1H，m)。
MS.：354.4(M+1)。
步骤6：反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊胺
Figure A20048002331101281
将{反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}氨基甲酸苄酯(291mg，0.82g)和5％的钯-炭(150mg)在乙醇(8ml)中的混合物氢化(氢气球)三小时。通过才利特过滤除去催化剂。将滤饼用乙醇(3×10ml)洗并将滤液减压浓缩，得到油状物。将油状物通过硅胶垫过滤，首先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脱，以除去杂质，然后用甲醇∶二氯甲烷∶浓氢氧化铵(20∶80∶2)洗脱并将滤液浓缩，得到反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊胺(154mg，86％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)7.09(4H，s)，4.01(1H，m)，3.53(3H，m)，2.82(2H，m)，2.31(3H，s)，1.99(3H，m)，1.61(1H，m)，1.57(2H，br s)，1.26(1H，m)。
MS.：220.4(M+1)。
步骤7：N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101291
将反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊胺(131mg，0.60mmol)、4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(143mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.21ml，1.20mmol)在异丙醇(6ml)中的混合物在氮气下加热回流过夜。将混合物冷却并减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(36ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(12ml)、水(12ml)和盐水(12ml)洗，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。在硅胶上进行色谱法，用己烷中的30％-80％乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物(216mg，85％)，为白色固体。将固体溶解在甲醇(4.5ml)和6N HCl(5滴)中并加热回流1.5小时。将溶液冷却，用6N HCl(15滴)稀释并减压浓缩至干燥，得到产物的盐酸盐(172mg，100％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)9.1-9.9(1H，br s)，8.45(2H，br s)，7.13(2H，d，J 8Hz)，7.08(2H，d，J 8Hz)，4.6(1H，m)，4.07(1H，m)，3.4-3.9(2H，br s)，3.54(2H，d，J 7Hz)，2.75(2H，d，J 7Hz)，2.26(3H，s)，2.14(2H，m)，2.00(1H，m)，1.88(1H，m)，1.63(2H，m)。
MS.：338.3(M+1)。
通过制备性手性HPLC(Chiralcel OJ柱，5×50mm，己烷∶异丙醇∶二乙胺(40∶60∶0.1)，70ml/min)将外消旋的N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐拆分。洗脱的第一个对映体为(+)-N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(74mg)，为白色固体。质谱：338.3(M+1)，[α]D＝+16°(c＝0.214，甲醇)。
洗脱的第二个对映体为(-)-N-[反式-3-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]环戊基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(70mg)，为白色固体。质谱：338.3(M+1)，[α]D＝-17°(c＝0.235，甲醇)。
实施例75
N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的合成总结如下：
步骤1：{[4-(苄氧)环己-1-烯-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷
在氮气下将4-氧代环己基苯甲酸酯[Macromolecules，2000，33，4619](17.2g，84.5mmol)在N，N-二异丙基乙基胺(29.4mL，169mmol)和二氯甲烷(200mL)中的溶液在冰浴中冷却。在0.5小时内滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(20.3mL，88.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。回温到室温后，将反应烧瓶中的内容物倾入到水中，分离有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，95∶5)，得到灰白色油状物(23.2g，86％收率)。
步骤2：4-(苄氧基)-2-氟代环己酮
Figure A20048002331101311
在氮气下将{[4-(苄氧基)环己-1-烯-1-基]氧基}(叔丁基)二甲基硅烷(23.2g，73.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液在冰浴中冷却并向其中分多次加入SelectfluorTM(51.6g，146mmol)。在1小时之后，将反应***内容物倾倒在5％碳酸氢钠中。将得到的混合物用乙酸乙酯(4x)提取并将合并的有机提取液连续地用水和盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压干燥。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，80∶20)，得到4-(苄氧基)-2-氟代环己酮，为灰白色油状物(10.0g，62％收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.30(m，5H)，5.36-5.19(m，1H)，4.61(s，2H)，4.02(m，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.05-1.88(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)。
步骤3：4-(苄氧基)-2-氟代环己醇
Figure A20048002331101312
在氮气下将4-(苄氧基)-2-氟代环己酮(6.46g，29.1mmol)的甲醇(200mL)溶液在冰浴中冷却。加入硼氢化钠(1.66g，43.6mmol)并反应0.5小时。缓慢加入盐酸(1N)，然后减压除去甲醇。加入水并将得到的混合物用乙酸乙酯(4x)提取，将合并的有机提取液用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到4-(苄氧基)-2-氟代环己醇，为灰白色油状物(6.05g，93％收率)。
步骤4：[1-({[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}甲基)乙烯基]苯
Figure A20048002331101321
在氮气下向4-(苄氧基)-2-氟代环己醇(4.28g，19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、四氢呋喃(30mL)溶液中加入60％的氢化钠(1.5g，37.5mmol)。将得到的混合物在60℃加热0.5小时，然后加入[1-溴乙基)乙烯基]苯[J.Am.Chem.Soc.，1954，76，2705.](4.88g，24.8mmol)。在0.5小时之后，将反应***内容物倾倒在5％碳酸氢钠中。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x)提取并将合并的有机提取液用盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压干燥。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，95∶5)得到[1-({[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}甲基)乙烯基]苯，为灰白色油状物(1.65g，25％收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.44(m，2H)，7.36-7.24(m，8H)，5.52(s，1H)，5.38(s，1H)，4.87-4.72(m，1H)，4.55-4.45(m，4H)，3.75-3.73(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.30-2.15(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.58-1.49(m，1H)。
步骤5：2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮(-)和(+)
Figure A20048002331101322
将[1-({[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}甲基)乙烯基]苯(2.02g，5.95mmol)的甲醇(300mL)溶液冷却到-70℃。将臭氧气体鼓泡通过溶液，直到出现蓝色。将溶液用氮气吹洗，然后加入三苯膦(2.34g，8.92mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将反应***内容物升温到室温并减压除去溶剂。剩余的残余物经过急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，90∶10)得到2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮，为无色油状物(1.68g，83％收率)。
2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮(6.75g)的手性制备色谱法：
柱：Chiralcel OD
尺寸：5×50cm，20μ
方法：无梯度洗脱，含0.1％N，N-二异丙基胺的己烷∶异丙醇40∶60
检测器：235nm
将包含第一洗脱的对映异构体的级分减压蒸发，得到(-)对映异构体(2.70g，40％收率)。
[α]D(MeOH)-8.1°，(c＝0.037)
将包含第二洗脱的对映异构体的级分减压蒸发，得到(+)对映异构体(3.17g，47％收率)。
[α]D(MeOH)+9.8°，(c＝0.035)
步骤6：3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己醇
向(-)2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮(1.44g，4.18mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入10％的钯-炭(0.200g)。使用气球将得到的混合物氢化。在20小时之后，将反应***内容物通过才利特过滤并将滤液减压蒸发。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，60∶40)得到3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己醇，为无色油状物(0.918g，92％收率)。
步骤7：甲磺酸3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基酯
Figure A20048002331101332
在氮气下将3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己醇(0.450g，1.89mmol)在N，N-二异丙基乙基胺(0.688mL，3.96mmol)和二氯甲烷(10mL)中的溶液在冰浴中冷却。向反应溶液中滴加甲磺酰氯(0.154mL，1.98mmol)。在0.5小时之后，将反应烧瓶用5％硫酸氢钾洗。将水层用二氯甲烷(2x)提取并将合并的有机部分用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，60∶40)得到甲磺酸3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基酯，为无色油状物(0.597g，100％收率)。
步骤8：4-叠氮基-2-氟代环己基·2-苯基乙基醚
Figure A20048002331101341
在氮气下向甲磺酸3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基酯(0.597g，1.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入叠氮化钠(0.500g，7.69mmol)。将得到的混合物在50℃加热24小时，然后冷却并倾倒在饱和碳酸氢钠中。将含水的混合物用乙酸乙酯(3x)提取并将合并的有机提取液用盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压干燥。急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯，90∶10)得到4-叠氮基-2-氟代环己基·2-苯基乙基醚，为无色油状物(0.355g，71％收率)。
步骤9：[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]胺
向4-叠氮基-2-氟代环己基·2-苯基乙基醚(0.677g，2.57mmol)的乙酸乙酯(80mL)溶液中加入10％的钯-炭(0.200g)。使用气球将得到的混合物氢化。在1小时之后，将反应***内容物通过才利特过滤并将滤液减压蒸发。急骤柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，90∶10∶1)得到[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]胺，为蜡质油(0.519g，85％收率)。
步骤10：N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
在氮气下将[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]胺(0.776g，3.27mmol)、吡喃-保护的氯吡唑并嘧啶(0.856g，3.59mmol)和二异丙基乙基胺(4.50mL，26.2mmol)的异丙醇(15mL)溶液加热回流24小时。将反应***内容物冷却到室温并加入6N盐酸(6mL)，将溶液加热回流0.25小时，冷却，并减压除去有机溶剂。加入水并调节溶液的pH到7。将水溶液用乙酸乙酯(5x)提取并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。急骤柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵，97∶3∶0.3)得到标题化合物N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(0.984g，85％收率)，为白色固体(游离碱)。用氯化氢/异丙醇处理冰冷却的游离碱的异丙醇溶液，在过滤分离之后得到N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐：mp＝275-285℃(分解)：1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，br，2H)，7.25-7.18(m，5H)，4.48(m，1H)，4.35(m，1H)，3.85(m，2H)，3.48(m，1H)，2.88(m，2H)，2.48(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 356.1882[(M+H)+；针对C19H23FN5O的计算值：356.1881]。
步骤11：N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
Figure A20048002331101361
根据上述步骤中所述的相同的反应顺序，从酮2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮(+)制备标题化合物(步骤10中得到的化合物的对映异构体)，得到N-[3-氟代-4-(2-苯基乙氧基)环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。mp＝275-285℃(分解)；1HNMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.30-7.16(m，5H)，4.60-4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，2.88(m，2H)，2.52-2.40(m，1H)，2.13-2.05(m，2H)，1.70-1.57(m，1H)，1.50-1.29(m，2H)；HRMS(ES I)m/z356.1887[(M+H)+；针对C19H23FN5O的计算值：356.1881]。
实施例76
N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成总结如下：
Figure A20048002331101371
步骤1：2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙醇
向0℃的酮(-)2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮(8.4g，24.6mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入硼氢化钠(1.87g，49.2mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后通过滴加1M HCl(20mL)小心地淬灭反应。将混合物浓缩除去甲醇，然后用二氯甲烷和水稀释。分液并将水层用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙醇(8.46g，100％)，为无色油状物，其不经进一步纯化使用。
步骤2：(2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向0℃的2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙醇(8.46g，24.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(17.1mL，98.8mmol)和TBSOTf(13.0mL，49.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟并倾倒在水中。分液并将水层用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(5％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.3g，100％收率)，为澄清的油状物。
步骤3：4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己醇
在室温下向(2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.3g，24.7mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)。将反应混合物在氢气气球下搅拌4小时，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯60∶40)纯化，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己醇(8.46g，93％收率)，为澄清的油状物。
步骤4：甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基酯
在0℃下向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己醇(8.46g，22.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入甲磺酰氯(2.49mL，32.1mmol)和二异丙基乙基胺(11.1mL，64.1mmol)。将反应混合物搅拌1分钟，用二氯甲烷稀释并用5％的硫酸氢钾洗。分液并将水层用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯70∶30)纯化，得到甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基酯(9.77g，100％收率)，为澄清的油状物。
步骤5：(2-{[4-叠氮基-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向甲磺酸4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基酯(9.77g，21.9mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入叠氮化钠(6.93g，110mmol)。将反应混合物加热到90℃并搅拌2小时。在冷却之后，将反应混合物倾入到饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用乙酸乙酯(4x)提取，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(梯度洗脱：己烷到20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(2-{[4-叠氮基-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.0g)，为澄清的油状物。
步骤6：4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺
将(2-{[4-叠氮基-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.0g，15.3mmol)的乙醇(50mL)溶液用10％的钯-炭处理和用气球氢化。在1h之后，将反应***内容物通过才利特过滤并将滤液减压蒸发。急骤柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵92∶8∶0.8)，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺，为灰白色油状物(4.54g，两步收率57％)。
步骤7：4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101401
向0℃的胺4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺(4.60g，12.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(3.27g，15.0mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用二氯甲烷稀释并用5％的硫酸氢钾洗。分液并将水层用二氯甲烷提取(3x)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯90∶10)纯化，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯(5.83g，100％收率)，为澄清的油状物。
步骤8：3-氟代-4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101402
向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯(5.83g，12.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入四丁基氟化铵(25mL，25mmol，1M，在THF中)，反应混合物在室温下搅拌8小时。将混合物用乙酸乙酯(4x)提取，并将合并的有机层用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯80∶20，然后为60∶40)得到3-氟代-4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(4.33g)，为白色固体。
步骤9：{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(2个对映异构体)
Figure A20048002331101411
将三氟化(二乙基氨基)硫(0.198mL，1.50mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在氮气下冷却到-70℃。以快速物流方式加入3-氟代-4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(0.408g，1.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。5分钟后，反应用水淬灭，并回温到室温。混合物用二氯甲烷(3x)提取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，通过急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯80∶20)纯化，得到白色固体，其为{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯和{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯的非对映异构体混合物(0.330g，77％收率)。
用于分离非对映异构体的手性制备色谱法(0.320g).
柱：Chiralcel OJ
尺寸：5×50cm，20μ
方法：无梯度洗脱，己烷∶异丙醇为80∶20，含有0.1％N，N-二异丙基胺
监测器：220nm
减压下蒸发含有第二洗脱非对映异构体的级分，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(0.155g，48％收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，5H)，5.70-5.50(m，1H)，4.62-4.40(m，2H)，4.05-3.72(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.65-3.39(m，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.55-1.33(m，11H)，1.30-1.15(m，1H)；HRMS(ESI)m/z378.1842[(M+Na)+；针对C19H27F2NNaO3的计算值：378.1851]。
减压下蒸发含有第一洗脱非对映异构体的级分，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(0.150g，47％)：1H NMR(CDCl3)δ7.40(m，5H)，5.68-5.53(m，1H)，4.60-4.40(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.65-3.52(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.11-1.93(m，2H)，1.50-1.35(m，11H)，1.30-1.15(m，1H)；HRMS(ESI)m/z378.1840[(M+Na)+；针对C19H27F2NNaO3的计算值：378.1851]。
步骤10：{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}胺盐酸盐
Figure A20048002331101421
将{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(第一对映异构体)(0.150g，47％)溶于乙酸乙酯(15mL)，将溶液冷却到0℃，将氯化氢(气体)鼓入溶液持续2分钟，1小时后将反应***内容物浓缩，得到{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}胺盐酸盐，其不用进一步纯化即可使用。HRMS(ESI)m/z 256.1507[(M+H)+；针对C14H20F2NO的计算值：256.1507]。
步骤11：N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101422
使用{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}胺盐酸盐(0.085g，0.292mmol)，使用实施例75步骤10所述过程制备标题化合物，得到N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.080g，74％)：mp＝207-208℃；1H NMR(CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，5.66-5.51(m，1H)，4.64-4.42(m，1H)，4.23(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.90-3.79(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.47(m，1H)，2.10(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.36(m，2H)；HRMS(ESI)m/z374.1769[(M+H)+；针对C19H22F2N5O的计算值：374.1787]。
步骤12：N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101431
从{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(第二对映异构体)并使用步骤11所述过程，制备标题化合物(0.051g，两步收率46％)。1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.30(m，5H)，5.67-5.52(m，1H)，4.64-4.42(m，1H)，4.24(m，1H)，3.99-3.85(m，2H)，3.58-3.48(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.52-1.36(m，2H)：mp＝204-205℃；HRMS(ESI)m/z 374.1779[(M+H)+；针对C19H22F2N5O的计算值：374.1787]。
步骤13：N-{3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
根据步骤11所述过程，从(+)2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙酮制备。mp＝213-215℃；MS m/z 374.4[(M+H)+；针对C19H22F2N5O的计算值：374]。
步骤14：N-{(3-氟代-4-[2-氟代-2-苯基乙氧基]环己基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101433
根据步骤12所述过程，从(+)2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯基乙酮，mp＝209-211℃；MS m/z 374.4[(M+H)+；针对C19H22F2N5O的计算值：374]。
实施例77
N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
如下制备N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
步骤1：3-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯
将草酰氯(0.054mL，0.623mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却到-78℃，滴加二甲基亚砜(0.088mL，1.36mmol)，反应混合物搅拌5分钟，然后加入(-)3-氟代-4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.567mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。搅拌5分钟后，一次性加入二异丙基乙基胺(0.494mL，2.84mmol)，反应混合物回温到室温并搅拌2小时。然后将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠中，分液，水层用二氯甲烷提取(4x)，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并通过急骤柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到3-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(175mg，88％收率)，为白色固体。
步骤2：4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101451
将3-氟代-4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.498mmol)溶于二氯甲烷(0.500mL)中，将溶液冷却到0℃，加入三氟化二乙基氨基硫(0.500mL)，反应混合物回温到室温，并搅拌24小时。然后将反应混合物小心地加入到冰中，用水稀释并用二氯甲烷提取三次。合并的有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤层析法(己烷∶乙酸乙酯95∶5，然后是90∶10，然后是80∶20)纯化，得到4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯(85mg，46％收率)，为白色固体。
步骤3：4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺盐酸盐
将被保护胺，4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基氨基甲酸叔丁基酯(85mg，0.228mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，将溶液冷却到0℃。向溶液鼓入氯化氢(气体)持续2分钟。1小时后，反应***内容物浓缩，得到4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺盐酸盐，可无需纯化即可使用。
步骤4：N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101453
向4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己胺盐酸盐(70mg，0.228mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入碳酸钠(109mg，1.02mmol)和被保护的氯代-吡唑并嘧啶(65mg，0.274mmol)。反应混合物加热到90℃并搅拌24小时。将反应混合物冷却，减压蒸发，加入水，分液，水层用乙酸乙酯提取三次(3x)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，无需纯化即可使用。
将被保护的粗制物质溶于乙酸乙酯(15mL)并向溶液中鼓入HCl(气体)持续2分钟。将反应混合物用氮气吹洗，并倾入到乙酸乙酯和水的混合物中，分液，水层用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，通过急骤色谱法(二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵为97∶3∶0.3)纯化，得到N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(67mg，75％收率)，为白色固体：mp＝184-185℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.13(s，br，1H)，8.44(s，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.2(m，2H)，7.47-7.41(m，3H)，5.48(br s，1H)，4.61(多重d，J＝48.8Hz，1H)，4.35(brs，1H)，4.11(dd，J＝26.3，12.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝25.1，12.6Hz，1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.07(m，2H)，1.73(m，1H)，1.62-1.42(m，3H)ppm；HRMS(APCI)m/z392.1713[(M+H)+；针对C19H21F3N5O的计算值：392.1693]。
步骤5：N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure A20048002331101461
根据与(-)对映异构体相同的反应顺序，从(+)2-{[4-(苄氧基)-2-氟代环己基]氧基}-1-苯乙酮制备N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的(+)对映异构体，得到N-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟代环己基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，为白色固体，mp＝178-179℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，3H)，5.45(br s，1H)，4.61(多重d，J＝46.5Hz，1H)，4.31(br s，1H)，4.08(dd，J＝25.2，12.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝25.2，12.6Hz，1H)，3.56(m，1H)，2.44(m，1H)，2.01(m，2H)，1.69-1.22(m，4H)ppm；HRMS(APCI)m/z 392.1682[(M+H)+；针对C19H21F3N5O的计算值：392.1693]。
实施例78
(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基环戊烷-1，3-二胺
Figure A20048002331101471
步骤1：(1S，3S)-环戊烷-1，3-二基二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯
Figure A20048002331101472
将二苯基磷酰基叠氮化物(1.90mL，8.82mmol)加入到搅拌的(1S，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸(1.359g，5.93mmol)和Et3N(1.65mL，11.84mmol)在干燥甲苯(27.5mL)中的混合物中，得到的混合物被加热到90℃，持续3小时。加入苄醇(3.4mL，32.8mmol)和DMAP(67mg，0.55mmol)并将混合物另外加热16小时。将混合物冷却，过滤收集固体，用1∶1的甲苯∶己烷(4mL)漂洗，干燥，得到标题化合物，为白色固体(1.649g)。母液用硅胶色谱法(5％CH2Cl2，10-80％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到另外的产物(0.386g)。合并的固体在215nm下为88峰面积％纯度，MS＝235.3(M+1-异丁烯和CO2)。
步骤2：[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101481
在Parr仪器上在氢气(36psi)下摇动(1S，3S)-环戊烷-1，3-二基二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯(2.02g，6.04mmol)和10％Pd/C(142mg)和EtOH(200mL)的混合物1小时，反应混合物通过才利特过滤，并浓缩得到标题化合物(1.37g)，为不透明的糊状物。
步骤3：二氟(4-甲基苯基)乙酸乙酯
Figure A20048002331101482
根据对Sato，K.；Kawata，R.；Ama，F.；Omote，M.；Ando，A.Chemical&Pharmaceutical Bulletin 47(7)，1013-1016(1999)的改进方法制备所述化合物。向1-碘代-4-甲苯(25.1g，115mmol)的DMSO(125mL)溶液中加入溴代(二氟)乙酸乙酯(24.7g，122mmol)和铜(16.8g，264mmol)，得到的溶液加热到55℃，14小时后，将反应冷却到室温并用乙酸异丙酯稀释，然后冷却到0℃并用磷酸氢钾(23.3g)的水(250mL)溶液处理。混合物通过才利特垫过滤，用乙酸异丙酯漂洗，分离各相，水层用乙酸异丙酯洗涤，合并的有机层用盐水洗，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，残余物用硅胶色谱法(5％二氯甲烷，1-8％的乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到标题化合物(17.2g)，为油状物。
步骤4：(1S，3S)-3-{[二氟代(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}环戊基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20048002331101483
将[(1S，3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁基酯(1.36g，6.8mmol)和二氟代(4-甲基苯基)乙酸乙酯(1.45g，6.8mmol)的EtOH(5mL)溶液搅拌回流16小时，将溶液冷却到室温，使其固化。加入Et2O(6mL)和己烷(3mL)，混合物搅拌3小时，过滤收集固体，用Et2O(2mL)漂洗，干燥，得到标题化合物(1.051g)，为固体；MS＝313.4(M+1-异丁烯)。
步骤5：N-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺
将HCl的EtOAc(10mL)饱和溶液加入到搅拌的(1S，3S)-3-{[二氟代(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}环戊基氨基甲酸叔丁基酯(1.05g，2.85mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，1小时后，溶液浓缩至干，将残余物溶于1∶1的CH3CN/H2O(18mL)中并装载到SCX离子交换树脂(10g，60mL，6.9meq)中，用CH3CN(15mL)漂洗，然后用EtOH/NH3(25mL)洗脱，浓缩洗脱液得到标题化合物(774mg)为固体，MS＝252.4(M+1-氨)。
步骤6：(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]环戊烷-1，3-二胺
Figure A20048002331101492
在0℃，将1M硼烷的THF(20mL，20mmol)慢慢地加入到搅拌的N-[(1S，3S)-3-氨基环戊基]-2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(1.006g，3.749mmol)的干燥THF(20mL)溶液中，将反应混合物回温到室温，然后加热到70℃持续1小时，反应混合物冷却，用6N HCl(2.5mL，15mmol)淬灭，在室温搅拌16小时，加入碳酸钠水溶液到pH＝11，混合物用EtOAc提取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到的油状物用硅胶色谱法(用1.2％NH4OH/10.8％MeOH/CHCl3洗脱)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(627mg)：MS＝255.4(M+1)。
步骤7：(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]环戊烷-1，3-二胺
用微波在150℃加热(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]环戊烷-1，3-二胺(627mg，2.46mmol)、4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(588mg，2.46mmol)、正丁醇(1.6mL)和二异丙基乙基胺(1.6mL)的混合物15分钟。反应混合物真空浓缩到粘稠棕色油状物，其通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化，得到标题化合物(0.982g)，为米色的泡沫：MS＝457.4(M+1)。
步骤8：(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N′-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基环戊烷-1，3-二胺
Figure A20048002331101502
将HCl的EtOAc(4mL)的饱和溶液加入到搅拌的(1S，3S)-N-[2，2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]环戊烷-1，3-二胺(0.665g，1.46mmol)的EtOAc(8mL)溶液中，20分钟后，将混合物浓缩至干，残余物用反相HPLC(C8，用0.1％TFA、乙腈/水梯度)洗脱，得到标题化合物的TFA盐(179mg)，为吸湿性泡沫：MS＝373.4(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91(m，2H)，2.36-2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，3.91(t，J＝15.7Hz，2H)，4.00(m，1H)，4.99(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，8.59(s，1H)，8.62(s，1H)。
实施例79
4-({反式-4-[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己基}氨基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-醇
Figure A20048002331101511
从实施例11步骤8的拆分产物反式-4-[(2R)-2-氟代-2-(2-氟代苯基)乙氧基]环己胺和4-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-醇[R.K.Robins，J.Am.Chem.Soc.79，(1957)，6407-15]在回流的异丙醇/水中反应数天：MS(m+1)＝390.4；1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD)8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.5(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(t，1H)，7.1(t，1H)，5.85(dd，JHF＝47Hz，1H)，4.2(m，1H)，3.75(m，2H)，3.4(m，1H)，2.7(m，1H)，2.1(m，2H)，1.4(m，2H)。
尽管已参照其某些具体实施方式对本发明进行了描述和举例说明，本领域技术人员将理解可对工序和规程进行各种调整、改变、修饰、替换、删除或者添加，而不超出本发明的精神和范围。例如，由于用上述本发明化合物治疗任何所述适应症的哺乳动物的响应不同，除本文上述特定剂量外的其他有效剂量可以是适用的。同样地，所观察到的具体药理响应可根据并依赖所选特定活性化合物或者是否存在药学载体以及所采用的制剂类型和给药方式而改变，根据本发明的目的和实践可预期这种意料中的结果改变或不同。因此，本发明意在由权利要求的范围所定义，并且这些权利要求意在在合理范围内尽可能宽地进行解释。

Claims (17)

1.下式(I)所示的化合物、及其可药用盐和其单个的对映异构体和非对映异构体，
其中：
R1选自 和 其为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R2、-O-R2、-CN、-N(R2)2；
Y选自 -R3-和-R3-O-R3-，其中C′和C″各自独立地直接或间接结合于R1形成5到7元的稠和环；
Z为不存在的或选自O、C1-6烷基、C1-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR4，其中R4为C0-6烷基或C0-6烯基，其中所述烷基或烯基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R5、-O-R5、-CN、-N(R5)2；
A和B各自独立地为C0-4烷基，其中形成包括A和B的环，其中A中的单个碳原子和B中的单个碳原子任选桥接所述环，其中所述环的每个环原子独立地为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R6、-O-R6、-CN、-N(R6)2；
W为不存在的或选自O、C0-6烷基、C0-6烯基、C(O)、S、SO、SO2、NR7，其中所述烷基或烯基为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R8、-O-R8、-CN、-N(R8)2；
Figure A2004800233110003C1
为未取代的或被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R9、-O-R9、-CN、-N(R9)2；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、C0-6烷基、C0-6烯基，其为未被取代的或被一个或多个卤素取代。
2.权利要求1的化合物及其可药用盐和其单个的对映异构体和非对映异构体，其中：
R1为 其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基；
Y为-C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代；
Z为0；
A和B各自独立地为C0-4烷基；
W为不存在的。
3.下式(Ia)所示的化合物及其可药用盐和其单个的对映异构体和非对映异构体，
Figure A2004800233110003C3
其中：
R1为 其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为C1-6烷基，其独立为未取代的或被一个或多个卤素取代；
Y为-C1-6烷基，其独立地为未取代的或被一个或多个卤素取代。
4.下式(Ib)所示的化合物及其可药用盐和其单个的对映异构体和非对映异构体，
其中：
R1为 其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
环戊基为未取代的或被1-3个氟取代；
Y为-C1-6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代。
5.下式(Ic)所示的化合物及其可药用盐和单个的对映异构体和非对映异构体，
Figure A2004800233110004C3
其中：
R1为 其为未取代的或被卤素或-R2取代，其中R2为未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
R4为氢或为未取代的或被一个或多个卤素取代的C0-6烷基；
环戊基为未取代的或被1-3个氟取代；
Y为-C1-6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代。
6.选自以下的化合物：
Figure A2004800233110005C2
Figure A2004800233110008C1
Figure A2004800233110010C1
及其可药用盐和其单个的对映异构体和非对映异构体。
7.包括惰性载体和治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
8.权利要求7的药物组合物，其进一步包括选自下组中的第二治疗剂：(i)非甾族消炎药；(ii)COX-2抑制剂；(iii)缓激肽B1受体拮抗剂；(iv)钠通道阻断剂和拮抗剂；(v)氧化氮合酶(NOS)抑制剂；(vi)甘氨酸位点拮抗剂；(vii)钾通道开启剂；(viii)AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂；(ix)钙通道拮抗剂；(x)GABA-A受体调节剂(如GABA-A受体激动剂)；(xi)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；(xii)溶血栓剂；(xiii)阿片样物质如***；(xiv)嗜中性粒细胞抑制因子(NIF)；(xv)左旋多巴；(xvi)卡比多巴；(xvii)左旋多巴/卡比多巴；(xviii)多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗；(xix)抗胆碱能药；(xx)金刚烷胺；(xxi)卡比多巴；(xxii)邻苯二酚O-甲基转移酶(“COMT”)抑制剂如安他卡朋和托卡朋；(xxiii)单胺氧化酶B(“MAO-B”)抑制剂；(xiv)阿片剂激动剂或拮抗剂；(xxv)5HT受体激动剂或拮抗剂；(xxvi)NMDA受体激动剂或拮抗剂；(xxvii)NK1拮抗剂；(xxviii)选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SSNRI”)；(xxix)三环抗抑郁药；(xxx)去甲肾上腺素调节剂；(xxxi)锂；(xxxii)丙戊酸盐；和(xxxiii)neurontin(加巴喷丁)。
9.权利要求7的药物组合物，可用于治疗疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑和包括中风在内的缺血性脑损伤。
10.权利要求7的药物组合物，可用于治疗帕金森氏病。
11.治疗或预防有此需要的患者的疼痛、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、抑郁、焦虑、包括中风在内的缺血性脑损伤的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
12.治疗或预防有此需要的患者的慢性疼痛综合症、内脏疼痛综合症、炎性疼痛综合症和神经病性疼痛综合症的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
13.治疗或预防有此需要的患者的由外伤性神经损伤、神经压迫或压迫性损害、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病神经病变、癌症和化疗引起的或与之相关的疼痛的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
14.治疗或预防有此需要的患者的慢性下背疼痛的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
15.治疗或预防有此需要的患者的幻肢痛的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16.治疗或预防有此需要的患者的由HIV诱导的和由HIV治疗诱导的神经病、慢性骨盆疼痛、神经瘤疼痛、复合性区域性疼痛综合症、慢性关节炎疼痛和相关神经痛的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17.治疗或预防有此需要的患者的癫痫和部分性强直性癫痫发作和全身性强直性癫痫发作的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
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